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WO2013061529A1 - ケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法 - Google Patents

ケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法 Download PDF

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WO2013061529A1
WO2013061529A1 PCT/JP2012/006515 JP2012006515W WO2013061529A1 WO 2013061529 A1 WO2013061529 A1 WO 2013061529A1 JP 2012006515 W JP2012006515 W JP 2012006515W WO 2013061529 A1 WO2013061529 A1 WO 2013061529A1
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WO
WIPO (PCT)
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chemical sensor
probe
fluorescence
waveguide
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2012/006515
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English (en)
French (fr)
Inventor
小澤　謙
松澤　伸行
兼作 前田
雄介 守屋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sony Corp
Original Assignee
Sony Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US14/352,592 priority patent/US20140256057A1/en
Priority to KR1020147009785A priority patent/KR20140068188A/ko
Priority to EP12843477.6A priority patent/EP2772751B1/en
Publication of WO2013061529A1 publication Critical patent/WO2013061529A1/ja
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    • G—PHYSICS
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    • G01N2458/00—Labels used in chemical analysis of biological material

Definitions

  • the present technology relates to a chemical sensor for detecting a biomolecule based on fluorescence emission, a biomolecule detection apparatus equipped with the chemical sensor, and a biomolecule detection method using the biomolecule detection apparatus.
  • RNA DNA deoxyribonucleic acid
  • RNA ribonucleic acid
  • a method of detecting fluorescence is most commonly used.
  • a target material to be detected is previously labeled with a fluorescent marker, and is adsorbed to the probe material by an optical sensor to which a probe material that specifically interacts with the target material is fixed. It detects fluorescence from the target material.
  • Patent Document 1 discloses a semiconductor element for detecting an organic molecule in which a silicon substrate on which an organic molecular probe arrangement region is formed and a solid-state imaging element are integrated.
  • the element is configured such that fluorescence generated by the combination of the organic molecular probe arranged in the organic molecular probe arrangement region and the target material is detected by the individual imaging element.
  • Patent Document 2 discloses a biopolymer analysis chip in which a microlens is mounted between spots made of a double gate transistor (photoelectric conversion element) and a probe material. In this chip, the fluorescence generated from the target material combined with the probe material is condensed by the microlens and detected by the double gate transistor.
  • a double gate transistor photoelectric conversion element
  • a light-transmissive top gate electrode is formed on the upper surface of the microlens.
  • Such a top gate electrode is considered to be formed of ITO (Indium Tin Oxide), graphene, or the like, which is a light transmissive electrode material.
  • ITO Indium Tin Oxide
  • graphene or the like
  • an object of the present technology is to provide a chemical sensor, a biomolecule detection apparatus, and a biomolecule detection method capable of detecting a biomolecule with high accuracy.
  • a chemical sensor includes a substrate, an optical layer, and an intermediate layer.
  • the substrate has a plurality of photodiodes arranged in a plane.
  • the optical layer is laminated on the substrate, and a waveguide for guiding fluorescence to each of the photodiodes is formed.
  • the intermediate layer is laminated on the optical layer, and a probe holding region capable of holding a probe material is formed for each waveguide.
  • the fluorescence caused by the binding between the probe material held in the probe holding region and the target material that specifically binds to the probe material is detected by the photodiode.
  • the fluorescence since the fluorescence is guided to the photodiode by the waveguide provided for each photodiode, the fluorescence can be detected with high accuracy.
  • the waveguide may be surrounded by a reflective surface having light reflectivity.
  • the fluorescence incident on the waveguide is reflected by the reflecting surface, and the fluorescence can be detected regardless of the incident angle. Furthermore, it is possible to prevent the fluorescence from reaching the adjacent cell by the reflecting surface.
  • the waveguide has a tapered shape whose diameter gradually decreases from the intermediate layer side to the photodiode side.
  • fluorescence emitted isotropically can be condensed on the photodiode while being guided to the waveguide in a wide angle range.
  • a spectral filter made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence may be formed in the waveguide.
  • the excitation light can be prevented from reaching the photodiode.
  • the excitation light is applied to the chemical sensor to generate fluorescence, but detection by the photodiode should ideally be zero. According to this configuration, only the fluorescence can reach the photodiode by the spectral filter.
  • the spectral filter may be a color filter that transmits part of the fluorescence wavelength.
  • the color filter may have a transmission wavelength different from that formed in the adjacent waveguide.
  • the probe holding region is formed in a size facing the waveguide.
  • the probe holding region that is, the fluorescence generation region is smaller than the entrance of the waveguide, most of the fluorescence can be guided to the waveguide and the fluorescence reaches the adjacent cell. Can be prevented.
  • the probe holding region may be formed for some of the waveguides.
  • the cell in which the probe holding region is not formed can be used as a reference for leaked excitation light.
  • the excitation light is attenuated by the spectral filter, but may not be completely attenuated.
  • the fluorescence detection signal can be corrected by referring to the signal of the cell in which the probe holding region is not formed, that is, the fluorescence does not occur.
  • the chemical sensor may further include an adhesive layer made of a biomolecular adhesive formed on the probe holding region.
  • the user can use an arbitrary probe material by adhering it to the adhesive layer.
  • the chemical sensor may further include a probe material layer made of a probe material adhered on the adhesive layer.
  • the target material can be detected by bringing the measurement sample containing the target material into contact with the chemical sensor.
  • the probe material may be DNA, RNA, protein or antigen.
  • This configuration makes it possible to detect target materials that specifically bind to these probe materials.
  • a biomolecule detection apparatus includes a chemical sensor and a signal processing circuit.
  • the chemical sensor includes a substrate on which a plurality of photodiodes arranged in a plane are formed, an optical layer that is stacked on the substrate and has a waveguide that guides fluorescence to each of the photodiodes, and the optical layer.
  • a probe holding region that can be stacked and hold the probe material has an intermediate layer formed for each waveguide.
  • the signal processing circuit processes an output signal of each photodiode of the chemical sensor.
  • the fluorescence caused by the binding between the probe material held in the probe holding region and the target material that specifically binds to the probe material is detected by the photodiode.
  • the fluorescence since the fluorescence is guided to the photodiode by the waveguide provided for each photodiode, the fluorescence can be detected with high accuracy.
  • the signal processing circuit may extract a difference between an output signal of the photodiode provided with the probe holding region and an output signal of the photodiode not provided with the probe holding region as a signal corresponding to fluorescence.
  • the light-shielded output signal of the photodiode can be used to define the black level of the photodiode.
  • a biomolecule detection method includes a substrate on which a plurality of photodiodes arranged in a plane are formed, and a fluorescent light that is stacked on the substrate and is guided to each of the photodiodes.
  • a chemical sensor is prepared that includes an optical layer in which a waveguide is formed, and an intermediate layer in which a probe holding region that is stacked on the optical layer and can hold a probe material is formed for each waveguide.
  • An adhesive layer made of a biomolecular adhesive is formed on the probe holding region. Different probe materials are bonded to the adhesive layer to form a probe material layer.
  • the measurement target substance is brought into contact with the probe material layer, and the amount of the target material contained in the measurement target substance is combined with the probe material. A substance to be measured that has not bound to the probe material is removed. Fluorescence resulting from the binding between the target material and the probe material is detected by the photodiode.
  • the fluorescence caused by the coupling between the target material and the probe material is guided to the photodiode by the waveguide, the fluorescence can be detected with high accuracy.
  • the waveguide is surrounded by a reflective surface having light reflectivity, and a spectral filter made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence is formed in the waveguide.
  • a spectral filter made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence is formed in the waveguide.
  • oblique incident light is formed.
  • the chemical sensor may be irradiated with excitation light with annular illumination light.
  • the chemical sensor may detect changes in the wavelength and brightness of the fluorescence due to the interaction between the probe material and the target material that are fluorescently labeled in advance.
  • the chemical sensor may detect fluorescence from a target material that is preliminarily fluorescently bonded to the probe material.
  • a fluorescent label may be applied to the combined body of the probe material and the target material, and the fluorescence may be detected by the chemical sensor.
  • FIG. 1 is a schematic diagram illustrating a configuration of a biomolecule detection apparatus 1 according to the present embodiment.
  • the biomolecule detection apparatus 1 includes a chemical sensor 3 including a plurality of cells 30 arranged on a substrate 2 and a peripheral circuit for driving the chemical sensor 3.
  • each cell 30 is provided with one photodiode 21.
  • the number and arrangement of the cells 30 are not limited and can be changed as appropriate.
  • the cells 30 are arranged in a matrix on the plane of the substrate 2, and the row direction is the vertical direction and the column direction is the horizontal direction.
  • the peripheral circuit includes a vertical drive circuit 4, a column signal processing circuit 5, a horizontal drive circuit 6, and a system control circuit 7.
  • the photodiode 21 of each cell 30 is connected to the pixel drive line 8 for each row and to the vertical signal line 9 for each column.
  • Each pixel drive line 8 is connected to the vertical drive circuit 4, and the vertical signal line 9 is connected to the column signal processing circuit 5.
  • the column signal processing circuit 5 is connected to the horizontal driving circuit 6, and the system control circuit 7 is connected to the vertical driving circuit 4, the column signal processing circuit 5 and the horizontal driving circuit 6.
  • the peripheral circuit can be arranged at a position where it is stacked in the pixel region, on the opposite side of the substrate 2 or the like.
