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WO2013042984A2 - 복합생약추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물 - Google Patents

복합생약추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물 Download PDF

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WO2013042984A2
WO2013042984A2 PCT/KR2012/007589 KR2012007589W WO2013042984A2 WO 2013042984 A2 WO2013042984 A2 WO 2013042984A2 KR 2012007589 W KR2012007589 W KR 2012007589W WO 2013042984 A2 WO2013042984 A2 WO 2013042984A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
extract
namgasae
cornus
composition
erectile dysfunction
Prior art date
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PCT/KR2012/007589
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French (fr)
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WO2013042984A3 (ko
Inventor
심재석
김성기
김상현
이진희
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CJ CheilJedang Corp
Original Assignee
CJ CheilJedang Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by CJ CheilJedang Corp filed Critical CJ CheilJedang Corp
Publication of WO2013042984A2 publication Critical patent/WO2013042984A2/ko
Publication of WO2013042984A3 publication Critical patent/WO2013042984A3/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing and improving erectile dysfunction comprising a composite herbal extract, and more particularly, to a composition for preventing and improving erectile dysfunction comprising a namgasae and cornus extract.
  • Erectile dysfunction is one of the major diseases suffered by men around the world, and it is estimated that approximately 10 to 20% of the male population suffers from clinical symptoms.
  • Penile erection is a complex physiological reaction in which the blood vessels, the endocrine system and the nervous system work together, which is followed by the relaxation of cavernous smooth muscle.
  • a series of penile erections are regulated by the smooth muscle tension of the cavernous body, which releases non-adrenergic, non-cholinergic transmitters (NANCs) and relaxants released from endothelial cells of cavernous pores.
  • NANCs non-adrenergic, non-cholinergic transmitters
  • EDRF Derived relaxing factor plays an important role in the relaxation of cavernous smooth muscle, the center of penile erection, the most important of which is identified as nitric oxide (NO).
  • NO is formed in the presence of calcium, calcium, NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), and calmoduline (arginine) as a precursor.
  • NO-producing substances bind to receptors on endothelial cell membranes to increase the concentration of free calcium in endothelial cells, which promotes NO synthesis and release.
  • the free NO enters the corpus cavernosum smooth muscle cells and activates guanylate cyclase (GC) of smooth muscle to increase the production of cyclic guanosine monophosphate (cGMP). This increase in cGMP leads to smooth muscle relaxation, leading to penile erection.
  • GC guanylate cyclase
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • the present invention has been made in order to solve the above problems, to prepare a complex extract from the namgasae and cornus milk as a raw material for cell experiments ( in vitro ), ex vivo ( in vivo ) and in vivo (animal) animal experiments As a result, it was confirmed that namgasae and cornus extracts showed excellent activity in improving erectile dysfunction, the composition containing this complex extract was found to be excellent in the prevention and improvement of erectile dysfunction was completed the present invention.
  • compositions for preventing and improving erectile dysfunction including namgasae and cornus extract.
  • Still another object of the present invention is to provide a health functional food comprising the composition.
  • the present invention is an erectile dysfunction comprising a namgasae extract containing 5-10% by weight of protodiosin as an active ingredient and a cornus extract containing 1-2% by weight of roganine as an active ingredient It provides a composition for prevention and improvement.
  • the present invention also provides a health functional food comprising the composition.
  • composition comprising the namgasae and cornus complex extract of the present invention showed an effective penile cavernous relaxation effect by increasing the production of NO and cGMP, which are penile stimulating factors, in the oral administration study of experimental animals, thereby increasing the maximum cavernosal pressure. .
  • NO and cGMP which are penile stimulating factors
  • safety was confirmed through a single-dose toxicity and genotoxicity test studies for the extracts of Namgasae and Cornus. Therefore, the composition including Namgasae and Cornus complex extract according to the present invention can be usefully used for the prevention and improvement of erectile dysfunction.
  • Figures 1a, 1b and 1c is a graph showing the NO (nitric oxide) generation ability through the cell culture ( In vitro ) experiments of Namgasae and Cornus extract and Namgasus Cornus complex extract of the present invention.
  • Figure 1a shows the amount of NO produced by the Namgasae extract treatment
  • Figure 1b shows the amount of NO produced by the cornus extract treatment
  • Figure 1c shows the amount of NO produced by the treatment of Namgasae cornus extract.
  • Figure 2a and 2b is a graph showing the relaxation effect of the corpus cavernosum tissue through the ex vivo experiment of each of the namgasae and cornus extract of the present invention.
  • Figure 2a shows the corpus cavernosum tissue relaxation activity by Namgasae extract treatment
  • Figure 2b shows the corpus cavernosum tissue relaxation activity by the cornus extract treatment.
  • Figure 3 is a graph showing the relaxation effect of the corpus cavernosum tissue through the experimental animal Ex vivo ( ex vivo ) experiments of the complex extract according to the ratio of Namgasae and Cornus milk of the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the effect of penis erection through oral administration ( In vivo ) experiments of the namgasae and cornus extract of the present invention.
