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WO2012150369A1 - Derivados heterociclicos inhibidores de fosfodiesterasa 7 - Google Patents

Derivados heterociclicos inhibidores de fosfodiesterasa 7 Download PDF

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WO2012150369A1
WO2012150369A1 PCT/ES2012/070293 ES2012070293W WO2012150369A1 WO 2012150369 A1 WO2012150369 A1 WO 2012150369A1 ES 2012070293 W ES2012070293 W ES 2012070293W WO 2012150369 A1 WO2012150369 A1 WO 2012150369A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
trimethoxybenzyl
furoate
substituted
unsubstituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/ES2012/070293
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English (en)
French (fr)
Inventor
Carmen GIL AYUSO-GONTÁN
Ana Martinez Gil
Miriam Redondo Sancho
Nuria Campillo Martin
Daniel Perez Fernandez
María Isabel LOZA GARCIA
María Isabel CADAVID TORRES
José BREA FLORIANI
Ana Perez Castillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universidade de Santiago de Compostela
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Autonoma de Madrid
Original Assignee
Universidade de Santiago de Compostela
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad Autonoma de Madrid
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Publication date
Application filed by Universidade de Santiago de Compostela, Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC, Universidad Autonoma de Madrid filed Critical Universidade de Santiago de Compostela
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
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    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C07D307/44—Furfuryl alcohol
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    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to heterocyclic derivatives and their potential for the treatment of neurodegenerative and / or neurological diseases, as well as diseases with a systemic and / or central inflammatory component. Therefore, the invention is framed in the pharmaceutical sector.
  • PDEs phosphodiesterases
  • CAMP and cGMP are generated by the action of adenylate cyclase and guanylate cyclase respectively, acting as second messengers in transduction of intracellular signals.
  • PDEs phosphodiesterases
  • PDE Cyclic nucleotide phosphodiesterase
  • PDEs inhibitors could also be considered as promising drugs for the treatment of psychiatric and neurodegenerative diseases [Brandon, NJ; Rotella, D. P. Potential CNS applications for PDEs inhibitors. Ann. Rep. Med. Chem. 2007, 42, 3-12].
  • cilostazol a selective PDE3 inhibitor
  • Sildenafil a PDE5 inhibitor
  • selective PDE10A inhibitors are potent antipsychotic agents capable of improving the cognitive symptoms of schizophrenia and PDE4 inhibitors represent a good approximation for the treatment of memory disorders.
  • PDE7 is an enzyme specific for cAMP, insensitive to Rolipram (PDE4 inhibitor), which is expressed in different areas of the brain, in addition to lymphocytes [Li, L; Yee, C; Beavo, JA CD3-and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851; Nakata, A .; Ogawa, K .; Sasaki, T .; Koyama, N .; Wada, K .; Kotera, J .; Kikkawa, H .; Omori, K .; Kaminuma, O.
  • the selective PDE7 inhibitor does not decrease the proliferation of T cells per se, however, it does synergistically increase the effect of the Rolipram PDE4 inhibitor on the elevation of the levels of CAMP.
  • the efficacy of PDE7 inhibitors has recently been demonstrated in Parkinson's animal models [Morales-Garc ⁇ a, J .; Round, M .; Gil, C; Alonso-Gil, S .; Mart ⁇ nez, A .; Santos, A .; Perez-Castillo, A. "Phosphodiesterase 7 inhibition preserves dopaminergic neurons in cellular and rodent models of Parkinson's disease ". PLoS ONE.
  • the present invention provides, on the one hand, a new series of compounds belonging to a broad family of heterocyclic derivatives with activity in PDE7 and on the other the use of this broad family of heterocyclic derivatives for the treatment of diseases where PDE7 inhibition is therapeutic. .
  • PDE7 inhibition is therapeutic.
  • heterocyclic compounds are described, as well as their method of obtaining them, being able to have a great application as drugs or drug candidates. Therefore, a first aspect of the present invention relates to a compound of formula (I) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof.
  • Q is selected from -O-, -S-, or -NR 9 , where Rg is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl group,
  • n and m are the same or different and independently select from an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5 with the proviso that the following compounds:
  • each Ri is the same or different and is independently selected from hydrogen or a -OR3 group wherein R3 is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group.
  • n is 3.
  • each R2 is the same or different and is independently selected from hydrogen, a nitro group, a substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl , chlorine, fluorine, bromine or a group - OR3 in where R3 is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group.
  • m is an integer selected from 1 to 2.
  • Another preferred embodiment comprises the compound of general formula (I), which is selected from the following list: -3, 5- (4-Nitrophenyl) -2-furylmethyl 4,5-triethoxybenzoate (MR 1 .44)
  • the compound of general formula (I) is selected from the following list -3,4,5-5- (4-nitrophenyl) -2-furylmethyl triethoxybenzoate (MR 1 .44)
  • the compound of the general formula (I) is selected from the following list -3,4,5-5-phenyl-2-furylmethyl triethoxybenzoate (MR 1 .62):
  • a second aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula (I) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof.
