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WO2012121424A1 - 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Publication number
WO2012121424A1
WO2012121424A1 PCT/KR2011/001514 KR2011001514W WO2012121424A1 WO 2012121424 A1 WO2012121424 A1 WO 2012121424A1 KR 2011001514 W KR2011001514 W KR 2011001514W WO 2012121424 A1 WO2012121424 A1 WO 2012121424A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mmol
added
preparation
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/KR2011/001514
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
조영락
백성윤
채상은
이홍범
이향숙
오규만
박태교
우성호
김용주
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ligachem Biosciences Inc
Original Assignee
Legochem Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Legochem Biosciences Inc filed Critical Legochem Biosciences Inc
Priority to PCT/KR2011/001514 priority Critical patent/WO2012121424A1/ko
Publication of WO2012121424A1 publication Critical patent/WO2012121424A1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel oxazolidinone derivatives represented by the following general formula (1), in particular novel oxazolidinone derivatives comprising cyclic amidrazon groups.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for antibiotics containing a novel oxazolidinone derivative represented by Formula 1, a prodrug thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the cyclic amidrazon group may have a weak basicity to form a salt, and in the case of hydrochloride, pKa is about 5, and has an acidity similar to acetic acid. Due to this weak acidic properties, the solubility in water can be greatly increased without degrading the antibacterial ability.
  • the present inventors have synthesized a novel oxazolidinone derivative to develop an antibiotic having a high solubility in order to facilitate the development of oral and injectables, and has a superior antimicrobial activity than conventional antibiotics, the novel oxa according to the present invention Zolidinone derivatives were confirmed that the antimicrobial effect is excellent and the antibacterial spectrum is significantly improved and completed the present invention.
  • cyclic amidrazone compounds such as the compounds of the present invention are new structures that have not been studied. Incorporation of cyclic amidrazon groups into the oxazolidinone antibiotics could greatly improve the absorbency and, with the proper basicity, could form salts, which greatly increased the solubility in water. The increased solubility in water makes it possible to make injections without taking the form of prodrugs and does not show much toxicity.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for antibiotics containing a novel oxazolidinone derivative, a prodrug thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • novel oxazolidinone derivatives according to the invention are in vitro acquired pneumonia, socially acquired pneumonia, complex skin and soft tissue infections, simple skin and soft tissue infections, antibiotic resistant strains, in particular VRE (vancomycin resistant enterococcus fascium) or linezolide resistant It can be used as a therapeutic agent for infections such as sepsis caused by Enterococcus faecalis and combination therapy when gram (-) bacteria are included in pathogens.
  • VRE vancomycin resistant enterococcus fascium
  • the present invention relates to novel oxazolidinone derivatives represented by the following general formula (1), in particular novel oxazolidinone compounds having cyclic amidrazon groups.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for antibiotics containing a novel oxazolidinone derivative of Formula 1, a prodrug thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R is a 5 or 6 membered hetero ring selected from the structure:
  • R 31 and R 32 are independently of each other hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, or —C ( ⁇ O) H;
  • R 33 is hydrogen, —OH, —NH 2 or (C 1 -C 6 ) alkyl
  • n is an integer from 1 to 6;
  • R 41 is (C 1 -C 6 ) alkyl.
  • (C 1 -C 6 ) alkyl includes all possible positions and geometric isomers such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • (C 3 -C 6 ) cycloalkyl include the possible positions and geometric isomers of all ring forms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclopropylmethyl.
  • Preferred examples of the oxazolidinone derivative of Chemical Formula 1 according to the present invention are compounds selected from Chemical Formulas 2 to 4.
  • oxazolidinone derivative of Formula 1 are compounds selected from the following Formulas 5 to 10:
  • novel oxazolidinone derivatives according to the present invention may be exemplified by the following compounds, but the following compounds do not limit the present invention.
  • novel oxazolidinone derivatives according to the invention are made in the form of prodrugs, hydrates, solvates, isomers and pharmaceutically acceptable salts in order to have in vivo absorption or to increase solubility by having cyclic amidrazone groups.
  • prodrugs, hydrates, solvates, isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof are also within the scope of the present invention.
  • novel oxazolidinone derivatives according to the invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, the pharmaceutically acceptable salts being for example HCl, HBr, HI, sulfate, phosphate, acetate ), Propionate, lactate, mesylate, maleate, maleate, succinate, tartrate, citrate , Fumarate, 2-hydroxyethyl sulfonate, and the like.
  • Such salts may also be in the form of baggage.
  • oxazolidinone derivatives of the present invention may exist in solvated forms, for example hydrated forms and unsolvated forms, and solvates of the oxazolidinone derivative compounds according to the present invention are all solvated forms having pharmaceutical activity. It will include.
  • the oxazolidinone derivatives of the invention can be administered in the form of prodrugs that are degraded in the human or animal body to provide the compounds of the invention.
  • Prodrugs can be used to alter or improve the physical and / or pharmacokinetic profile of the parent compound and can be formed if the parent compound contains suitable groups or substituents that can be induced to form the prodrug.
  • Examples of prodrugs include in vivo hydrolyzable esters of the compounds according to the invention and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • prodrugs according to the present invention include the following compounds.
  • prodrugs are mainly used when the solubility is relatively low or the absorption is low, and the conversion to prodrug increases the solubility and absorption, as well as improves ADME (absorption, distribution, metabolism, excretion) and PK profile.
  • Compounds of the invention have a chiral center at the C-5 position of the oxazolidinone ring.
  • Preferred diastereomers of the oxazolidinone derivative compounds according to the invention are as shown in [Formula 1] and exhibit a more favorable MAO profile compared to epimers such as Formula 1b.
  • the compound of Formula 1 or a salt thereof may exhibit tautomer phenomenon, although the formula or schemes in the present specification express only one possible tautomeric form, the present invention exhibits antimicrobial activity. It includes, but is not limited to, only one tautomeric form having any tautomeric form having it in the formula or scheme.
  • Certain compounds of the present invention may also exhibit polymorphisms, and any homogenous compounds having antimicrobial activity are also included in the present invention.
  • novel oxazolidinone derivative compounds according to the present invention can be prepared by various known methods depending on the kind of substituents thereof, for example, can be prepared according to the methods illustrated in Schemes 1 and 2.
  • the preparation method shown in Scheme 1 or 2 is only an example and can be easily modified by those skilled in the art according to specific substituents.
  • the method illustrated in Scheme 1 or 2 is prepared to prepare an oxazolidinone compound according to the present invention. It does not limit the method, and unless otherwise stated, the definition of substituents in the following scheme is the same as defined in the formula (1).
  • the oxazolidinone derivative compounds of Chemical Formula 1 according to the present invention can be synthesized in different ways according to Q.
  • Q is OH
  • Scheme 1 a typical synthesis method is shown in Scheme 1 below
  • Q is N-acetyl.
  • Scheme 2 a typical synthesis method is shown in Scheme 2.
  • N-acetyl is shown in Scheme 2 below.
  • Compound V synthesized in Scheme 1 was reacted with methanesulfonyl chloride (Ms-Cl), and then reacted with sodium azide (NaN 3 ) to synthesize compound X.
  • the compound was made of amine under Pd / C under hydrogen gas, and then cbz group was attached using Cbz-Cl to synthesize Compound XII.
  • the compound was treated with hydrochloric acid to remove the protective groups boc and tbs, and then reacted with methanesulfonyl chloride (Ms-Cl) to synthesize Compound XIII.
  • This compound was reacted with hydrazine and with trimethylorthoformate to synthesize cyclic amidrazone compound XIV. From this compound, the protective group cbz was removed, an acetyl group was introduced (Compound XV), a formyl group was removed, and various R groups were introduced to obtain a compound of Formula 1.
  • the protective group cbz was removed, an acetyl group was introduced (Compound XV), a formyl group was removed, and various R groups were introduced to obtain a compound of Formula 1.
  • compositions of the present invention are suitable for oral use (e.g. tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), suitable for topical use.
  • forms e.g. creams, ointments, gels or aqueous or oily solvents or suspensions
  • forms suitable for ophthalmic administration forms suitable for inhalation administration (e.g.
  • micronized powder or liquid aerosol infusion administration
  • Suitable forms for use eg, undifferentiated powders
  • suitable forms for parenteral administration eg, as sterile aqueous or oily solvents for intravenous, subcutaneous, sublingual, intramuscular or intramuscular administration, or rectal As a suppository for administration.
  • compositions of the present invention may contain other clinically useful antibacterial agents (e.g., ⁇ -lactams, macrolides, quinolones or aminoglycosides) and / or other anti-infective agents (e.g., antifungal agents).
  • antibacterial agents e.g., ⁇ -lactams, macrolides, quinolones or aminoglycosides
  • anti-infective agents e.g., antifungal agents
  • One or more known drugs selected from sexual triazoles or amphotericins ie, by formulating together
  • co-administered with one or more known drugs may include carbapenems, for example meropenem or imipenem, to broaden the therapeutic efficacy.
  • the compounds of the present invention may also be formulated or co-administered with bactericidal / permeable-increasing protein (BPI) products or effluent pump inhibitors to enhance activity against gram negative bacteria and bacteria that are resistant to antimicrobial agents. can do.
  • BPI permeable-increasing protein
  • the compounds of the present invention may also be formulated with or coadministered with vitamins such as vitamin B such as vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12 and folic acid.
  • vitamins such as vitamin B such as vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12 and folic acid.
  • the compounds of the present invention may also be formulated or co-administered with cyclooxygenase (COX) inhibitors, in particular COX-2 inhibitors.
  • COX cyclooxygenase
  • the compounds of the invention can also be formulated and coadministered with antimicrobial agents active against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria.
  • compositions of the present invention can be obtained by conventional procedures using conventional pharmaceutical excipients which are well known in the art.
  • a composition intended for oral administration may contain, for example, one or more colorants, sweeteners, flavors and / or preservatives.
  • Pharmaceutical compositions to be administered intravenously may advantageously contain (eg, to enhance stability) suitable bactericides, antioxidants or reducing agents, or suitable sequestrants.
  • compositions for oral administration may be in the form of hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or the active ingredient in water or oil such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. It may be in the form of a soft gelatin capsule mixed with.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • water or oil such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. It may be in the form of a soft gelatin capsule mixed with.
  • Aqueous suspending agents generally include one or more suspending agents, such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, tragacand gum and acacia gum; Dispersing or wetting agents, for example lecithin or condensation products of alkylene oxides with fatty acids (eg polyoxyethylene stearate), or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadeca Condensation products of ethyleneoxycetanol or partial esters derived from fatty acids and hexitols, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example , Heptadecaethyleneoxycetanol, or a condensation product of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or ethylene oxide
  • Aqueous suspending agents include one or more preservatives (eg, ethyl or propyl p-hydroxybenzoate), antioxidants (eg, ascorbic acid), colorants, flavors, and / or sweetening agents (eg, shoe Cross, saccharin or aspartame).