  • Figures 5a and 5b is a graph showing the production of NO and cGMP (cyclic guanosine monophosphate) in the corpus cavernosum tissue through oral administration ( In vivo ) experiments of Namgasae and cornus lactose extract of the present invention.
  • NO and cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • the present invention provides a composition for preventing and improving erectile dysfunction comprising a namgasae and cornus extract.
  • the main components used in the present invention are as follows.
  • Tribulus terrestris is an annual herb that grows on the sandy beaches of Jeju Island, Geoje Island and Myeongcheon County in North Hamgyong province.
  • the fruit of Namgasae contains saponins, essential oils, alkaloids, gums, potassium salts, etc. It is known to soften blood vessels, dissolve cholesterol, improve blood circulation, lower blood pressure, eliminate inflammation, and act as a diuretic.
  • Namgasae is known to be the basis of the activity of an indicator component called protodioscin, which is converted to dehydroepiandrosteorone (DHEA), which is expected to be effective in improving sexual function in vivo, and ultimately DHEA Increase the concentration of DHEA
  • the main ingredients are Morroniside, Loganin, Cornin (Verbenalin), Saponin, Tannin, Ursolic acid, Gallic acid, It contains malic acid, tartaric acid and vitamin A.
  • namgasae and cornus extract there is no limitation in the preparation method of namgasae and cornus extract, but preferably at least one solvent selected from the group consisting of water, C 1 to C 6 organic solvents and subcritical or supercritical fluids from plants or plant parts. It can be prepared by extraction. In addition, if necessary, it may be prepared by further including filtration and concentration steps according to methods known to those skilled in the art.
  • Hot water extraction and ethanol (ethanol) extraction using the same method as described above, through the process of filtration and concentration can be prepared namgasae and cornus oil extract.
  • Namgasae extract according to the present invention is characterized in that it contains 5-10% by weight protodioscin (protodioscin) as an active ingredient. If the protodiosin content is less than 5% by weight, the extraction yield may be low and the functionality may be degraded. If the protodiosin content is more than 10% by weight, an additional manufacturing process is required to increase the content, which may weaken the economic efficiency. have.
  • protodioscin protodioscin
  • Cornus extract according to the present invention is characterized in that it contains 1-2% by weight loganin (loganin) as an active ingredient. If the loganine content is less than 1% by weight, the extraction yield may be low and the functionality may be degraded. If the loganine content is more than 2% by weight, an additional manufacturing process is required to increase the content, which may weaken the economics. have.
  • loganin loganin
  • the complex ratio of namgasae and cornus extract prepared as described above may be mixed in a ratio of 90: 10-60: 40% by weight of namgasae extract and cornus extract, respectively, preferably by mixing in a ratio of 80: 20% by weight Manufacture.
  • Namgasae and cornus of 90: 10 to 60: 40% ratio was outside a result of using a specific compound extract measured ED improved effectiveness through animal experiments in vivo (ex vivo) experiments confirm the corpus cavernosum tissue relaxation performance, especially with namgasae Cornus weight
  • the composite extract prepared by mixing at 80: 20% by weight showed a superior effect (synergy effect) when treated with Namgasae and Cornus alone (see FIG. 3).
  • composition comprising the namgasae and cornus extract as an active ingredient of the present invention according to the conventional methods known in the art functional food (functional food), nutritional supplement (nutritional supplement), health food (health food) and It may be prepared in various forms such as food additives.
  • Example 1 namgasae extract preparation
  • the dried namgasae was pulverized with a mixer, and 100 g of the pulverized sample was first extracted with a reflux condenser (95 ° C) using 1000 ml of distilled water as an extraction solvent.
  • the extracted sample was separated from the extract and the residue using a centrifuge (3,200 rpm / 4 ° C / 30 minutes), and the extracted residue was secondly extracted at room temperature using 500 ml of 90% by volume ethanol as the extraction solvent.
  • the extracted primary and secondary samples were mixed and filtered through Whatman No. 2 filter paper, the filtered extract was concentrated with a vacuum rotary concentrator to remove the solvent component, and then lyophilized to remove the water component. This was analyzed by high performance liquid chromatography to obtain a extract of Namgasae containing 5-10% by weight of protodiosin.
  • the dry cornus oil was pulverized with a mixer, and then 100 g of the pulverized sample was first extracted with a reflux condenser (95 ° C) using 1000 ml of distilled water as an extraction solvent.
  • the extracted sample was separated from the extract and the residue using a centrifuge (3,200 rpm / 4 ° C / 30 minutes), and the residue was extracted by secondary extraction at room temperature using 500 ml of 70% by volume ethanol as the extraction solvent.
  • the extracted primary and secondary samples were mixed, filtered with Whatman No. 2 filter paper, the filtered extract was concentrated with a vacuum rotary concentrator to remove the solvent component, and then lyophilized to remove the water component. This was subjected to a high performance liquid chromatography analysis to obtain a cornus extract containing 1-2% by weight of a lignin component.