  • the vertical drive circuit 4 is configured by, for example, a shift register, selects the pixel drive line 8, supplies a pulse for driving the photodiode 21 to the selected pixel drive line 8, and drives the photodiode 21 in units of rows. To do. That is, the vertical drive circuit 4 selectively scans each photodiode 21 in the vertical direction sequentially in units of rows. Then, the pixel signal based on the signal charge generated according to the amount of received light in each photodiode 21 is supplied to the column signal processing circuit 5 through the vertical signal line 9 wired perpendicular to the pixel drive line 8.
  • the horizontal drive circuit 6 is configured by, for example, a shift register, and sequentially outputs horizontal scanning pulses, thereby selecting each of the column signal processing circuits 5 in order and outputting a pixel signal from each of the column signal processing circuits 5.
  • the system control circuit 7 receives the data specifying the input clock and the operation mode, and outputs data such as internal information of the chemical sensor 3. That is, the system control circuit 7 generates a clock signal and a control signal that serve as a reference for operations of the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, and the horizontal drive circuit 6 based on the vertical synchronization signal, the horizontal synchronization signal, and the master clock. Generate. The system control circuit 7 inputs these signals to the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, the horizontal drive circuit 6, and the like.
  • the drive circuit that drives each photodiode 21 by the vertical drive circuit 4, the column signal processing circuit 5, the horizontal drive circuit 6, the system control circuit 7, and the pixel circuit provided in the photodiode 21 described later. Is configured.
  • FIG. 2 and 3 are schematic views showing one cell 30 of the chemical sensor 3 according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of the cell 30, and
  • FIG. 3 is a perspective view of the cell 30.
  • the chemical sensor 3 is configured by laminating a protective insulating layer 31, an optical layer 32, a planarizing layer 33, an intermediate layer 34, an adhesive layer 35, and a probe material layer 36 on a substrate 2. ing.
  • the substrate 2 is made of, for example, single crystal silicon, and a principal surface side of the substrate 2 is a light receiving surface, and photodiodes 21 made of impurity regions are two-dimensionally arranged on the surface layer on the light receiving surface side. This photodiode 21 is provided for each cell 30.
  • the photodiode 21 may be provided only on one main surface side that is the light receiving surface side in the substrate 2 as illustrated, or may be provided from one main surface side to another main surface side.
  • the chemical sensor 3 may have a CMOS (Complementary Metal Oxide Semiconductor) or CCD (Charge Coupled Device) type element structure, and element isolation or floating diffusion, not shown here, may be used as necessary. It is assumed that another impurity region is arranged.
  • a gate insulating film, a gate electrode, etc. may be disposed on the substrate 2 provided with the impurity region including the photodiode 21.
  • the protective insulating layer 31 is disposed so as to cover the gate insulating film and the gate electrode.
  • the pixel circuit including the gate insulating film and the gate electrode may be disposed on the surface of the substrate 2 opposite to the light receiving surface.
  • the optical layer 32 is a layer for guiding fluorescence to be described later to the photodiode 21.
  • a waveguide 321 is formed in the optical layer 32.
  • the waveguide 321 has a structure for guiding fluorescence to each photodiode 21, and is formed toward each photodiode 21.
  • the waveguide 321 is formed by forming a through hole in a metal layer 322 made of a light-reflective metal (Al, Cu, etc.), and thus is surrounded by a light-reflective reflective surface. ing.
  • the waveguide 321 can have a tapered shape in which the diameter on the photodiode 21 side gradually decreases. As a result, it is possible to focus the fluorescence emitted isotropically on the photodiode 21 while guiding the fluorescence to the waveguide in a wide range.
  • a spectral filter 323 made of a spectral material is provided inside the waveguide 321.
  • the spectral material is a material that attenuates excitation light and transmits fluorescence, and can be appropriately selected according to the wavelength of excitation light or fluorescence.
  • a color filter that transmits a predetermined wavelength band of fluorescence can be used.
  • a color filter using a pigment or a dye is suitable.
  • the metal layer 322 and the spectral filter 323 form a cladding layer that reflects light and a core layer that propagates light.
  • the excitation light propagates while absorbing and attenuating, and the fluorescent light propagates to the PD with low loss while being reflected by the cladding layer.
  • fluorescence from biomaterials is isotropic, fluorescence having an angle component greater than the critical angle cannot propagate in a waveguide structure using a difference in refractive index such as an optical fiber, and sufficient detection signal intensity is obtained. Not only is it not obtained, but a fatal problem occurs as a chemical sensor that admixes adjacent pixels (crosstalk) and causes detection noise.
  • a metal material such as Al or Cu is used as the material of the cladding layer, and the angle component that can be captured is increased and the color mixture to the adjacent pixels is greatly reduced.
  • the planarization layer 33 is a layer for planarizing the optical layer 32.
  • the upper surface of the optical layer 32 may have irregularities when the spectral filter 51 is formed, and the planarization layer 33 is a layer for planarizing the irregularities to form an upper layer (intermediate layer 34, etc.). It is.
  • the material of the flattening layer 33 is preferably an organic material that is transparent with respect to the wavelength of fluorescent light and has high adhesion to the metal material and the spectroscopic material constituting the optical layer 32.
  • the intermediate layer 34 is a layer for selectively forming the adhesive layer 35 and the probe material layer 36 formed thereon as a region. Specifically, a surface treatment can be performed so that the adhesive layer 35 is formed only in a predetermined region of the intermediate layer 34 by a process described later.
  • such an intermediate layer 34 can be made of silicon oxide or nitrogen silicon in which a region where the adhesive layer 35 is to be formed (hereinafter referred to as a probe holding region) is made hydrophilic and the other region is made hydrophobic. .
  • the probe holding region is preferably formed directly above each photodiode 21 with a size smaller than the diameter of the waveguide 321, that is, the size of the entire probe holding region facing the waveguide 321. . Thereby, the fluorescence generated from the probe material layer 36 can be efficiently incident on the waveguide 321.
  • the adhesive layer 35 is a layer for holding the probe material layer 36. As described above, the adhesive layer 35 is laminated only on the probe holding region of the intermediate layer 34, and holds the probe material layer 36 only on the probe holding region.
  • the adhesive layer 35 can be made of a biomolecule adhesive that selectively adsorbs only to the probe holding region and to which the probe material (biomolecule) can adhere. Examples include fibronectin.
  • the probe material layer 36 is made of a probe material appropriately selected from biomolecules (DNA, RNA, protein, various antigens, etc.) according to the target material to be detected.
  • the probe material layer 36 is formed by adhering the probe material to the above-described adhesive layer 35, that is, only on the probe holding region where the adhesive layer 35 is formed.
  • the chemical sensor 3 includes the cell 30 having the above structure.
  • the chemical sensor 3 may be supplied to the user without the probe material layer 36 being provided. In this case, the user can use an arbitrary probe material by bonding it to each adhesive layer 35.
  • the chemical sensor 3 may be supplied to the user in a state where the adhesive layer 35 and the probe material layer 36 are not provided.
  • the user can use any biomolecular adhesive and probe material.
  • the intermediate layer 34 is subjected to the above surface treatment, the user can adsorb the adhesive only to the probe holding region, that is, the probe material can be bonded only to the probe holding region. it can.
  • FIGS. 4 to 7 are schematic diagrams showing a method for producing the chemical sensor 3.
  • one cell 30 is shown, but in practice, a plurality of cells 30 arranged on the substrate 2 can be formed simultaneously.
  • a photodiode 21 is formed on a substrate 2 made of single crystal silicon or the like.
  • the photodiode 21 can be formed by forming an impurity region by ion implantation using a mask and heat treatment, and further forming a gate insulating film, a gate electrode, and the like (not shown) inside the substrate 2.
  • the photodiodes 21 can be arranged in a matrix on the substrate 2 as described above.
  • a protective insulating layer 31 is formed on the substrate 2 on which the photodiode 21 is formed by an arbitrary film forming method. Further, as shown in FIG. 4C, a metal layer 322 is formed on the protective insulating layer 31.
  • the metal layer 322 can be formed by, for example, a sputtering method.
  • the metal layer 322 located above each photodiode 21 is patterned to form an opening 324 to be a waveguide 321.
  • the metal layer 322 can be patterned by lithography and dry etching, for example.
  • the spectral filter 323 is formed by filling the opening 324 with a spectral material. At this time, unevenness may occur on the upper surface of the spectral filter 323.
  • a waveguide 321 is formed by the formation of the spectral filter 323 in the opening 324.
  • a planarizing material is coated on the spectral filter 323, and a baking process is performed as necessary to form the planarizing layer 33.
  • the intermediate layer 34 is formed on the planarizing layer 33.
  • the intermediate layer 34 is formed by laminating a material such as silicon oxide on the planarizing layer 33 as shown in FIG. 6A and laminating a photosensitive silane coupling agent as shown in FIG. 6B. can do.
  • the intermediate layer 34 is partially irradiated with ultraviolet rays through a photomask to form a probe holding region 34a.
  • the photosensitive silane coupling agent is denatured by being irradiated with ultraviolet rays and becomes hydrophilic. Accordingly, by selectively irradiating the region where the probe holding region 34a is desired to be set by photolithography, only the region can be made hydrophilic and the other regions can be made hydrophobic.
  • the probe holding region 34 a is formed directly above each photodiode 21 with a size smaller than the diameter of the waveguide 321, that is, a size in which one entire probe holding region faces the waveguide 321. can do.
  • the chemical sensor 3 can be produced.