  • preservatives eg, ethyl or propyl p-hydroxybenzoate
  • antioxidants eg, ascorbic acid
  • colorants eg, ascorbic acid
  • flavors eg, ascorbic acid
  • sweetening agents eg, shoe Cross, saccharin or aspartame
  • Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in vegetable oils (eg arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil) or mineral oils (eg liquid paraffin).
  • Oily suspensions may contain thickening agents, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents as mentioned above, and flavoring agents may be added to provide a delicious oral preparation. These compositions can be preserved by adding antioxidants such as ascorbic acid.
  • Dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspending agent by adding water contain the active ingredient together with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified as mentioned above. Additional excipients may also be present, such as sweetening, flavoring and coloring agents.
  • the amount of active ingredient combined with one or more excipients to produce a single dosage form will of course vary depending upon the host being treated and the particular route of administration.
  • formulations intended for oral administration to humans generally contain 50 mg to 5 g of active compound with a convenient suitable amount of excipient, which may be about 5 to about 98% based on the total weight of the composition. can do.
  • Dosage unit forms will generally contain about 200 mg to about 2 g of active ingredient.
  • Suitable pharmaceutical compositions of the invention are tablets or capsules containing 0.1 mg to 1 g, preferably 100 mg to 1 g of a compound of the invention, in a form suitable for oral administration in unit dosage form. Especially preferred are tablets or capsules containing 50 mg to 800 mg, in particular 100 mg to 500 mg of the compounds of the invention.
  • composition of the present invention may be in a form suitable for intravenous, subcutaneous or intramuscular injection, for example 0.1% w / v to 50% w / v (1 mg / ml to 500 mg / ml) injection.
  • Each patient may be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly, for example, from 0.1 mg / kg to 20 mg / kg of a compound of the invention, and the composition is administered once to four times daily.
  • the compound of the present invention is administered 1 mg / kg to 20 mg / kg per day.
  • Intravenous, subcutaneous and intramuscular doses can be given by bolus injection.
  • intravenous doses can be given by continuous infusion over time.
  • each patient may be administered a daily oral dose, which may be approximately equivalent to a daily parenteral dose, and the composition is administered 1 to 4 times per day.
  • the oxazolidinone derivatives of the present invention are Gram-positive bacteria and Haemophilus influenza, such as Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis, which are resistant to conventional antibiotics at much lower concentrations than commercially available linezolids. It shows antimicrobial activity against Gram-negative bacteria such as Moraxella catarrhalis, and especially against linezolide resistant enterococcus fascia.
  • the novel oxazolidinone derivative of the present invention has a broad antimicrobial spectrum against resistant bacteria including MRSA and VRE, and also shows activity against Gram-negative bacteria such as Haemophilus influenza and is a second-generation oxazolidinone-based antibiotic. It can be usefully used.
  • the compounds of the present invention contain cyclic amidrazon groups, which can form salts, so that the solubility in water is higher than that of the conventionally known compounds, so it is easy to develop oral or injectables.
  • Dissolve compound XXIV (100mg, 0.21mmol) prepared in Example 7 in DMF (3 mL), slowly add ethyl chlorooxoacetate (0.05 mL, 0.41 mmol), and stir at room temperature for 1 hour to 80 ° C. Heated and stirred for 14 h. Lowered to room temperature, diluted with ethyl acetate (60mL) and washed three times with water (50mL). The organic layer was dehydrated using anhydrous sodium sulfate and separated by column chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain a yellow solid (55 mg, 47%).
  • the white solid title compound 33 (148 mg, 84%) was obtained by the same method as in Example 30, using ethyl bromopyruvate instead of chloroacetaldehyde from Compound XVI prepared in Preparation Example 16.
  • the white solid title compound 39 (0.048 g, 0.11 mmol, 83%) was obtained by reaction in the same manner as in Example 17 from compound XVI prepared in Preparation Example 16.
  • the white solid title compound 41 (0.044 g, 0.10 mmol, 76%) was obtained by reaction in the same manner as in Example 13 from compound XVI prepared in Preparation Example 16.
  • the white solid title compound 42 (0.043 g, 0.10 mmol, 74%) was obtained by reaction in the same manner as in Example 13 from compound XVI prepared in Preparation Example 16.
  • the white solid title compound 43 (0.004 g, 0.01 mmol, 7%) was obtained from the compound XVI prepared in Preparation Example 16 in the same manner as in Example 23.
  • the white solid title compound 45 (0.003 g, 0.01 mmol, 4%) was obtained from the compound XVI prepared in Preparation Example 16 in the same manner as in Example 22.
  • the white solid title compound 52 (3.2 mg, 6%) was obtained by reacting the same method as in Example 9 from Compound XVI prepared in Preparation Example 16.
  • In vitro antimicrobial activity of the oxazolidinone derivatives of Examples 1 to 48 of the present invention is 90% inhibition, which is the minimum concentration of antibiotic that can inhibit the growth of bacteria by 90% compared to drug-untreated control growth by spectroscopic measurements.
  • the concentration (MIC 90 , ug / mL) was evaluated by measuring.
  • MIC 90 is a CLSI standard [Clinical and Laboratory Standards Institute Document. (2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition: M7-A5. CLSI, Villanova, PA] was measured by the Broth microdilution method.
  • Methicillin susceptible Staphylococcus aureus MSSA
  • methicillin resistant Staphylococcus aureus MRSA
  • vancomycin resistant enterococin VRE
  • S.aureus S.aureus MR
  • S Lineezolid Resistant Enterococcus faecalis
  • VLRE Vancomycin-Linezolid Resistant Enterococcus faecalis
  • Haemophilus Influenzae and Moraxella .epidermidis S.epidermidis MR
  • E.faecalis E.faecalis VanA
  • E.faecalis VanA E.faecalis VanA
  • E.faecalis VanA E.faecalis VanA LR
  • E.faecium VanA E.faecium
  • E.coli P.aeruginosa
  • K.pneumoniae H.influenzae, M. catarrhalis
  • test substance (oxazolidinone derivative compounds 1 to 51 according to the present invention synthesized in Examples 1 to 48) was dissolved in DMSO at a concentration of 10240 ug / mL, and then diluted twice by fold to sterilized tertiary distilled water. Diluted 20fold.
  • the final concentration was from 128 ug / mL to 0.0625 ug / mL, and the concentration of DMSO used as excipient was 2.5% (V / V).
  • the antibacterial activity was compared using the compound of Pharmazolide (Formula B) of Pharmacia & Upzone and the results are shown in Table 1 below.
  • the oxazolidinone derivatives of the present invention are effective against Gram-positive bacteria, particularly Gram-positive bacteria (MRSA, VRE, etc.), which are resistant to gram-positive bacteria, especially conventional antibiotics, at much lower concentrations than the control line lineolide. It can be seen that it is also effective against Gram-negative bacteria such as Haemophilus Influenzae and moraxella . In particular, it shows high antimicrobial activity against Linezolide resistant Enterococcus faecalis, which shows that it can be useful for Linezolide resistant bacteria that can start to manifest recently and become a big problem in the future.
  • the oxazolidinone derivative of the present invention can be usefully used as an antibiotic having a broad spectrum for Gram-positive bacteria.
  • novel oxazolidinone derivatives of the present invention have a broad antimicrobial spectrum against resistant bacteria including MRSA and VRE, and show activity against Gram-negative bacteria such as Haemophilus influenza, and thus may be useful as second-generation oxazolidinone-based antibiotics.
  • the compounds of the present invention contain cyclic amidrazon groups, which can form salts, so that the solubility in water is higher than that of the conventionally known compounds, making it easy to develop oral or injection.

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Abstract

본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 독성이 낮으며, 그람양성 및 그람음성균에 강한 항균효과를 나타내므로, 항생제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미드라존 기를 포함하는 신규한 옥사졸리디논 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000001
또한 본 발명은 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
옥사졸리디논 항생제인 리네졸리드가 1984년 처음 보고된 이후(유럽 특허공개 제 127,902호), 여러 제약회사들에 의하여 다양한 옥사졸리디논 유도체들이 보고되고 있다. 그러나 아직 개발 중인 약물 중에는 리네졸리드 (제품명: 자이복스)보다 독성이 적으면서도 효능이 뛰어난 약물은 없는 실정이다. 이러한 문제점은 MRSA 에 대한 치료에서 반코마이신을 대체할 수 있는 최선의 수단으로 리네졸리드가 주목을 받고 있으나, 최근 보고되고 있는 리네졸리드 내성균이 더 확산된다면 이의 치료제는 거의 없어지는 아주 심각한 문제가 생기게 된다.
이러한 이유로 리네졸리드보다 효과나 독성 측면에서 뛰어나며, 리네졸리드 내성균에 대해서도 효과가 있는 약물의 개발은 아주 시급한 실정이다. 본 발명자는 2008년 9월 24일 출원한 대한민국 특허 10-2008-0093712 에 사이클릭 아미드라존 또는 사이클릭 아미독심 기를 가지는 옥사졸리디논 항생제가 약효나 독성 측면에서 리네졸리드 보다 우수한 특성을 보임을 발표하였으며, 사이클릭 아미드라존 기를 도입함으로 많은 장점을 가짐을 보고하였다.
특히 사이클릭 아미드라존 기는 약한 염기성을 띄게 되어 염의 형태를 만들 수 있으며, 염산염의 경우 pKa 가 5 정도로 아세트 산과 유사한 정도의 산성도를 나타낸다. 이러한 정도의 약산성 성질에 의해 항균능력은 떨어지지 않으면서 물에 대한 용해도를 크게 증가 시킬 수 있게 된다.
이에, 본 발명자들은 기존의 항생제보다 우수한 항균력을 가지며 경구 및 주사제로의 개발을 용이하게 하기 위하여 높은 용해도를 가지는 항생제를 개발하기 위하여 신규한 옥사졸리디논 유도체를 합성하였으며, 본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체들은 항균 효과가 우수하고 항균 스펙트럼이 월등히 향상됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
특히 본 발명의 화합물과 같은 사이클릭 아미드라존 화합물에 대해서는 연구가 되어있지 않은 새로운 구조이다. 사이클릭 아미드라존 기를 옥사졸리디논 항생제에 도입함으로 흡수도를 크게 개선시킬 수 있었으며, 적당한 염기도를 가짐으로 인해 염의 형태를 만들 수 있어 물에 대한 용해도를 크게 증가시킬 수 있었다. 이러한 물에 대한 용해도의 증가로 굳이 프로드럭의 형태를 취하지 않고도 주사제를 만들 수 있으며, 독성도 크게 나타나지 않는 것을 확인 하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미드라존 기를 도입하여 용해도를 증가시킨 신규한 옥사졸리디논 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체들은 원내획득폐렴, 사회획득 폐렴, 복합성 피부 및 연조직 감염, 단순성 피부 및 연조직 감염, 항생제 내성균주, 특히 VRE (반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘) 혹은 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스에 의한 패혈증 등의 감염, 병원균에 그람 (-)균이 포함된 경우의 병용요법 등의 치료제로 사용 되어질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 특히 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항생제용 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000002
[상기 식에서,
X 는 화학결합, -(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(=O)- 이며;
n 은 0 내지 2의 정수이고;
R 은 하기 구조에서 선택되는 5원 혹은 6원 헤테로 고리이며:
Figure PCTKR2011001514-appb-I000003
상기 R1 내지 R25 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -NR31R32, -C(=O)R33, -(CH2)mOH, -C=NOH, -CN, -NO2 또는 할로겐이며;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬 또는 -C(=O)H이며;
R33은 수소, -OH, -NH2 또는 (C1-C6)알킬이며;
m은 1 내지 6의 정수이며;
Q는 -OH, -NHC(=O)R41 또는 -NHC(=O)OR41이며;
R41은 (C1-C6)알킬이다.]
