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WO2012118194A1 - 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ - Google Patents

樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ Download PDF

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WO2012118194A1
WO2012118194A1 PCT/JP2012/055427 JP2012055427W WO2012118194A1 WO 2012118194 A1 WO2012118194 A1 WO 2012118194A1 JP 2012055427 W JP2012055427 W JP 2012055427W WO 2012118194 A1 WO2012118194 A1 WO 2012118194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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aqueous solution
hyaluronic acid
salt
solution containing
barrel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2012/055427
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English (en)
French (fr)
Inventor
健司 能見
賢太郎 島田
忠志 守川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Denka Co Ltd
Original Assignee
Denki Kagaku Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denki Kagaku Kogyo KK filed Critical Denki Kagaku Kogyo KK
Priority to JP2013502425A priority Critical patent/JP5957442B2/ja
Priority to KR1020137026038A priority patent/KR20140145940A/ko
Priority to CN201280011059.XA priority patent/CN103547273A/zh
Publication of WO2012118194A1 publication Critical patent/WO2012118194A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/24—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
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    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels

Definitions

  • the present invention relates to a prefilled syringe in which a syringe having a resin barrel is filled with an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • Hyaluronic acid is known as a polysaccharide composed of linked disaccharide units of N-acetylglucosamine and glucuronic acid.
  • Hyaluronic acid is generally used as a raw material for pharmaceuticals, cosmetics, foods and the like.
  • As a production method of hyaluronic acid there are a method of producing with an extract from a chicken crown or the like, and a method of producing by a fermentation method using a microorganism.
  • Patent Document 1 describes that hyaluronic acid was produced by fermentation using Streptococcus tin-epidemicus.
  • Patent Document 2 describes that hyaluronic acid powder was produced by fermentation using Streptococcus equi (ATCC9527).
  • prefilled syringes are stored and distributed in a state filled with a pharmaceutical composition, it may take several years from the filling of the pharmaceutical composition in a production factory to the administration. Therefore, it goes without saying that it is necessary to provide long-term stability, but it is required to be able to visually determine the contamination of impurities during administration and to confirm the safety of the pharmaceutical composition. Therefore, the material constituting the barrel is required to be highly transparent, and in the conventional prefilled syringe, a glass barrel that can ensure transparency is frequently used.
  • Patent Document 3 discloses a prefilled solution in which a sodium hyaluronate aqueous solution is filled in a syringe having a resin barrel, a gasket slidably inserted into the barrel, and a plunger attached to the gasket. A syringe is described.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a prefilled syringe capable of stably storing an aqueous solution containing high-purity hyaluronic acid or a salt thereof filled in a resin barrel.
  • the present inventors have surprisingly found that even when a resin barrel such as COP resin is used, an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof in an aqueous solution containing metal thiosulfate, metal thiocyanate, thiourea It has also been found that the viscosity or stability of the sodium hyaluronate aqueous solution is remarkably recovered when thiosemicarbazides, thioketones and sulfides are added.
  • a prefilled syringe in which a syringe having a resin barrel is filled with an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the aqueous solution containing the above hyaluronic acid or a salt thereof contains at least one additive selected from the group consisting of metal thiosulfate, metal thiocyanate, thioureas, thiosemicarbazides, thioketones and sulfides. contains.
  • a metal thiosulfate, a metal thiocyanate, a thiourea, a thiosemicarbazide, a thioketone and a sulfide are added to an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof, a COP resin is used.
  • resin barrels such as the first, the viscosity or stability of an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof hardly decreases.
  • the high-purity sodium hyaluronate aqueous solution filled in the resin barrel can be stably stored even when a resin barrel that easily transmits ultraviolet rays is used.
  • a hyaluronic acid composition for filling a syringe having a resin barrel is provided.
  • a metal thiosulfate, a metal thiocyanate, a thiourea, a thiosemicarbazide, a thioketone and a sulfide are added to an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof, COP Even when a resin barrel such as a resin is filled, the viscosity or stability of an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof hardly decreases.
  • the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof is added with one or more selected from the group consisting of metal thiosulfate, metal thiocyanate, thioureas, thiosemicarbazides, thioketones and sulfides. Since it contains a product, the high-purity sodium hyaluronate aqueous solution filled in the resin barrel can be stably stored.
  • FIG. 1 is a schematic view of a prefilled syringe according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the intrinsic viscosity residual rate when sodium hyaluronate powder is added to an aqueous solution containing L-methionine.
  • FIG. 1 is a schematic view of a prefilled syringe which is a preferred embodiment of the present invention.
  • the prefilled syringe 1 according to the present embodiment can basically adopt the configuration of a conventional prefilled syringe as it is, and as shown in FIG. 1, a barrel 20 having a tip opening 21 provided at the tip, and a barrel A syringe 10 having a gasket 24 slidable in a liquid-tight and air-tight manner within the inside 20 and a plunger 25 attached to the rear end of the gasket 24, and a cap member 26 that seals the tip opening 21 of the barrel 20.
  • a silicone film 28 formed by spraying silicone oil is provided on the inner peripheral surface of the barrel 20.
  • the barrel 20 is a cylindrical body, and a distal end opening 21 for attaching an injection needle is provided at the distal end, and a finger is placed at the rear end during a pharmaceutical composition injection operation.
  • a pair of flanges 22 are provided facing each other.
  • a cap member 26 which is a sealing member to be described later is attached to the distal end opening 21 of the barrel 20.
  • an injection needle (not shown) may be directly attached.
  • a screwing portion 23 for attaching the cap member 26 or the injection needle is provided on the outer peripheral surface of the tip opening 21.
  • the barrel 20 is formed of a transparent resin material in order to allow visual inspection of the filled pharmaceutical composition 27.
  • the material for forming the barrel 20 is not particularly limited, but for example, polystyrene, polyamide, polycarbonate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, poly- (4-methylpentene-1) in terms of light transmittance, strength, or dimensional accuracy. ), Various resins such as polyvinyl alcohol, acrylic resin, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymer, polyester such as polyethylene terephthalate, cyclic polyolefin, and cyclic olefin copolymer.
  • a cyclic olefin polymer (COP) or a cyclic olefin copolymer (COC) having particularly excellent permeability is preferable from the viewpoint of improving the efficiency and accuracy of visual inspection of contents.
  • a resin is a thermoplastic saturated norbornene-based resin composition marketed under the Zeonex (registered trademark) by Nippon Zeon Co., Ltd., and is incompatible with the thermoplastic saturated norbornene-based resin. What disperse
  • the gasket 24 is not particularly limited in material, but is preferably formed of an elastic body such as rubber or a thermoplastic elastomer in order to maintain airtightness. Among them, it is particularly preferable to use butyl rubber having a small dimensional change in autoclave sterilization as a main raw material. As the butyl rubber, halogenated butyl rubber that has been chlorinated or brominated to improve crosslinkability, adhesion, and the like can also be used. However, it is not particularly limited as long as it can be used as a medical instrument and has been conventionally used as a material for forming a syringe gasket. Further, the surface material of the gasket is not particularly limited.
  • a material that has not been surface-treated with a tetrafluoroethylene resin film or an ultrahigh molecular weight polyethylene film is preferable.
  • silicone oil can be applied to the gasket surface.