  • an adhesive layer 35 is formed on the probe holding region 34 a of the intermediate layer 34. Since the probe holding region 34a is hydrophilic as described above, the biomolecule adhesive remains only in the probe holding region 34a by bringing a hydrophilic biomolecule adhesive (fibronectin or the like) into contact therewith.
  • the chemical sensor 3 can be created as described above.
  • the chemical sensor 3 is constituted by the cell 30, but the chemical sensor 3 can also be constituted by arranging a reference cell.
  • the cell 30 having the above-described configuration is referred to as a detection cell 30a, and the chemical sensor 3 is configured by a reference cell 30b and a black cell 30c.
  • FIG. 9 is a view of the chemical sensor 3 as viewed from the upper surface side (probe material layer 36 side).
  • the chemical sensor 3 includes a detection cell 30a, a reference cell 30b, and a black cell 30c.
  • the detection cell 30a has the above-described configuration, and the number of arrangement thereof is arbitrary, but a megapixel class is preferable.
  • the reference cell 30b is one in which the adhesive layer 35 and the probe material layer 36 are not formed in the structure of the detection cell 30a described above.
  • the reference cell 30b can be arranged, for example, around the detection cell 30a.
  • the probe holding region where the adhesive layer 35 is formed can be arbitrarily set by the surface treatment of the intermediate layer 34, when forming the reference cell 30b, a pixel that does not form the probe holding region should be created. That's fine.
  • the detection cell 30a is irradiated with excitation light, and fluorescence is generated in the probe material layer 36 due to the coupling between the probe material and the target material.
  • the excitation light is shielded by the spectral filter 323 of the waveguide 321, and only the fluorescence reaches the photodiode 21 and is detected.
  • the excitation light is not completely shielded by the spectral filter 323 and may be detected by the photodiode 21. For this reason, the leakage amount of the excitation light can be detected by the reference cell 30b in which the probe material layer 36 is not formed, and can be used for correcting the detection result of the detection cell 30a.
  • the black cell 30 c is such that the opening 324 is not formed in the metal layer 322, that is, the waveguide 321 is completely shielded by the metal layer 322.
  • the black cell 30c can be disposed, for example, around the reference cell 30b.
  • the black cell 30c is used to define the black level of the photodiode 21 that can be influenced by temperature or the like.
  • the chemical sensor 3 can be arranged as described above.
  • the arrangement and number of detection cells 30a, reference cells 30b, and black cells 30c are not limited to those shown here, and can be changed as appropriate.
  • Biomolecule detection method using chemical sensor A biomolecule detection method using the above-described chemical sensor 3 will be described.
  • a probe material layer 36 made of an arbitrary probe material is formed in each detection cell 30a.
  • the probe material for example, when DNA is used as the probe material, it is exemplified to use 5′-fluoresceinized DNA. If DNA having a complementary sequence is contained in the measurement data for this 5′-fluoresceinized DNA, a hybridization reaction occurs, and the probe material is derived from single-stranded DNA (ss-DNA). , Double-stranded DNA (ds-DNA).
  • the photodiode 21 can detect that the emission wavelength and intensity of the fluorescence change due to the change in the dielectric constant around the fluorescent molecule due to this change.
  • DNA not fluorescently labeled is used as the probe material, and 5′-fluoresceinized DNA is used on the sample side.
  • DNA having a sequence complementary to DNA as a probe material is contained in the sample, a hybridization reaction occurs and ds-DNA having a fluorescent label is obtained. Fluorescence emission from the fluorescent label can be detected by the photodiode 21.
  • DNA that is not fluorescently labeled is used as the probe material, and no fluorescent dye is introduced into the sample side.
  • DNA having a sequence complementary to DNA as a probe material is contained in the sample, a hybridization reaction occurs and ds-DNA is obtained.
  • the fluorescent labeling is introduced into the ds-DNA part by selectively staining only the ds-DNA and performing the fluorescent labeling using, for example, a PicoGreen double-stranded DNA quantitative reagent manufactured by Molecular Probe. Fluorescence emission from the fluorescent label is detected by the photodiode 21.
  • the chemical sensor 3 when the chemical sensor 3 is irradiated with excitation light in a state where the fluorescent label is applied to the probe material, the target material, or the combined body of the probe material and the target material, fluorescence is generated from the fluorescent label, Alternatively, the wavelength / intensity of the fluorescence changes.
  • the irradiation with the excitation light is preferably performed as follows.
  • FIG. 11 is a schematic diagram showing an example of the shape of the diaphragm 104, and the shaded area is a light shielding portion.
  • the aperture shape shown in FIG. 11A is used, but an aperture shape as shown in FIG. 11B can also be used.
  • FIG. 12 is a schematic diagram showing the shape of irradiation light.
  • Excitation light (laser or halogen light) emitted from the excitation light source 101 is converted into parallel light by a collimator lens 102 and is made uniform by a fly-eye lens (small lens array) 103.
  • the light emitted from the fly-eye lens 103 is converted into a ring-shaped secondary light source shape by the diaphragm 104 shown in FIG. 11A and condensed on the chemical sensor 3 by the condenser lens 105.
  • the excitation light is irradiated with uniform intensity, illumination shape, and illumination angle regardless of the position on the chemical sensor 3.
  • the excitation light when the excitation light is converted into an annular shape by the diaphragm 104, the excitation light enters each cell 30 of the chemical sensor 3 from an oblique direction.
  • the oblique light illumination makes the distance that the excitation light passes through the spectral filter 323 longer than when the excitation light enters the cell 30 from the vertical direction, and is sufficiently attenuated by the spectral filter 323. It becomes possible. Therefore, since excitation light intensity can be attenuated and fluorescence intensity can be maintained by using excitation light (oblique incident light) incident obliquely, a high S / N ratio can be obtained.
  • the excitation light irradiation method shown in FIG. 10 is particularly effective when the chemical sensor 3 according to this embodiment is used.
  • the incident light to the chemical sensor 3 is not limited to the annular shape, but can be an arbitrary oblique incident shape, and can be adjusted according to the shape of the diaphragm 104.
  • the target material can be detected by detecting the fluorescence generated by irradiating the chemical sensor 3 with the excitation light by the photodiode 21.
  • the signal processing operation by the biomolecule detection apparatus 1 at this time will be described by taking the chemical sensor 3 shown in FIG. 4 as an example.
  • the output signal of the photodiode 21 of a specific cell 30 is a signal Is
  • the output signal of the photodiode 21 of the reference cell 30b is a signal Iref
  • the output signal of the photodiode 21 of the black cell 30c is a signal Ib.
  • the light component Ifl for each cell 30 can be obtained with high accuracy.
  • the fluorescence caused by the binding of the target material that specifically binds to the probe material is guided to the photodiode 21 by the waveguide 321, so that the fluorescence can be detected with high accuracy. It becomes. Furthermore, by assuming that the waveguide 321 is surrounded by a reflecting surface having light reflectivity, the fluorescence incident on the waveguide 321 is reflected by the reflecting surface, and the fluorescence can be detected regardless of the incident angle. At the same time, it is possible to prevent the fluorescent light from reaching the adjacent cell 30 by the reflecting surface.
  • the waveguide 321 has a tapered shape in which the diameter gradually decreases from the intermediate layer 34 side to the photodiode 21 side, the isotropically emitted fluorescence is guided to the waveguide 321 in a wide range, and The light can be condensed on the diode 21. Further, by forming a spectral filter 323 made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence in the waveguide 321, it is possible to prevent the excitation light from reaching the photodiode 21.
  • the probe holding region 34 a by forming the probe holding region 34 a to a size opposite to the waveguide 321, it is possible to guide most of the fluorescence to the waveguide 321 because the fluorescence generation region is smaller than the entrance of the waveguide 321. At the same time, it is possible to prevent fluorescence from reaching the adjacent cells 30. Further, by forming the probe holding region 34a only in a part of the cells 30, the cell 30 in which the probe holding region 34a is not formed is used as a reference for the leaked excitation light and used for correcting the fluorescence detection signal. It becomes possible.
  • a biomolecule detection apparatus according to a second embodiment of the present technology will be described.
  • the pixel arrangement of the chemical sensor is different from that of the first embodiment, but the other configuration is the same as that of the first embodiment, and thus the description thereof is omitted.
  • FIG. 13 is a schematic view of the chemical sensor 203 according to the present embodiment as viewed from the upper surface side.
  • the chemical sensor 203 can be composed of a detection cell 30a, a reference cell 30b, and a black cell 30c.
  • the configuration of each of the detection cell 30a, the reference cell 30b, and the black cell 30c is the same as that of the first embodiment.
  • the reference cell 30b is arranged between the detection cells 30a, and the detection cell 30a is detected.
  • the cells 30a are arranged so as not to be adjacent to each other.
  • the distance between the adjacent detection cells 30a becomes 2 pixel pitch (XY direction) and 2 ⁇ 2 pixel pitch (diagonal), and the crosstalk to the adjacent detection cell 30a due to the fluorescence from the detection cell 30a is greatly increased. It is possible to reduce the detection accuracy.
  • a reference region R including reference cells 30b sufficiently separated from the detection cell 30a is provided, and only an output signal from these reference cells 30b is used as a reference signal (Iref). Is also possible.
  • the arrangement and number of reference regions R can be changed as appropriate.
  • the detection cells 30a are separated from each other, and the reference cells 30b are arranged therebetween, thereby preventing crosstalk between adjacent detection cells 30a and detecting biomolecules with higher accuracy. It becomes possible to do.