본 명세서에서 사용되는 용어 '알킬'은 직쇄 및 분지쇄형 구조를 포함한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 등 모든 가능한 위치 및 기하 이성질체를 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로프로필메틸 등 모든 고리 형태의 가능한 위치 및 기하 이성질체를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 바람직한 예로는 하기 화학식 2 내지 화학식 4로부터 선택되는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000004
[화학식 3]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000005
[화학식 4]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000006
[상기 화학식 2 내지 4에서, R 과 Q 는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체의 더욱 바람직한 예로는 하기 화학식 5 내지 화학식 10으로부터 선택되는 화합물이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000007
[화학식 6]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000008
[화학식 7]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000009
[화학식 8]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000010
[화학식 9]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000011
[화학식 10]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000012
[상기 화학식 5 내지 10에서 R은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.]
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체는 하기의 화합물들로 예시될 수 있으나, 하기의 화합물이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
Figure PCTKR2011001514-appb-I000013
Figure PCTKR2011001514-appb-I000014
Figure PCTKR2011001514-appb-I000015
Figure PCTKR2011001514-appb-I000016
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체는 사이클릭 아미드라존 기를 가짐으로써 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 염은 예컨대 HCl, HBr, HI, 설페이트(sulfate), 포스페이트(phosphate), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate), 락테이트(lactate), 메실레이트(mesylate), 말레에이트(maleate), 말레이트(malate), 숙시네이트(succinate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 퓨마레이트(fumarate), 2-하이드록시에틸술포네이트(2-hydroxyethyl sulfonate) 등을 포함한다. 또한 이러한 염은 수하물 형태 일 수 있다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물의 용매화물은 제약 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것이다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로파일을 변경 또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다. 프로드럭의 예는 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
프로드럭의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있는데, 예를 들어:
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic press, 1985)];
b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)]
등의 문헌을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭의 예로는 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
Figure PCTKR2011001514-appb-I000017
위의 예시에서와 같이 하이드록시기에 포스포네이트를 붙이거나 아세틸기를 붙여서 흡수되고 난 뒤에는 활성을 가지는 형태로 돌아가게 하는 형태로 만들거나, 아미노산을 붙이거나 카보네이트 형태로 만드는 방법 등이 가능하다. 이러한 프로드럭은 용해도가 비교적 낮거나 흡수도가 낮은 경우에 주로 이용되며 프로드럭으로 바꿀 경우 용해도 및 흡수가 증가함은 물론, ADME(absorption, distribution, metabolism, excretion)와 PK 프로파일이 향상 되기도 한다.
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 키랄 센터를 갖는다. 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물의 바람직한 부분입체 이성질체는 [화학식 1]에 나타낸 것과 같으며 화학식 1b와 같은 에피머와 비교하여 더 유리한 MAO 프로파일을 나타낸다.
[화학식 1b]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000018
옥사졸리디논 키랄 센터 상의 에피머의 임의의 혼합물이 사용될 경우, 거울상 이성질체를 단독으로 사용하는 경우와 제약상 활성이 있는 동일한 효과를 얻기 위해서는 부분 입체 이성질체의 비율을 감안하여 그 사용량을 조절할 수 있다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 호변이성질화(tautomer) 현상을 나타낼 수 있으므로, 비록 본 명세서 내의 화학식 또는 반응식 들이 하나의 가능성 있는 호변이성질체 형태만을 표현하고 있다 하더라도, 본 발명은 항균 활성을 갖는 임의의 호변이성질체 형태를 포함하고 단순히 화학식 또는 반응식 내에 사용된 하나의 호변이성질체 형태에만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 화합물은, 또한, 동질이상 (polymorphism)을 나타낼 수 있으며, 항균 활성을 갖는 임의의 동질이상 화합물도 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체 화합물은 그 치환체의 종류에 따라 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 하기 반응식 1 과 2에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식 1 또는 2에 제시된 제조방법은 예시일 뿐이며 특정의 치환체에 따라 당업자에 의해 용이하게 변형될 수 있음 자명하므로 하기 반응식 1 또는 2에 예시된 방법이 본 발명에 따른 옥사졸리디논 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 달리 언급이 없는 한 하기 반응식의 치환체의 정의는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 옥사졸리디논 유도체 화합물은 Q 에 따라 각각 다른 방법으로 합성 할 수 있으며, Q 가 OH 인 경우에 있어 대표적인 합성 방법을 다음의 반응식1에 나타내었으며, Q 가 N-acetyl 인 경우는 반응식 2에 나타내었다.
아래의 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 다이플루오로나이트로벤젠을 에탄올아민과 반응시켜 화합물 I 을 합성하고, 알코올과 아민을 각각 TBS (t-butyldimethylsilyl) 와 boc 으로 보호한 뒤 (화합물 II), 나이트로 기를 Pd/C 을 이용하여 아민으로 환원시키고 (화합물 III), Cbz-Cl 를 사용하여 cbz 기를 붙여 화합물 IV를 합성하였다. 이 화합물을 (R)-glycidyl butyrate 와 BuLi 으로 반응시켜 chiral 한 화합물 V 를 합성하였다. 화합물 V에서 알코올기를 먼저 벤조일로 보호한 다음 염산으로 boc과 tbs 보호기를 제거하고 (화합물 VI), 메질레이션(mesylation)시켜 화합물 VII 을 합성하였다. 이 화합물을 하이드라진과 반응시키고, 다시 트리메틸오르소포메이트와 반응시켜 사이클릭 아미드라존 화합물 VIII 을 합성하였다. 포밀기를 제거하고 (화합물 IX) 연결부분인 X와 다양한 R을 도입하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있었으며 각각의 자세한 예는 실시예에 기술하였다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000019
화학식 1에서 Q 가 N-acetyl 인 경우는 하기 반응식 2에 나타내었다. 상기 반응식 1에서 합성한 화합물 V 를 메탄술포닐 클로라이드 (Ms-Cl) 와 반응시키고, 다시 소디움 아자이드 (NaN3) 와 반응시켜 화합물 X 을 합성하였다. 이 화합물을 수소가스 하에서 Pd/C 로 아민으로 만든 뒤 다시 Cbz-Cl 를 사용하여 cbz 기를 붙여 화합물 XII 를 합성하였다. 이 화합물을 염산으로 처리하여 보호기 boc 과 tbs 를 제거하고, 다시 메탄술포닐 클로라이드 (Ms-Cl) 와 반응시켜 화합물 XIII 을 합성하였다. 이 화합물을 하이드라진과 반응시키고 트리메틸오르소포메이트와 반응시켜 사이클릭 아미드라존 화합물 XIV 를 합성하였다. 이 화합물에서 보호기인 cbz 를 제거하고 아세틸 기를 도입한 뒤 (화합물 XV), 포밀기를 제거하고 다양한 R 그룹을 도입하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있었다. 각각의 자세한 예는 실시예에 기술하였다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000020
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정제, 로렌지, 경질 또는 연질 캅셀제, 수성 또는 오일상 현탁제, 유제, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭서제), 국부용으로 적합한 형태 (예를 들면, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 오일상 용제 또는 현탁제), 안과 투여용으로 적합한 형태, 흡입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제 또는 액상 에어로졸), 주입 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 미분화 산제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들면, 정맥내, 피하, 설하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제로서, 또는 직장 투약용 좌제로서)일 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 기타 임상적으로 유용한 항균제 (예를 들면, β-락탐, 매크롤리드, 퀴놀론 또는 아미노글리코시드) 및/또는 기타 항감염제 (예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신) 중에서 선택된 한 가지 이상의 공지된 약물을 함유할 수 있거나 (즉, 함께 제형화함으로써 이루어짐) 또는 이들 한 가지 이상의 공지된 약물과 공동으로 투여할 수 있다. 이들은 치료 효능을 확대시키기 위해, 카바페넴, 예를 들면, 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 그람 음성 세균과 항미생물제에 대해 내성인 세균에 대해 활성을 증진시키기 위해, 살균성/투과-증가성 단백질 (BPI) 생성물 또는 유출 펌프 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B, 예를 들어, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12 및 엽산과 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제 (COX) 억제제, 특히 COX-2 억제제와 함께 제형화하거나 이와 공동으로 투여할 수도 있다. 또한 본 발명의 화합물을 그람-양성 세균, 그람-음성 세균에 대항해 활성인 항균제와 함께 제형화 및 공동투여 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 널리 공지되어 있는 통상적인 제약 부형제를 사용하여 통상적인 과정에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 경구 투여용으로 의도된 조성물은 예를 들어, 한 가지 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유 할 수 있다. 정맥내 투여될 제약 조성물은 유리하게는 (예를 들어, 안정성을 증강시키기 위함), 적합한 살균제, 산화방지제 또는 환원제, 또는 적합한 격리제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 활성 성분을 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캅셀제 형태, 또는 활성 성분을 물 또는 오일, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캅셀제 형태일 수 있다.
수성 현탁제는 일반적으로, 한 가지 이상의 현탁화제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸드 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레에이트와 함께, 미분화 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁제는 한 가지 이상의 방부제 (예를 들면, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 산화방지제 (예를 들면, 아스코르브산), 착색제, 향미제, 및/또는 감미제 (예를 들면, 슈크로스, 삭카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수도 있다.
오일상 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일 (예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일) 또는 광유 (예를 들면, 액상 파라핀) 중에 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 오일상 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 상기 언급된 바와 같은 감미제, 및 향미제를 가하여 맛좋은 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르산과 같은 산화방지제를 부가함으로써 보존시킬 수 있다.
물을 부가함으로써 수성 현탁제를 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 한 가지 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 앞서 언급된 바와 같이 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 부가의 부형제가 존재할 수도 있다.
제형에 관한 추가의 정보에 대해서는 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].
단일 투여 형태를 생성시키기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 물론, 치료받고 있는 숙주와 특정한 투여 경로에 따라서 다양할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 일반적으로, 50 mg 내지 5 g의 활성제 화합물을 편리한 적당량의 부형제 (이는 조성물의 총 중량을 기준하여 약 5 내지 약 98％일 수 있다)와 함께 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로, 약 200 mg 내지 약 2 g의 활성 성분을 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여량 섭생에 관한 추가의 정보에 대해서는, 하기 문헌을 참조할 수 있다 [참조: Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990].
본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태로 경구 투여하기에 적합한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 100 mg 내지 1 g 함유하는 정제 또는 캅셀제이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물을 50 mg 내지 800 mg, 특히 100 mg 내지 500 mg 함유하는 정제 또는 캅셀제이다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사용으로 적합한 형태, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 0.1％ w/v 내지 50％ w/v (1 mg/ml 내지 500 mg/ml) 함유하는 주사제이다.