  • the plunger 25 is sufficient if it has a strength sufficient to withstand the pushing force and bending required for sliding the gasket 24 within the barrel 20, and is made of a hard plastic material such as polyethylene or polypropylene. Although it is mentioned, it is not particularly limited as long as it can be used as a medical instrument and has been conventionally used as a material for forming a plunger.
  • the cap member 26 is in close contact with the tip opening 21 of the barrel 20 and hermetically seals the tip opening 21 and is made of an elastic body or hard resin such as butyl rubber, high-density polyethylene, polypropylene, polystyrene, or polyethylene terephthalate.
  • an elastic body or hard resin such as butyl rubber, high-density polyethylene, polypropylene, polystyrene, or polyethylene terephthalate.
  • a thing can be used, if it can be used as a medical instrument and has been conventionally used as a material for forming a cap member, it is not particularly limited.
  • a female thread portion that is threadedly engaged with the threaded portion 23 formed on the outer peripheral surface of the tip opening 21 of the barrel 20 is formed on the inner peripheral surface of the cap member 26.
  • the silicone oil applied to the inner peripheral surface of the barrel to form the silicone film 28 is basically polydimethylsiloxane, but polydimethylsiloxane having substituted side chains and terminals may be used as long as the lubricity is not impaired. it can. Specific examples include polymethylphenylsiloxane and polymethylhydrogensiloxane. You may mix
  • aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof is filled.
  • the syringe 10 having the above-described configuration is particularly suitable for filling a high-viscosity pharmaceutical composition such as an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof filled in the syringe 10 having the above configuration is selected from the group consisting of metal thiosulfate, metal thiocyanate, thioureas, thiosemicarbazides, thioketones and sulfides.
  • One or more additives is selected from the group consisting of metal thiosulfate, metal thiocyanate, thioureas, thiosemicarbazides, thioketones and sulfides.
  • An aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof having such a composition is excellent in physical stability because the intrinsic viscosity residual ratio after storage is high as demonstrated in the examples described later.
  • the viscosity and quality are not easily lowered, and it is suitable, for example, as a pharmaceutical composition prefilled in a syringe as a prefilled syringe.
  • the metal thiosulfate may be, for example, potassium thiosulfate or sodium thiosulfate.
  • the metal thiocyanate may be, for example, potassium thiocyanate or sodium thiocyanate.
  • the thioketones may be, for example, thiopental.
  • the sulfides may be, for example, L-methionine or DL-methionine.
  • the above thioureas are compounds having a structure of RNC ( ⁇ S) —NR, and may be, for example, H 2 NC ( ⁇ S) —NH 2 .
  • the above thiosemicarbazides are compounds having a structure of RNC ( ⁇ S) —NH—NR, and may be, for example, H 2 —NC ( ⁇ S) —NH—NH 2 . From the viewpoint of further improving the stability of an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof, L-methionine or sodium thiosulfate is preferable.
  • the above 5 ppb or less may be, for example, 0.001, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 4, or 5 ppb.
  • the content may be equal to or less than the value exemplified here, or may be in the range of any two values. This content is preferably smaller from the viewpoint of improving the stability of an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the content of the reducing agent contained in the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof used in the present embodiment is, for example, 5, 10, 30, 50, 100, 150, 300, 500, 800, 1000, 1500, 2000. 5000 or 10000 ⁇ g / mL. Moreover, this content rate may be in the range of any two values exemplified here. From the viewpoint of further improving the stability of the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof, 10 ⁇ g / mL or more is preferable, and 100 ⁇ g / mL or more is more preferable.
  • the content is preferably 2000 ⁇ g / mL or less, more preferably 1500 ⁇ g / mL or less, from the viewpoint of reducing production cost or improving operability.
  • the average molecular weight of sodium hyaluronate or a salt thereof contained in an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof used in the present embodiment is, for example, 500,000, 800,000, 1,000,000, 1.5 million, 1.8 million, 2 million, 2.5 million, It may be 3 million, 5 million, or 8 million. This average molecular weight may be within the range of any two values exemplified here. From the viewpoint of further improving the viscosity of an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof, it is preferably 1 million or more, more preferably 1.5 million or more.
  • An aqueous solution containing high-viscosity hyaluronic acid or a salt thereof is excellent in retention in the affected area when used as an injection for the treatment of arthropathy.
  • the average molecular weight of sodium hyaluronate contained in an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof is calculated by measuring the intrinsic viscosity, and then calculating the Laurent formula (LAURENT et al., Biochim Biophys Acta. 1960 Aug 26; 42: 476-485.) Can be used to calculate.
  • the content of hyaluronic acid or a salt thereof contained in the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof used in the present embodiment is, for example, 0.1, 1, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, or 20 mg / It may be mL. This content may be within the range of any two values exemplified here. From the viewpoint of therapeutic effect or operability when used for injections and the like, it is preferably in the range of 5 and 15 mg / mL, more preferably in the range of 8 and 12 mg / mL.
  • the pH of the aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof used in the present embodiment may be, for example, 5.5, 6, 6.5, 6.8, 7, 7.8, 8, 8.5, or 9. This pH may be within the range of any two values exemplified herein. From the viewpoint of stability, a value in the range of 6.5 and 8 is preferable, and a value in the range of 6.8 and 7.8 is more preferable.
  • the “hyaluronic acid salt” may be, for example, sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, zinc hyaluronate, calcium hyaluronate, or ammonium hyaluronate.
  • sodium hyaluronate is preferable from the viewpoint that a desired viscosity or a therapeutic effect on arthropathy can be expected.
  • the chemical name of sodium hyaluronate is, for example, [ ⁇ 3) -2-acetamido-2-deoxy- ⁇ -D-glucopyranosyl- (1 ⁇ 4) - ⁇ -D-sodium glucopyranosyluronate- (1 ⁇ ] n (IUPAC) Can be represented.
  • divalent soluble iron is iron in a soluble state and is divalent. It can also be expressed as Fe 2+ or divalent iron.
  • the pharmaceutical composition prefilled in the syringe is an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition contains an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof excellent in stability, the viscosity and quality are hardly lowered even after long-term storage. Further, for example, when it is administered in or around the joint, it can stay in the affected area for a long time or a desired time.
  • an injection in the form of a prefilled syringe is employed from the viewpoint that it can be directly administered to an affected area such as a joint.
  • This pharmaceutical composition is prepared according to the dosage form by using a buffer (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), a soothing agent (eg, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin). , Polyethylene glycol, etc.), preservatives (eg, benzyl alcohol, phenol, etc.), antioxidants and the like.
  • the pharmaceutical composition may also contain sodium hydrogen phosphate, crystalline sodium dihydrogen phosphate, and sodium chloride as additives.
  • the adjusted pharmaceutical composition can be administered to, for example, humans and mammals (eg, rats, mice, rabbits, dogs, monkeys, sheep, pigs, cows, cats, etc.).
  • the pharmaceutical composition includes a composition used for the purpose of prevention.
  • the administration method of this pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the age, symptoms, affected area, etc. of the subject.
  • 2.5 mL of an adult can be administered into the knee joint cavity 5 times continuously every week.
  • it can be administered at intervals of 2 to 4 weeks.
  • 2.5 mL of an adult once a week for 5 consecutive shoulder joints (shoulder joint cavity, subacromial bursa, or biceps long head tendon) can be administered within the tendon sheath).
