WO2012176861A1

WO2012176861A1 - 医療材料

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Publication number: WO2012176861A1
Application number: PCT/JP2012/065946
Authority: WO
Inventors: 博一坂口; 有佳阪口; 一裕棚橋
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2011-06-23
Filing date: 2012-06-22
Publication date: 2012-12-27
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Abstract

　本発明は、血小板が関与する一次止血の段階と血液凝固因子が関与する凝固血栓形成の段階とにおける双方の血液凝固反応を阻害できる化合物が、抗血液凝固活性を保持した状態で、その表面に強固に固定化されている、医療材料を提供することを目的としている。本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物と、エチレングリコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、プロピレングリコール、ビニルアルコール及びシロキサンからなる群から選択されるモノマーの共重合体と、が結合した親水性高分子化合物が表面に固定化された医療材料を提供する。

Description

医療材料

　本発明は、医療材料に関する。

　血液を固めるために必要な血液凝固反応は、様々な血液凝固因子が関与する極めて複雑な反応であるが、血小板が関与する一次止血の段階と、トロンビンのような血液凝固因子が関与してフィブリンを安定強化する凝固血栓形成の段階とが、特に重要であると考えられている。

　血液凝固反応は、怪我等による出血を止血に導くために不可欠なものであるが、一方で、人工透析や、カテーテル、ステント及び人工血管等の医療材料を用いた施術において血液と医療材料等との接触により血液凝固反応が進行した場合には、形成された血塊や凝固血栓によって循環圧力の上昇、血流妨害又は血管の閉塞を生じさせる危険性もある。

　これらの危険性を軽減する方法として、人工透析を受ける患者に予め抗血液凝固剤であるヘパリンを投与して血液凝固を防ぐ方法が知られているが、ヘパリンの過剰投与には副作用があること、投与量の管理が煩雑であること、出血傾向にある患者には適用できないこと等といった多くの問題点がある。また、カテーテル等の医療材料を用いた施術においても、必要に応じてヘパリンや、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤が用いられるが、これらの使用は患者の出血傾向を増大させてしまうことがある。

　最近では、これらの問題点を回避するために、ヘパリンを含む抗血液凝固作用を有する化合物を血液回路等の医療材料の表面に固定化し、治療中の血液凝固を防ごうとする試みが報告されている（特許文献１～９）。

特表２００３－５０７０８２号公報特開２００１－２１３９８４号公報特表２００４－５２５８８８号公報特開２００６－２９１１９３号公報国際公開第０８／０３２７５８号公報特開２００９－２２５８２４号公報特開２０１０－０８２０６７号公報特開２００７－１８１６９１号公報特開２００７－１８１６９２号公報

　しかしながら、血小板が関与する一次止血の段階と血液凝固因子が関与する凝固血栓形成の段階における双方の血液凝固反応を阻害できる化合物が表面に固定化された医療材料は、未だ開発されていないのが現状である。また、従来の抗血液凝固作用を有する化合物が表面に固定化された医療材料は、化合物が十分な抗血液凝固活性を保持した状態で固定化されておらず、治療中に固定化した化合物が医療材料から離れ、血液中に溶出してしまう問題点があった。さらに、血小板が関与する一次止血の段階と血液凝固因子が関与する凝固血栓形成の段階における双方の血液凝固反応を阻害するために複数の化合物を用いる場合には、化合物間の競争吸着や固定化比率を制御する必要があり、それら化合物が表面に固定化された医療材料を得るための作業は、極めて煩雑なものであった。

　そこで本発明は、血小板が関与する一次止血の段階と血液凝固因子が関与する凝固血栓形成の段階とにおける双方の血液凝固反応を阻害できる化合物が抗血液凝固活性を保持した状態でその表面に強固に固定化されている医療材料を提供することを目的とする。

　本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、抗トロンビン能を有する特定の化合物と、血小板の付着を阻害する共重合体と、が結合した親水性高分子化合物が表面に固定化された医療材料が、顕著な抗血液凝固作用を示し、かつ、親水性高分子化合物が医療材料の表面に対し強固に固定化されていることを見出した。

　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物と、エチレングリコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、プロピレングリコール、ビニルアルコール及びシロキサンからなる群から選択されるモノマーの共重合体と、が結合した親水性高分子化合物が表面に固定化された医療材料を提供する。

［式中、Ｒ^１は、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アルキル－２－カルボキシピペリジノ基を表し、Ｒ^２は、フェニル基又は縮合多環式化合物残基を表し、該縮合多環式化合物残基は、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基で置換されていてもよい。］

　上記の共重合体は、ポリエーテル変性シリコーンが好ましい。

　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－１－（（２Ｓ）－２－｛［（３ＲＳ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル］スルホニル｝アミノ－５－グアニジノペンタノイル）ピペリジン－２－カルボン酸であることが好ましい。

　上記の医療材料の素材としては、例えば、セルロース、セルロースアセテート、ポリカーボネート、ポリスルホン（以下、「ＰＳｆ」）、ポリエーテルスルホン、ポリメタクリル酸メチル（以下、「ＰＭＭＡ」）等のポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリアミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリロニトリル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリイミド又はポリテトラフルオロエチレンなどが挙げられるが、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ＰＭＭＡ、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＳｆが好ましい。

　上記の医療材料としては、例えば、埋め込み型人工臓器、人工血管、カテーテル、ステント、血液バッグ、血液回路、人工肺、人工心肺、臓器癒着防止膜、コンタクトレンズ、眼内レンズ又は手術用補助器具あるいは生体成分分離用モジュール若しくは血液浄化用モジュール等に内蔵される中空糸膜等の分離膜又は吸着剤が挙げられるが、中空糸膜であることが好ましい。