  • a biomolecule detection device according to a third embodiment of the present technology will be described.
  • the element structure and pixel arrangement of the chemical sensor are different from those in the first embodiment, but the other configurations are the same as those in the first embodiment, and thus the description thereof is omitted.
  • FIG. 14 is a schematic view of the chemical sensor 303 according to the present embodiment as viewed from the upper surface side.
  • the chemical sensor 303 can be composed of a detection cell 30a, a reference cell 30b, and a black cell 30c.
  • the detection cell 30a is a color filter in which the spectral filter 323 transmits only a predetermined band of the fluorescence wavelength, and cuts off the cutoff wavelength (shields the shorter wavelength side than ⁇ n and transmits the longer wavelength side from ⁇ n. 4 types of color filters are used. That is, the chemical sensor 303 includes a first detection cell 30a 1 having a color filter of the first color ( ⁇ 1), a second detection cell 30a 2 having a color filter of the second color ( ⁇ 2), and a third color ( ⁇ 3).
  • detection cells 30a that is, a third detection cell 30a 2 having a color filter of 4 and a fourth detection cell 30a 4 having a color filter of a fourth color ( ⁇ 4) are used.
  • the types (colors) of the color filters are not limited to four, and may be three or less or five or more.
  • the first detection cell 30a 1 is adjacent only to the second detection cell 30a 2 , the third detection cell 30a 3, and the fourth detection cell 30a 4, and not adjacent to the first detection cell 30a 1.
  • the second detection cell 30a 2 is adjacent only to the second detection cell 30a 2 , the third detection cell 30a 3, and the fourth detection cell 30a 4, and not adjacent to the first detection cell 30a 1.
  • the wavelength tunable laser or the bandpass filter may be operated in time series so as to emit ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 3, and ⁇ 4 in order. May be irradiated simultaneously.
  • the detection system as a whole can be detected with multiple wavelengths, not to mention the effect on cost, enabling more versatile analysis and analysis with a common sample, enabling highly reliable analysis. It has the effect of becoming.
  • the present technology is not limited to the above embodiments, and can be changed without departing from the gist of the present technology.
  • this technique can also take the following structures.
  • a chemical sensor comprising:
  • a chemical sensor comprising a spectral filter made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence in the waveguide.
  • the spectral filter is a color sensor that transmits a part of the fluorescence wavelength.
  • the probe holding region is a chemical sensor formed to have a size facing the waveguide.
  • a chemical sensor according to any one of (1) to (9) above, A chemical sensor further comprising a probe material layer made of a probe material adhered on the adhesive layer.
  • a chemical sensor having a probe holding region capable of being held and an intermediate layer formed for each of the waveguides;
  • a biomolecule detection apparatus comprising: a signal processing circuit that processes an output signal of each photodiode of the chemical sensor.
  • the signal processing circuit extracts a difference between an output signal of the photodiode provided with the probe holding region and an output signal of the photodiode not provided with the probe holding region as a signal corresponding to fluorescence.
  • the biomolecule detection apparatus is a biomolecule detection device that uses a light-shielded output signal of a photodiode as a reference signal.
  • the biomolecule detection method according to (15) above The waveguide is surrounded by a reflective surface having light reflectivity, A spectral filter made of a spectral material that attenuates excitation light and transmits fluorescence is formed in the waveguide.
  • the chemical sensor detects a change in wavelength and brightness of fluorescence due to the interaction between the probe material and the target material that are fluorescently labeled in advance.
  • biomolecule detection method according to any one of (15) to (17) above, In the step of detecting the fluorescence, a biomolecule detection method in which the chemical sensor detects fluorescence from a target material that is preliminarily fluorescently bonded to the probe material.
  • biomolecule detection method according to any one of (15) to (18) above, In the step of detecting fluorescence, a biomolecule detection method in which fluorescence labeling is performed on a conjugate of the probe material and the target material, and the fluorescence is detected by the chemical sensor.

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Abstract

【課題】高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供すること 【解決手段】本発明のケミカルセンサは、基板と、光学層と、中間層とを具備する。基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。光学層は、基板に積層され、入射光をフォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成されている。中間層は、光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が導波路毎に形成されている。

Description

ケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法
　本技術は、蛍光発光に基づいて生体分子を検出するためのケミカルセンサ、当該ケミカルセンサを搭載する生体分子検出装置及び当該生体分子検出装置を用いる生体分子検出方法に関する。
　近年、医学、生化学、分子生物学等の分野において、蛋白質、各種抗原分子、ＤＮＡdeoxyribonucleic acid）、ＲＮＡ(ribo nucleic acid)等の生体分子の検出が重要となってきている。特に、これら生体分子のサンプル量が、場合により、ｐｍｏｌからｆｍｏｌオーダと非常に少ない為、高感度・高精度な検出方法の開発が要求されている。
　高感度な検出方法として、蛍光を検出する方法が最も一般的に用いられている。この蛍光による検出方法は、例えば、予め検出対象であるターゲット材料を蛍光マーカで標識しておき、当該ターゲット材料と特異的に相互作用するプローブ材料を固着させた光学センサによって、プローブ材料に吸着したターゲット材料からの蛍光を検出するものである。
　例えば、特許文献１には、有機分子プローブ配置領域が形成されたシリコン基板と固体撮像素子が一体化された有機分子検出用半導体素子が開示されている。当該素子は、有機分子プローブ配置領域に配置された有機分子プローブとターゲット材料の結合によって生じる蛍光が個体撮像素子によって検出される構成となっている。
　また、特許文献２には、ダブルゲート型トランジスタ（光電変換素子）とプローブ材料からなるスポットの間にマイクロレンズが搭載された生体高分子分析チップが開示されている。当該チップにおいては、プローブ材料と結合したターゲット材料から生じる蛍光がマイクロレンズによって集光され、ダブルゲート型トランジスタによって検出される構成となっている。
特開２００２－２０２３０３ 特開２００６－４９９１