  • 2.5 mL of an adult can be administered into the knee joint cavity 5 times continuously every week. It may also be administered in combination with an appropriate chemotherapeutic agent.
  • Examples of the pharmacological action of this pharmaceutical composition include: a) viscoelasticity or lubrication action by hyaluronate binding to the cartilage tissue and covering the surface, b) cartilage matrix stabilization action (degeneration suppression) C) analgesic action by covering the surface of inflammatory cells and synovial cells, or by suppressing the production of analgesic substances, or d) close to arthritis with synovial and cartilage degeneration Examples thereof include inflammatory effects expressed by affecting synovial cells, chondrocytes, or inflammatory cells such as neutrophils and macrophages. By these actions, for example, reduction of pain, improvement of daily life activities and joint range of motion are expected.
  • a sodium hyaluronate aqueous solution was prepared by the following procedure. First, 1 liter of a medium consisting of 5% glucose, 0.2% monopotassium phosphate, 1.0% polypeptone, and 0.5% yeast extract was heat sterilized and then Streptococcus equi FM-100 No. 9027). The culture was carried out for 20 hours at 200 rpm with stirring, at a temperature of 33 ° C., and at pH 8.5 (control by automatic dropping of 20% sodium hydroxide) while aeration of air at 1 vvm. This solution was filtered with a cell filtration device and dialyzed against water for 12 hours to recover the hyaluronic acid solution in the dialysis membrane.
  • the collection container used was an inner surface made of glass in order to prevent iron contamination.
  • Sodium chloride was added to 2.5% here, and ethanol was added twice as much as the hyaluronic acid solution to precipitate sodium hyaluronate.
  • the precipitate was washed 5 times with ethanol, and the impurities were thoroughly washed out and then air-dried at 40 ° C. for 10 hours to obtain Na hyaluronic acid powder.
  • the obtained sodium hyaluronate powder was dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride, and sodium hyaluronate containing 5, 8, 10, 12, 15 mg / mL of hyaluronic acid Na, respectively.
  • An aqueous solution was obtained.
  • the intrinsic viscosity was measured, and the molecular weight of Na hyaluronate was calculated using Laurent's formula.
  • Streptococcus ex FM-100 was cultured according to the procedure described in Example 1, and a sodium hyaluronate aqueous solution was purified by the same procedure as that described in Example 1 of Patent Document 3 (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-280430). Specifically, first, 1 liter of a medium consisting of 5% glucose, 0.2% potassium phosphate, 1.0% polypeptone, and 0.5% yeast extract is heat-sterilized, and then Streptococcus ex FM-100 is added. Vaccinated.
  • the culture was carried out for 20 hours at 200 rpm with stirring, at a temperature of 33 ° C., and at pH 8.5 (control by automatic dropping of 20% sodium hydroxide) while aeration of air at 1 vvm.
  • the culture solution is diluted 10 times with ion-exchanged water, and 5 g of activated carbon (Shirakaba RW50-T manufactured by Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) and pearlite (LocaHelp # 409, Mitsui Mining & Smelting Co., Ltd.) are added to the 2.5 L aqueous solution. 30 g was added, treated for 1 hour, and filtered using Nutsche.
  • the obtained sodium hyaluronate powder was dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride, and sodium hyaluronate containing 5, 8, 10, 12, 15 mg / mL of hyaluronic acid Na, respectively.
  • An aqueous solution was obtained.
  • the intrinsic viscosity was measured, and the molecular weight of Na hyaluronate was determined using the Laurent equation.
  • Example 1 (1) Analysis of soluble iron
  • the hyaluronic acid Na powder prepared in Example 1 and Comparative Example 1 was dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride, and the hyaluronic acid Na was dissolved in 5, 8
  • An aqueous sodium hyaluronate solution containing 10, 12, or 15 mg / mL was prepared (No. 1 to 10), respectively.
  • the amount of divalent soluble iron, the amount of divalent and trivalent soluble iron, and the total amount of iron were measured by the following procedures (1-1) to (1-3). did.
  • the total iron amount includes soluble and insoluble iron amounts.
  • the detection limit of the bivalent soluble iron amount, the bivalent and trivalent soluble iron amount, and the total iron amount was 5 ppb.
  • Example 1 From the above results, 1) that the method described in Example 1 can be used, it is possible to prepare an aqueous solution of sodium hyaluronate having a mixed amount of divalent soluble iron of 5 ppb or less, and 2) hyaluronic acid can be obtained by divalent soluble iron. It was found that the intrinsic viscosity after storage of the aqueous acid Na solution was lowered, and 3) trivalent soluble iron did not affect the intrinsic viscosity after storage of the aqueous hyaluronate solution.
  • Example 2 Various additives were dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride as shown in Table 5 (No. 23 to 34). Next, the sodium hyaluronate powder prepared in Example 1 was dissolved in each aqueous solution so as to have a concentration of 10 mg / mL. Furthermore, after storing at 80 ° C. for 24 hours, the intrinsic viscosity and the intrinsic viscosity residual ratio (%) were measured.
  • glycine, L-aspartate Na, and purified sucrose are non-reducing compounds.
  • L-methionine, Na thiosulfate, Na bromide, Na hydrogen sulfite, Na sulfide, Na thioglycolate, glucose, and ascorbic acid are reducing compounds.
  • the stability of the aqueous hyaluronate solution was improved when the aqueous solution prepared by dissolving the sodium hyaluronate powder prepared in Example 1 contained L-methionine or sodium thiosulfate. Further, even if the compound has reducible properties like L-methionine and Na thiosulfate, it is rather stable when it contains sodium bisulfite, sodium sulfide, Na thioglycolate, glucose, and ascorbic acid. The sex was decreasing.
  • Example 3 Various additives were dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride as shown in Table 6 (Nos. 35 to 41). Further, 11.3 ppb (5 ppb as divalent soluble iron) was added to each aqueous solution. Next, the sodium hyaluronate powder prepared in Example 1 was dissolved in each aqueous solution so as to have a concentration of 10 mg / mL. Then, after storing for 24 hours at 80 ° C., the intrinsic viscosity and the intrinsic viscosity residual ratio (%) were measured.
  • the aqueous solution in which the sodium hyaluronate powder prepared in Example 1 was dissolved contained 5 ppb of divalent soluble iron, and the stability of the aqueous hyaluronate solution was lowered. Furthermore, it was found that the decrease in stability was significantly suppressed by L-methionine or Na thiosulfate.
  • Example 4 L-methionine was dissolved in an aqueous solution containing 2 mM phosphate buffer and 0.9% sodium chloride at concentrations shown in Table 7 (No. 42 to 48). Next, the sodium hyaluronate powder prepared in Example 1 was dissolved in each aqueous solution so as to have a concentration of 10 mg / mL. Furthermore, after storing at 80 ° C. for 24 hours, the intrinsic viscosity and the intrinsic viscosity residual ratio (%) were measured.
  • the aqueous solution in which the hyaluronic acid Na powder prepared in Example 1 was dissolved contained 10 ⁇ g / mL or more of L-methionine, and the stability of the aqueous hyaluronic acid solution was improved. Further, the improvement of the stability became moderate when L-methionine was contained at 100 ⁇ g / mL.
  • FIG. 2 shows the results of Table 8 and Table 3 as graphs.