　また本発明は、上記の親水性高分子化合物が表面に固定化された中空糸膜が充填された、血液浄化用モジュールを提供する。

　本発明によれば、血小板が関与する一次止血の段階と血液凝固因子が関与する凝固血栓形成の段階における双方の血液凝固反応を顕著に阻害する親水性高分子化合物が、その表面に抗血液凝固活性を保持した状態で強固に固定化された医療材料を提供することができる。

実施例で作製したミニモジュールを示す概略図である。ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血液循環試験の閉鎖系回路の概略図である。親水性高分子化合物の溶出量の測定における、ヒト血漿循環回路の概略図である。ＰＳｆ及びＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュールを用いた、抗凝固剤無添加条件におけるｉｎ　ｖｉｔｒｏ血液循環試験結果を示す図である。

　本明細書で使用する用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。

　本発明の医療材料に固定化される「親水性高分子化合物」の「親水性」とは、化合物が水溶性であるか、又は非水溶性であっても静電相互作用や水素結合により水分子と相互作用することを意味する。

　「エチレングリコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、プロピレングリコール、ビニルアルコール及びシロキサンからなる群から選択されるモノマーの共重合体」（以下、「抗血小板付着共重合体」）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエーテルとポリシロキサンとからなる高分子化合物又はこれら高分子化合物のモノマーと、他のモノマーとの共重合体若しくはグラフト体が挙げられるが、親水性の高いポリエーテルとポリシロキサンからなる高分子化合物、部分ケン化ポリビニルアルコール又はビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体が好ましい。

　「ポリエーテルとポリシロキサンとからなる高分子化合物」としては、例えば、ポリエーテルとポリシロキサンとの共重合体、ポリマーコンプレックス又はポリマーブレンド物が挙げられる。ポリエーテルとポリシロキサンとの共重合体は、ポリエーテルユニットとポリシロキサンユニットとからなり、それらの共重合形態はランダム共重合体、ブロック共重合体又はグラフト共重合体のいずれであっても構わないが、中でも親水性の高いポリエーテル変性シリコーンが好ましい。

　「ポリエーテル」とは、例えば、ポリエチレンオキサイド又はポリプロピレンオキサイド由来の構造が挙げられる。ここで、「ポリエーテル」とは、一般式（II）で示される構造（Ｒ^３は、炭素数６以下のアルキル基を表す）をいい、ポリエーテルの一例である「ポリプロピレングリコール由来の構造」とは、一般式（III）で示される構造をいう。

　「ポリエーテル変性シリコーン」とは、シリコーン鎖の側鎖にポリエーテルユニットが結合しているシリコーンをいうが、さらにアミノ変性やカルボキシ変性がされたポリエーテル変性シリコーンであっても構わない。

　抗血小板付着共重合体が部分ケン化ポリビニルアルコールである場合、そのケン化度は、取扱い容易性又は親水性を好適なものとする観点から５０～１００ｍｏｌ％未満であることが好ましく、７４～９９．９ｍｏｌ％であることがより好ましく、７８～９５ｍｏｌ％であることがさらに好ましい。ここで、「ケン化度」とは、式１で算出される数値をいう。

　ケン化度　＝　ｍ／（ｎ＋ｍ）×１００　・・・・・・式１
　　ｍ　：　ポリビニルアルコール中の、一般式（IV）で表される構造の数
　　ｎ　：　ポリビニルアルコール中の、一般式（Ｖ）で表される構造の数

　抗血小板付着共重合体がビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体である場合、取扱い容易性又は親水性を好適なものとする観点から、ビニルピロリドンユニットが５０ユニットモル％以上であることが好ましく、６０ユニットモル％以上であることがより好ましい。一方、医療材料に対する固定化量を好適なものとする観点から、ビニルピロリドンユニットは１００ユニットモル％未満が好ましい。なお、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体においてビニルピロリドンユニットが占める割合（ユニットモル％）は、共重合体を^１Ｈ－ＮＭＲ測定（溶媒：ＣＤＣｌ_３）することで算出できる。

　医療材料の表面における抗血小板付着共重合体の吸着量は、０．１ｐｇ／ｍｍ^２以上が好ましく、１ｐｇ／ｍｍ^２以上がより好ましく、１０ｐｇ／ｍｍ^２以上がさらに好ましい。

　上記の吸着量は、以下の方法により測定される。まず、未処理のセンサーチップ（Ｓｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　Ａｕ；ＧＥヘルスケア）を表面プラズモン共鳴装置（以下、「ＳＰＲ」）（ＢＩＡＣＯＲＥ３０００；ＧＥヘルスケア）で前処理（２５℃の蒸留水、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１０分間）し、そのシグナル値（ＲＵ：ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｕｎｉｔ）を測定する。

　医療材料の素材、すなわち被固定化素材は溶媒に溶解し、０．５重量％被固定化素材溶液を調製する。この被固定化素材溶液を、スピンコーターに取り付けた前処理済みのセンサーチップの金膜部分の中心へ１滴滴下し、室温下、直ちに３０００ｒｐｍで１分間回転させてセンサーチップに被固定化素材を被覆する。

　センサーチップ上に液滴がないことを確認後、ＳＰＲでセンサーチップを蒸留水洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１０分間）してから、さらに０．０２５重量％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００溶液で３回洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１分間）し、洗浄終了から１０分後のシグナル値を測定する。

　上記のようにして得たセンサーチップの内、スピンコート前後のシグナル値の差が３０００～８０００の範囲にあるものを選別し、蒸留水で洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１０分間）してから、さらに０．０２５重量％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００溶液で３回洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１分間）した。