  • the safety test was performed by Biotoxtec, a KGLP organization, for the single-dose toxicity test and genotoxicity test items in white rats using the namgasae and cornus lactose extract prepared according to Example 3 according to the Food and Drug Administration's published toxicity test criteria.
  • the male and female coriander extract extract according to Example 3 was orally administered to rat male and female at a dose of 5,000 mg / kg, and a single dose toxicity test and genotoxicity test were performed at Biotoxtech Co., Ltd. No dead animals were observed, and no specific symptoms were observed with regard to the administration of Namgasae and Cornus extracts of Example 3. In addition, toxicological abnormalities due to the administration of the extract of Namgasae and Cornus extract of Example 3 were not observed in the autopsy findings after the test, and the LD 50 value was confirmed to be 5,000 mg / kg or more.
  • the cells used to measure NO production capacity were washed three times with passaged human vascular endothelial cells (HUVEC) with phosphate buffered saline solution and the cells were transferred to fetal bovine cells at a concentration of 5 ⁇ 10 5 cells / well.
  • the cells were suspended in DMEM medium containing 10% serum (FBS), aliquoted into 24 well plates, and incubated at 37 ° C for 24 hours.
  • the extracts prepared in Examples 1 and 2 were added thereto at concentrations of 10, 50, and 100 ⁇ g / ml, and then cultured under conditions of 48 hours, 37 ° C., and 5% CO 2 to obtain supernatants.
  • the measurement of NO in the supernatant was measured for absorbance with an ELISA microplate reader according to the Grees method.
  • the supernatant was mixed with grease reagent (1% sulfanilamide, 0.1% naphythylethylendiamine dihydrochloride, 2.5% H 3 PO 4 ), reacted at room temperature for 30 minutes, and absorbance was measured at 548 nm using an ELISA microplate reader.
  • the concentration of NO was calculated from the standard curve prepared based on the concentration of sodium nitrite, and the basic control was a cell culture medium without the extract.
  • Figure 1a shows the NO production amount by Namgasae extract treatment
  • 1b represents the NO production amount by the cornus extract treatment
  • 1c shows the NO production amount by the Namgasae cornus extract extract treatment.
  • the corpus cavernotomy sections of rabbits were cut into pens from 2.5-3.0 kg of male New Zealand rabbits and cut into connective and adipose tissue in KHB (Krebs-Henseleit Buffer) solution to produce a loop of 4-5 mm in length. It was.
  • the rabbit corpus cavernosum sections were transferred to a double walled test vessel containing 5 ml of KHB solution, one end of which was connected to the muscle stabilizer and the other end of force displacement transducers (TSD 125C ® , Biopac Inc, USA) and connect the signal to the PC using the 4-channel data acquisition and analysis system for window (MP36R 4-Channel Systems, Biopac Inc, USA). personal computer).
  • the KHB solution in the test vessel was maintained at 37 ° C, and a mixture gas of 95% O 2 and 5% CO 2 was continuously supplied to pH 7.4, and phenylephrine (PE, 10 -6 M) in the test vessel. After pretreatment to shrink the tissue, the changes in tension curves were observed by administering the namgasae and cornus extract prepared in Examples 1 and 2 for each concentration.
  • the relaxation rate (% relaxation) in this experiment was 100% by the treatment of sodium nitroprusside (10 -3 M) to the sections contracted with PE 10 -5 M.
  • the results are shown in FIGS. 2A and 2B, and as shown in FIGS. 2A and 2B, the cavernous corpus cavernosum tissue was effectively relaxed and the corpus cavernosum tissue relaxation was maintained when the extracts were treated at different concentrations.
  • Figures 2a and 2b 2a shows the corpus cavernosum tissue relaxation activity by Namgasae extract treatment
  • 2b shows the corpus cavernosum tissue relaxation activity by the cornus extract treatment, respectively.
  • a total of 40 white papers were prepared according to the method of Example 3
  • Namgasae: Cornus 80: 20% by weight according to the oral administration dose of Namgasae and Cornus extract, control, 10 mg / kg, 50 mg / kg and 100
  • penis cavernous pressure measurement was performed after oral administration of Namgasae and Cornus extracts to each group for 1 month.
  • Peak ICP, peak ICP / mean arterial pressure (ICP / MAP), and maximum cavernosal pressure were measured.
  • the time to peak ICP was investigated.
  • the cavernous nerve stimulation was repeated at least 5 times, and the time interval between each stimulation was maintained at least 10 minutes. In order to see the response by nerve stimulation, the ratio of cervical arterial pressure and intracavernosal pressure was measured.

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Abstract

본 발명은 생약재인 남가새(Tribulus terrestris)와 산수유(Cornus officinalis)의 복합추출물을 유효성분으로 함유하는 발기부전 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 5-10 중량%의 프로토디오신을 유효성분으로 함유하는 남가새 추출물과 1-2 중량%의 로가닌을 유효성분으로 함유하는 산수유 추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물에 관한 것이다.

Description

복합생약추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물
본 발명은 복합생약추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 남가새와 산수유 복합추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물에 관한 것이다.