  • FIG. 2 shows that the stability of the aqueous solution of sodium hyaluronate is improved when L-methionine is contained at 1000 ⁇ g / mL in a hyaluronic solution containing a low concentration of divalent soluble iron. This stabilizing effect was particularly remarkable when the divalent soluble iron concentration was 5 ppb or less.
  • the aqueous solution of sodium hyaluronate having a low content of divalent soluble iron had an improved residual intrinsic viscosity after storage. Furthermore, when L-methionine was contained in the sodium hyaluronate aqueous solution, the intrinsic viscosity remaining rate was further improved.
  • This aqueous sodium hyaluronate solution has high stability and is less likely to cause a decrease in viscosity or quality even after long-term storage, and thus is excellent as a raw material for pharmaceutical compositions, for example. Moreover, since it is suitable for long-term storage, the cost can be reduced.
  • Silicone oil (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) having a kinematic viscosity of 5,000 cSt on the inner peripheral surface of a barrel having a capacity of 5 ml, a cylinder outer diameter of 15.05 mm, a cylinder inner diameter of 12.45 mm, and a total length of 79.0 mm, which is mainly composed of COP resin “KF-96-5000cs” manufactured by the company was sprayed under the following conditions so that the average coating amount was 18 ⁇ g in the range of 12 to 25 ⁇ g per cm 2 .
  • the COP resin a thermoplastic saturated norbornene resin composition commercially available as Zeonex (registered trademark) from Nippon Zeon Co., Ltd. was used.
  • Example 2 the hyaluronic acid aqueous solution of Example 1 was filled with 2.9 ml of the hyaluronic acid aqueous solution added with various additives at the concentrations shown in Table 8, and the gasket was plugged. A prefilled syringe was assembled. The limit after the prefilled syringe is irradiated with light of 1,200,000 Lux ⁇ hr (3000 Lux ⁇ 400 hr) with a D65 lamp for color comparison / inspection (FL20S.D-EDL-D65 manufactured by Toshiba Lighting & Technology Corp.) under the condition of 25 ° C. Viscosity and intrinsic viscosity residual ratio (%) were measured (referred to as Example 2).
  • Comparative Example 2 For comparison, the same experiment was conducted on a prefilled syringe that was filled with 2.9 ml of the hyaluronic acid aqueous solution of Comparative Example 1 and the gasket was plugged (referred to as Comparative Example 2).
  • Comparative Example 3 a common glass syringe was separately prepared, and the same experiment was performed on the sample filled with the hyaluronic acid aqueous solution of Example 1 (referred to as Comparative Example 3).
  • Comparative Example 4 and To do For comparison, a similar experiment was performed on a syringe prepared with a barrel made of COP resin shielded with aluminum foil and filled with the hyaluronic acid aqueous solution of Example 1 (Comparative Example 4 and To do).
  • the amount of light is normally 1.2 million Lux ⁇ hr as described above, and when the amount of light is increased (indicated as “strong”), 2.4 million Lux ⁇ hr (3000 Lux ⁇ 800 hr) of light is irradiated. .
  • the hyaluronic acid aqueous solution when filled in a syringe having a COP resin barrel is likely to be less stable due to the influence of light from the outside than when filled into a glass syringe.
  • the reason is probably that a syringe having a COP resin barrel is more likely to transmit ultraviolet light than a general glass syringe.
  • the stability recovered to the same extent as in the case of the glass syringe.
  • This aqueous hyaluronic acid solution is excellent as a raw material for pharmaceuticals, for example, because it does not easily deteriorate in viscosity or quality even after long-term storage. Moreover, since it is suitable for long-term storage, the cost can be reduced.

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Abstract

樹脂製バレル内に充填した高純度のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を安定して保存できるプレフィルドシリンジを提供する。 樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジが提供される。なお、上記のヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液は、２価の溶解性鉄を５ｐｐｂ以下の含有率で含有し、チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有する。

Description

樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジ
　本発明は、樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジに関する。
　ヒアルロン酸とは、Ｎ－アセチルグルコサミンとグルクロン酸の二糖単位が連結して構成されている多糖として知られている。ヒアルロン酸は、一般的に医薬品・化粧品・食品等の原材料として使用されている。ヒアルロン酸の生産方法としては、鶏の鶏冠等からの抽出物により製造する方法や、微生物を用いた発酵法により生産する方法がある。