　しかしながら、特許文献１に記載の構成では、有機分子プローブからの等方的な発光を、個体撮像素子に導く光学系が存在しないため、充分な光量を得ることができず、感度が低く精度に劣るという問題がある。さらに、等方的な発光は隣接する固体撮像素子にも入り、検出信号にクロストークが発生してしまうおそれがある。また、有機分子プローブを結合させる表面の材質も規定されておらず、有機分子プローブを表面に均一に結合させることによる検出精度の向上も図られていなかった。
　また、特許文献２に記載の構成では、マイクロレンズの上面に光透過性のトップゲート電極が形成されている。このようなトップゲート電極は、光透過性の電極材料であるＩＴＯ（Indium Tin Oxide）やグラフェン等によって形成されるものと考えられる。しかし、これらの材料は低い抵抗値とするためには膜厚を大きくする必要があり、それによって膜の光透過率が低下し、感度劣化を生じることが考えられる。
　以上のような事情に鑑み、本技術の目的は、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することにある。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係るケミカルセンサは、基板と、光学層と、中間層とを具備する。
　上記基板は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成されている。
　上記光学層は、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成されている。
　上記中間層は、光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成されている。
　この構成によれば、プローブ保持領域に保持されたプローブ材料と、当該プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光を、フォトダイオードで検出する。この際、各フォトダイオード毎に設けられた導波路によって蛍光がフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
　上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれていてもよい。
　この構成によれば、導波路に入射した蛍光が反射面によって反射され、入射角度に係わらず蛍光を検出することが可能となる。さらに、反射面によって蛍光が隣接するセルに到達することを防止することが可能となる。
　上記導波路は、上記中間層側から上記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
　この構成によれば、等方的に発光する蛍光を広い角度範囲で導波路に導きつつ、フォトダイオードに集光させることが可能となる。
　上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されていてもよい。
　この構成によれば、励起光がフォトダイオードに到達することを防止することができる。励起光は、蛍光を発生させるためにケミカルセンサに照射されるものであるが、フォトダイオードによる検出を理想的にはゼロにする必要がある。本構成によれば、分光フィルタによって、蛍光のみをフォトダイオードに到達させることが可能となる。
　上記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタであってもよい。
　この構成によれば、カラーフィルタによって、蛍光のみをフォトダイオードに到達させることが可能となる。
　上記カラーフィルタは、隣接する上記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有してもよい。
　この構成によれば、励起波長を変えた生体分子のセンシングが可能となり、多角的な解析による高精度解析が可能となる。
　上記プローブ保持領域は、上記導波路に対向する大きさに形成されている。
　この構成によれば、プローブ保持領域、即ち、蛍光の発生領域が導波路の入射口より小さいため、蛍光の大部分を導波路に導くことが可能となると共に、隣接するセルへの蛍光の到達を防止することが可能となる。
　上記プローブ保持領域は、一部の上記導波路について形成されていてもよい。
　この構成によれば、プローブ保持領域が形成されなかったセルを、漏洩した励起光の参照用として用いることが可能となる。上記のように励起光は、分光フィルタによって減衰されるが、完全には減衰されない場合もある。このため、プローブ保持領域が形成されず、即ち蛍光が生じないセルの信号を参照することにより、蛍光検出信号を補正することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、ユーザが任意のプローブ材料を接着剤層に接着させ、利用することが可能となる。
　上記ケミカルセンサは、上記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備してもよい。
　この構成によれば、ターゲット材料を含む測定試料をケミカルセンサに接触させることにより、ターゲット材料の検出が可能となる。
　上記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原であってもよい。
　この構成によれば、これらのプローブ材料に特異的に結合するターゲット材料の検出が可能となる。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出装置は、ケミカルセンサと、信号処理回路とを具備する。
　上記ケミカルセンサは、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と有する。
　上記信号処理回路は、上記ケミカルセンサのそれぞれの上記フォトダイオードの出力信号を処理する。
　この構成によれば、プローブ保持領域に保持されたプローブ材料と、当該プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光を、フォトダイオードで検出する。この際、各フォトダイオード毎に設けられた導波路によって蛍光がフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
　上記信号処理回路は、上記プローブ保持領域が設けられた上記フォトダイオードと、上記プローブ保持領域が設けられていない上記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出してもよい。
　この構成によれば、信号処理回路はプローブ保持領域が形成されず、即ち蛍光が生じないセルの信号を参照することにより、蛍光検出信号を補正することが可能となる。
　上記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号としてもよい。
　この構成によれば、遮光されたフォトダイオードの出力信号をフォトダイオードの黒レベルの定義に利用することが可能となる。
　上記目的を達成するため、本技術の一形態に係る生体分子検出方法は、平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備する。
　上記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成する。
　上記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成する。
　測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させる。
　上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去する。
　上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する。
　この構成によれば、ターゲット材料とプローブ材料の結合に起因する蛍光が導波路によってフォトダイオードに導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。
　上記導波路は光反射性を有する反射面によって囲まれ、上記導波路内には励起光を減衰させ蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、上記蛍光を検出するステップでは斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を上記ケミカルセンサに照射してもよい。
　この構成によれば、蛍光を高精度に検出することが可能となる。上記ケミカルセンサは分光フィルタが形成された導波路と、導波路を囲む反射面を有しており、斜め方向から導波路に入射した励起光は、垂直方向から入射した場合に比べ、分光フィルタ内を進む距離が長く、より減衰される。即ち、励起光を斜入射光又は輪帯照明光とすることにより、励起光の減衰を促進させ、ＳＮ（signal/noise)比を向上させることが可能となる。
　上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
　この構成によれば、プローブ材料とターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を高精度に検出することが可能となる。
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
　この構成によれば、プロー部材料と結合した蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を高精度に検出することが可能となる。
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記ケミカルセンサによって検出してもよい。
　この構成によれば、プローブ材料とターゲット材料の結合体による蛍光を高精度に検出することが可能となる。
　以上のように、本技術によれば、高精度に生体分子を検出することが可能なケミカルセンサ、生体分子検出装置及び生体分子検出方法を提供することが可能となる。
本技術の第１の実施形態に係る生体分子検出装置の構成を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの構造を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの構造を示す斜視図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサの作成方法を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサによるシミュレーション結果を示すグラフである。 同生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置の模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置の絞りの形状を示す模式図である。 同生体分子検出装置のケミカルセンサに適した照明装置による照明光の形状を示す模式図である。 本技術の第２の実施形態に係る生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。 本技術の第３の実施形態に係る生体分子検出装置のケミカルセンサのセル配置を示す模式図である。
　（第１の実施形態）
　本技術の第１の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。
　［生体分子検出装置の全体構成］
　図１は、本実施形態に係る生体分子検出装置１の構成を示す模式図である。同図に示すように、生体分子検出装置１は、基板２上に配列された複数のセル３０からなるケミカルセンサ３と、ケミカルセンサ３を駆動するための周辺回路から構成されている。詳細は後述するが、各セル３０にはそれぞれひとつのフォトダイオード２１が設けられている。
　セル３０の数や配列については限定されず、適宜変更することが可能である。ここでは、セル３０は基板２の平面上において行列状に配列されているものとし、行の方向を垂直方向、列の方向を水平方向とする。
　周辺回路は、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５、水平駆動回路６及びシステム制御回路７から構成されている。また、各セル３０のフォトダイオード２１は行毎に画素駆動線８に接続され、かつ列毎に垂直信号線９に接続されている。各画素駆動線８は垂直駆動回路４に接続され、垂直信号線９はカラム信号処理回路５に接続されている。
　カラム信号処理回路５は、水平駆動回路６に接続され、システム制御回路７は、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６に接続されている。なお、周辺回路は画素領域に積層される位置、あるいは基板２の反対側等に配置することも可能である。
　垂直駆動回路４は、例えばシフトレジスタによって構成され、画素駆動線８を選択し、選択された画素駆動線８にフォトダイオード２１を駆動するためのパルスを供給し、フォトダイオード２１を行単位で駆動する。即ち、垂直駆動回路４は、各フォトダイオード２１を行単位で順次垂直方向に選択走査する。そして、画素駆動線８に対して垂直に配線された垂直信号線９を通して、各フォトダイオード２１において受光量に応じて生成した信号電荷に基づく画素信号をカラム信号処理回路５に供給する。