원만한 성생활은 결혼의 만족도, 가족간의 조화와 유대 등 삶의 질과 심리적인 행복에 많은 영향을 미친다. 성기능은 나이가 들어감에 따라 점차 감소할 뿐만 아니라, 고혈압, 당뇨, 척추손상 등의 기질적 문제와 스트레스와 같은 심리적인 문제 등에 의하여 영향을 받는다. 그 결과 발기부전, 사정불량, 성욕과 오르가즘의 소실 등의 증상이 나타나며, 그 중 발기부전이 가장 심각한 문제로 대두되고 있다. 발기부전은 전세계의 남성들이 겪고 있는 중요한 질환 중의 하나로써 남성인구의 대략 10~20% 정도가 임상적 증상을 겪고 있는 것으로 추정되고 있다.
음경발기는 혈관과 내분비계, 신경계 등이 종합적으로 작용하는 복잡한 생리반응으로서, 이는 해면체 평활근의 이완에 따른다. 음경발기의 일련의 과정은 해면체의 평활근 긴장력에 의해 조절되는바 비아드레날린성, 비콜린성 신경전달물질(non-adrenergic, non-cholinergic transmitter; NANC)과 해면체 소공의 내피세포에서 분비되는 이완물질(Endothelium derived relaxing factor; EDRF)이 음경발기의 중심인 해면체 평활근의 이완에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있으며, 이 중 가장 중요한 물질은 일산화질소(nitric oxide; NO)로 밝혀져 있다.
NO는 아르기닌(arginine)을 전구물질로 하여 칼슘(calcium), NADPH(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 카르모듈린(calmoduline)의 존재 하에 형성된다. NO를 생성시키는 물질은 내피세포의 세포막에 있는 수용체에 결합하여 내피세포 내 유리 칼슘의 농도를 증가시키며, 이 증가된 칼슘에 의하여 NO의 합성과 유리가 촉진된다. 유리된 NO는 해면체 평활근 세포 내로 들어가 평활근의 GC(guanylate cyclase)를 활성화시켜 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)의 생성을 증가시킨다. 이 cGMP 증가에 의하여 평활근 이완이 일어나 음경 발기가 야기된다.
음경 발기의 생리 현상이 점차 밝혀짐에 따라, 음경해면체의 이완작용에 영향을 미치는 약물에 대한 연구가 이루어져 이를 발기부전의 진단과 치료에 사용하고 있다. 최근 포스포디에스테라제 V(phosphodiesterase V) 억제제인 실데나필(sildenafil)이 성기능장애 치료에서 많은 관심을 모으고 있으나, 이러한 치료법은 화학약품을 이용하여 일시적인 발기를 유발시키는 방법으로 가격이 높고 두통, 혈압증가, 심장 질환 등의 부작용이 많다.
따라서, 발기기능을 증강시키는 안전하고 유효한 성기능장애 치료제가 개발되어야 할 실정이며, 최근의 추세는 음경해면체 평활근 세포의 NO 및 cGMP의 생성 및 활성을 증가시켜 해면체에 강한 이완작용이 있는 성기능장애 치료제를 연구개발하는데 관심이 모아지고 있다. 전통의학에서도 자양강장제로 사용하여 성기능장애를 치료하는 생약복합제 처방들이 많이 소개되고 있으나, 성기능장애 치료에 대한 약리학적 연구는 부진한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 남가새와 산수유를 원료로 하여 복합추출물을 제조하여 세포실험(in vitro), 생체 외(ex vivo) 및 생체 내(in vivo) 동물 실험을 수행한 결과 남가새와 산수유 복합추출물이 발기부전 개선에 뛰어난 활성을 나타내는 것을 확인하였고, 이 복합추출물을 포함하는 조성물이 발기부전의 예방 및 개선에 우수함을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 남가새와 산수유 복합추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 건강기능성식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 5-10 중량%의 프로토디오신을 유효성분으로 함유하는 남가새 추출물과 1-2 중량%의 로가닌을 유효성분으로 함유하는 산수유 추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 조성물을 포함하는 건강기능성식품을 제공한다.
본 발명의 남가새와 산수유 복합추출물을 포함하는 조성물은 실험동물을 대상으로 한 경구투여 연구결과에서 음경발기 촉진인자인 NO와 cGMP의 생성량을 증가시켜 최대해면체 내압을 증가시킴으로써 효과적인 음경해면체 이완효과를 보였다. 또한, 남가새와 산수유 복합추출물에 대한 단회투여독성 및 유전독성시험 연구를 통해 안전성이 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 남가새와 산수유 복합추출물을 포함한 조성물은 발기부전의 예방 및 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a, 1b 및 1c는 본 발명의 남가새와 산수유 추출물 각각 및 남가새 산수유 복합추출물의 세포배양(In vitro) 실험을 통한 NO(nitric oxide) 생성능을 나타낸 그래프이다. 도 1a는 남가새 추출물 처리에 의한 NO 생성량을 나타내고, 도 1b는 산수유 추출물 처리에 의한 NO 생성량을 나타내며, 도 1c는 남가새 산수유 복합추출물 처리에 의한 NO 생성량을 나타낸다.