각 환자에게, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 1일 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 정맥내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1회 내지 4회 투여한다. 또 다른 양태에서는, 본 발명의 화합물을 1일 1 mg/kg 내지 20 mg/kg씩 투여한다. 정맥내, 피하 및 근육내 용량은 거환 주사함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 정맥내 용량은 일정 시간에 걸쳐 연속적으로 주입함으로써 제공할 수 있다. 또 다른 한편, 각 환자에게 1일 비경구 용량과 대략 등가일 수 있는 1일 경구 용량을 투여할 수 있으며, 해당 조성물을 1일 1 내지 4회 투여한다.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 현재 시판 중인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 기존 항생제에 내성을 갖는 스타필로코커스 아우레우스와 엔테로코쿠스 패칼리스 등의 그람 양성균 및 해모필루스 인플루엔재, 모락셀라 카타랄리스 등의 그람 음성균에 대해 항균력을 나타내며, 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패슘에 대해 탁월한 항균력을 보여준다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 MRSA, VRE를 비롯한 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 해모필루스 인플루엔자와 같은 그람 음성균에도 활성을 보여주어 2세대 옥사졸리디논계 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물들은 사이클릭 아미드라존 기를 포함하고 있어 염의 형태를 만들 수 있으므로 기존에 알려진 화합물보다 물에 대한 용해도가 높아 경구용 혹은 주사제로의 개발이 용이하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[제조예 1] 화합물 I 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000021
3,4-다이플루오르니트로벤젠 (158 g, 0.99 mol)을 아세토니트릴 (800 mL)에 녹인 후 에탄올아민 (117 g, 1.9 mol)을 넣고 4시간 동안 환류 교반했다. 상기 반응물을 상온으로 식힌 후, 감압농축하고 다이에틸이서(diethylether)로 고체화(trituration) 한 뒤 여과하여 노란색의 화합물 I (199 g, 0.99 mol, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 7.97 (d, 1H, J = 8.8Hz), 7.87 (dd, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.10-4.87 (bs, 1H), 3.97-3.83(m, 2H), 3.43-3.37(m, 2H).
[제조예 2] 화합물 II 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000022
화합물 I (100 g, 0.5 mol), TBS-Cl (t-butyldimethylsilyl chloride, 97g, 0.65 mol) 및 이미다졸 (51 g, 0.75 mol)을 0℃에서 다이클로로메탄 (700 mL)에 녹인 뒤 서서히 상온으로 올려 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 감압농축 한 다음, 에틸아세테이트에 녹여 0.5 N HCl 로 세척하고, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 알코올에 tbs 기가 붙은 화합물을 정량적으로 얻었다. 이 화합물을 THF (500 mL)에 녹인 뒤, 1.2 당량의 Boc2O 와 0.1 당량의 DMAP (4-dimethylaminopyridine)를 넣어주고 3시간 동안 상온에서 교반 시킨 뒤, 암모니아 수 (30 mL)를 넣고 다시 20분간 교반 시키고 감압농축 하였다. 농축액을 다시 에틸아세테이트에 녹인 뒤, 0.5 N HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 화합물 II 를 정량적으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ 8.06-7.98 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H, J 1 = 10.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.73 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 1.42 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
[제조예 3] 화합물 III 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000023
화합물 II (92 g, 0.22 mol)을 메탄올 (600 mL)에 녹인 뒤 Pd/C (6 g)을 넣고 수소가스 풍선하에서 4시간 동안 교반하였다, 셀라이트(celite)를 이용하여 여과 한 후 감압농축하여 무색의 오일 화합물 III (86g)을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, chloroform-d1) δ 6.99 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 6.44-6.30 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
[제조예 4] 화합물 IV 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000024
화합물 III (86 g, 0.22 mol)을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹인 뒤 1N NaOH 수용액 (300 mL)을 넣고 교반하면서 서서히 Cbz-Cl (benzyl chloroformate, 38 mL, 0.27 mol)를 적가 하였다. 상온에서 1시간동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 물로 두번 세척하고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 노란색 오일 화합물 IV (116 g)를 정량적으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, chloroform-d1) δ 7.44-7.32 (m, 6H), 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84-6.66 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.82-3.63 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.35 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
[제조예 5] 화합물 V 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000025
화합물 IV (116 g, 0.22 mol)을 THF (400 mL)에 녹인 뒤, n-부틸리튬(n-butyllithium, 2.5M solution in n-Hexane) (90 mL, 0.23 mol)을 -78℃에서 서서히 적가하고 20분간 교반하였다. (R)-글리시딜 부티레이트 ((R)-Glycidyl butyrate, 31.5 mL, 0.23 mol)를 넣은 뒤, 서서히 상온으로 올리며 3시간 동안 교반하고 암모늄 클로라이드 수용액으로 pH 를 6 정도로 맞춘 뒤 감압농축하였다. 농축액을 80% 에틸아세테이트/헥산으로 녹인 뒤, 물과 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이 농축액을 40% 에틸아세테이트/헥산 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 무색 오일 화합물 V (45 g, 0.093 mol, 42%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.17-7.16(m, 1H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.03-4.02(m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.75(m, 3H), 3.65(m, 2H), 1.51(s, 3H), 1.36(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H).
[제조예 6] 화합물 VI 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000026
화합물 V (26 g, 0.053 mol)을 다이클로로메탄 (180 mL)에 녹인 뒤, DIPEA (diisopropylethylamine, 13 mL, 0.079 mol)과 벤조일 클로라이드 (Bz-Cl, 7.4 mL, 0.064 mol)를 0℃에서 순차적으로 서서히 적가하고 10분간 교반하였다. 상온으로 올린 뒤 소량의 DMAP(4-dimethylaminopyridine)를 넣고 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압농축하여 에틸아세테이트에 녹이고 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 벤조일이 붙은 화합물 (31g, 0.053 mol)를 정량적으로 얻었다. 이 화합물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 녹인 뒤 4N HCl in dioxane 용액 (130 mL)을 넣고 상온에서 3 시간 교반한 뒤 감압농축하여 화합물 VI 을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (dd, 1H, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.02 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.16 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.54 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 6.0 Hz).
[제조예 7] 화합물 VII 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000027
화합물 VI (19.8 g, 0.053 mol)을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹인 뒤, 트리에틸아민 (17.3 mL, 0.123 mol)과 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 4.8 mL, 0.062 mol)를 0℃에서 순차적으로 서서히 적가하고 10분간 교반하였다. 상온으로 올린 뒤 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄으로 묽힌 뒤, 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이렇게 얻은 고체를 다이에틸이서(diethylether) 용매로 다시 고체화(trituration)시키고 여과하여 흰색 고체 화합물 X (18.6 g, 0.041 mol, 77%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 67.44-7.40 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.99 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.39 (t, 2H, J = 5.4Hz), 4.18 (br s, 1H), 4.15 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.86 (m, 1H), 3.55 (br t, 2H), 3.02 (s, 3H).
[제조예 8] 화합물 VIII 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000028
화합물 VII (18.6 g, 0.041 mol)를 에탄올 (100 mL)에 넣고 하이드라진 모노하이드레이트 (H2NNH2-H2O, 50 mL)를 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압농축하여 오일 형태의 화합물을 정량적으로 얻었다.
이렇게 얻은 화합물을 아세트 산 (200 mL)에 넣고 트리메틸오르소포메이트(trimethylorthoformate, 100 mL)를 첨가하고 8시간동안 환류(reflux)시켰다. 이 용액을 감압증류 한 뒤, 다이클로로메탄으로 녹이고 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이 농축액을 5% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 흰색 고체 화합물 VIII (4.2 g, 0.013 mol, 32%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 8.55 (s, 1H), 7.61 (dd, J 1 = 13 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 5H), 3.79-3.73 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H); LCMS: C14H15-FN4O4 에 대하여 323 (M+H+)
[제조예 9] 화합물 IX 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000029
화합물 VIII (8.8 g, 27 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 녹인 뒤, 1,4-다이옥산에 녹여진 4N-염산 (15 mL)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 농축하고 다이에틸이서(diethylether)로 고체화(trituration)하여 연노란 고체 화합물을 정량적으로 얻었다 (8.72g, 27 mmol, 100%).
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.73 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H); LCMS: C13H15-FN4O3 에 대하여 295 (M+H+)
이 화합물을 다시 제조예 2와 같은 방법으로 TBS-Cl 와 반응시켜 화합물 IX를 정량적으로 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.53 (dd, J 1 = 13.6 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.89 (br S, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.03-3.78 (m, 6H), 3.31 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)
[제조예 10] 화합물 X 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000030
화합물 V (45 g, 0.093 mol)을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹인 뒤, 트리에틸아민 (26 mL, 0.186 mol)과 메탄술포닐 클로라이드(MsCl, 10.9 mL, 0.14 mol)를 0℃에서 순차적으로 서서히 적가하고 20분간 교반하였다. 상온으로 올린 뒤 1시간 동안 교반하고 감압농축하였다. 농축액을 에틸아세테이트로 녹인 뒤, 0.5 N HCl, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 노란색 오일 화합물 X (50g, 0.089 mol, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46(dd, 1H, J 1=11.6Hz, J 2=2.4Hz), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 4.94-4.88(m, 1H), 4.50-4.39(m, 2H), 4.12(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.64-3.62(m, 2H), 3.08(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 6H), 0.83(s, 9H), 0.00(s, 6H).
[제조예 11] 화합물 XI 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000031
화합물 X (50 g, 0.089 mol)을 DMF (200 mL)에 녹인 뒤, NaN3 (7.16 g, 0.11 mol)를 넣고 80℃에서 3시간 교반하였다. 상온으로 식힌 뒤 에틸아세테이트로 묽히고, 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 무색의 오일성 고체 화합물 XI (47g, 0.089 mol)를 정량적으로 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.48(dd, J 1=8.2Hz, J 2=1.4Hz) 7.30(m, 1H), 7.16(m, 1H), 4.81-4.79(m, 1H), 4.09-4.08(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H), 1.51(s, 3H), 1.36(s, 6H), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H).
[제조예 12] 화합물 XII 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000032
화합물 XI (47 g, 0.089 mol)을 메탄올 (400 mL)에 녹인 뒤 Pd/C (3.5 g)을 넣고 수소가스 풍선하에서 4시간 동안 교반하였다, 셀라이트(celite)를 이용하여 여과한 후 감압농축하였다. 이 농축액을 다이클로로메탄 (130 mL)에 녹인 뒤 1N NaOH 수용액 (130 mL)을 넣고 교반하면서 서서히 Cbz-Cl (15.5 mL, 0.11 mol)를 적가 하였다. 상온에서 2시간동안 교반 한 후, 유기층을 분리하여 물과 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 세척하고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시킨 후 감압농축하고, 20% 에틸아세테이트/헥산 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 연노란색 오일 화합물 XII (50.5 g, 0.082 mol, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.43(m, 1H), 7.36-7.35(m, 1H), 7.31(s, 6H), 7.11(m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.75(m, 1H), 4.01(t, 1H, J=8.4Hz), 3.76-3.50(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 6H), 0.83(s, 9H), 0.01(s, 6H).