　カラム信号処理回路５は、１行分のフォトダイオード２１から出力される信号に対して画素列ごとにノイズ除去等の信号処理を行う。即ちカラム信号処理回路５は、画素固有の固定パターンノイズを除去するための相関二重サンプリング（ＣＤＳ：Correlated Double Sampling)や、信号増幅、アナログ／デジタル変換（ＡＤ：Analog/Digital Conversion）等の信号処理を行う。
　水平駆動回路６は、例えばシフトレジスタによって構成され、水平走査パルスを順次出力することによって、カラム信号処理回路５の各々を順番に選択し、カラム信号処理回路５の各々から画素信号を出力させる。
　システム制御回路７は、入力クロックと、動作モード等を指定するデータを受け取り、またケミカルセンサ３の内部情報等のデータを出力する。即ち、システム制御回路７は、垂直同期信号、水平同期信号及びマスタクロックに基づいて、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６などの動作の基準となるクロック信号や制御信号を生成する。そして、システム制御回路７は、これらの信号を垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５及び水平駆動回路６等に入力する。
　以上のように、垂直駆動回路４、カラム信号処理回路５、水平駆動回路６及びシステム制御回路７と、後述するフォトダイオード２１に設けられた画素回路とによって、各フォトダイオード２１を駆動する駆動回路が構成されている。
　［ケミカルセンサの構造］
　上記ケミカルセンサ３の構成について説明する。
　図２及び図３は、本実施形態に係るケミカルセンサ３の、ひとつのセル３０を示す模式図である。図２はセル３０の断面図であり、図３はセル３０の斜視図である。これらの図に示すようにケミカルセンサ３は、基板２上に、保護絶縁層３１、光学層３２、平坦化層３３、中間層３４、接着剤層３５及びプローブ材料層３６が積層されて構成されている。
　基板２は例えば単結晶シリコンからなり、基板２の一主面側を受光面とし、受光面側の表面層には、不純物領域からなるフォトダイオード２１が二次元的に配列形成されている。このフォトダイオード２１は、セル３０毎に設けられている。
　なお、フォトダイオード２１は、図示したように基板２における受光面側となる一主面側のみに設けられるか、または一主面側から他の主面側にかけて設けられていても良い。ケミカルセンサ３は、ＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）やＣＣＤ(Charge Coupled Device）型の素子構造であるものとすることができ、必要に応じてここでの図示を省略した素子分離やフローティングディフュージョンなどの他の不純物領域が配置されていることとする。
　また、フォトダイオード２１を含む不純物領域が設けられた基板２上には、ここでの図示を省略したゲート絶縁膜やゲート電極等が配置されていても良い。この場合、ゲート絶縁膜やゲート電極を覆う状態で、保護絶縁層３１が配置されていることとする。また、ゲート絶縁膜やゲート電極を含む画素回路は、基板２における受光面とは反対側の面に配置されていても良い。
　光学層３２は、後述する蛍光をフォトダイオード２１に導くための層である。図２及び図３に示すように、光学層３２には導波路３２１が形成されている。導波路３２１は、各フォトダイオード２１に蛍光を導くための構造であり、各フォトダイオード２１に向けて形成されている。本実施形態においては、導波路３２１は、光反射性を有する金属（Ａｌ、Ｃｕ等）からなる金属層３２２に貫通孔を形成することによって形成され、したがって光反射性を有する反射面によって囲まれている。
　また、導波路３２１は、フォトダイオード２１側の径が漸次小さくなるテーパー形状とすることができる。これにより、等方的に発光する蛍光を広い範囲で導波路に導きつつ、フォトダイオード２１に集光させることが可能となる。
　導波路３２１の内部には、分光材料からなる分光フィルタ３２３が設けられている。分光材料は励起光を減衰させ、蛍光を透過させる材料であり、励起光や蛍光の波長に応じて適宜選択することが可能である。分光フィルタ３２３として、蛍光の所定の波長帯域を透過させるカラーフィルタを用いることができる。カラーフィルタは、顔料や染料を用いたカラーフィルタが好適である。
　金属層３２２と分光フィルタ３２３により、光を反射するクラッド層と光が伝播するコア層が形成される。コア層となる分光フィルタ３２３中を伝搬する時に、励起光は吸収、減衰しながら伝搬し、蛍光光はクラッド層で反射しながら低損失でＰＤまで伝搬することになる。生体材料からの蛍光は等方的であるので、光ファイバーのような屈折率差を利用した導波路構造では臨界角以上の角度成分を持つ蛍光は伝搬することができず、十分な検出信号強度が得られないだけでなく、隣接する画素に混色（クロストーク）してしまい検出ノイズになると言うケミカルセンサとしては致命的な不具合が発生する。
　このため本技術ではクラッド層の材料としてはＡｌ、Ｃｕなどの金属材料を用いて、取り込める角度成分を増やすと共に隣接する画素への混色を大幅に低減する。なお、クラッド層材料は蛍光光波長に対して反射率が十分高いものを選択する必要がある。
　平坦化層３３は、光学層３２の平坦化するための層である。光学層３２の上面には、分光フィルタ５１が形成される際に凹凸が生じる場合があり、平坦化層３３は上層（中間層３４等）の形成のためにこの凹凸を平坦化するための層である。平坦化層３３の材料は、蛍光光波長に対して透明であり、光学層３２を構成する金属材料や分光材料に対して密着性の高い有機系材料が好適である。
　中間層３４は、接着剤層３５及びその上層に形成されるプローブ材料層３６を領域選択的に形成させる層である。具体的には、後述するプロセスにより中間層３４の所定領域のみに接着剤層３５が形成されるような表面処理を施すことができる。このような中間層３４は例えば、接着剤層３５を形成したい領域（以下、プローブ保持領域とする）を親水性とし、それ以外の領域を疎水性とした酸化シリコンや窒素シリコンとすることができる。
　プローブ保持領域は、各フォトダイオード２１の直上に、導波路３２１の径より小さい大きさ、即ち、一個のプローブ保持領域の全体が導波路３２１に対向する大きさで形成されたものが好適である。これにより、プローブ材料層３６から生じる蛍光を効率的に導波路３２１に入射させることができる。
　接着剤層３５は、プローブ材料層３６を保持するための層である。上述のように接着剤層３５は中間層３４のプローブ保持領域上のみに積層され、プローブ材料層３６をプローブ保持領域上のみに保持する。接着剤層３５は、上記プローブ保持領域のみに選択的に吸着し、かつプローブ材料（生体分子）が接着することが可能な生体分子接着剤からなるものとすることができ、このような材料としては例えばフィブロネクチンが挙げられる。
　プローブ材料層３６は、生体分子（ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、各種抗原等）の中から検出対象のターゲット材料に応じて適宜選択されるプローブ材料からなる。プローブ材料層３６は、プローブ材料が上述の接着剤層３５に接着されて形成され、即ち接着剤層３５が形成されているプローブ保持領域上にのみ形成される。
　ケミカルセンサ３は以上のような構造を有するセル３０によって構成されている。なお、ケミカルセンサ３は、プローブ材料層３６が設けられていない状態でユーザに供給されてもよい。この場合、ユーザが任意のプローブ材料を各接着剤層３５に接着させて利用することができる。
　また、ケミカルセンサ３は、接着剤層３５及びプローブ材料層３６が設けられていない状態でユーザに供給されてもよい。この場合、ユーザが任意の生体分子接着剤及びプローブ材料を用いて利用することができる。この場合であっても、中間層３４に上記のような表面処理が施されているため、ユーザはプローブ保持領域のみに接着剤を吸着させ、即ちプローブ保持領域のみにプローブ材料を接着させることができる。
　［ケミカルセンサの作成方法］
　上記のような構成を有するケミカルセンサ３の作成方法について説明する。
　図４乃至図７は、ケミカルセンサ３の作成方法を示す模式図である。なお、これらの図においては一個のセル３０を示しているが、実際には、基板２上に配置される複数のセル３０を同時に作成することが可能である。
　まず、図４（ａ）に示すように、単結晶シリコン等からなる基板２にフォトダイオード２１を形成する。フォトダイオード２１は、マスクを用いたイオン注入及び熱処理によって不純物領域を形成し、さらに基板２の内部に図示しないゲート絶縁膜及びゲート電極等を形成することによって作成することが可能である。フォトダイオード２１は、上述のように基板２上に行列上に配列させることができる。
　次に、図４（ｂ）に示すように、フォトダイオード２１が形成された基板２上に保護絶縁層３１を任意の成膜方法により成膜する。さらに図４（ｃ）に示すように、保護絶縁層３１上に金属層３２２を形成する。金属層３２２は、例えばスパッタリング法により形成することができる。
　続いて図５（ａ）に示すように、各フォトダイオード２１の上部に位置する金属層３２２をパターニングして、導波路３２１となる開口３２４を形成する。金属層３２２のパターニングは例えば、リソグラフィとドライエッチングによりすることができる。次に図５（ｂ）に示すように、開口３２４に分光材料を充填して分光フィルタ３２３を形成する。この際、分光フィルタ３２３の上面に凹凸が発生する場合がある。開口３２４内での分光フィルタ３２３の形成により、導波路３２１が形成される
　次に図５（ｃ）に示すように、分光フィルタ３２３上に平坦化材料をコートし、必要に応じてベーク処理を実施して平坦化層３３を形成する。さらに、平坦化層３３上に中間層３４を形成する。中間層３４は、図６（ａ）に示すように酸化シリコン等の材料を平坦化層３３上に積層し、図６（ｂ）に示すように感光性シランカップリング剤を積層することによって作成することができる。
　さらに、図６（ｃ）に示すように、中間層３４にフォトマスクを介して紫外線を部分的に照射し、プローブ保持領域３４ａを形成する。感光性シランカップリング剤は紫外線が照射されることによって変性し、親水性となる。したがって、フォトリソグラフィによってプローブ保持領域３４ａを設定したい領域に選択的に紫外線を照射することにより、当該領域のみを親水性とし、その他の領域を疎水性とすることが可能となる。
　本実施形態においては、プローブ保持領域３４ａは、各フォトダイオード２１の直上に、導波路３２１の径より小さい大きさ、即ち、一個のプローブ保持領域の全体が導波路３２１に対向する大きさで形成することができる。以上のようにして、ケミカルセンサ３を作成することが可能である。
　さらに、接着剤層３５及びプローブ材料層３６を積層する場合は次のようにすることができる。図７（ａ）に示すように、中間層３４のプローブ保持領域３４ａ上に接着剤層３５を形成する。プローブ保持領域３４ａは上記のように親水性となっているため、親水性の生体分子接着剤（フィブロネクチン等）を接触させることにより、生体分子接着剤がプローブ保持領域３４ａにのみ残留する。
　続いて、図７（ｂ）に示すように、接着剤層３５上に任意のプローブ材料を接触させると、接着剤層３５にプローブ材料が接着され、プローブ材料層３６が形成される。接着剤層３５が存在しない領域においてはプローブ材料が接着されず、プローブ材料層３６が形成されない。したがって、上記中間層３４の表面処理によってプローブ材料層３６を形成したい領域を任意に設定することが可能である。
　以上のようにしてケミカルセンサ３を作成することが可能である。
［ケミカルセンサの特性］
　上記のような構成を有するケミカルセンサ３の分光特性について説明する。下記の［表１］に示すパラメータを有するケミカルセンサ３について数値計算を行い、フォトダイオード２１表層の電磁場強度を指標として、信号成分（蛍光強度）とノイズ成分（励起光）の評価をした。なお、プローブ材料及びターゲット材料の厚さはナノオーダの膜厚であるため計算モデルには反映されていない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　シミュレーション結果を図８に示す。横軸に入射角度、縦軸に信号成分（蛍光強度）とノイズ成分（励起光）を任意単位でプロットしている。蛍光強度の結果（破線：左Ｙ軸）からは、角度依存性が小さく抑えられており、これは導波路３２１の効果であると解釈できる。また、励起光強度（実線：右Ｙ軸）については、入射角度が大きいほど減衰しており、これは分光フィルタ３２３内を伝搬する光の光路長が長くなっているためであると解釈できる。また、ＳＮ（signal/noise)比としては１０４のオーダとなり、高精度の検出が可能であることが分かる。
　［ケミカルセンサのセル配置］
　上記のようにケミカルセンサ３はセル３０によって構成されるが、参照用のセルを配置することによってケミカルセンサ３を構成することも可能である。以下、上述した構成を有するセル３０を検出セル３０ａとし、ケミカルセンサ３はこの他に参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃによって構成されるものとする。
　図９は、ケミカルセンサ３を上面側（プローブ材料層３６側）からみた図である。同図に示すように、ケミカルセンサ３は、検出セル３０ａ、参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃによって構成されている。検出セル３０ａは上述した構成のものであり、その配置数は任意であるが、メガピクセル級のものが好適である。