도 2a 및 2b는 본 발명의 남가새와 산수유 추출물 각각의 실험동물 생체 외(Ex vivo) 실험을 통한 음경해면체 조직 이완 효과를 나타낸 그래프이다. 도 2a는 남가새 추출물 처리에 의한 음경해면체 조직 이완활성을 나타내고, 도 2b는 산수유 추출물 처리에 의한 음경해면체 조직 이완활성을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 남가새와 산수유의 비율별 복합추출물의 실험동물 생체 외(Ex vivo) 실험을 통한 음경해면체 조직 이완 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 남가새와 산수유 복합추출물의 실험동물 경구투여(In vivo) 실험을 통한 음경발기 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 남가새와 산수유 복합추출물의 실험동물 경구투여(In vivo) 실험을 통한 음경해면체 조직 내 NO 및 cGMP(cyclic guanosine monophosphate) 생성량을 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 남가새와 산수유 복합추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물을 제공하며, 본 발명에 사용된 주된 성분은 다음과 같다.
남가새(Tribulus terrestris)는 우리나라의 제주도와 거제도 그리고 함경북도 명천군의 바닷가 모래땅에 자라는 한해살이풀이다. 남가새의 열매는 사포닌, 정유, 알칼로이드, 고무질, 칼륨염 등을 포함하고 있어 혈관을 부드럽게 하고 콜레스테롤을 용해시켜 혈액순환이 잘되게 하여 혈압을 낮추고 염증을 없애며 이뇨작용을 하는 것으로 알려져 있다. 남가새는 프로토디오신(protodioscin)이라는 지표 성분이 활성의 근간을 이룬다고 알려져 있으며, 이 프로토디오신은 생체 내에서 성기능 개선에 효과를 보일 것으로 기대되고 있는 DHEA(dehydroepiandrosteorone)로 생변환됨으로써 궁극적으로는 DHEA의 농도를 높인다.
산수유(Cornus officinalis Sied. et Zucc.)는 층층 나무과(cornaceae)에 속하며, 신장요로계통, 각종성인병예방, 부인병 등에 효능이 있고 한방에서는 자양, 강장, 수렴약으로 사용한다. 주성분으로는 모로니사이드(Morroniside), 로가닌(Loganin), 코르닌(Cornin(Verbenalin)), 사포닌(Saponin), 탄닌(Tanin), 우르솔닉산(Ursolic acid), 갈릭산(Gallic acid), 마릭산(Malic acid), 타타릭산(Tartaric acid) 및 비타민 A 등이 들어있다.
본 발명에서 남가새와 산수유 복합추출물의 제조방법에는 제한이 없지만, 바람직하게는 식물 또는 식물의 일부로부터 물, C1~C6의 유기용매 및 아임계 또는 초임계 유체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출함으로써 제조될 수 있다. 또한, 필요한 경우 당업자에게 공지된 방법에 따라 여과 및 농축 단계를 추가적으로 포함하여 제조할 수 있다.
상기와 같은 방법을 이용하여 열수 추출과 에탄올(ethanol) 추출을 실시하고 여과 및 농축의 공정을 거쳐 남가새와 산수유 복합추출물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 남가새 추출물은 5-10 중량% 프로토디오신(protodioscin)을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다. 프로토디오신 함량이 5중량% 미만일 경우 추출 수율이 낮고 기능성이 저하될 수 있는 가능성이 있으며, 프로토디오신 함량이 10중량% 이상일 경우 함량을 높이기 위한 추가제조 공정이 필요하게 되어 경제성이 약화될 수 있다.
본 발명에 따른 산수유 추출물은 1-2 중량% 로가닌(loganin)을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 한다. 로가닌 함량이 1중량% 미만일 경우 추출 수율이 낮고 기능성이 저하될 수 있는 가능성이 있으며, 로가닌 함량이 2중량% 이상일 경우 함량을 높이기 위한 추가제조 공정이 필요하게 되어 경제성이 약화될 수 있다.
상기와 같이 제조된 남가새와 산수유 추출물의 복합 비율은 남가새 추출물과 산수유 추출물이 각각 90:10-60:40 중량%의 비율로 혼합될 수 있으나, 바람직하게는 80:20 중량%의 비율로 혼합하여 제조한다.
상기와 같이 제조된 남가새와 산수유 추출물 각각 및 남가새 산수유 복합추출물을 혈관내피세포(HUVEC, human umbilical vein endothelial cells)를 이용하여 혈관내피세포에서 분비되는 이완물질인 NO의 생성량을 측정한 결과, 각각의 추출물 모두 NO 생성능이 우수하였고, 남가새 산수유 복합추출물의 경우 단독으로 처리한 경우보다 높은 NO 생성능을 나타냈다(도 1 참조). 또한, 본 발명의 남가새와 산수유 추출물 각각을 이용하여 동물실험을 통해 발기부전 개선 효능을 측정한 결과, 생체 외(ex vivo) 실험에서 음경해면체 조직 이완능이 우수하였고(도 2 참조), 남가새와 산수유의 90:10-60:40 중량% 비율별 복합추출물을 이용하여 동물실험을 통해 발기부전 개선 효능을 측정한 결과 생체 외(ex vivo) 실험에서 음경해면체 조직 이완능을 확인하였으며, 특히 남가새와 산수유를 80:20 중량%로 혼합하여 제조한 복합추출물은 남가새와 산수유를 각각 단독으로 처리하였을 때보다 우수한 효능(synergy effect)을 나타냈다(도 3 참조).