　洗浄終了から１０分後に、医療材料に吸着する親水性高分子化合物水溶液（濃度：１００μｇ／ｍｌ）を注入（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１分間）し、蒸留水で洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、３分間）する。注入開始直前のシグナル値（以下、「シグナル値Ａ」）と、注入終了から３分後のシグナル値（以下、「シグナル値Ｂ」）の差を求め、１ＲＵ＝１ｐｇ／ｍｍ^２として換算する。

　続けて蒸留水で洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、２分間）をし、さらに０．０２５重量％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００溶液で３回洗浄（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１分間）をしてから、再び吸着する親水性高分子化合物水溶液（濃度：１００μｇ／ｍｌ）を注入（２５℃、流速２０μｌ／ｍｉｎ、１分間）する。以降、同様の作業を繰り返し、計５回のシグナル差（シグナル値Ａとシグナル値Ｂの差）を求め、その平均値を、医療材料に対する抗血小板付着共重合体の吸着量とする。

　グアニジノ構造を有する化合物を有する化合物である「一般式（Ｉ）で示される化合物」としては、例えば、（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－１－（（２Ｓ）－２－｛［（３ＲＳ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル］スルホニル｝アミノ－５－グアニジノペンタノイル）ピペリジン－２－カルボン酸（以下、「アルガトロバン」）が好ましい。アルガトロバンは、１９７８年に合成されたアルギニン誘導体の選択的抗トロンビン能を有する医薬化合物である。ここで「抗トロンビン能を有する」とは、トロンビンとの結合親和性が高いことを意味するが、化合物の抗トロンビン能を評価する指標としては、例えば、被検溶液の吸光度値に基づきＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ－Ｂｕｒｋ　ｐｌｏｔから算出される、阻害定数（以下、「Ｋｉ」）が挙げられる。Ｋｉは小さいほど、トロンビンとの結合親和性が高く、抗トロンビン能が高いことを示す。Ｋｉは、好ましくは１０μＭ以下、さらに好ましくは１μＭ以下であり、よりさらに好ましくは５００ｎＭ以下である。抗トロンビン能を有する化合物は、単独で用いることもできるし、２種以上を組み合わせて用いることもできる。

　上記の親水性高分子化合物を医療材料の表面へ固定化する方法としては、例えば、医療材料に上記の親水性化合物を有効成分とする表面処理剤を接触させておき、そこへ放射線を照射する方法が挙げられる。なお、照射する放射線の種類としては、電子線又はγ線が好ましい。放射線を照射する方法が難しい場合には、例えば、エタノールやメタノール等の有機溶媒に溶解又は分散した上記の親水性化合物を、医療材料の表面に噴霧又は塗布して乾燥させる方法を採ることができる。

　以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
１．アミノ・ポリエーテル変性シリコーンとアルガトロバンとの結合：
　アルガトロバン５ｍｍｏｌをナスフラスコに採り、脱水ジメチルホルムアミド（以下、「脱水ＤＭＦ」）を１０ｍＬ添加して溶解した後、ナスフラスコを氷冷しながら４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン（東洋化成株式会社）を１０ｍＬ滴下し、１時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、さらに真空乾燥機中で一晩乾燥したものに脱水ＤＭＦを２５ｍＬ添加し、アルガトロバン塩酸塩／脱水ＤＭＦ溶液とした。

　表１に示す分量で二口フラスコにアルガトロバン塩酸塩／脱水ＤＭＦ溶液を採り、氷冷下で撹拌しながら、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」）／脱水ＤＭＦ溶液及び４－ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」）／脱水ＤＭＦ溶液をそれぞれ添加し、さらにポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ；信越化学社）を添加して室温で３日間反応させた。次に、反応液を透析チューブ（スペクトラポアＲＣ　ポア６　ＭＷＣＯ＝１０００）に入れ、反応液の１０倍体積量超の蒸留水中で適宜蒸留水を交換しながら３日間透析した。透析後の反応液を濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターで留去してから真空乾燥機中で一晩乾燥させ、親水性高分子化合物（以下、「実施例１化合物」）を得た。

２．実施例１化合物の抗トロンビン能の測定：
　測定には、ＥＣＡ－Ｔキット（ＨａｅｍｏＳｙｓ社）を使用した。実施例１化合物１００μＬに蒸留水９００μＬを添加し、実施例１化合物水溶液を調製した。実施例１化合物水溶液を３０μＬ採取し、ＥＣＡ　ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｂｕｆｆｅｒ　１００μＬ及びＥＣＡ－Ｔ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　２５μＬを混合して３７℃で６０秒間インキュベートしてから装置（ＣＯＡＴＲＯＮ　Ｍ１（ｃｏｄｅ　８０　８００　０００）；Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ社）にセットし、さらにＥＣＡ　ｅｃａｒｉｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　５０μＬを添加して測定を行った。

　エタノール／塩酸（体積比率４／１）混合溶媒を用いて任意の濃度に調製したアルガトロバン溶液２０μＬをヒト血漿８０μＬに混合したもの、又は、ブランクの蒸留水２０μＬをヒト血漿８０μＬに混合したものを、上記の実施例１化合物水溶液に代えてＥＣＡ－Ｔキットを用いてそれぞれ測定し、それらの結果から検量線を作成した。検量線に基づき算出した実施例１化合物水溶液のアルガトロバン相当濃度１４９４．３重量ｐｐｍを、実施例１化合物水溶液の抗トロンビン能を示す値とした。