[제조예 13] 화합물 XIII 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000033
화합물 XII (50.5 g, 0.082 mol)을 다이클로로메탄 (100 mL)에 녹인 뒤 4N HCl in dioxane 용액 (130 mL)을 넣고 상온에서 3 시간 교반한 뒤 감압농축하여 흰색 고체 화합물 (36 g, 0.082 mol)를 정량적으로 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.69(t, 1H, J=6.0Hz), 7.44-7.40(m, 1H), 7.32(s, 6H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.88(t, 1H, J=9.2Hz), 5.03(s, 2H), 4.71-4.68(m, 1H), 4.08-4.03(m, 2H), 3.73-3.69(m, 1H), 3.60-3.57(m, 3H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.18-3.15(m, 2H).
이렇게 얻은 화합물 (36 g, 0.082 mol)을 다이클로로메탄 (300 mL)에 녹인 뒤, 트리에틸아민 (34.5 mL, 0.245 mol)과 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 9.5 mL, 0.123 mol)를 0℃에서 순차적으로 서서히 적가하고 10분간 교반하였다. 상온으로 올린 뒤 2시간 동안 교반하고 다이클로로메탄으로 묽힌 뒤, 물, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이렇게 얻은 고체를 다이에틸이서(diethylether) 용매로 다시 고체화(trituration)시키고 여과하여 흰색 고체 화합물 XIII (30.5 g, 0.063 mol, 77%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 6H), 7.01 (m, 1H), 6.68 (t, 1H, J = 9.0Hz), 5.24 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J = 5.4Hz), 4.17 (br t, 1H), 3.99 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 3.75-3.52 (m, 5H), 3.03 (s, 3H).
[제조예 14] 화합물 XIV 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000034
화합물 XIII (20 g, 0.042 mol)를 에탄올 (100 mL)에 넣고 하이드라진 모노하이드레이트 (H2NNH2-H2O, 50 mL)를 첨가하고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압농축하여 오일 형태의 화합물 (17.4 g, 0.042 mol)을 얻었다.
이렇게 얻은 화합물을 아세트 산 (200 mL)에 넣고 트리메틸오르소포메이트(trimethylorthoformate, 100 mL)를 첨가하고 8시간동안 환류(reflux)시켰다. 이 용액을 감압증류 한 뒤, 다이클로로메탄으로 녹이고 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이 농축액을 5% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 흰색 고체 화합물 XIV (5.8 g, 0.013 mol, 31%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 8.52 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 6H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.97 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.81- 3.76 (m, 1H), 3.70 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H).
[제조예 15] 화합물 XV 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000035
화합물 XIV (5 g, 0.011 mol)을 메탄올 (100 mL)에 녹인 뒤 Pd/C (0.5 g)을 넣고 수소가스 풍선하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트(celite)를 이용하여 여과 한 후 감압농축하여 오일릭 고체 화합물 (3.2 g, 0.010 mol, 91%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H),2.88-2.85 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H).
이렇게 얻은 화합물 (0.1 g, 0.31 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 녹인 뒤, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 Ac2O (0.06 mL, 0.6 mmol)를 순차적으로 적가하고 2시간 동안 상온에서 교반 한 후, 감압 농축 하여 컬럼크로마토그래피을 이용하여 백색고체로 화합물 XV (0.098 g, 0.27 mmol, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, chloroform-d4) δ = 8.54(s, 1H), 7.59(dd J=13.6, 2.4Hz, 1H), 7.20(dd, J =13.6, 2.4Hz, 1H), 7.13(t J=8.8, Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.19(t, J =6.0Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 4.05(t, J =8Hz, 1H), 3.99(t, J=4.8Hz, 2H), 3.80(dd, J =8.8, 6.8Hz, 1H), 3.73(t, J =4.8Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 2.03(s, 3H); LCMS: C16H18FN5O4 에 대하여 364(M+H+)
[제조예 16] 화합물 XVI 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000036
화합물 XV (0.7 g, 1.93 mmol), 1,4-다이옥산에 녹여진 4N-염산 (3 mL, 12 mmol), Pd/C (70 mg)을 THF (20 mL)에 첨가 후 수소가스 하에서 2시간 동안 교반 한 후, 상기 반응물을 셀라이트을 이용하여 여과하고 감압 농축하여 백색고체로 화합물 XVI (0.72g, 1.93mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.34-8.31(m, 2H), 7.68(dd J=13.6, 2.4Hz, 1H), 7.56(t, J =8.8Hz, 1H), 7.41(dd J=13.6, 2.4Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.15(t, J =8.8Hz, 1H), 3.78(m, 3H), 3.46(m, 2H), 3.35(t, J =8.4Hz, 2H), 1.83(s, 3H)
LCMS: C15H18FN5O3 에 대하여 336(M+H+)
상기 제조예 1 내지 16에서 제조된 중간체로부터 최종 화합물들의 합성법을 하기 실시예에 나타내었다.
[실시예 1] 화합물 1 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000037
상기 제조예 8에서 만든 화합물 VIII (4.4 g, 0.013 mol)을 DIPEA(4.3ml, 0.024mol), DMAP(0.15g)와 함께 다이클로로메탄 (60 mL)에 녹인 뒤 벤조일클로라이드(1.37ml, 0.020mol)을 0℃에서 dropwise하고 상온에서 1시간 동안 교반하고 다이클로로메탄으로 녹이고 0.5N-염산수용액, 중탄산나트륨 포화수용액, 염화나트륨 포화수용액(brine)으로 순차적으로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하였다. 이 농축액을 100%에틸아세테이트 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 흰색 고체 화합물 XVII (3.2 g, 0.007mol, 55%)를 얻었다.
이 화합물 XVII (3.2 g, 0.007 mol)을 40 mL 메탄올에 녹인 뒤, 4 M HCl in dioxane 용액 8 mL 을 넣고 상온에서 1시간 교반한 뒤 농축하고 다이에틸이서(diethylether)로 고체화(trituration)하여 흰색고체 화합물 XVIII (3.35g, 정량적)을 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 화합물 XVIII (1 g, 2.30 mmol)과 중탄산나트륨 포화수용액(20ml)을 클로로포름(20ml)에 넣은 후 사이오포스진(thiophosgen, 0.2 mL, 2.6 mmol)을 0℃에서 dropwise한 뒤, 상온에서 1시간 교반 후 암모니아수용액(8ml)을 상온에서 넣고 다시 2시간 동안 교반하고 다이에틸이서(100ml)로 고체화(trituration)하여 아이보리 고체 화합물 XIX (0.8g, 1.75mmol, 76%) 를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 XIX (0.2 g, 0.43 mmol) 을 4 mL 에탄올에 녹인 뒤, 50% 클로로아세트알데하이드 수용액 (0.11ml, 0.87mmol) 을 넣고 12 시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 5% MeOH/MC)하여 벤조일 화합물을 얻은 뒤, 5 mL 에탄올에 녹인 후 암모니아 수용액 2ml을 넣고 90분간 환류교반시켜 벤조일 그룹을 제거하였다. 이 용액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 5% MeOH/MC)하여 표제 화합물 1 (23mg, 0.06mmol, 14%) 을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.23 (br s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 3H), 3.68 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H ), 3.56 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 3.8 Hz, 1H )
LCMS: C16H16-FN5O3S 에 대하여 378 (M+H+)
[실시예 2] 화합물 2 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000038
화합물 XIX 로부터 클로로아세트알데하이드 대신 클로로아세톤을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 아이보리색 고체의 표제화합물 2 (66mg, 0.17mmol, 40%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.61 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81-3.78 (m, 3H), 3.66-3.51 (m, 2H)
LCMS: C17H18-FN5O3S 에 대하여 392 (M+H+)
[실시예 3] 화합물 3 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000039
화합물 XIX 로부터 클로로아세트 알데하이드 대신 에틸브로모아세테이트를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연한노란색 고체의 표제화합물 3 (53mg, 0.13mmol, 30%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.71-3.53 (m, 2H)
LCMS: C16H16-FN5O4S 에 대하여 394 (M+H+)
[실시예 4] 화합물 4 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000040
화합물 XIX 로부터 클로로아세트 알데하이드 대신 에틸브로모피루베이트를 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 연갈색 고체의 표제화합물 4 (53mg, 0.13mmol, 30%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.23 (m, 6H), 5.26 (br s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.10-3.57 (m, 8H)
LCMS: C17H17-FN6O4S 에 대하여 421 (M+H+)
[실시예 5] 화합물 5 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000041
상기 제조예 8에서 만든 화합물 VIII (8.8 g, 27 mmol)을 메탄올 (150 mL)에 녹인 뒤, 1,4-다이옥산에 녹여진 4N-염산 (15 mL)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압 농축하고 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 연노란 고체 화합물 XX을 정량적으로 얻었다 (8.72g, 27 mmol, 100%).