　例えば、特許文献１にはストレプトコッカスズーエピデミカスを用いて、発酵法によりヒアルロン酸を生産したことが記載されている。また、特許文献２にはストレプトコッカス・エクイ（ATCC9527）を用いて、発酵法によりヒアルロン酸粉末を生産したことが記載されている。
　一方、プレフィルドシリンジは、医薬組成物を充填した状態で保管、流通されるため、生産工場で医薬組成物が充填されてから投与まで数年程度にわたることがある。そのため、長期安定性を備えることが必要なのは言うまでもないが、投与する際に、不純物の混入を目視で判断でき、医薬組成物の安全性を確認できるものが求められる。そのため、バレルを構成する材質は高度に透明であることが要求され、従来のプレフィルドシリンジでは、透明性を確保できるガラス製のバレルが多用されていた。
　しかし、ガラス製のバレルでは、比較的簡単に割れを生じ、廃棄の際に他の部品と分別する必要があり、まとめて焼却処理することが不可能であり、しかも、対価も高くなることから、バレルが樹脂製であることが望まれている。近年になって、ガラス製バレルに匹敵する透明性を有する樹脂が出現したこともあって、樹脂製バレルへの移行が徐々に進みつつある。
　例えば、特許文献３には樹脂製バレルと、このバレル内に褶動自在に挿入されたガスケットと、このガスケットに取り付けられたプランジャーと、を有するシリンジに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液が充填されたプレフィルドシリンジが記載されている。
特開平９－５６３９４号公報 特公平７－２１１７号公報 国際公開第２０１０／０６４６６７号パンフレット
　しかしながら、特許文献１及び特許文献２の生産方法で得られたヒアルロン酸ナトリウム水溶液を、特許文献３の樹脂製バレルを有するシリンジに充填した場合、一般的なガラス製バレルを有するシリンジに充填した場合に比べて、何故か長期間保存した場合にヒアルロン酸ナトリウム水溶液の粘度又は安定性が低下しやすいという問題があった。
　本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、樹脂製バレル内に充填した高純度のヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を安定して保存できるプレフィルドシリンジを提供することを目的とする。
　本発明者らは、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に含まれる不純物に関する研究を行った結果、ＣＯＰ樹脂をはじめとする樹脂製バレルはガラス製バレルに比べて紫外線を透過しやすいため、紫外線によるヒアルロン酸ナトリウム水溶液の粘度又は安定性の低下することを初めて見出した。また、本発明者らは、驚くべきことに、ＣＯＰ樹脂をはじめとする樹脂製バレルを用いた場合にも、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液にチオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類などを添加した場合には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の粘度又は安定性が顕著に回復することも見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明によれば、樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジが提供される。なお、上記のヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液は、チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有する。
　このプレフィルドシリンジによれば、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液にチオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類などを添加しているため、ＣＯＰ樹脂をはじめとする樹脂製バレルを用いているにも関わらずヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液の粘度又は安定性の低下が起こりにくい。その結果、このプレフィルドシリンジによれば、紫外線が透過しやすい樹脂製バレルを用いた場合にも、樹脂製バレル内に充填した高純度のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を安定して保存できる。
　また、本発明によれば、ヒアルロン酸又はその塩と、チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物と、を含有する、樹脂製バレルを有するシリンジ充填用ヒアルロン酸組成物が提供される。
　このヒアルロン酸組成物によれば、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液にチオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類などを添加しているため、ＣＯＰ樹脂をはじめとする樹脂製バレルに充填した場合にもヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液の粘度又は安定性の低下が起こりにくい。その結果、このヒアルロン酸組成物によれば、紫外線が透過しやすい樹脂製バレルを用いた場合にも、樹脂製バレル内に充填した高純度のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を安定して保存できる。
　本発明によれば、ヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液が、チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有するため、樹脂製バレル内に充填した高純度のヒアルロン酸ナトリウム水溶液を安定して保存できる。
図１は、本発明の実施形態に係るプレフィルドシリンジの概略図である。 図２は、Ｌ-メチオニンを含有する水溶液に、ヒアルロン酸ナトリウム粉末を添加したときの、極限粘度残存率の変化を表したグラフである。
　以下、本発明の実施の形態について、図面を用いて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。
　＜プレフィルドシリンジの概要＞
　図１は、本発明の好適な実施形態であるプレフィルドシリンジの概略図である。本実施形態に係るプレフィルドシリンジ１は、基本的に従来のプレフィルドシリンジの構成をそのまま採用することができ、図１に示すように、先端部に先端開口部２１が設けられたバレル２０と、バレル２０内を液密かつ気密に摺動可能なガスケット２４と、ガスケット２４の後端部に取り付けられたプランジャー２５とを備えるシリンジ１０と、バレル２０の先端開口部２１を封止するキャップ部材２６と、シリンジ１０の内部に収納された医薬組成物２７とから構成される。そして、バレル２０の内周面には、シリコーンオイルを噴霧することによって形成されたシリコーン膜２８が設けられている。
＜バレル＞
バレル２０は、図１に示すように、筒状体であり、先端には、注射針を取付けるための先端開口部２１が設けられており、後端には、医薬組成物注入操作時に指をかけるための一対のフランジ２２が対向して設けられている。
また、バレル２０の先端開口部２１には、後述する封止部材であるキャップ部材２６が取り付けられる。なお、キャップ部材２６ではなく注射針（図示せず）を直接取り付けてもよい。本実施形態では、先端開口部２１の外周面には、キャップ部材２６または注射針を取り付けるための螺合部２３が設けられている。
バレル２０は、充填されている医薬組成物２７の目視による検査を可能にするために、透明な樹脂材料により形成されている。バレル２０の形成材料としては、特に限定しないが、光透過性、強度または寸法精度の面から、例えば、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ－（４－メチルペンテン－１）、ポリビニルアルコール、アクリル樹脂、アクリルニトリル－ブタジエン－スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状ポリオレフィン、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられる。
その中でも、内容物の目視検査の効率および精度を向上させる観点から、特に透過性に優れた環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）が好ましい。このような樹脂としては、日本ゼオン株式会社からＺｅｏｎｅｘ（登録商標）のもとに市販されている熱可塑性飽和ノルボルネン系樹脂組成物であって、特に熱可塑性飽和ノルボルネン系樹脂にそれと非相溶であるゴム質重合体等の配合剤を分散させたものが好ましい。
　＜ガスケット＞
ガスケット２４は、特に材料を限定しないが、気密性を維持するために、ゴム、熱可塑性エラストマー等の弾性体により形成されることが好ましい。なかでも、オートクレーブ滅菌における寸法変化の少ないブチルゴムを主原材料とすることが特に好ましい。ブチルゴムとしては、架橋性、接着性などを改善するために塩素化や臭素化を施した、ハロゲン化ブチルゴムを使用することもできる。もっとも、医療用器具として使用が許容され、従来からシリンジのガスケットの形成材料として使用されているものであれば、特に限定されない。また、ガスケットの表面材料としては、特に限定するものではないが、例えばコスト低減の観点からはテトラフルオロエチレン樹脂フィルムや超高分子量ポリエチレンフィルムによる表面加工をしていないものが好ましい。なお、ガスケットが固着する可能性をより低減するため、ガスケット表面にシリコーンオイルを塗布することもできる。
＜プランジャー＞