３．実施例１化合物のトロンビン阻害定数の測定：
　ウシトロンビン液（伊藤ライフサイエンス）１００００Ｕを生理食塩水１ｍＬに溶解し、ウシトロンビン水溶液を調製した。

　Ｓ－２２３８ストック液（積水メディカル）２５ｍｇを蒸留水４０ｍＬに溶解し、Ｓ－２２３８ストック水溶液を調製した。

　希釈緩衝液（０．０５Ｍ　Ｔｒｉｓ，　０．１Ｍ　ＮａＣｌ，１ｍｇ／ｍＬ　牛血清アルブミン（ＢＳＡ），ｐＨ　７．４）を用いて、ウシトロンビン水溶液、Ｓ－２２３８ストック水溶液及び上記の実施例１化合物水溶液をそれぞれ希釈した。

　９６穴プレートに、Ｓ－２２３８ストック水溶液の希釈液１００μＬ及び実施例１化合物水溶液の希釈液５０μＬを分注し、シールをしてから３７℃に設定した恒温乾燥機で３０分間加温した。次に、３７℃で３０分間加温したウシトロンビン水溶液の希釈液をさらに５０μＬ分注し、直ちにマイクロプレートリーダ（測定波長４０５ｎｍ、参照波長５９５ｎｍ）でその吸光度を測定した。

　１回目の吸光度測定が終了した後、直ちに２回目の吸光度測定を行った。３回目以降の吸光度測定は、ウシトロンビン水溶液の希釈液の分注から４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０分後にそれぞれ行った。得られた各吸光度の値から、ＫｉをＬｉｎｅｗｅａｖｅｒ－Ｂｕｒｋ　ｐｌｏｔにより算出した。実施例１化合物のＫｉは、１１ｎＭであった。

　なお、ポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）についても同様にＫｉを算出したが、抗トロンビン能を有しないポリエーテル変性シリコーンのＫｉは、やはりブランクと同じ値となった。

　さらに、アルガトロバンについても同様にＫｉを算出したところ、Ｋｉは３９ｎＭであり、実施例１化合物のＫｉと比較した場合、３倍以上の数値となった。

　これらの結果から、上記の親水性高分子化合物は、トロンビンとの結合親和性が極めて高く、中空糸膜をはじめとする医療材料に対し、抗トロンビン能の有することで知られるアルガトロバンをはるかに上回る顕著な抗トロンビン能を付与可能であることが明らかとなった。

（実施例２～１３）
　アルガトロバン塩酸塩に対するＤＣＣ、ＨＯＢｔ及びポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）のモル比並びにポリエーテル変性シリコーンに対する脱水ＤＭＦの体積比率を変更した点を除き、実施例１と同一の方法で実施例２～１３化合物をそれぞれ得て、それらの抗トロンビン能を測定した。アルガトロバン塩酸塩に対する、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ及びポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）のモル比及び実施例２～１３化合物それぞれの抗トロンビン能の測定結果を、表１に示す。

　なお、ポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）についても同様に抗トロンビン能を測定したが、その値はブランクの蒸留水と変わらないものであり、ポリエーテル変性シリコーン自体は抗トロンビン能を有しないことが確認できた。

（ＰＭＭＡ中空糸の作製）
　アイソタクティック－ＰＭＭＡ５重量部とシンジオタクティック－ＰＭＭＡ２０重量部を、ジメチルスルホキシド７５重量部に加え、１１０℃で８時間撹拌し製膜原液を得た。この製膜原液をオリフィス型二重円筒型口金から吐出し、空気中を３００ｍｍ通過させた後、水１００％の凝固浴中に導いて、内径０．２ｍｍ、膜厚０．０３ｍｍのＰＭＭＡ中空糸を得た。なお、内部注入気体としては乾燥窒素を用いた。

（ＰＳｆ中空糸の作製）
　ＰＳｆ（ソルベー社製ユーデル（登録商標）Ｐ－３５００）１８重量部とＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０）９重量部を、ＤＭＡｃ７２重量部と水１重量部との混合溶媒に加え、９０℃で１４時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。また、ＤＭＡｃ５８重量部と水４２重量部とからなる芯液を用意した。環状スリット部分の外径０．３ｍｍ、内径０．２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金を用いて、外側の管から製膜原液を、内側の管から芯液をそれぞれ吐出し、口金から３５０ｍｍ離れた位置にある水１００％の凝固浴に導いて、ＰＳｆ中空糸を得た。

（ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュールの作製）
　一般的な中空糸型透析器同様、中空糸の内側に通ずるポート（血液ポート）及び外側に通ずるポート（透析液ポート）をそれぞれ２個ずつ有する、内径１０ｍｍ、長さ１２０ｍｍのモジュールケースを用意した。

　上記のＰＭＭＡ中空糸を５０本束ねてＰＭＭＡ中空糸膜とし、ＰＭＭＡ中空糸膜の中空部が閉塞しないように留意しながらその両末端をエポキシ系ポッティング剤で上記のモジュールケースに固定してから、ＰＭＭＡ中空糸膜及びモジュールケース内部を蒸留水で洗浄し、図１に示すミニモジュール６を得た。

　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ（同仁化学）及び塩化ナトリウムをそれぞれの最終濃度が０．２５Ｍ及び０．５Ｍとなるように超純水に溶解し、そこへ６Ｎ塩酸を滴下してｐＨ５に調整して、５倍濃度のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液を調製した。

　作製したミニモジュール６の血液接触側（ＰＭＭＡ中空糸膜内側）と血液非接触側（ＰＭＭＡ中空糸膜外側）に残存する蒸留水を、圧縮空気により除去した。次に、アルガトロバン濃度１００００重量ｐｐｍ相当の実施例１化合物水溶液、プロピレングリコール、５倍濃度のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液及び蒸留水を体積比率４／３／２／１で混合し、充填液を得た。