이러한 결과를 바탕으로 남가새와 산수유의 복합추출물을 제조하여 생체 내(in vivo) 실험을 위한 경구투여 활성을 측정한 결과 직접적인 음경발기에 뛰어난 효능을 나타냈다(도 4 참조). 또한, 음경발기와 밀접한 관련이 있는 인자인 NO 및 cGMP를 실험동물 조직에서 직접 추출하여 측정한 결과 NO 및 cGMP 생성량이 유의적으로 증가하는 결과를 확인하였다(도 5 참조).
한편, 상기 본 발명의 남가새와 산수유 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예 및 실험예들에서 특별히 부피% 임을 명시하지 않은 한 중량%를 나타낸다.
실시예 1 : 남가새 추출물 제조
건조한 남가새를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시료 100 g을 1000 ml의 증류수를 추출용매로 사용하여 환류냉각장치(95℃)에서 1차 추출하였다. 추출된 시료는 원심분리기(3,200 rpm/4℃/30분)를 이용하여 추출액과 잔사를 분리하고, 분리된 잔사를 500 ml의 90 부피% 에탄올을 추출용매로 사용하여 상온에서 2차 추출하였다. 추출된 1차, 2차 시료를 혼합한 후 와트만(Whatman) 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공회전농축기로 농축하여 용매성분을 제거한 후, 동결건조하여 물성분을 제거하였다. 이를 액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography) 분석을 통해 5-10 중량%의 프로토디오신 성분을 함유하는 남가새 추출물을 얻었다.
실시예 2 : 산수유 추출물 제조
건조한 산수유를 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 시료 100 g을 1000 ml의 증류수를 추출용매로 사용하여 환류냉각장치(95℃)에서 1차 추출하였다. 추출된 시료는 원심분리기(3,200 rpm/4℃/30분)를 이용하여 추출액과 잔사를 분리하고, 분리된 잔사를 500 ml의 70 부피% 에탄올을 추출용매로 사용하여 상온에서 2차 추출하였다. 추출된 1차, 2차 시료를 혼합한 후 와트만(Whatman) 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공회전농축기로 농축하여 용매성분을 제거한 후, 동결건조하여 물성분을 제거하였다. 이를 액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography) 분석을 통해 1-2 중량%의 로가닌 성분을 함유하는 산수유 추출물을 얻었다.
실시예 3 : 남가새와 산수유 복합추출물 제조
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 각각 제조한 남가새와 산수유 추출물을 90:10, 80:20, 70:30 및 60:40 중량%의 비율로 혼합한 후, 혼합된 복합추출물을 믹서에서 균질화 시켜 비율별 남가새와 산수유 복합추출물을 제조하였다.
실시예 4 : 남가새와 산수유 복합추출물의 안전성시험
안전성시험은 식품의약품안정청 고시 독성시험기준에 준하여 실시예 3에 따라 제조된 남가새와 산수유 복합추출물을 이용하여 흰 쥐에서 단회투여 독성시험 및 유전독성시험 항목에 대해 KGLP기관인 ㈜바이오톡스텍에서 수행하였다.
실시예 3에 따른 남가새와 산수유 복합추출물을 5,000 mg/kg의 용량으로 랫트 암수에 경구 투여하고 단회투여 독성시험 및 유전독성시험을 ㈜바이오톡스텍에서 실시한 결과, 시험 결과에 따르면 시험 기간 동안 모든 동물에서 사망 동물은 관찰되지 않았고, 실시예 3의 남가새와 산수유 복합추출물 투여와 관련하여 특이한 증상은 관찰되지 않았다. 또한 시험을 마친 후 부검 소견에서도 실시예 3의 남가새와 산수유 복합추출물 투여로 인한 독성학적 이상 소견이 관찰되지 않아 LD50의 값이 5,000 mg/kg 이상임을 확인하였다.
실험예 1 : 추출물의 In vitro 내피세포 NO 생성능 측정
NO 생성능 측정에 사용한 세포는 계대 중인 사람 혈관내피세포(HUVEC)를 계대 3회에 인산완충식염수(phosphate buffered saline) 용액으로 3회 세척하고, 세포를 5×105 cells/well의 농도로 우태아혈청(FBS)이 10% 함유된 DMEM 배지에 부유시켜 24 웰 플레이트(24 well plate)에 분주하여 37℃에서 24시간 배양시켰다.