また、プランジャー２５は、ガスケット２４をバレル２０内で摺動させるに必要な押し込み力および曲げに耐え得る強度を備えていれば十分であり、例えばポリエチレンやポリプロピレン等の硬質プラスチック材料からなるものが挙げられるが、医療用器具として使用が許容され、従来からプランジャーの形成材料として使用されているものであれば、特に限定されない。
＜キャップ部材＞
キャップ部材２６は、バレル２０の先端開口部２１に密着し、先端開口部２１を気密にシールするものであり、ブチルゴム、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート等の弾性体または硬質樹脂からなるものを使用できるが、医療用器具として使用が許容され、従来からキャップ部材の形成材料として使用されているものであれば、特に限定されない。本実施形態では、キャップ部材２６の内周面に、バレル２０の先端開口部２１の外周面に形成された螺合部２３と螺合する雌ねじ部が形成されている。
＜シリコーン膜＞
バレル２０の内周面には、後述する所定の動粘度のシリコーンオイルを噴霧することによって形成されたシリコーン膜２８が設けられている。バレル内周面に塗布されシリコーン膜２８を形成するシリコーンオイルは、基本的にはポリジメチルシロキサンであるが、潤滑性を損なわない範囲で側鎖や末端が置換されたポリジメチルシロキサンを用いることができる。具体的には、ポリメチルフェニルシロキサンやポリメチルハイドロジェンシロキサンなどがあげられる。シリコーンオイルには、必要に応じて各種添加剤を配合してもよい。
＜充填剤＞
充填剤として使用する医薬組成物２７として、ヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液が充填される。上記構成のシリンジ１０は、ヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液のような高粘度の医薬組成物を充填するのに特に適している。例えば、上記構成のシリンジ１０に充填されているヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液は、チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含む。このような組成からなるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液は、後述する実施例で実証されているように、保存後の極限粘度残存率が高いため、物理的な安定性に優れている。また、長期保存後または長期時間経過後にも粘度や品質の低下が生じにくく、例えばプレフィルドシリンジとしてシリンジ内にあらかじめ充填する医薬組成物として好適である。
　上記のチオ硫酸金属塩類は、例えばチオ硫酸カリウムまたはチオ硫酸ナトリウム等であってもよい。上記のチオシアン酸金属塩類は、例えばチオシアン酸カリウムまたはチオシアン酸ナトリウム等であってもよい。上記のチオケトン類は、例えばチオペンタール等であってもよい。上記のスルフィド類は、例えばＬ－メチオニンまたはＤＬ－メチオニン等であってもよい。上記のチオ尿素類は、R-N-C(=S)-N-Rの構造を有する化合物であり、例えばH2N-C(=S)-NH2であってもよい。上記のチオセミカルバジド類は、R-N-C(=S)-NH-N-Rの構造を有する化合物であり、例えばH2-N-C(=S)-NH-NH2であってもよい。ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の安定性をより向上させるという観点からは、Ｌ－メチオニンまたはチオ硫酸ナトリウムが好ましい。
　上記の５ｐｐｂ以下は、例えば0.001、0.01、0.1、0.5、1、2、4、または５ｐｐｂであってもよい。またこの含有率は、ここで例示した値以下、またはいずれか２つの値の範囲内であってもよい。この含有率は、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の安定性を向上させるという観点からは、より少ない方が好ましい。
　本実施形態で用いるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に含まれる、上記の還元剤の含有率は、例えば5、10、30、50、100、150、300、500、800、1000、1500、2000、5000または10000μｇ/ｍＬであってもよい。またこの含有率は、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の安定性をより向上させるという観点からは、10μｇ/ｍＬ以上が好ましく、100μｇ/ｍＬ以上がより好ましい。またこの含有率は、生産コスト低減、または操作性向上の観点からは2000μｇ/ｍＬ以下が好ましく、1500μｇ/ｍＬ以下がより好ましい。
　本実施形態で用いるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に含まれる、ヒアルロン酸ナトリウムまたはその塩の平均分子量は、例えば50万、80万、100万、150万、180万、200万、250万、300万、500万、または800万であってもよい。この平均分子量は、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液の粘性をより向上させるという観点からは、100万以上が好ましく、150万以上がより好ましい。粘性の高いヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液は、関節症治療用の注射剤として使用した場合、患部での滞留性に優れている。ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に含まれるヒアルロン酸ナトリウムの平均分子量は、極限粘度を測定した後、Ｌａｕｒｅｎｔの式（LAURENT et al., Biochim Biophys Acta. 1960 Aug 26;42:476-485.）を用いて算出することができる。
　本実施形態で用いるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に含まれる、ヒアルロン酸またはその塩の含有量は、例えば、0.1、1、5、8、9、10、11、12、15、または20ｍｇ／ｍＬであってもよい。この含有量は、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。治療効果、または注射剤等に使用する際の操作性の観点からは、5と15ｍｇ／ｍＬの値の範囲内が好ましく、8と12ｍｇ／ｍＬの値の範囲内がより好ましい。
　本実施形態で用いるヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液のｐＨは、例えば5.5、6、6.5、6.8、7、7.8、8、8.5、または9であってもよい。このｐＨは、ここで例示したいずれか２つの値の範囲内であってもよい。安定性の観点からは、6.5と8の値の範囲内が好ましく、6.8と7.8の値の範囲内がより好ましい。
　本明細書において「ヒアルロン酸の塩」とは、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸カルシウム、またはヒアルロン酸アンモニウムであってもよい。この中でも、所望の粘性、または関節症への治療効果が期待できるという観点からは、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。ヒアルロン酸ナトリウムの化学名は、例えば[→3)-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-sodium glucopyranosyluronate-(1→]n(IUPAC)で表すことができる。
　本明細書において「２価の溶解性鉄」とは、溶解性の状態にある鉄で２価のものである。Ｆｅ２＋や２価鉄と表記することもできる。
＜医薬組成物＞
　本実施形態のプレフィルドシリンジにおいて、シリンジ中にあらかじめ充填する医薬組成物は、ヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液である。この場合、上記医薬組成物は安定性に優れたヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液を含むため、長期保存後にも粘度や品質の低下が生じにくい。また、例えば関節内またはその周辺に投与した場合に、患部に長時間または所望の時間滞留することができる。この医薬組成物の剤形は、関節等の患部へ直接投与することができるという観点からプレフィルドシリンジの形の注射剤が採用される。この医薬組成物は投与形態に合わせて、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。またこの医薬組成物は、添加剤としてリン酸水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。調整された医薬組成物は、例えばヒトや哺乳動物（例えばラット、マウス、ウサギ、イヌ、サル、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコなど）に対して投与することができる。なお医薬組成物には、予防を目的として使用される組成物を含む。
　この医薬組成物の投与方法は被験者の年齢、症状、患部等により適宜選択することができる。変形性膝関節症の治療に使用する場合には、例えば、成人１回2.5mLを１週間毎に連続５回膝関節腔内に投与することができる。または、症状の維持を目的とする場合は、2～4週間隔で投与することができる。また肩関節周囲炎の治療に使用する場合には、例えば、成人１回2.5mLを１週間毎に連続５回肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包、または上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に投与することができる。また関節リウマチにおける膝関節痛の治療に使用する場合には、例えば、成人１回2.5mLを１週間毎に連続５回膝関節腔内に投与することができる。また、適切な化学療法薬と併用で投与してもよい。