　上記の充填液４００μＬを、シリンジを用いてミニモジュール６の血液接触側にのみ充填した。その後、圧縮空気により充填液を除去してから、血液ポート１ａ、１ｂ及び透析液ポート２ａ、２ｂをすべて密栓したミニモジュール６に吸収線量２５ｋＧｙのγ線を約３時間照射した。

　ペリスタポンプ８を用いて、ＰＭＭＡ中空糸膜４及びミニモジュール６の内部に０．０２５重量％　ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル水溶液を流速１０ｍＬ／ｍｉｎで８時間通液し、ＰＭＭＡ中空糸膜４及びミニモジュール６の内部を洗浄した。その後、蒸留水及び生理食塩水をいずれも流速１０ｍＬ／ｍｉｎで３０分ずつ通液してさらなる洗浄をし、実施例１化合物が固定化されたミニモジュール（以下、「ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール１」）を作製した。

　アルガトロバン濃度１００００重量ｐｐｍ相当の実施例１化合物水溶液、プロピレングリコール、５倍濃度のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液及び蒸留水を表２に示す体積比率で混合し、充填液をそれぞれ調製した。調製したそれぞれの充填液を用いた以外は上記と同様の操作を行い、実施例１化合物が固定化されたミニモジュール（「ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール２」～「ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール４」）をそれぞれ作製した。

（ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュールの作製）
　ＰＭＭＡ中空糸をＰＳｆ中空糸に代えた以外は上記と同様の操作を行い、実施例１化合物が固定化されたミニモジュール（以下、「ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール」）を得た。

　別途作製したミニモジュール６の血液接触側（ＰＳｆ中空糸膜内側）と血液非接触側（ＰＳｆ中空糸膜外側）に残存する蒸留水を、圧縮空気により除去した。次に、アルガトロバン濃度１００００重量ｐｐｍ相当の実施例１化合物水溶液、プロピレングリコール、５倍濃度のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液及び蒸留水を体積比率４／３／２／１で混合し、充填液を得た。

　ペリスタポンプ８を用いて、ＰＳｆ中空糸膜４及びミニモジュール６の内部に０．０２５重量％　ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル水溶液を流速１０ｍＬ／ｍｉｎで８時間通液し、ＰＳｆ中空糸膜４及びミニモジュール６の内部を洗浄した。その後、蒸留水及び生理食塩水をいずれも流速１０ｍＬ／ｍｉｎで３０分ずつ通液してさらなる洗浄をし、実施例１化合物が固定化されたミニモジュール（以下、「ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール１」）を作製した。

　アルガトロバン濃度１００００重量ｐｐｍ相当の実施例１化合物水溶液、プロピレングリコール及び５倍濃度のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ緩衝液を表３に示す体積比率で混合し、充填液をそれぞれ調製した。調製したそれぞれの充填液を用いた以外は上記と同様の操作を行い、実施例１化合物が固定化されたミニモジュール（「ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール２」～「ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール５」）をそれぞれ作製した。

　一方で、アルガトロバン濃度１００００重量ｐｐｍ相当の実施例１化合物水溶液に代えて、ポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）を用いた以外は上記と同様の操作を行い、ポリエーテル変性シリコーンが固定化されたミニモジュール（以下、「比較例１ミニモジュール」）を得た。

（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血液循環試験）
　ボランティアから提供された血液と、クエン酸とを体積比率９／１で混合し、クエン酸加血を得た。クエン酸加血１ｍＬに対し、凝固促進剤としてカルチコールを４３．６μＬ添加したものを、被験血液とした。

　シリコンチューブ７ａ、７ｂをＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール１に接続し、シリコンチューブ７ｂの途中にペリスタポンプ８を設置した。血液ポート１ａに接続したシリコンチューブ７ａから被験血液を流量０．９ｍＬ／ｍｉｎで５秒間通液し、血液ポート１ｂから流出した被験血液はこれをシリコンチューブ７ｂから廃棄して、ＰＭＭＡ中空糸膜内部の気泡を除去した。続いて、シリコンチューブ７ａと７ｂとを包接部９で接続して、図２に示す閉鎖系回路を作成した。

　流量０．９ｍＬ／ｍｉｎで被験血液の循環を開始し、回路内に生成した凝固血栓により回路内圧が上昇して包接部９からシリコンチューブ７ａ又は７ｂが外れるまでの循環継続時間を測定した。ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール１を用いた場合の循環継続時間は、３５分であった。また、ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール１を用いて同条件の評価をした場合の循環継続時間は、４１分であった。

　ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール１に代えて、ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール２～４及びＰＳｆ中空糸膜ミニモジュール２～５をそれぞれ用いて、上記と同様のｉｎ　ｖｉｔｒｏ血液循環試験をした結果を図４に示す。ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュールでは、充填液中の実施例１化合物溶液の体積比率が一定値を超えると循環継続時間が頭打ちとなるのに対し、ＰＳｆ中空糸膜ミニモジュールではこのような傾向は見られず、循環継続時間を適宜延長し続けることが可能であった。

　ＰＭＭＡ中空糸膜にいかなる化合物も固定化されていないミニモジュール６（以下、「比較例２ミニモジュール」）を用意し、上記と同様の血液循環試験を行った。この場合の循環継続時間は２０分であり、ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュール又はＰＳｆ中空糸膜ミニモジュールを用いた場合の半分以下の値であった。これらの結果から、上記の親水性高分子化合物が固定化された医療材料に対し、優れた抗血液凝固作用を示すことが明らかとなった。