이렇게 얻은 화합물 XX (100mg, 0.30 mmol) 을 3 mL 다이클로로메탄에 녹인 뒤, 클로로아세틸클로라이드 (0.048ml, 0.6mmol), 트리에틸아민(0.127ml, 0.9mmol)을 넣고 상온에서 30분간 교반 하였다. 이 용액을 50 mL 다이클로로메탄으로 희석 시키고 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척한 뒤, 다시 농축시켰다. 이 혼합물을 5 mL 에탄올에 녹인 뒤, 싸이오우레아(thiourea, 0.068g, 0.9mmol) 을 넣고 3시간 동안 환류교반한 뒤 다시 농축하였다. 이 용액을 50 mL 다이클로로메탄으로 희석 시키고 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척 한 뒤 컬럼크로마토그래피로 분리하여 (eluent : 10%MeOH/MC) 노란색 고체의 표제화합물 5 (0.01g, 0.021mmol, 8%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.63 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 3H)
LCMS: C16H16-FN5O4S 에 대하여 394 (M+H+)
[실시예 6] 화합물 6 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000042
상기 제조예 9에서 만든 화합물 IX (100mg, 0.24mmol)을 다이클로로메탄(5ml)에 녹인 후에 디이소프로필아민 (0.06ml, 0.36mmol) 를 넣고 0 ℃에서 에틸말로닐클로라이드(Ethyl malonyl chloride, 0.037ml, 0.29mmol) 를 다이클로메탄 (3ml)에 묽혀서 넣어 주었다. 10 분간 교반한 후에 실온으로 온도를 올려주고 20분간 다시 실온에서 교반하였다. 이 용액에 다이클로로메탄 50ml를 넣어서 묽혀 준 후에 물 50ml로 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 연 노란색 오일을 얻었다. 이것을 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 연 노란색 고체 화합물 XXI (90mg 71.7%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 XXI (160mg, 0.306mmol)에 톨루엔(3ml)을 넣고 Lawesson's reagent (148.6mg, 0.367mmol)을 넣어 준 후에 1시간 동안 환류 교반하였다. 실온으로 식혀 준 후에 감압 농축하고 3% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 연노란색 고체 화합물 XXII (104mg, 63%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 XXII (50mg, 0.093mmol)을 에탄올 (1ml) 넣어서 현탁시켜 준 후에 하이드라진 (0.48ml, 0.093mmol)을 에탄올(10ml)에 묽혀서 넣어 준 뒤, 60 ℃ 에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 감압여과 한 후에 에탄올로 씻어주고 감압 건조하여서 흰색고체 화합물 XXIII (35mg, 76.7%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 XXIII (35mg, 0.07mmol)을 다이클로로메탄 (3ml) 넣어서 녹여 준 후에 4M HCl in dioxane 용액 (0.2ml, 0.8mmol)을 넣어 주었다. 실온에서 1시간 교반 한 후에 감압농축 해서 흰색고체의 표제화합물 6을 정량적으로 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.66 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86-3.55 (m, 9H)
LCMS: C16H17-FN6O4 에 대하여 377 (M+H+)
[실시예 7] 화합물 7 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000043
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (500mg, 1.50mmol)을 다이클로로메탄 (30mL)에 녹인 뒤, 중탄산나트륨 포화수용액 (10mL)을 넣고 0 ℃ 에서 사이오포스진 (thiophosgene, 0.14mL , 1.80mmol)을 천천히 넣고 40분간 교반후, 유기층을 모아서 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켰다. 이 용액을 감압증류한 뒤 THF (30mL)에 녹이고 하이드라진 (H2NNH2.H2O, 31mL, 6.25mmol)을 넣고 상온에서 12시간동안 교반하였다. 이 용액을 감압증류하고 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 여과하여 흰색의 고체 화합물 XXIV (520mg, 83%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 XXIV (260mg, 0.71mmol)을 폼산(formic acid, 5mL), 트리메틸오르소포르메이트(TMOF, 2.5mL)에 넣고 9시간 동안 교반환류시켰다. 상온으로 식히고 용매를 감압농축하여 다이클로로메탄 (60mL)에 묽히고 중탄산나트륨 포화수용액 (50mL)로 씻어주고 무수황산나트륨으로 탈수시킨 뒤, 컬럼크로마토그래피 (eluent : 5%MeOH/MC)로 분리하여 표제화합물 7 (66.5mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.85 (s, 1H), 7.66 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.12-3.52 (m, 8H)
LCMS: C15H15-FN6O3S 에 대하여 379 (M+H+)
[실시예 8] 화합물 8 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000044
상기 실시예 7에서 만든 화합물 XXIV (260 mg, 0.71 mmol), 아세트산 (5 mL) 및 트리에틸오소아세테이트 (TEOA, 2.5 mL)를 혼합하고 9시간 동안 환류 교반시켰다. 상온으로 식힌 뒤 감압농축하고 다이클로로메탄 (60 mL)에 묽혀 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 이 용액을 감압증류한 뒤 디에틸이서로 고체화(trituration)하여 표제화합물 8 (51mg, 19%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.66 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.12-3.52 (m, 8H), 2.52 (s, 3H)
LCMS: C16H17-FN6O3S 에 대하여 393 (M+H+)
[실시예 9] 화합물 9 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000045
상기 실시예 7에서 만든 화합물 XXIV (0.3 g, 0.63 mmol)을 THF (10 mL)에 녹인 뒤 카보닐다이이미다졸 (CDI, 0.12g, 0.73mmol)을 넣고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 이 용액을 농축한 뒤 다이클로로메탄에 녹여 다이에틸이서로 고체화 한 뒤 여과하고 메탄올과 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 백색고체 표제화합물 9 (240mg, 0.61mmol, 97%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H), 7.64 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84-3.54 (m, 7H)
LCMS: C15H15-FN6O4S 에 대하여 395 (M+H+)
[실시예 10] 화합물 10, 11 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000046
상기 실시예 7에서 만든 화합물 XXIV (100mg, 0.21mmol) 을 DMF (3 mL)에 녹인 뒤, 에틸클로로옥소아세테이트(ethyl chlorooxoacetate, 0.05mL, 0.41mmol)을 천천히 넣고 상온에서 1시간 교반후 80 ℃로 가열하여 14시간 교반시켰다. 상온으로 낮추고 에틸아세테이트 (60mL)로 묽히고 물 (50mL)로 3회 씻어주었다. 유기층은 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 에틸아세테이트)로 분리하여 노란색 고체 (55mg, 47%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 (50mg, 0.09mmol)을 THF (1mL)와 MeOH (2mL)의 혼합용매에 녹인 뒤 암모니아수(4mL)을 넣고 14시간 동안 교반환류시켰다. 용매를 감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 물/ AN = 2/8)로 분리하여 표제화합물 10 (3.8 mg), 표제화합물 11 (11 mg)을 각각 얻었다.
<화합물 10>
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.26 (br t, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88-3.55 (m, 5H)
LCMS: C16H16FN7O4S 에 대하여 422 (M+H+)
<화합물 11>
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87-3.51 (m, 5H)
LCMS: C16H15-FN6O5S 에 대하여 423 (M+H+)
[실시예 11] 화합물 12, 13 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000047
상기 실시예 1에서 만든 화합물 XVIII (1 g, 2.30 mmol)을 다이클로로메탄 (5 mL)에 녹인 뒤 트리에틸아민 (0.97 mL, 6.9 mmol), 시아노겐브로마이드(cyanogen bromide, 0.3 mL, 3 mmol) 을 넣고 0 ℃ 에서 90분간 교반하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (50 mL)로 묽힌 뒤 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 이 용액을 감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 50% EA/Hex)로 분리하여 연노란색 고체 화합물 XXV (0.21g, 0.5mmol, 22%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 화합물 XXV (0.21 g, 0.5 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹인 뒤 암모늄클로라이드 (80 mg, 1.5 mmol), NaN3 (48 mg, 0.75 mmol)를 넣고 120 ℃ 에서 2.5 시간 가열교반하였다. 이 용액을 에틸아세테이트 (50 mL)로 묽힌 뒤 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 이 용액을 감압농축하고 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 흰색 고체 화합물 XXVI (0.08g, 0.18mmol, 36%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 화합물 XXVI (0.08g, 0.18mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 뒤 KOH (25 mg, 0.45 mmol), 요오드메탄 (0.045 mL, 0.73 mmol)를 넣고 상온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액을 다이클로로메탄 (50 mL)로 묽힌 뒤 중탄산나트륨 포화수용액 (50 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨으로 탈수시켰다. 이 용액을 감압농축하고 에탄올에 녹여 암모니아수 (2 mL)를 넣고 1시간동안 환류교반 시켰다. 이 용액을 감압농축 후 컬럼크로마토그래피로 분리하여 연노란색 고체 표제화합물 12 (23mg, 0.06mmol, 33%), 아이보리색 고체 표제화합물 13 (23mg, 0.06mmol, 33%)을 각각 얻었다.
<화합물 12>
LCMS: C15H17-FN8O3 에 대하여 377 (M+H+)
<화합물 13>
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.24 (br t, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86-3.55 (m, 7H)
LCMS: C15H17-FN8O3 에 대하여 377 (M+H+)
[실시예 12] 화합물 14 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000048
상기 제조예 9에서 만든 화합물 IX (140mg, 0.34mmol)을 DMF (5 mL)에 녹인 후에 다이아이소프로필아민 (DIEA, 0.11 mL, 0.68 mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘 (81.5 mg, 0.51 mmol)을 넣어 주었다. 상온에서 12시간 교반한 뒤, 10% 헥산/에틸아세테이트 100 mL를 넣어서 묽혀 준 후에 물 50 mL 로 두 번 씻어주고, 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축 하여 노란색 고체 화합물 (140mg 77.6%)을 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 (90 mg, 0.17 mmol)에 메탄올 (2 mL)을 넣고 Pd/C (36 mg)을 넣고 수소가스 풍선하에서 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트(celite)를 이용하여 여과 한 후 감압농축하여 노란색 오일 화합물 (40mg, 47%)를 얻었다.
이렇게 얻은 화합물 (40mg, 0.079mmol)을 THF (2 mL)에 녹여 니트로실 테트라플루오로보르산(nitrosyl tetrafluoroborate, 10 mg, 0.087 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축한 후에 디에틸에테르를 넣어서 생성된 고체를 감압여과 후, 톨루엔 (3 mL)에 넣어 12시간동안 환류 교반하였다. 감압 농축한 후에 10% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 14 (4mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, acetone-d6) δ = 8.17 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.19 (br s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 4.81(m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.26-3.28 (m, 8H)
LCMS: C18H18-FN5O3 에 대하여 372 (M+H+)
[실시예 13] 화합물 15 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000049
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (60 mg, 0.18 mmol)을 다이클로로에탄 (3 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.18 mmol), 5-메틸푸르푸랄(5-methyl furfural, 0.02 mL, 0.22 mmol), 아세트산 (0.01mL, 0.18mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride, 46 mg, 0.22 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물에 물 2mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20mL로 두 번 추출하였다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 7% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 옅은 노란색 고체 표제화합물 15 (43mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 6.18 (br d, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82-3.54 (m, 5H), 2.91 (br t, 2H), 2.24 (s, 3H)
LCMS: C19H21-FN4O4 에 대하여 389 (M+H+)
[실시예 14] 화합물 16 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000050
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (50 mg, 0.17 mmol), 5-니트로-퓨란-2-카브알데하이드(29 mg, 0.20 mmol)을 DCE(dichloroethane, 3 mL)에 넣고 녹인뒤 AcOH (0.01 mL, 0.17 mmol)을 넣고 NaBH(OAc)3를 넣고 상온에서 2시간 교반시켰다. 다이클로로메탄 (50 mL)로 묽히고 중탄산나트튬 포화수용액 (40 mL), 염화나트륨 포화수용액 (40 mL)로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 5% MeOH/MC로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 16 (44mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.54 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
LCMS: C18H18FN5O6 에 대하여 420 (M+H+)
[실시예 15] 화합물 17 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000051
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100 mg, 0.30 mmol)을 다이클로로에탄 (5 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol) 를 넣고 퓨란-2,5-다이카브알데하이드 (75 mg, 0.36 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (77 mg, 0.36 mmol)을 넣어 주고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물에 물 2 mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20 mL로 두 번 추출하였다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 7% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 17 (55mg, 45%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 9.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.17 (br t, 1H)
LCMS: C19H19FN4O5 에 대하여 403 (M+H+)
[실시예 16] 화합물 18 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000052
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100 mg, 0.30 mmol)을 다이클로로에탄 (5 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol)를 넣고 5-(하이드록시메틸)푸르푸랄 (46 mg, 0.36 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (77 mg, 0.36 mmol)을 넣어주고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 물 2mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20 mL로 두 번 추출하였다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 7% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 18 (95mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 6.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82-3.53 (m, 5H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C19H21-FN4O5 에 대하여 405 (M+H+)
[실시예 17] 화합물 19 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000053
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100 mg, 0.30 mmol)을 다이클로로에탄 (5 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol) 를 넣고 5-니트릴-2-티오펜카브알데하이드 (57 mg, 0.36 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (49 mg, 0.36 mmol)을 넣어주고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 물 2 mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20mL로 두 번 추출하였다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 10% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 19 (92.3mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.55 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C19H18-FN5O3S 에 대하여 416 (M+H+)
[실시예 18] 화합물 20 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000054
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100 mg, 0.30 mmol)을 다이클로로에탄 (5 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol) 를 넣고 2,5-티오펜다이카브알데하이드 (85 mg, 0.36 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (77 mg, 0.36 mmol)을 넣어주고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물에 물 2 mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20mL로 두 번 추출하였다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 7% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 20 (95 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 9.88 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (dd, J 1 = 12.6 Hz, J 2 = 3.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C19H19FN4O4S 에 대하여 419 (M+H+)
[실시예 19] 화합물 21 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000055
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100 mg, 0.30 mmol)을 다이클로로에탄 (5 mL)에 녹인 후에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.30 mmol) 를 넣고 5-니트로-2-티오펜카브알데하이드(57 mg, 0.36 mmol), 아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (77 mg, 0.36 mmol)을 넣어주고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 물 2 mL를 넣고 교반한 후에 탄산수소나트륨 포화 수용액 20 mL를 넣고 다이클로로메탄 20 mL로 두 번 추출한다. 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압 농축한 후에 5% 메탄올/다이클로로메탄 용액으로 컬럼크로마토그래피를 이용하여 분리하여 노란색 고체 표제화합물 21 (68mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.94 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
LCMS: C18H18FN5O5S 에 대하여 436 (M+H+)
[실시예 20] 화합물 22 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000056
상기 실시예 18에서 만든 화합물 20 (60 mg, 0.14 mmol)을 메탄올 (3 mL)에 녹인 후에 하이드록실아민하이드로클로라이드 (15 mg, 0.21 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.67 mmol) 을 넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응물을 감압 농축한 후에 나온 고체를 물과 다이에틸이서와 다이클로로에탄으로 세척하여 연노란색 고체 표제화합물 22 (30.3 mg, 35%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 0.5H), 11.1 (s, 0.5H), 8.26 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.59 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.31-6.93 (m, 4H), 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.29-4.05 (m, 3H), 3.83-3.53 (m, 5H), 2.89 (br t, 2H)
LCMS: C19H20-FN5O4S 에 대하여 434 (M+H+)
[실시예 21] 화합물 23 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000057
상기 제조예 9에서 만든 화합물 IX (80 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹인 뒤, 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(78 mg, 0.59 mmol), DIEA (0.1 mL, 0.59 mmol)을 넣고 60 ℃에서 7시간동안 교반하였다. 이 용액을 에틸아세테이트 (50 mL)로 묽히고 물 (40 mL)로 2회 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 80% EA/Hexane 으로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tbs 보호기가 붙어있는 화합물 (20 mg, 20%)을 얻었다.