　この医薬組成物の薬理作用としては、例えば、a)ヒアルロン酸塩が軟骨組織に結合し表面を被覆することによる粘弾性もしくは潤滑作用、b)軟骨基質の安定化による関節軟骨保護作用(変性抑制作用、修復作用等)、c)炎症性細胞及び滑膜細胞の表面を被覆することによる、もしくは発痛増強物質の産生抑制等による鎮痛作用、またはd)滑膜及び軟骨変性を伴う関節炎と密接な関わりをもつ滑膜細胞、軟骨細胞、もしくは好中球やマクロファージといった炎症性細胞に影響を及ぼして発現される炎症作用、を挙げることができる。これら作用により、例えば疼痛の軽減、または日常生活活動や関節可動域の改善が期待される。
　以上、図面を参照して本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
　以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　＜実施例１＞
　以下の手順で、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液を調整した。まず、グルコース５％、リン酸第１カリウム０．２％、ポリペプトン１．０％、酵母エキス０．５％からなる培地１リットルを加熱殺菌後、ストレプトコッカス・エキＦＭ－１００（微工研条寄第９０２７号）を接種した。空気を１ｖｖｍで通気しながら、撹拌２００回転／分、温度３３℃、ｐＨ８．５（２０％水酸化ナトリウムの自動滴下によるコントロール）で２０時間培養した。この液を菌体ろ過装置によりろ過し、水に対して１２時間透析して透析膜内のヒアルロン酸溶液を回収した。回収容器は、鉄の混入を防ぐため、内表面がガラス製のものを用いた。ここに塩化ナトリウムを２．５％となるように添加し、エタノールをヒアルロン酸溶液の２倍量加えてヒアルロン酸Ｎａを沈殿させた。沈殿をエタノールで５回洗浄し、不純物を十分に洗い流してから４０℃で１０時間風乾し、ヒアルロン酸Ｎａの粉末を得た。
　次に、得られたヒアルロン酸Ｎａ粉末を、２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し、ヒアルロン酸Ｎａをそれぞれ５、８、１０、１２、１５ｍｇ／ｍＬ含むヒアルロン酸Ｎａ水溶液を得た。さらに、極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式を用いてヒアルロン酸Ｎａの分子量を求めた結果、２５３万であった。
　＜比較例１＞
　実施例１に記載の手順でストレプトコッカス・エキＦＭ－１００を培養し、特許文献３（特開２００８－２８０４３０）の実施例１に記載の手順と同様の手順で、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液を精製した。具体的には、まず、グルコース５％、リン酸第１カリウム０．２％、ポリペプトン１．０％、酵母エキス０．５％からなる培地１リットルを加熱殺菌後、ストレプトコッカス・エキＦＭ－１００を接種した。空気を１ｖｖｍで通気しながら、撹拌２００回転／分、温度３３℃、ｐＨ８．５（２０％水酸化ナトリウムの自動滴下によるコントロール）で２０時間培養した。培養液を、イオン交換水を用いて１０倍に希釈し、その２．５Ｌ水溶液に活性炭（武田薬品社製の白鷺ＲＷ５０－Ｔ）を５ｇ、パーライト（三井金属鉱業株式会社のロカヘルプ♯４０９）を３０ｇ添加して１時間処理し、ヌッチェを用いて濾過した。この操作を２回繰り返して培地中の有機成分を除去し、ヒアルロン酸Ｎａ含有液を調整した。次に、内径１５ｍｍ、高さ３００ｍｍのクロマトカラムに三菱化学社製ダイヤイオンＣＲ１１を６８ｍｌ充填し、樹脂を再生した。このクロマトカラムに上記ヒアルロン酸Ｎａ含有液２．５Ｌを、ＳＶ＝１８（１２００ｍｌ／ｈｒ）で通液した。クロマトカラム通過液１Ｌに食塩２ｇを溶解し、ｐＨ７に調整後、２－プロパノールで析出を行い、４０℃で真空乾燥し、ヒアルロン酸Ｎａの粉末を得た。
　次に、得られたヒアルロン酸Ｎａ粉末を、２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し、ヒアルロン酸Ｎａをそれぞれ５、８、１０、１２、１５ｍｇ／ｍＬ含むヒアルロン酸Ｎａ水溶液を得た。さらに、極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式を用いてヒアルロン酸Ｎａの分子量を求めた結果、２４０万であった。
　＜評価例１＞
　（１）溶解性鉄の分析
　実施例１および比較例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に溶解し、ヒアルロン酸Ｎａを５、８、１０、１２、または１５ｍｇ／ｍＬ含有するヒアルロン酸Ｎａ水溶液をそれぞれ調製した（No.1～10）。次に、それぞれの水溶液について、鉄量２価の溶解性鉄量、２価および３価の溶解性鉄量、および全鉄量を下記（１－１）～（１－３）の手順で測定した。全鉄量には溶解性および不溶解性の鉄量を含む。鉄量２価の溶解性鉄量、２価および３価の溶解性鉄量、および全鉄量の検出限界は、５ｐｐｂであった。
　（１－１）２価の溶解性鉄の分析方法
　ａ）ヒアルロン酸Ｎａ水溶液２．７５ｇをサンプル瓶に分取する。
　ｂ）チオシアン酸カリウム溶液０．１ｍＬ、１，１０－フェナントロリン溶液０．０５ｍＬを添加して混合する。
　ｃ）約１０ｍＬに希釈した後、約１０分間放置する。
　ｄ）クロロホルム５ｍＬを加えた後、密栓する。５分間振り混ぜ、抽出する。
　ｅ）静置後、クロロホルム相を４ｍＬ分取し、別のサンプル瓶に移す。
　ｆ）ホットプレート上で蒸発乾固した後、濃硝酸０．５ｍＬを加え酸分解する。
　ｇ）希硝酸（１＋１００）２ｍＬを加え、残分を溶解する。
　ｈ）ＩＣＰ発光分析でＦｅを定量する。
　（１－２）２価および３価の溶解性鉄の分析方法
　ａ）ヒアルロン酸Ｎａ水溶液２．７５ｇをサンプル瓶に分取する。
　ｂ）塩酸ヒドロキシルアミン溶液０．２ｍＬを添加する。
　ｃ）１，１０－フェナントロリン溶液０．２ｍＬ、チオシアン酸カリウム溶液０．５ｍＬを添加する。
　ｄ）約１０ｍＬに希釈した後、約１０分間放置する。
　ｅ）４－メチル－２－ペンタノン５ｍＬを加えた後、密栓する。１分間振り混ぜ、抽出する。
　ｆ）静置後、４－メチル－２－ペンタノン相を４ｍＬ分取し、別のサンプル瓶に移す。
　ｇ）ホットプレート上で蒸発乾固した後、濃硝酸０．５ｍＬを加え酸分解する。
　ｈ）希硝酸（１＋１００）２ｍＬを加え、残分を溶解する。
　ｉ）ＩＣＰ発光分析でＦｅを定量する。
　（１－３）全鉄の分析方法
　ａ）ヒアルロン酸Ｎａ水溶液２．７５ｇをサンプル瓶に分取する。
　ｂ）ＨＣｌ（１＋１）０．１ｍＬを加えホットプレートで加熱する。
　ｃ）上記（１－２）２価および３価の溶解性鉄の分析方法のｂ）以降の操作を行う。
　（１－４）鉄量の分析結果
　上記（１－１）～（１－３）の分析結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　
　（２）極限粘度測定
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、実施例１または比較例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、ヒアルロン酸Ｎａ濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるようにそれぞれ溶解した（No.11～12）。さらに、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した結果を表２に示す。なお、極限粘度は第十五改正日本薬局方第二追補「精製ヒアルロン酸ナトリウム」の粘度の項の記載に従い測定した。その結果を表２に示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表３に示すように塩化鉄（II）（FeCl2）を溶解した（No.13～19）。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、ヒアルロン酸Ｎａ濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。さらに、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表４に示すように塩化鉄（III）（FeCl3）を溶解した（No.20～22）。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、ヒアルロン酸Ｎａ濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。さらに、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　以上の結果から、１）実施例１に記載の方法を用いれば、２価の溶解性鉄の混入量が５ｐｐｂ以下のヒアルロン酸Ｎａ水溶液を調整できること、２）２価の溶解性鉄によって、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の保存後の極限粘度が低下すること、３）３価の溶解性鉄は、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の保存後の極限粘度に影響を与えないこと、がわかった。
　＜評価例２＞
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表５に示すように各種添加物を溶解した（No.23～34）。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。さらに、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。なお、上記添加物のうち、グリシン、L-アスパラギン酸Na、精製白糖は非還元性の化合物である。Ｌ－メチオニン、チオ硫酸Ｎａ、臭化Ｎａ、亜硫酸水素Ｎａ、硫化Ｎａ、チオグリコール酸Na、ブドウ糖、およびアスコルビン酸は還元性の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　・添加剤
　L-メチオニン：和光純薬社、133-01602
　チオ硫酸Ｎａ：和光純薬社、190-13845
　グリシン：和光純薬社、036435
　L-アスパラギン酸Na：和光純薬社、193-01262