　なお、比較例１ミニモジュールを用いて上記と同様の血液循環試験を行った場合の循環継続時間は２０分であって、ＰＭＭＡ中空糸膜にいかなる化合物も固定化されていない比較例２ミニモジュールを用いた場合と変わらないものであった。

（実施例１化合物の溶出量の測定）
　別途作成した実施例１ミニモジュールの血液ポート１ｂに内径０．８ｍｍ、長さ５２０ｍｍのシリコンチューブ７ｂを接続し、その途中にペリスタポンプ８を設置した。血液ポート１ａには、内径０．８ｍｍ、長さ１６０ｍｍのシリコンチューブ７ａを接続した。その後、シリコンチューブ７ａ及び７ｂのそれぞれの他端を、ヒト血漿５ｍＬを入れたポリスチレンラウンドチューブ（Ｃｏｄｅ：３５２０５４；ＢＥＣＴＯＮ　ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社）１０に差し込み、図３に示す循環回路を作製した。

　ペリスタポンプ８を用いて、ヒト血漿中を流速０．５ｍＬ／ｍｉｎで４時間循環してから、ポリスチレンラウンドチューブ１０内のヒト血漿中の実施例１化合物濃度をＥＣＡ－Ｔキットを使用して測定した。しかしながら、循環後ヒト血漿中の実施例１化合物濃度は、ＥＣＡ－Ｔキットの検出限界以下であり、ＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュールからの実施例１化合物の溶出は確認されなかった。この結果は、上記の親水性高分子化合物は、中空糸膜をはじめとする医療材料に対し、強固な固定化が可能であることを示すものである。

（抗血小板付着共重合体の吸着量評価）
　上記の親水性高分子化合物を構成する、抗血小板付着共重合体の一つであるビニルピロリドン及び酢酸ビニルの共重合体（以下、「ＶＡ系共重合体」）として、ＰＶＰ（Ｋ－９０）、ＶＡ７３、ＶＡ６４、ＶＡ５５、ＶＡ３７（いずれもＢＡＳＦ社）を準備した。同じく、抗血小板付着共重合体の一つである部分ケン化ポリビニルアルコールとして、ＰＶＡ２１７、ＰＶＡ４１７、ＰＶＡ２０５ｃ（いずれもクラレ）を準備した。さらに、ポリエーテル変性シリコーンとしてＦ１１４、Ｆ２４４、Ｆ３０３、Ｆ３０３１、Ｆ３４８、Ｆ３５０ｓ、Ｆ５０２、Ｆ５０６、Ｘ－２２－３９３９Ａ（いずれも信越シリコーン社）を準備した。なお、準備したＶＡ系共重合体、部分ケン化ポリビニルアルコール及びポリエーテル変性シリコーンは、いずれも蒸留水で希釈して１００００重量ｐｐｍの水溶液を調製した。

　一方、比較対象として、上記の親水性高分子化合物を構成する、抗血小板付着共重合体には包含されない高分子化合物として、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００（いずれもナカライテスク）及びＰＥＧメチルエーテル（ＰＥＧ－ｅｍ）、ＰＥＧジメチルエーテル（ＰＥＧ－ｄｍ）（いずれもシグマアルドリッチ）を準備した。なお、準備した高分子化合物は、いずれも蒸留水で希釈して１００００重量ｐｐｍの水溶液を調製した。

　抗血小板付着共重合体を固定化する被固定化素材の０．５重量％溶液として、ＰＭＭＡ（重量平均分子量９３０００；シグマアルドリッチ）／トルエン溶液、ポリウレタン／ジメチルアセトアミド溶液、ＰＳｆ（ソルベー社製ユーデル（登録商標）Ｐ－３５００）／ジメチルアセトアミド溶液、ポリ塩化ビニル（重量平均分子量８００００；シグマアルドリッチ）／テトラヒドロフラン溶液、ポリスチレン（Ｗａｋｏ）／クロロホルム溶液及びポリカーボネート（重量平均分子量２００００；帝人）／クロロホルム溶液をそれぞれ調製した。

　それぞれの被固定化素材に対する種々の抗血小板付着共重合体の吸着量を測定した。結果を表４に示す。

　表４の結果から、上記の親水性高分子化合物を構成する、抗血小板付着共重合体は、ポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ）に限られるものではなく、中空糸膜をはじめとする医療材料に対し、強固な固定化が可能であることが明らかとなった。

（抗血小板付着能の評価）
　別途製作したＰＭＭＡ中空糸膜ミニモジュールのモジュールケースを超音波カッターにて切断し、実施例１化合物が固定化されたＰＭＭＡ中空糸膜（以下、「実施例１中空糸膜」）を取り出した。

　直径１８ｍｍのポリエチレンテレフタレート製の円形フィルムの片面に両面テープを貼り付け、そこに実施例１中空糸膜を固定してから、固定したＰＭＭＡ中空糸膜を半円筒状にそぎ切り、その内表面を露出させた。筒状に切ったＦａｌｃｏｎ（登録商標）円筒チューブ（１８ｍｍφ、Ｎｏ．２０５１）の内部に、円形フィルムに固定した実施例中空糸膜を入れ、円筒チューブと円形フィルムとの隙間をパラフィルムで封止した。その後、この円筒チューブ内は、生理食塩水生理食塩水で満たしておいた。

　予めヘパリンを採取しておいた採血管に、採取直後のボランティアの静脈血を入れて転倒混和し、ヘパリン加血を調製した。なお、ヘパリン加血のヘパリン濃度は５０Ｕ／ｍＬとなるようにした。