이 화합물 (20 mg, 0.04 mmol)을 THF (2 mL)에 녹인 후, TBAF (0.06 mL, 0.06 mmol)을 넣고 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이 용액을 감압농축하고 다이클로로메탄 (20 mL)로 묽히고 물 (20 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 10% MEOH/EA로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 23 (9 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.52 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.37 (s, 3H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J 1 = 12.2 Hz, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H)
LCMS: C16H19-FN8O3 에 대하여 391 (M+H+)
[실시예 22] 화합물 24 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000058
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100mg, 0.34mmol)을 DMF에 녹인뒤 DIEA (0.65 mL, 0.34 mmol), 클로로메틸사이클릭아미독심 (56 mg, 0.37 mmol)을 넣고 상온에서 5시간 교반후, 80 ℃에서 13시간 동안 교반시켰다. 상온으로 식힌후 다이클로로메탄 (50 mL)로 묽히고 증류수 (40 mL)로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 10% MeOH/MC로 컬럼 크로마토그래피 분리하여 아이보리색 고체 표제화합물 24 (56mg, 41%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.54 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 5H), 3.79-3.62 (m, 5H) 3.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.80 (br s, 1H)
LCMS: C18H23-FN6O4 에 대하여 407 (M+H+)
[실시예 23] 화합물 25 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000059
상기 제조예 9에서 만든 화합물 IX (70mg, 0.17mmol)과 알데하이드를 다이클로로메탄 (4mL)에 넣고 교반하면서 AcOH (0.01mL, 0.17mmol), NaBH(OAc)3 (43mg, 0.20mmol)을 넣고 상온에서 교반하였다. 이 용액을 다이클로로메탄으로 묽히고 중탄산 나트륨 포화수용액으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 10% MeOH/MC 으로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 갈색고체 (60mg, 68%)를 얻었다.
이 화합물 (60mg, 0.12mmol)을 다이클로로메탄 (3mL), 4M HCl (0.5mL)을 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압농축하고 다이클로로메탄으로 고체화(trituration)하고 여과하여 갈색의 고체 표제화합물 25 (49mg, 96%)를 얻었다
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86-3.55 (m, 5H), 3.12 (br t, 2H)
LCMS: C17H19-FN6O3S 에 대하여 407 (M+H+)
[실시예 24] 화합물 26 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000060
상기 제조예 9에서 만든 화합물 IX (100mg, 0.24mmol), 아미노티아졸 (68mg, 0.37mmol)을 아세토나이트릴 (4mL)에 넣고 DIPEA (0.13mL, 0.72mmol)을 넣고 9시간동안 환류교반하였다. 상온으로 냉각 후 용매를 감압농축하고 다이클로로메탄으로 묽히고 물, 브린으로 순차적으로 씻어주고 무수황산나트륨을 이용하여 탈수시키고 10% MeOH/MC로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 갈색고체 (40mg, 32%)를 얻었다.
이 화합물 (40mg, 0.08mmol)을 다이클로로메탄 (2.5mL), 4M HCl (0.4mL)을 넣고 상온에서 40분간 교반하였다. 용매를 감압농축하고 다이클로로메탄으로 고체화(trituration)하여 여과한 고체를 MeOH로 녹여내어 감압농축 후 EA로 고체화(trituration)하고 여과하여 갈색의 고체 표제화합물 26 (24mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (br s, 2H), 7.72 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89-3.55 (m, 5H), 3.29 (br t, 2H)
LCMS: C17H19-FN6O3S 에 대하여 407 (M+H+)
[실시예 25] 화합물 27 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000061
상기 실시예 5에서 만든 화합물 XX (100mg, 0.34mmol)을 DMF에 넣고 교반하면서 포밀사이아졸아세트 산 (127mg, 0.68mmol), DIPEA (0.12mL, 0.68mmol), PyBoP (265mg, 0.51mmol)을 넣고 3시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄 (70mL)로 묽히고 물 (70mL)로 3회 세척한 후 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨을 이용하여 탈수시켜 감압농축하여 10% MeOH/MC로 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 27 (22mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 12.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7. 65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H)
LCMS: C19H19-FN6O5S 에 대하여 463 (M+H+)
[실시예 26] 화합물 28 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000062
상기 실시예 25에서 만든 화합물 27 (30mg, 0.06mmol)을 MeOH (6mL)에 녹인 뒤 4M HCl (0.4mL)을 넣고 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 용매를 감압농축하고 디에틸이서로 고체화(trituration)하여 여과하여 아이보리색 고체 표제화합물 28 (20mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (br s, 2H), 7. 65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H)
LCMS: C18H19-FN6O4S 에 대하여 435 (M+H+)
[실시예 27] 화합물 29 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000063
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 아이보리색 고체 표제화합물 29 (158mg, 77%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.54 (s, 1H), 7.59 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82-3.61 (m, 3H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C17H18-FN7O3S 에 대하여 420 (M+H+)
[실시예 28] 화합물 30 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000064
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 10과 같이 반응시켜 노란색 고체 표제화합물 29 (19 mg, 16%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.38 (t, J = 5.6Hz, 2H), 1.80 (s, 3H)
LCMS: C18H19FN8O4S 에 대하여 463 (M+H+)
[실시예 29] 화합물 31 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000065
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체 표제화합물 31 (63mg, 21%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C18H19FN6O4S 에 대하여 435 (M+H+)
[실시예 30] 화합물 32 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000066
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI (100 mg, 0.27 mmol)을 클로로포름 (3mL)에 녹인 뒤, 중탄산나트륨 포화수용액 (3 mL)을 넣고 0 ℃ 에서 싸이오포스진(thiophosgene) (0.021 mL, 0.27 mmol)을 천천히 넣고 30분간 교반후, 분액 funnel을 이용하여 유기층을 모아서 암모니아수 (3mL), THF (5mL)을 넣고 상온에서 12시간 교반후 유기용매를 감압증류하였다. 이 혼합물을 다이에틸이서로 고체화(trituration)하고 여과하여 흰색의 고체 (80mg, 76%)를 얻었다.
이렇게 얻은 고체 (37 mg, 0.09 mmol)을 EtOH (2mL)에 넣고 클로로아세트알데하이드 (0.024 mL, 0.18 mmol)을 넣고 12시간 동안 환류교반시켰다. 용매를 감압증류하여 다이에틸이서로 고체화(trituration)하여 연한 갈색의 고체 표제화합물 32 (33 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90-3.75 (m, 3H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H)
LCMS: C18H19FN6O3S 에 대하여 419 (M+H+)
[실시예 31] 화합물 33 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000067
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 클로로아세트알데하이드 대신 에틸브로모피루베이트를 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 33 (148 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.56 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79-3.60 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LCMS: C21H23-FN6O5S 에 대하여 491 (M+H+)
[실시예 32] 화합물 34, 35 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000068
상기 제조예 16에서 만든 화합물 33 (140mg, 0.29mmol) 을 MeOH (7 mL)에 녹인 뒤 암모니아수 (14 mL)을 넣고 12 시간 동안 환류교반 시켰다. 용매를 감압농축하고 컬럼크로마토그래피 (eluent : 7% MeOH in MC )로 분리하여 연노란색 고체 표제화합물 34 (30.2mg, 0.06mmol, 22%), 표제화합물 35 (19.7mg, 0.04mmol, 15%) 를 각각 얻었다.