여기에 상기 실시예 1과 2에서 제조된 추출물을 10, 50, 100 ㎍/ml의 농도로 각각 첨가하여 48시간, 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양한 다음 상층액을 얻었다. 상층액 내의 NO의 측정은 그리스(Griess)법에 따라 ELISA 마이크로플레이트 리더(ELISA microplate reader)로 흡광도를 측정하였다. 상층액을 그리스 시약(1% sulfanilamide, 0.1% naphythylethylendiamine dihydrochloride, 2.5% H3PO4)과 혼합한 후 상온에서 30분간 반응시키고, ELISA 마이크로플레이트 리더를 이용하여 548 nm에서 흡광도를 측정하였다. NO의 농도는 아질산나트륨(sodium nitrite)의 농도를 기준으로 작성한 표준 곡선으로부터 환산하여 계산하였으며, 기본 대조군은 추출물을 첨가하지 않은 세포 배양액을 사용하였다.
그 결과를 도 1a, 1b 및 1c에 나타내었으며, 도 1a 및 1b에서 보는 바와 같이 남가새와 산수유 추출물은 각각 처리농도에서 모두 대조군과 비교하여 NO의 생성이 현저하게 증가된 것을 확인할 수 있었고, 도 1c에서 보는 바와 같이 단독으로 처리한 결과와 비교하여 80:20 중량%로 제조한 남가새 산수유 복합추출물에서 상승효과(synergy effect)를 나타내는 것을 확인하였다.
도 1a는 남가새 추출물 처리에 의한 NO 생성량을 나타내고, 1b는 산수유 추출물 처리에 의한 NO 생성량을 나타내며, 1c는 남가새 산수유 복합추출물 처리에 의한 NO 생성량을 각각 나타낸다.
실험예 2 : 단독추출물의 Ex vivo 음경해면체 조직이완 실험(Organ bath 실험)
토끼의 음경해면체 절편은 2.5-3.0 kg의 수컷 뉴질랜드(New Zealand) 토끼에서 음경을 절단하고 KHB(Krebs-Henseleit Buffer) 용액 내에서 결체조직 및 지방 조직을 제거하여 길이 4~5 mm의 고리로 제작하였다.
상기 토끼의 음경해면체 절편을 5 ml의 KHB 용액이 들어있는 이중벽 실험용기에 옮기고, 한쪽 끝은 근육고정기에 연결하고 다른 끝은 등척성 장력변환기인 힘-변위 변환기(force displacement transducers)(TSD 125C®, Biopac Inc, USA)에 연결하여 그 신호를 윈도우용 4-채널 데이터 수집 및 분석 시스템(4-channel data Acquisition and analysis system for window)(MP36R 4-Channel Systems, Biopac Inc, USA)을 이용하여 PC(personal computer)에 기록하였다.
실험용기 내 KHB 용액은 37℃로 유지시켰고, 95% O2와 5% CO2의 혼합기체를 계속 공급하여 pH 7.4로 하였으며, 실험용기 내에 페닐에프린(phenylephrine)(PE, 10-6 M)을 전처치하여 조직을 수축시킨 후 상기 실시예 1과 2에서 제조된 남가새와 산수유 추출물을 각각 농도별로 투여하여 나타나는 장력곡선의 변화를 관찰하였다.
본 실험에서의 이완율(% relaxation)은 각 절편을 PE 10-5 M으로 수축시킨 절편에 니트로프루시드 나트륨(sodium nitroprusside) 10-3 M을 처리하여 이완하는 정도를 100%로 하였다. 그 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었으며, 도 2a 및 2b에서 보는 바와 같이 남가새와 산수유 추출물을 각각 농도별로 처리했을 때 음경해면체 조직을 효과적으로 이완시켰으며, 또한 음경해면체 조직 이완이 유지되는 것을 확인하였다. 도 2a 및 2b에서 2a는 남가새 추출물 처리에 의한 음경해면체 조직 이완활성을 나타내고, 2b는 산수유 추출물 처리에 의한 음경해면체 조직 이완활성을 각각 나타낸다.
실험예 3 : 복합추출물의 Ex vivo 음경해면체 조직이완 실험(Organ bath 실험)
상기 실험예 2에 실시한 동일한 방법으로 상기 실시예 3에서 제조된 비율별 복합추출물을 이용하여 각각 농도별로 투여한 후 나타나는 음경해면체 조직이완 장력곡선의 변화를 관찰하였다. 본 실험에서의 이완율(% relaxation)은 각 절편을 PE 10-5 M으로 수축시킨 절편에 sodium nitroprusside 10-3 M이 이완하는 정도를 100%로 하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었으며, 도 3에서 보는 바와 같이 남가새와 산수유 추출물을 혼합하여 비율별 복합추출물을 적용하였을 때 각 처리군에서 음경해면체 조직을 효과적으로 이완시켰고 특히, 남가새와 산수유 추출물을 각각 단독으로 처리한 결과와 비교하여 80:20 중량%로 제조한 복합추출물에서 상승효과(synergy effect)를 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 4 : In vivo 음경발기능 측정
총 40마리의 백서를 상기 실시예 3의 방법에 따라 남가새:산수유 = 80:20 중량%로 제조된 남가새와 산수유 복합추출물의 경구 투여 용량에 따라 대조군, 10 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 4군으로(각군 n=10) 나눈 후 각각의 군에 남가새와 산수유 복합추출물을 1개월간 경구 투여시킨 후 음경해면체 내압 측정 실험을 시행하였다.