　上記の円筒チューブ内の生理食塩水を廃棄してから、ヘパリン加血を１．０ｍＬ入れて３７℃で１時間振盪した。次に、上記の円筒チューブ内の実施例１中空糸膜を１０ｍＬの生理食塩水で洗浄してから、２．５体積％のグルタルアルデヒドを含有した生理食塩水を加えて血液成分の固定を行い、さらに蒸留水にて洗浄した。その後、上記の円筒チューブから実施例１中空糸膜を固定した円形フィルムを取り除き、実施例中空糸膜を固定した円形フィルムを常温、０．５Ｔｏｒｒ絶対圧で１２時間減圧乾燥した。

　減圧乾燥後の実施例１中空糸膜を固定した円形フィルムを、走査型電子顕微鏡の試料台に両面テープで貼り付けてから、スパッタリングにより白金／パラジウム薄膜を実施例中空糸膜表面に形成した。白金／パラジウム薄膜を表面に形成した実施例中空糸膜の長手方向における中央付近の内表面を、フィールドエミッション型走査型電子顕微鏡（Ｓ８００；日立製作所）を用いて、倍率１５００倍で観察し、１視野中（４．３×１０^３μｍ^２）の付着血小板数を数えた。

　異なる５視野での付着血小板数の平均値の整数値を、血小板付着数（個／４．３×１０^３μｍ^２）としたところ、実施例１中空糸膜への付着血小板数は１個であった。

　一方で、別途製作した比較例２ミニモジュールのモジュールケースを超音波カッターにて切断し、いかなる化合物も固定化されていない中空糸膜を取り出し（以下、「比較例２中空糸膜」）、これについても同様に血小板付着数を確認したところ、比較例２中空糸膜の付着血小板数は１００個以上であった。

　これらの結果から、上記の親水性高分子化合物が、中空糸膜をはじめとする医療材料に対し、顕著な抗血小板付着能を付与可能であることが明らかとなった。

（全血凝固時間の測定）
　ボランティアから採取した血液と、クエン酸とを体積比率９／１で混合し、クエン酸加血を調製した。

　キュベット（ＮＯＮ－ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ　ＣＬＯＴＴＩＮＧ　ＴＥＳＴ　ＫＩＴ）に生理食塩水１８μＬ採り、これにカルチコール１４．８μＬを加え、さらにクエン酸加血３４２μＬを加えてから、ソノクロット血液凝固／血小板機能分析装置（アイ・エム・アイ株式会社）で測定し、得られたＡＣＴ　ＯＮＳＥＴ値を全血凝固時間とした。ボランティアから採取した血液の全血凝固時間は、５４５秒であった。

　生理食塩水に代えて、２、１０、２０μＭのアルガトロバン溶液（溶媒はメタノール／塩酸（体積比率４／１））をそれぞれ用いて同様の測定をしたところ、全血凝固時間はそれぞれ５３１、７４６、８４９秒であった。

　生理食塩水に代えて、０．３、１．３、２．５μＭの実施例１化合物水溶液をそれぞれ用いて同様の測定をしたところ、全血凝固時間はそれぞれ５２７、６９３、７３０秒であった。

（実施例１４）
１．酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体とアルガトロバンとの結合：
　スクリュー瓶に、テトラヒドロフラン１４．９ｇ、酢酸ビニル１１．５ｇ、Ｎ－ビニルピロリドン１０．８ｇ、２－アミノエタンチオール０．０２８ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル０．０１６ｇを採り、密閉してから超音波を１０分間照射した。スクリュー瓶を一旦開封してアルゴンガスを１０分間バブリングし、再び密閉後、撹拌しながら６０℃の湯浴に１時間、さらに７０℃の湯浴に６時間、スクリュー瓶を浸して、酢酸ビニルとビニルピロリドンとを共重合反応させた。この反応液にメタノール８０ｍＬを加えたものを、約５倍量のエーテル中に添加し、上澄みを除去した。新たにエーテルを加え、上澄みを除去するという洗浄作業を３回繰り返してから減圧乾燥をして、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体を得た。得られた酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体を^１Ｈ－ＮＭＲ測定（溶媒：ＣＤＣｌ_３）したところ、ビニルピロリドンユニットは６０．６ユニットモル％であった。

　得られた酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体３．５８ｇを、脱水ＤＭＦ２０ｍＬに溶解して、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体／脱水ＤＭＦ溶液を調製した。二口フラスコに、調製した酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体／脱水ＤＭＦ溶液の全量及びアルガトロバン塩酸塩／脱水ＤＭＦ溶液（０．４９Ｍ）０．５ｍＬを採り、氷冷下で撹拌しながら、ＤＣＣ／脱水ＤＭＦ溶液（１．０４Ｍ）０．５ｍＬ及びＨＯＢｔ／脱水ＤＭＦ溶液（１．０２Ｍ）０．５ｍＬをそれぞれ添加し、窒素雰囲気下、室温で３日間反応させた。次に、反応液を透析チューブ（スペクトラポアＲＣ　ポア６　ＭＷＣＯ＝１０００）に入れ、反応液の１０倍体積量超の蒸留水中で適宜蒸留水を交換しながら３日間透析した。透析後の反応液を濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターで留去してから真空乾燥機中で一晩乾燥させ、親水性高分子化合物（以下、「実施例１４化合物」）を得た。

２．実施例１４化合物の抗トロンビン能の測定：
　実施例１化合物の抗トロンビン能の測定と同様の方法で、実施例１４化合物／メタノール溶液（濃度２０重量％）を測定し、算出した実施例１４化合物／メタノール溶液のアルガトロバン相当濃度１０４．１ｐｐｍを、実施例１４化合物／メタノール溶液の抗トロンビン能を示す値とした。