<표제화합물 34>
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 4H), 7.33 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 3H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H)
LCMS: C19H20FN7O4S 에 대하여 462 (M+H+)
<표제화합물 35>
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H)
LCMS: C19H19FN6O5S 에 대하여 463 (M+H+)
[실시예 33] 화합물 36 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000069
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 에틸클로로옥소아세테이트 대신 에틸브로모아세테이트를 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 반응시켜 연노란색 고체 표제화합물 36 (11mg, 0.025mmol, 23%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 10.59 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77-3.7 (m, 5H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C18H20FN7O4S 에 대하여 450 (M+H+)
[실시예 34] 화합물 37 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000070
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 11과 같이 CNBr 과 반응시키고 하이드라진으로 처리한 뒤, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 37 (10mg, 0.02mmol, 16%) 를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.01 (m, 4H), 4.74 (m, 1H), 4.12 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86-3.37 (m, 7H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C17H19FN8O4 에 대하여 419 (M+H+)
[실시예 35] 화합물 38 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000071
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 11과 같이 CNBr 과 반응시키고 하이드록실아민으로 처리한 뒤, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 38 (10mg, 0.02mmol, 24%) 를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.28 (s, 1H), 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.08 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77-3.36 (m, 7H), 1.71 (s, 3H)
LCMS: C17H18FN7O5 에 대하여 420 (M+H+)
[실시예 36] 화합물 39 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000072
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 39 (0.048 g, 0.11mmol, 83%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.16 (m, 3H), 7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79-3.61 (m, 5H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H22-FN5O3S 에 대하여 432 (M+H+)
[실시예 37] 화합물 40 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000073
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 40 (0.021 g, 0.05mmol, 37%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H22-FN5O4 에 대하여 416 (M+H+)
[실시예 38] 화합물 41 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000074
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 41 (0.044 g, 0.10mmol, 76%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C19H21-FN6O3S 에 대하여 433 (M+H+)
[실시예 39] 화합물 42 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000075
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 42 (0.043 g, 0.10mmol, 74%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.60 (m, 5H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H24-FN7O3 에 대하여 430 (M+H+)
[실시예 40] 화합물 43 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000076
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 23과 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 43 (0.004 g, 0.01mmol, 7%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78-3.60 (m, 5H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H23-FN6O3S 에 대하여 447 (M+H+)
[실시예 41] 화합물 44 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000077
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI (150 mg, 0.40 mmol)을 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인뒤 DIPEA (0.22 mL, 0.61 mmol)을 넣고 트리틸-아미노싸이아졸 화합물 (237mg, 0.61mmol)을 넣고 5시간동안 환류교반시켰다. 이 용액을 상온으로 낮추어 용매를 감압증류하고 다이클로로메탄 (40 mL)로 묽히고 물 (40 mL)로 씻어주고 유기층은 무수황산타트륨을 이용하여 탈수시킨 뒤, 5%MeOH/MC로 컬럼 크로마토그래피 분리하여 갈색의 고체 (8 2mg, 30%)을 얻었다. 이 화합물 (80 mg, 0.12 mmol)을 TFA (8 mL)에 넣고 3시간 동안 환류교반시킨후 상온으로 식히고 용매를 감압농축 후 물:아세토니트릴=3:7로 컬럼 크로마토그래피 분리하여 갈색의 고체 표제화합물 44 (40 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74-3.01 (m, 7H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C19H22-FN7O3S 에 대하여 448 (M+H+)
[실시예 42] 화합물 45 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000078
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 45 (0.003 g, 0.01mmol, 4%)를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.28 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C20H26-FN7O4S 에 대하여 448 (M+H+)
[실시예 43] 화합물 46 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000079
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI (0.2 g, 0.54 mmol), 클로로아세토니트릴 (0.07 mL, 1.08 mmol), 탄산칼륨 (0.074 g, 0.54 mmol), NaI (0.081 g, 0.54 mmol)을 DMF (6 mL)에 첨가 후 60 ℃에서 3시간 반응키킨 뒤, 유기층을 추출 하여 컬럼 크로마토그래피 분리하여 중간체 화합물 (0.141 g, 0.38mmol, 70%)을 얻었다. 이 화합물 (0.124 g, 0.33 mmol)을 암모니움 클로라이드 용액 (0.089 mL, 1.65 mmol), 소듐아자이드 (0.108 g, 1.65 mmol)과 함께 DMF (3 mL)에 녹인 후 12시간 동안 환류교반하고 고체화(trituration)하여 표제화합물 46 (0.074 g, 0.146mmol, 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.13-2.92 (m, 10H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C17H20-FN9O3S 에 대하여 418 (M+H+)
[실시예 44] 화합물 47 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000080
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 5-메틸푸르푸랄 대신 퓨란-2-카브알데하이드를 사용하여 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 47 (0.030 g, 0.07mmol, 54%) 를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.51 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H)7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.36-6.33 (m, 2H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.56 (m, 3H) 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H)
LCMS: C20H22-FN5O4 에 대하여 416 (M+H+)
[실시예 45] 화합물 48 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000081
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 5-메틸푸르푸랄 대신 5-니트로퓨란-2-카브알데하이드를 사용하여 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 48 (0.040 g, 0.08mmol, 64%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.53 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.61 (m, 3H) 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H21-FN6O6 에 대하여 461 (M+H+)
[실시예 46] 화합물 49 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000082
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 5-메틸푸르푸랄 대신 5-클로로퓨란-2-카브알데하이드를 사용하여 반응시켜 연노란색 고체 표제화합물 49 (44 mg, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 7.53 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78-3.60 (m, 3H) 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C20H21-ClFN5O4 에 대하여 450 (M+H+)
[실시예 47] 화합물 50 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000083
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 5-메틸푸르푸랄 대신 2,4-다이하이드록시-6-메틸피리미딘-5-카브알데하이드를 사용하여 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 50 (33mg, 52%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.11 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 5H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)
LCMS: C21H24-ClFN7O5 에 대하여 474 (M+H+)
[실시예 48] 화합물 51 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000084
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 13과 동일한 방법으로 5-메틸푸르푸랄 대신 피콜린알데하이드(picolinaldehyde)를 사용하여 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 51 (0.039 g, 0.09 mmol, 68%) 를 얻었다
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ = 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H)
LCMS: C21H23-FN6O3 에 대하여 427 (M+H+)
[실시예 49] 화합물 52 의 제조
Figure PCTKR2011001514-appb-I000085
상기 제조예 16에서 만든 화합물 XVI 로부터 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체 표제화합물 52 (3.2 mg, 6%)를 얻었다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 11.80 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1 = 13.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J 1 = 9.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 5H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H)
LCMS: C17H18FN7O4S 에 대하여 436 (M+H+)
[실험예 1] 시험관 내 항균활성 측정
상기 실시예 1 내지 48에서 합성한 옥사졸리디논 유도체의 항균력을 알아보기 위하여 시험관 내 활성 검사를 하기와 같은 방법으로 수행하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 48의 옥사졸리디논 유도체들의 시험관 내 항균 활성은 분광 측정에 의한 약물 비처리 대조군 성장과 비교하여 균의 성장을 90%까지 억제할 수 있는 항생제의 최소 농도인 90% 억제 농도(MIC90, ug/mL)를 측정하는 것으로 평가하였다. MIC90는 CLSI 표준[참고 : Clinical and Laboratory Standards Institute Document.(2000) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically-Fifth Edition:M7-A5. CLSI, Villanova, PA]에 기초한 브로스 마이크로 희석법(Broth microdilution method)로 측정하였다.
1) 시험 균주
메티실린 감수성 스타필로코커스 아우레우스(MSSA, methicillin susceptible Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus), 반코마이신 내성 엔테로코카이(VRE, Vancomycin resistant Enterococci), 반코마이신-리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (VLRE, Vancomycin-Linezolid Resistant Enterococcus faecalis), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus Influenzae)와 모락셀라(moraxella)등 모두 14개 균주 (S.aureus, S.aureus MR , S.epidermidis, S.epidermidis MR , E.faecalis, E.faecalis VanA , E.faecalis VanA LR, E.faecium VanA , E.faecium, E.coli, P.aeruginosa, K.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis)를 사용하여 항균력을 측정하였으며, 그 중 중요한 11 개 균주의 결과를 표 1에 나타내었다.
2) 시험물질 제조법
시험물질(실시예 1 내지 48에서 합성한 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체 화합물 1 내지 51)을 10240 ug/mL의 농도로 DMSO에 녹인 후 2배(fold)씩 희석하여 멸균된 3차 증류수로 20배(fold) 희석하였다. 항균 실험 시 최종농도는 최고 128ug/mL에서 최저 0.0625ug/mL이었으며, 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 2.5%(V/V)였다. 대조물질로는 파마시아 앤 업존의 리네졸리드(화학식 B)의 화합물을 사용하여 항균활성을 비교하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 B]
Figure PCTKR2011001514-appb-I000086
[표 1] 화학식 1의 화합물들의 항균력 (MIC90, ug/mL)
Figure PCTKR2011001514-appb-I000087
Figure PCTKR2011001514-appb-I000088
Figure PCTKR2011001514-appb-I000089
Figure PCTKR2011001514-appb-I000090
Figure PCTKR2011001514-appb-I000091
1. 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)
2. 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)
3. 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis)
4. 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스 (Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis)
5. 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis)
6. 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis)
7. 리네졸리드, 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스 (Linezolid and Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis)
8. 엔테로코쿠스 패슘 (Enterococcus faecium)
9. 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패슘 (Vancomycin Resistant Enterococcus faecium)
10. 해모필루스 인플루엔재 (Haemophilus influenzae)
11. 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 대조물질인 리네졸리드에 비하여 훨씬 낮은 농도에서 그람 양성균, 특히 기존 항생제에 내성을 갖는 그람양성균 (MRSA, VRE 등)에 효과적이며, 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus Influenzae)와 모락셀라(moraxella)와 같은 그람 음성균에도 효과적임을 알 수 있다. 특히 리네졸리드 내성 엔테로코쿠스 패칼리스에 대해서도 높은 항균력을 보여주고 있어 최근 발현하기 시작하여 앞으로 큰 문제가 될 수 있는 리네졸리드 내성균에도 유용하게 사용 될 수 있음을 보여준다.
따라서, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그람 양성균에 대한 브로드 스펙트럼(broad spectrum)을 가지는 항생제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 MRSA, VRE를 비롯한 내성균에 대한 항균 스펙트럼이 넓고, 해모필루스 인플루엔자와 같은 그람 음성균에도 활성을 보여주어 2세대 옥사졸리디논계 항생제로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물들은 사이클릭 아미드라존 기를 포함하고 있어 염의 형태를 만들 수 있으므로 기존에 알려진 화합물보다 물에 대한 용해도가 높아 경구용 혹은 주사제로의 개발이 용이하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000092
    [상기 식에서,
    X 는 화학결합, -(CH2)n- 또는 -(CH2)nC(=O)- 이며;
    n 은 0 내지 2의 정수이고;
    R 은 하기 구조에서 선택되는 5원 혹은 6원 헤테로 고리이며:
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000093
    상기 R1 내지 R25 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, -OH, -NR31R32, -C(=O)R33, -(CH2)mOH, -C=NOH, -CN, -NO2 또는 할로겐이며;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬 또는 -C(=O)H이며;
    R33은 수소, -OH, -NH2 또는 (C1-C6)알킬이며;
    m은 1 내지 6의 정수이며;
    Q는 -OH, -NHC(=O)R41 또는 -NHC(=O)OR41이며;
    R41은 (C1-C6)알킬이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 내지 4로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000094
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000095
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000096
    [상기 화학식 2 내지 4에서, R 및 Q 는 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
  3. 제 2항에 있어서,
    하기 화학식 5 내지 10으로 표시되는 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000097
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000098
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000099
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000100
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000101
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000102
    [상기 화학식 5 내지 10에서 R은 청구항 제1항에서의 정의와 동일하다.]
  4. 제 3항에 있어서,
    하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000103
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000104
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000105
    Figure PCTKR2011001514-appb-I000106
  5. 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 신규한 옥사졸리디논 유도체, 이의 프로드럭, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 항생제용 의약 조성물.
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