　臭化Na：和光純薬社、193-01505
　亜硫酸水素Na：和光純薬社、190-01375
　硫化Na：和光純薬社、197-03362
　チオグリコール酸Na：和光純薬社、590-11762
　ブドウ糖：和光純薬社、076-05705
　精製白糖（ショ糖）：和光純薬社、196-13705
　アスコルビン酸Na：和光純薬社、196-01252
　以上の結果、実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を溶解させた水溶液は、Ｌ－メチオニンまたはチオ硫酸Ｎａを含有させると、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の安定性が向上することがわかった。また、Ｌ－メチオニンおよびチオ硫酸Ｎａと同じく還元性の性質を有する化合物であっても、亜硫酸水素Na、硫化Ｎａ、チオグリコール酸Ｎａ、ブドウ糖、およびアスコルビン酸を含有させた場合には、むしろ安定性が低下していた。
　＜評価例３＞
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表６に示すように各種添加物を溶解した（No.35～41）。さらに、それぞれの水溶液に塩化鉄（II）を１１．３ｐｐｂ（２価の溶解性鉄として５ｐｐｂ）添加した。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。その後、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上の結果、実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を溶解させた水溶液は、２価の溶解性鉄を５ｐｐｂ含有させると、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の安定性が低下することが示された。さらには、その安定性の低下は、Ｌ－メチオニンまたはチオ硫酸Ｎａによって顕著に抑制されることがわかった。
　＜評価例４＞
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、表７に示す濃度でＬ－メチオニンを溶解した（No.42～48）。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。さらに、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以上の結果から、実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を溶解させた水溶液は、Ｌ－メチオニンを１０μg／ｍＬ以上含有させると、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の安定性が向上することがわかった。また、その安定性の向上は、Ｌ－メチオニンを１００μg／ｍＬ含有したあたりで緩やかになった。
　＜評価例５＞
　２ｍＭリン酸バッファーおよび０．９％塩化ナトリウムを含む水溶液に対して、Ｌ－メチオニンを、濃度が１０００μg／ｍＬとなるように溶解した。さらに、それぞれの水溶液に表８に示す濃度の塩化鉄（II）を添加した（No.49～54）。次に、それぞれの水溶液に実施例１で調製したヒアルロン酸Ｎａの粉末を、濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。その後、８０°Ｃで２４時間保存した後、極限粘度および極限粘度残存率（％）を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表８の結果と、表３の結果をグラフにすると、図２の通りである。この図２から、２価の溶解性鉄濃度が低濃度含まれているヒアルロン溶液に、Ｌ－メチオニンを１０００μｇ／ｍＬ含有させると、ヒアルロン酸Ｎａ水溶液の安定性が向上することがわかる。この安定化効果は、特に２価の溶解性鉄濃度が５ｐｐｂ以下のときに顕著であった。
　以上のように、２価の溶解性鉄の含有率が低いヒアルロン酸Ｎａ水溶液は、保存後の極限粘度残存率が向上していた。さらには、そのヒアルロン酸Ｎａ水溶液にＬ－メチオニンを含有させると、より一層極限粘度残存率が向上した。このヒアルロン酸Ｎａ水溶液は安定性が高く、長期保存後にも粘度や品質の低下が生じにくいため、例えば医薬組成物等の原材料として優れている。また、長期保存に適しているためコストも抑えられる。
　＜評価例６＞
　ＣＯＰ樹脂を主成分として形成された容量５ｍｌ、筒外径１５．０５ｍｍ、筒内径１２．４５ｍｍ、全長７９．０ｍｍのバレルの内周面に、動粘度が５，０００ｃＳｔのシリコーンオイル（信越化学工業社製「ＫＦ－９６－５０００ｃｓ」）を、１ｃｍ２あたり１２～２５μｇの範囲で平均塗布量が１８μｇとなるように以下の条件で噴霧した。ＣＯＰ樹脂は、日本ゼオン株式会社からＺｅｏｎｅｘ（登録商標）として市販されている熱可塑性飽和ノルボルネン系樹脂組成物を用いた。
シリコーンオイル噴霧条件
噴霧時間：０．０５秒
エア圧力：０．５ＭＰａ
シリコーンオイル加熱温度：１８０℃
ノズル径：１．０ｍｍ
そして、このバレルにキャップ部材を取り付けた上で、実施例１のヒアルロン酸水溶液に対して、表８に示す濃度で各種添加剤を加えたヒアルロン酸水溶液を２．９ｍｌ充填し、ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを組み上げた。このプレフィルドシリンジを２５℃条件下で、色比較・検査用Ｄ６５ランプ（東芝ライテック社製ＦＬ２０Ｓ．Ｄ－ＥＤＬ－Ｄ６５）にて１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ（３０００Ｌｕｘ×４００ｈｒ）の光を照射した後の極限粘度、極限粘度残存率（％）を測定した（実施例２とする）。また、比較のために比較例１のヒアルロン酸水溶液を２．９ｍｌ充填し、ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを組み上げたものについても同様の実験を行った（比較例２とする）。また、別の比較のために一般的なガラスシリンジを別途用意して実施例１のヒアルロン酸水溶液を充填したものについても同様の実験を行った（比較例３とする）。また、別の比較のためにアルミニウムホイルで遮光したＣＯＰ樹脂製のバレルを有するシリンジを別途用意して実施例１のヒアルロン酸水溶液を充填したものについても同様の実験を行った（比較例４とする）。なお、光量は通常の場合には上記の通り１２０万Ｌｕｘ・ｈｒとし、光量を強めた場合（「強」と表示する）には、２４０万Ｌｕｘ・ｈｒ（３０００Ｌｕｘ×８００ｈｒ）の光を照射した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　以上のように、ガラスシリンジに充填した場合に比べて、ＣＯＰ樹脂製バレルを有するシリンジに充填した場合のヒアルロン酸水溶液は外部からの光の影響を受けて安定性が低下しやすい。その理由は、おそらくＣＯＰ樹脂製バレルを有するシリンジが一般的なガラスシリンジよりも紫外光を透過させやすいからであると想定される。しかしながら、樹脂製シリンジに充填した場合であっても、そのヒアルロン酸水溶液にＬ－メチオニン又はチオ硫酸Ｎａのいずれかを添加すると、ガラスシリンジの場合と同程度がそれ以上に安定性が回復した。このヒアルロン酸水溶液は、長期保存後にも粘度や品質の低下が生じにくいため、例えば医薬品の原材料として優れている。また、長期保存に適しているためコストも抑えられる。
　以上、本発明を実施例に基づいて説明した。この実施例はあくまで例示であり、種々の変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。
１　プレフィルドシリンジ
１０　シリンジ
２０　バレル
２１　先端開口部
２２　フランジ
２３　螺合部
２４　ガスケット
２５　プランジャー
２６　キャップ部材
２７　医薬組成物
２８　シリコーン膜

Claims (9)

  1. 　樹脂製バレルを有するシリンジ内にヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液を充填してなるプレフィルドシリンジであって、
    　前記ヒアルロン酸又はその塩を含む水溶液が、
    　　チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含有する、
    　プレフィルドシリンジ。
  2. 　前記バレルが熱可塑性飽和ノルボルネン系樹脂組成物からなる、請求項１に記載のプレフィルドシリンジ。
  3. 　前記ヒアルロン酸またはその塩の濃度が、５～１５ｍｇ／ｍＬである、請求項１又は２に記載のプレフィルドシリンジ。
  4. 　前記添加物が、Ｌ－メチオニン又はチオ硫酸ナトリウムである、請求項１～３のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
  5. 　前記添加物の含有量が１０～２０００μｇ／ｍＬである、請求項１～４のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
  6. 　前記ヒアルロン酸塩の平均分子量が１００万以上である、請求項１～５のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
  7. 　２価の溶解性鉄を５ｐｐｂ以下の含有率でさらに含有する、請求項１～６のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
  8. 　前記ヒアルロン酸水溶液が関節治療用の医薬組成物である、請求項１～７のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ。
  9. 　ヒアルロン酸又はその塩と、
    　チオ硫酸金属塩類、チオシアン酸金属塩類、チオ尿素類、チオセミカルバジド類、チオケトン類及びスルフィド類からなる群から選ばれる１種以上の添加物と、
    　を含有する、樹脂製バレルを有するシリンジ充填用ヒアルロン酸組成物。
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