　参照セル３０ｂは、上述した検出セル３０ａの構造において、接着剤層３５及びプローブ材料層３６が形成されていないものである。参照セル３０ｂは、例えば検出セル３０ａの周囲に配置することができる。上記のように、中間層３４の表面処理によって接着剤層３５が形成されるプローブ保持領域を任意に設定可能であるので、参照セル３０ｂを形成するにあたってはプローブ保持領域を形成しない画素を作成すればよい。
　詳細は後述するが、検出セル３０ａには励起光が照射され、プローブ材料層３６において、プローブ材料とターゲット材料の結合に起因する蛍光が発生する。励起光は導波路３２１の分光フィルタ３２３によって遮蔽され、蛍光のみがフォトダイオード２１に到達し、検出される構成となっている。ここで、励起光は分光フィルタ３２３によって完全には遮蔽されず、フォトダイオード２１によって検出される可能性がある。このため、プローブ材料層３６が形成されない参照セル３０ｂによってこの励起光の漏洩量を検出し、検出セル３０ａの検出結果の補正に利用することが可能となる。
　黒色セル３０ｃは、上述したセル３０の構成において、金属層３２２に開口３２４が形成されず、即ち、導波路３２１が金属層３２２によって完全に遮蔽されているものである。黒色セル３０ｃは、例えば参照セル３０ｂの周囲に配置することができる。黒色セル３０ｃは、温度等によって影響を受け得るフォトダイオード２１の黒レベルの定義に用いられる。
　ケミカルセンサ３は以上のような画素配置とすることができる。検出セル３０ａ、参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃの配置や数はここに示すものに限られず、適宜変更することが可能である。
　［ケミカルセンサを用いた生体分子検出方法］
　上述したケミカルセンサ３を用いた生体分子検出方法について説明する。ケミカルセンサ３は、各検出セル３０ａに任意のプローブ材料からなるプローブ材料層３６が形成されているものとする。
　ターゲット材料の検出においては、例えば、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合は、５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡを用いることが例示される。この５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡに対し、測定資料中に、相補的な配列を有するＤＮＡが含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、プローブ材料はｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＤＮＡ（ｓｓ－ＤＮＡ）から、ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ　ＤＮＡ（ｄｓ－ＤＮＡ）となる。この変化により、蛍光分子の周囲の誘電率が変化することにより、蛍光の発光波長・強度が変化することを、フォトダイオード２１によって検出することができる。
　また、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合で、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないＤＮＡを用い、サンプル側に、５’－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ化されたＤＮＡを用いることが例示される。この場合は、プローブ材料としてのＤＮＡに、相補的な配列を有するＤＮＡが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、蛍光標識を有するｄｓ－ＤＮＡとなる。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード２１によって検出することができる。
　もしくは、プローブ材料としてＤＮＡを用いる場合で、プローブ材料としては、蛍光標識をしていないＤＮＡを用い、サンプル側にも蛍光色素を導入しない。この場合は、プローブ材料としてのＤＮＡに、相補的な配列を有するＤＮＡが、サンプルに含有されていると、ハイブリダイゼーション反応がおき、ｄｓ－ＤＮＡとなる。ついで、ｄｓ－ＤＮＡのみを選択的に染色し蛍光標識を行う処理を、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　プローブ社のＰｉｃｏＧｒｅｅｎ　２本鎖ＤＮＡ定量試薬をもって行うことにより、ｄｓ－ＤＮＡ部に蛍光標識を導入する。この蛍光標識からの蛍光の発光をフォトダイオード２１によって検出する。
　上記のように、プローブ材料、ターゲット材料又はプローブ材料とターゲット材量の結合体に蛍光標識が施されている状態で、ケミカルセンサ３に励起光が照射されると、蛍光標識から蛍光が生じ、又は蛍光の波長・強度が変化する。この励起光の照射について、以下のようにすると好適である。
　図１０は、励起光照射装置１００の構成を示す模式図である。同図に示すように、励起光照射装置１００は、励起光源１０１、コリメータレンズ１０２、フライアイレンズ１０３、絞り１０４、コンデンサレンズ１０５を有する。この配置は所謂、ケーラー照明としてよく知られたものである。
　図１１は絞り１０４の形状の例を示す模式図であり、斜線領域が遮光部である。下記の説明においては図１１（ａ）に示す絞り形状を用いるが、図１１（ｂ）に示すような絞り形状を用いることも可能である。図１２は照射光の形状を示す模式図である。
　励起光源１０１から放出された励起光（レーザやハロゲン光）はコリメータレンズ１０２によって平行光に変換され、フライアイレンズ（小型レンズアレイ）１０３によって均一化される。フライアイレンズ１０３から出射した光は図１１（ａ）に示す絞り１０４によって輪帯状の２次光源形状に変換され、コンデンサレンズ１０５によってケミカルセンサ３上に集光される。このような構成により、励起光は、ケミカルセンサ３上の位置に拠らず、均一な強度と照明形状、照明角度で照射される。
　ここで、絞り１０４によって励起光が輪帯形状に変換されることにより、励起光が斜め方向からケミカルセンサ３の各セル３０に入射することとなる。上記シミュレーション結果の解釈において説明したように、斜入射照明により、励起光が垂直方向からセル３０に入射する場合に比べて分光フィルタ３２３を通過する距離が長くなり、分光フィルタ３２３によって十分に減衰することが可能となる。したがって、斜めから入射する励起光（斜入射光）を用いることにより、励起光強度を減衰させ、蛍光強度を維持できるため、高いＳＮ比を得ることができる。
　即ち、図１０に示した励起光の照射方法は、本実施形態に係るケミカルセンサ３を用いる場合に特に効果的であるといえる。なお、ケミカルセンサ３への入射光は輪帯形状に限られず、任意の斜入射形状とすることが可能であり、絞り１０４の形状によって調整することが可能である。
　［生体分子検出装置による信号処理］
　上記のように、ケミカルセンサ３に励起光を照射することによって生じる蛍光を、フォトダイオード２１によって検出することによって、ターゲット材料を検出することができる。この際の生体分子検出装置１による信号処理動作を図４に示したケミカルセンサ３を例にとって説明する。
　ある特定のセル３０のフォトダイオード２１の出力信号を信号Ｉｓ、参照セル３０ｂのフォトダイオード２１の出力信号を信号Ｉｒｅｆ、黒色セル３０ｃのフォトダイオード２１の出力信号を信号Ｉｂとする。まず、以下の（式１）に示すように、通常のイメージセンサでの画像処理と同様に黒レベルを差し引き、（式２）に示すように変換して、通常のＡＤ変換スケールに規格化する。
　Ｉｓ＝Ｉｓ－Ｉｂ　　　　　　　（式１）
　Ｉｒｅｆ＝Ｉｒｅｆ－Ｉｂ　　　（式２）
　次に、以下の（式３）に示すように、信号Ｉｓと信号Ｉｒｅｆの差分を演算することによって、励起光の漏れ成分を相殺して蛍光成分Ｉｆｌのみを抽出する。
Ｉｆｌ＝Ｉｓ－Ｉｒｅｆ　　　　　　（式３）
　以上のようにして、各セル３０についての光成分Ｉｆｌを高精度に求めることが可能である。
　以上のように本実施形態によれば、プローブ材料と特異的に結合するターゲット材料の結合に起因する蛍光が導波路３２１によってフォトダイオード２１に導かれるため、蛍光を高精度に検出することが可能となる。さらに、導波路３２１が光反射性を有する反射面によって囲まれたものとすることにより、導波路３２１に入射した蛍光が反射面によって反射され、入射角度に係わらず蛍光を検出することが可能となると共に、反射面によって蛍光が隣接するセル３０に到達することを防止することが可能となる。
　さらに、導波路３２１が中間層３４側からフォトダイオード２１側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有するものとすることにより、等方的に発光する蛍光を広い範囲で導波路３２１に導きつつ、フォトダイオード２１に集光させることが可能となる。また、導波路３２１内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタ３２３を形成することにより、励起光がフォトダイオード２１に到達することを防止することができる。
　さらに、プローブ保持領域３４ａを導波路３２１に対向する大きさに形成することにより、蛍光の発生領域が導波路３２１の入射口より小さいため、蛍光の大部分を導波路３２１に導くことが可能となると共に、隣接するセル３０への蛍光の到達を防止することが可能となる。また、プローブ保持領域３４ａを、一部のセル３０のみに形成することにより、プローブ保持領域３４ａが形成されなかったセル３０を、漏洩した励起光の参照用として用い、蛍光検出信号の補正に用いることが可能となる。
　（第２の実施形態）
　本技術の第２の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。なお、本実施形態においては、ケミカルセンサの画素配置が第１の実施形態と異なるが、その他の構成については第１の実施形態と同様であるため、説明を省略する。
　［ケミカルセンサの画素配置］
　図１３は、本実施形態に係るケミカルセンサ２０３を上面側からみた模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサ２０３は、検出セル３０ａ、参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃによって構成されるものとすることができる。検出セル３０ａ、参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃのそれぞれの構成は、第１の実施形態と同様であるが、本実施形態においては、各検出セル３０ａの間にも参照セル３０ｂが配置され、検出セル３０ａは互いに隣接しないように配置されている。
　これにより、隣接する検出セル３０ａの距離は２画素ピッチ（ＸＹ方向）及び２√２画素ピッチ（対角）となり、検出セル３０ａからの蛍光による、隣接する検出セル３０ａへのクロストークを大幅に軽減することが可能となり、検出精度が向上する。
　また、図１３の斜線部に示すように、検出セル３０ａから十分離間した参照セル３０ｂからなる参照領域Ｒを設け、これらの参照セル３０ｂからの出力信号のみを参照信号（上記Ｉｒｅｆ）とすることも可能である。参照領域Ｒの配置や数は適宜変更することが可能である。
　以上のように、本実施形態においては、検出セル３０ａを離間させ、間に参照セル３０ｂを配置することにより、隣接する検出セル３０ａ間におけるクロストークを防止し、より高精度に生体分子を検出することが可能となる。
　（第３の実施形態）
　本技術の第３の実施形態に係る生体分子検出装置について説明する。なお、本実施形態においては、ケミカルセンサの素子構造及び画素配置が第１の実施形態と異なるが、その他の構成については第１の実施形態と同様であるため、説明を省略する。
　［ケミカルセンサの画素配置］
　図１４は、本実施形態に係るケミカルセンサ３０３を上面側からみた模式図である。同図に示すように、ケミカルセンサ３０３は、検出セル３０ａ、参照セル３０ｂ及び黒色セル３０ｃによって構成されるものとすることができる。
　本実施形態に係る検出セル３０ａは、分光フィルタ３２３が蛍光波長の所定帯域のみを透過させるカラーフィルタであるものし、カットオフ波長（λｎより短波長側を遮光し、λｎより長波長側を透過する）が異なる４種のカラーフィルタが用いられるものする。即ち、ケミカルセンサ３０３には、第１色（λ１）のカラーフィルタを有する第１検出セル３０ａ１、第２色（λ２）のカラーフィルタを有する第２検出セル３０ａ２、第３色（λ３）のカラーフィルタを有する第３検出セル３０ａ２、第４色（λ４）のカラーフィルタを有する第４検出セル３０ａ４の４種類の検出セル３０ａが用いられているものとする。なお、カラーフィルタの種類（色）は４種に限られず、３種以下あるいは５種以上であってもよい。
　図１４に示すように、第１検出セル３０ａ１は、第２検出セル３０ａ２、第３検出セル３０ａ３及び第４検出セル３０ａ４とのみ隣接し、第１検出セル３０ａ１とは隣接しないように配置されている。第２検出セル３０ａ２、第３検出セル３０ａ３及び第４検出セル３０ａ４のそれぞれについても同様である。
　このような構成により、同種の検出セル３０ａｎ間(ｎ＝１、２、３、４）のクロストークを防止することができる。具体的には、図１０に示したような照射装置において、波長可変レーザ乃至はバンドパスフィルタを時系列で操作してλ１、λ２，λ３、λ４を順に発光するようにしてもよく、波長光源により同時照射してもよい。検出システム全体としては、コストへの効果は言うまでもなく、複数波長による検出が可能となり、より多角的な解析が可能となるとともに、共通のサンプルでの解析が可能となり、信頼性の高い解析が可能となると言う効果がある。