  • Q is selected from -O-, -S-, or -NR 9 , where Rg is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl group,
  • n and m are the same or different and independently select from an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or vehicle.
  • each R1 is the same or different and is independently selected from hydrogen or a -OR3 group wherein R3 is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group.
  • each R2 is the same or different and is independently selected from hydrogen, a nitro group, a substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group , chlorine, fluorine, bromine or a -OR3 group wherein R 3 is selected from hydrogen, or a substituted or unsubstituted C4 alkyl group.
  • m is an integer selected from 1 to 2.
  • composition which in turn comprises the compound of general formula (I), which is selected from the following list: -3, 5- (4-Nitrophenyl) -2-furylmethyl 4,5-triethoxybenzoate (MR 1 .44)
  • a third aspect of the present invention relates to the use of a compound of general formula (I), or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof, as defined above in the second aspect of the present invention, for the preparation of a medicine
  • a fourth aspect of the present invention relates to the use of the compound of general formula (I), or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof, as defined above in the second aspect of the present invention, for the preparation of a medication for the treatment and / or prophylaxis of:
  • inflammatory and / or autoimmune pathologies selected from the following list: inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system such as multiple sclerosis, or peripheral , myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, inflammation associated with spinal cord injury, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
  • neurodegenerative and / or neurological pathologies selected from the following list: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, post-encephalitic parkinsonisms, dystonia, Tourette's syndrome, periodic limbic movement pathologies, restless legs syndrome and attention deficit hyperactivity disorders.
  • a fifth aspect of the present invention relates to a compound of general formula (II)) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof:
  • each Ri is the same or different and is independently selected from hydrogen, a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, a halogen group, a substituted or unsubstituted C1-C4 haloalkyl group, a nitro group, an OR3 group wherein R3 is selected from hydrogen or an alkyl group C1-C4 substituted or unsubstituted or -NR4R 5 group - wherein R4 and R5 are identical or different and is independently selected from H or Ci- C 5 alkyl;
  • Q is selected from -O-, -S-, or -NR 9 , where Rg is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl group.
  • K is selected from a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, hydrogen or a halogen. If the alkyl group is substituted, it will be at least one hydroxyl group.
  • n is an integer selected from 1, 2, 3, 4 and 5
  • each Ri is the same or different and is independently selected from hydrogen or a -OR3 group wherein R3 is selected from hydrogen or a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group.
  • n 3.
  • K is a halogen
  • K is a substituted alkyl group.
  • the compound of general formula (II) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof is selected from the following list:
  • the compound of general formula (II) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof is selected from the following list:
  • the compound of general formula (II) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof is 5- (2,4-dichlorophenyl) -2-furyl methanol (MR 1 .32).
  • the compounds of general formula (II) are used as reaction intermediates in order to synthesize the compounds of general formula (I) described in the present invention. Further in the present invention, some of the compounds of the general formula (II) have the same activity as the compounds of the general formula (I).
  • a sixth aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of general formula (II) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof, according to any one of claims 24 to 32 and at least one carrier, adjuvant and / or pharmaceutically acceptable vehicle.
  • a seventh aspect of the present invention relates to the use of the compound of formula (II) or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof, as defined above, which is selected from the following list:
  • An eighth aspect of the present invention relates to the use of the compound of general formula (II), or a tautomer, salt, solvate or prodrug thereof, as defined above, which is selected from the following list:
  • inflammatory, autoimmune, neurodegenerative, neurological and / or movement disorders inflammatory and / or autoimmune selected from the following list: inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, Encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system such as multiple or peripheral sclerosis, myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, associated inflammation to spinal cord injury, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
  • neurodegenerative and / or neurological selected from the following list: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, post-encephalitic parkinsonisms, dystonia, Tourette's syndrome, periodic limbic movement pathologies, restless legs syndrome and disorders of attention deficit hyperactivity disorder. - they are involved with movement disorders.
  • alkyl preferably comprises branched and unbranched alkyls such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl, and their corresponding isomers
  • alkenyl preferably comprises branched and unbranched alkenyls, for example vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but- 2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, or 2- methyl-prop-1 -en-1-yl and its corresponding isomers.
  • C1-C4 is used in relation to the text for example in the context of the definition "C 1 -C 4 alkyl", as the group of alkyls having a finite number of carbon atoms from 1 to 4, that is 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the term "Ci-C 4 " is interpreted as any sub-interval between Ci-C 4 , C2-C3, C1-C2, C1-C3, C2-C 4 , C3-C 4 .