백서를 마취 후 앙와위에서 음경 주위를 박리하여 우측 음경각을 노출시켜 폴리에틸렌 튜브(polyethylene tube; PE-50)를 삽입하고 30분간 안정화시켰다. 그동안 좌측 대퇴동맥에 24 G 안지오카테터(angiocatheter)를 삽입하여 전신혈압을 측정할 수 있는 통로를 확보하였다. 이후, 복부 정중절개로 우측 전립선의 외측에 위치하는 주골반신경절(major pelvic ganglion)을 확인한 다음, 양극성 전기자극기(Grass SD9, Grass Instrument, Quincy, MA, USA)를 이용하여 6 V, 50 Hz, 0.5 msec의 조건으로 해면체신경을 60초간 자극하였다. 전신혈압과 해면체내압(intracavernosal pressure, ICP)은 실험 동안 지속적으로 측정하였으며, 최대해면체내압(peak ICP), 최대해면체내압/평균동맥혈압(peak ICP/mean arterial pressure: ICP/MAP), 최대해면체내압에 이르는 시간(time to peak ICP)을 조사하였다. 해면체신경 전기자극은 최소 5회 이상을 반복하였으며, 각 전기자극 간의 시간 간격은 최소 10분 이상을 유지하였다. 신경자극에 의한 반응을 보기 위해, 경부동맥압과 음경해면체내압의 비율을 측정하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었으며, 도 4에서 보는 바와 같이 남가새와 산수유 복합추출물을 1개월간 경구 투여한 후 음경해면체 신경자극에 의한 음경해면체 내압/전신 동맥 혈압의 비(Ratio for ICP/BP, %)를 측정한 결과, 대조군에서는 61.4±6.2%, 10 mg/Kg 투여군에서는 79.4±3.0%, 50 mg/Kg 투여군에서는 83.8±7.2%, 그리고 100 mg/Kg 투여군에서는 84.4±4.9%로 대조군에 비해 모두 의미있는 음경해면체 내압의 증가를 관찰할 수 있었다.
실험예 5 : In vivo 경구투여 후 조직 내 NO 및 cGMP 측정
상기 실시예 3의 방법에 따라 남가새:산수유 = 80:20 중량%로 제조된 남가새와 산수유 복합추출물을 용량에 따라 대조군, 10 mg/kg, 50 mg/kg 및 100 mg/kg의 양으로 1개월간 경구 투여한 후 음경해면체 조직 내의 NO 및 cGMP의 생성량을 측정하였다.
에테르를 이용하여 흡인마취시킨 실험동물을 수술용 가위로 하복부를 절개하여 복부대동맥으로부터 혈액을 채취하고 음경해면체를 적출하였다. 적출한 음경해면체를 생리식염수로 깨끗하게 세척한 후, 남아 있는 이물질 및 혈액을 여지로 제거하였다. 음경해면체 조직 1 g당 4배량의 0.1 M KHB(pH 7.4) 용액을 가하여 1시간 동안 평활근 절편을 균형화시킨 후, 액체 질소에서 급속동결시켜 차가운 6% 트리클로로아세트산(trichloroacetic acid) 조건 하에서 울트라 투락스(Ultra-Turrax) T25로 마쇄하여 균질액을 만들었다.
이 마쇄균질액을 원심분리(8,000 rpm/4℃/10분)한 다음 상층액을 취하여 이것을 NO 함량 측정원으로 사용하였으며, 부유물에서 통상적인 방법으로 세포질 단백을 분리한 후 방사선 면역요법을 이용하여 음경해면체에서 유리되는 cGMP 양을 측정하였다. 그 결과를 도 5a 및 5b에 나타내었으며, 도 5a 및 5b에서 보는 바와 같이 남가새와 산수유 복합추출물을 1개월간 경구투여시켰을 때, 대조군과 비교하여 실험동물 조직 내의 NO 및 cGMP의 생성량이 증가하는 것을 확인하였다. 도 5a 및 5b에서 5a는 조직 내 NO 생성량을 나타내고, 5b는 조직 내 cGMP의 생성량을 각각 나타낸다.

Claims (5)

  1. 남가새 추출물과 산수유 추출물을 90:10-60:40 중량%의 비율로 혼합한 복합추출물을 포함하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    식물 또는 식물의 일부로부터 물, C1-C6의 유기용매 및 아임계 또는 초임계 유체로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매로 추출된 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 남가새 추출물과 산수유 추출물은 80:20 중량%의 비율로 혼합되는 것을 특징으로 하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물.
  4. 제 1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 남가새 추출물은 5-10 중량%의 프로토디오신(Protodioscin)을 유효성분으로 포함하고, 상기 산수유 추출물은 1-2 중량%의 로가닌(Loganin)을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 또는 식품 첨가제(food additives)의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 발기부전 예방 및 개선용 조성물.
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