（実施例１５）
　アルガトロバン４４．８ｍｍｏｌをナスフラスコに採り、Ａｒ気流下で脱水ジメチルホルムアミド（以下、「脱水ＤＭＦ」）を５０ｍＬ添加して溶解した後、ナスフラスコを氷冷した。４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン（東洋化成株式会社）を５０ｍＬ滴下し、室温で１時間撹拌した。次に、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、脱水トルエン（Ｗａｋｏ）で共沸処理した。さらに真空乾燥機中で一晩乾燥し、得られた化合物に脱水ＤＭＦを添加し、アルガトロバン塩酸塩／脱水ＤＭＦ溶液（１．０Ｍ）とした。

　三口フラスコにアルガトロバン塩酸塩／脱水ＤＭＦ溶液４６ｍｌを添加し、氷冷下で撹拌しながら、ＨＯＢｔを５７．８ｍｍｏｌ、脱水ＤＭＦを２０ｍｌ添加した。溶解後、ＤＣＣを５１．０ｍｍｏｌ添加した。予め４０℃で５時間減圧乾燥させたアミノ－ポリエーテル変性シリコーン（Ｘ－２２－３９３９Ａ；信越化学社）１９０ｇに脱水ＤＭＦを７６０ｇ添加し、撹拌した。アルガトロバン塩酸塩、ＤＣＣ、ＨＯＢｔが溶解した脱水ＤＭＦ溶液をアミノ－ポリエーテル変性シリコーン／脱水ＤＭＦ溶液に氷冷下で添加した。脱気、Ａｒ置換を５回繰り返した後、室温で３日間撹拌し反応させた。反応液を透析チューブ（スペクトラポアＲＣ　ポア６　ＭＷＣＯ＝１５，０００）に入れ、反応液の１００倍体積量超の蒸留水中で適宜蒸留水を交換しながら７日間透析した。透析後の反応液を濾過し、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターで留去してから真空乾燥機中で一晩乾燥させ、結合物（以下、「実施例１５結合物」）を得た。

（実施例１５結合物の抗トロンビン能の測定）
　測定には、ＥＣＡ－Ｔキット（ＨａｅｍｏＳｙｓ社）を使用した。実施例１５結合物１０ｍｇに蒸留水１ｍｌを添加し、実施例１５結合物水溶液を調製した。実施例１５結合物水溶液を３０μＬ採取し、ＥＣＡ　ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｂｕｆｆｅｒ　１００μＬ及びＥＣＡ－Ｔ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　２５μＬを混合して３７℃で６０秒間インキュベートしてから装置（ＣＯＡＴＲＯＮ　Ｍ１（ｃｏｄｅ　８０　８００　０００）；Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ社）にセットし、さらにＥＣＡ　ｅｃａｒｉｎ　ｒｅａｇｅｎｔ　５０μＬを添加した後に抗トロンビン能の測定を行った。

　エタノール／塩酸（体積比率４／１）混合溶媒を用いて任意の濃度に調製したアルガトロバン溶液２０μＬをヒト血漿８０μＬに混合したもの、又は、ブランクの蒸留水２０μＬをヒト血漿８０μＬに混合したものを、上記の実施例１５結合物水溶液に代えてＥＣＡ－Ｔキットを用いてそれぞれ測定し、それらの結果から検量線を作成した。検量線に基づき算出した実施例１５結合物水溶液のアルガトロバン相当濃度２．６重量ｐｐｍを、実施例１５結合物水溶液の抗トロンビン能を示す値とした。

　これらの結果から、上記の親水性高分子化合物は、抗トロンビン能を有することで知られるアルガトロバンと比べて、極めて低濃度であっても全血凝固時間の延長が可能であり、血液浄化用モジュールに充填される中空糸膜をはじめとする医療材料に対し、優れた抗血液凝固作用を付与可能であることが明らかとなった。

　本発明は医療分野において、優れた抗血液凝固作用を有する医療材料として用いることができる。

　１ａ，１ｂ・・・血液ポート、２ａ，２ｂ・・・透析液ポート、３・・・モジュールケース、４・・・中空糸膜、５・・・ポッティング剤、６・・・ミニモジュール、７ａ，７ｂ・・・シリコンチューブ、８・・・ペリスタポンプ、９・・・包接部、１０・・・ポリスチレンラウンドチューブ

Claims

　下記の一般式（Ｉ）で示される化合物と、
　エチレングリコール、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、プロピレングリコール、ビニルアルコール及びシロキサンからなる群から選択されるモノマーの共重合体と、
が結合した親水性高分子化合物が表面に固定化された、医療材料。

［式中、Ｒ^１は、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アルキル－２－カルボキシピペリジノ基を表し、Ｒ^２は、フェニル基又は縮合多環式化合物残基を表し、該縮合多環式化合物残基は、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基又は低級アルキル基で置換されたアミノ基で置換されていてもよい。］
　前記共重合体は、ポリエーテル変性シリコーンである、請求項１記載の医療材料。
　一般式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－１－（（２Ｓ）－２－｛［（３ＲＳ）－３－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－８－イル］スルホニル｝アミノ－５－グアニジノペンタノイル）ピペリジン－２－カルボン酸である、請求項１又は２記載の医療材料。
　ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン及びポリスルホンからなる群から選択されるいずれかを素材とする、請求項１～３のいずれか一項記載の医療材料。
　中空糸膜である、請求項１～４のいずれか一項記載の医療材料。
　請求項５記載の医療材料が充填された、血液浄化用モジュール。