　本技術は上記各実施形態にのみ限定されるものではなく、本技術の要旨を逸脱しない範囲内において変更することが可能である。
　なお、本技術は以下のような構成も採ることができる。
　（１）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
　上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、
　上記光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と、
　を具備するケミカルセンサ。
　（２）
　上記（１）に記載のケミカルセンサであって、
　上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれている
　ケミカルセンサ。
　（３）
　上記（１）又は（２）に記載のケミカルセンサであって、
　上記導波路は、上記中間層側から上記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
　ケミカルセンサ。
　（４）
　上記（１）から（３）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されている
　ケミカルセンサ。
　（５）
　上記（１）から（４）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタである
　ケミカルセンサ。
　（６）
　上記（１）から（５）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記カラーフィルタは、隣接する上記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有する
　ケミカルセンサ。
　（７）
　上記（１）から（６）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ保持領域は、上記導波路に対向する大きさに形成されている
　ケミカルセンサ。
　（８）
　上記（１）から（７）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ保持領域は、一部の上記導波路について形成されている
　ケミカルセンサ。
　（９）
　上記（１）から（８）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層
　をさらに具備するケミカルセンサ。
　（１０）
　上記（１）から（９）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備する
　ケミカルセンサ。
　（１１）
　上記（１）から（１０）のうちいずれか一つに記載のケミカルセンサであって、
　上記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原である
　ケミカルセンサ。
　（１２）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され、蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層と有するケミカルセンサと、
　上記ケミカルセンサのそれぞれの上記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
　を具備する生体分子検出装置。
　（１３）
　上記（１２）に記載の生体分子検出装置であって、
　上記信号処理回路は、上記プローブ保持領域が設けられた上記フォトダイオードと、上記プローブ保持領域が設けられていない上記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出する
　生体分子検出装置。
　（１４）
　上記（１２）又は（１３）に記載の生体分子検出装置であって、
　上記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号とする
　生体分子検出装置。
　（１５）
　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、上記基板に積層され蛍光を上記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、上記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が上記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備し、
　上記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成し、
　上記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成し、
　測定対象物質を上記プローブ材料層に接触させて、上記測定対象物質に含まれたターゲット材量を上記プローブ材料と結合させ、
　上記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
　上記ターゲット材料と上記プローブ材料の結合に起因する蛍光を上記フォトダイオードによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１６）
　上記（１５）に記載の生体分子検出方法であって、
　上記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれ、
　上記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、
　上記蛍光を検出するステップでは、斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を上記ケミカルセンサに照射する
　生体分子検出方法。
　（１７）
　上記（１５）又は（１６）に記載の生体分子検出方法であって、
　上記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている上記プローブ材料と上記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を上記ケミカルセンサによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１８）
　上記（１５）から（１７）のうちいずれか一つに記載の生体分子検出方法であって、
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を上記ケミカルセンサによって検出する
　生体分子検出方法。
　（１９）
　上記（１５）から（１８）のうちいずれか一つに記載の生体分子検出方法であって、
　上記蛍光を検出するステップでは、上記プローブ材料と上記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を上記ケミカルセンサによって検出する
　生体分子検出方法。
　１…生体分子検出装置
　２…基板
　３…ケミカルセンサ
　２１…フォトダイオード
　３１…保護絶縁層
　３２…光学層
　３３…平坦化層
　３４…中間層
　３５…接着剤層
　３６…プローブ材料層

Claims (19)

  1. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、
    　前記基板に積層され、蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、
    　前記光学層に積層され、プローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層と
    　を具備するケミカルセンサ。
  2. 　請求項１に記載のケミカルセンサであって、
    　前記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれている
    　ケミカルセンサ。
  3. 　請求項２に記載のケミカルセンサであって、
    　前記導波路は、前記中間層側から前記フォトダイオード側に径が漸次小さくなるテーパー形状を有する
    　ケミカルセンサ。
  4. 　請求項２に記載のケミカルセンサであって、
    　前記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成されている
    　ケミカルセンサ。
  5. 　請求項４に記載のケミカルセンサであって、
    　前記分光フィルタは、蛍光の波長の一部を透過させるカラーフィルタである
    　ケミカルセンサ。
  6. 　請求項５に記載のケミカルセンサであって、
    　前記カラーフィルタは、隣接する前記導波路に形成されたものとは異なる透過波長を有する
    　ケミカルセンサ。
  7. 　請求項２に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ保持領域は、前記導波路に対向する大きさに形成されている
    　ケミカルセンサ。
  8. 　請求項７に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ保持領域は、一部の前記導波路について形成されている
    　ケミカルセンサ。
  9. 　請求項２に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ保持領域上に形成された生体分子接着剤からなる接着剤層
    　をさらに具備するケミカルセンサ。
  10. 　請求項９に記載のケミカルセンサであって、
    　前記接着剤層上に接着されたプローブ材料からなるプローブ材料層をさらに具備する
    　ケミカルセンサ。
  11. 　請求項１０に記載のケミカルセンサであって、
    　前記プローブ材料は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質又は抗原である
    　ケミカルセンサ。
  12. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板に積層され、蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、前記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層と有するケミカルセンサと、
    　前記ケミカルセンサのそれぞれの前記フォトダイオードの出力信号を処理する信号処理回路と
    　を具備する生体分子検出装置。
  13. 　請求項１２に記載の生体分子検出装置であって、
    　前記信号処理回路は、前記プローブ保持領域が設けられた前記フォトダイオードと、前記プローブ保持領域が設けられていない前記フォトダイオードの出力信号の差分を蛍光に相当する信号として抽出する
    　生体分子検出装置。
  14. 　請求項１２に記載の生体分子検出装置であって、
    　前記信号処理回路は、遮光されたフォトダイオードの出力信号を参照信号とする
    　生体分子検出装置。
  15. 　平面状に配列する複数のフォトダイオードが形成された基板と、前記基板に積層され蛍光を前記フォトダイオードのそれぞれに導く導波路が形成された光学層と、前記光学層に積層されプローブ材料を保持することが可能なプローブ保持領域が前記導波路毎に形成された中間層とを有するケミカルセンサを準備し、
    　前記プローブ保持領域に生体分子接着剤からなる接着剤層を形成し、
    　前記接着剤層に、それぞれ異なるプローブ材料を接着してプローブ材料層を形成し、
    　測定対象物質を前記プローブ材料層に接触させて、前記測定対象物質に含まれたターゲット材量を前記プローブ材料と結合させ、
    　前記プローブ材料と結合しなかった測定対象物質を除去し、
    　前記ターゲット材料と前記プローブ材料の結合に起因する蛍光を前記フォトダイオードによって検出する
    　生体分子検出方法。
  16. 　請求項１５に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記導波路は、光反射性を有する反射面によって囲まれ、
    　前記導波路内には励起光を減衰させ、蛍光を透過させる分光材料からなる分光フィルタが形成され、
    　前記蛍光を検出するステップでは、斜入射光又は輪帯照明光によって励起光を前記ケミカルセンサに照射する
    　生体分子検出方法。
  17. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、予め蛍光標識されている前記プローブ材料と前記ターゲット材料の相互作用による蛍光の波長及び輝度の変化を前記ケミカルセンサによって検出する
    　生体分子検出方法。
  18. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と結合した予め蛍光標識されているターゲット材料による蛍光を前記ケミカルセンサによって検出する
    　生体分子検出方法。
  19. 　請求項１６に記載の生体分子検出方法であって、
    　前記蛍光を検出するステップでは、前記プローブ材料と前記ターゲット材料の結合体に対して蛍光標識を実施し、その蛍光を前記ケミカルセンサによって検出する
    　生体分子検出方法。
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