  • C1-C3 is used in relation to the text for example in the context of the definition "C1-C3 alkyl", as the group of alkyls having a finite number of carbon atoms from 1 to 3, that is 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • C1-C3 is interpreted as any sub-interval between C1-C3, CrC 2 , C 2 -C 3 .
  • Ci-C 2 is used in reference to the text for example in the context of the definition "CrC 2 alkyl", as the group of alkyls having a finite number of carbon atoms from 1 to 2, that is 1 or 2 carbon atoms.
  • C 2 -C4 is used in relation to the text for example in the context of the definitions "C 2 -C 4 alkenyl”, they are understood as alkenyl groups with a finite number of atoms of 2 to 4 carbon, that is 2, 3 or 4 carbon atoms. It is understood that the term “C 2 - C 4 " implies any sub-interval between. C 2 -C 4 , C 2 -C3, C3-C 4
  • haloalkyl preferably comprises branched and unbranched alkyls such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl, and their corresponding isomers , which at least have a substitution by a halogen.
  • halogen is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
  • the present invention also comprises the isomers, constitutional isomers and stereoisomers of the compounds of formula (I).
  • isomers is understood as chemical compounds with the same number and type of atoms as another chemical species. There are two large classes of isomers, constitutional isomers and stereoisomers.
  • constitutional isomers is understood as having a chemical meaning where chemical compounds have the same number and type of atoms but are connected by different sequences. These are functional isomers, structural isomers, tautomers or valence isomers.
  • Stereoisomers are those that have their atoms connected sequentially in the same way, so the two condensed formulas of the isomers are identical. Isomers differ in the way atoms are oriented in space. There are two large subclasses of stereoisomers; conformational, which can be interconverted by rotation of simple and configurational links, which cannot be interconverted.
  • the term "pharmaceutical composition” refers to a set of components that is formed at least by the compound of formula (I) of the invention, which has at least one application in the improvement of physical or physiological or psychological well-being. of a subject, which implies an improvement of the general state of his health, for example a cosmetic application, although it may not imply a physiological effect on the organism but an improvement in the well-being of the subject related to his psychology. Therefore, said pharmaceutical composition may be the basis for the preparation of a medicament.
  • the term “medicament” has a more limited meaning than the meaning of "pharmaceutical composition", as defined in the present invention, since the medicament necessarily implies a therapeutic effect, that is, a physiological effect on the subject's metabolism.
  • the medicament referred to in the present invention can be for human or veterinary use.
  • the "medicine for human use” is any substance or combination of substances that is presented as having properties for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans or that can be used in humans or administered to humans in order to restore , correct or modify physiological functions by exercising a pharmacological, immunological or metabolic action, or establishing a medical diagnosis.
  • the "veterinary medicinal product” is any substance or combination of substances that is presented as having curative and / or preventive properties with respect to animal diseases or that can be administered to the animal in order to restore, correct or modify its physiological functions exercising a pharmacological, immunological or metabolic action, or establishing a veterinary diagnosis. "Premixes for medicated feedingstuffs" - prepared to be incorporated into a feed will also be considered "veterinary drugs”.
  • excipient refers to a substance that helps the absorption of the extract of the invention, stabilizes said extract or aids in the preparation of the medicine in the sense of giving it consistency or providing flavors that make it more pleasant.
  • the excipients could have the function of keeping the ingredients together such as starches, sugars or cellulose, sweetening function, dye function, drug protection function such as to isolate it from air and / or moisture, function filling a tablet, capsule or any other form of presentation such as dibasic calcium phosphate, a disintegrating function to facilitate the dissolution of the components and their absorption in the intestine, without excluding other types of excipients not mentioned in this paragraph.
  • composition of the invention may further comprise a pharmacologically acceptable carrier.
  • vehicle must be pharmaceutically acceptable.
  • a “pharmaceutically acceptable carrier” refers to those substances, or combination of substances, known in the pharmaceutical sector, used in the preparation of pharmaceutical forms of administration and includes, but are not limited to, solids, liquids, solvents or surfactants.
  • the vehicle can be an inert substance or action analogous to any of the sequences of the present invention.
  • the function of the vehicle is to facilitate the incorporation of the extract of the invention as well as other compounds, allow a better dosage and administration or give consistency and form to the pharmaceutical composition.
  • the presentation form is liquid, the vehicle is the diluent.
  • the pharmacologically acceptable carrier could be, but not limited to, a nanoparticle, a liposome, a micelle or a microemulsion.
  • (ii) convert a salt of the compound of the invention into another, by reaction with an appropriate acid or by a suitable ion exchange column.
  • the two reactions are typically carried out in solution.
  • the salt can precipitate in solution and can be collected by filtration or solutions of the compound of the invention and the desired acid or base can be recovered, as appropriate.
  • the salt can be precipitated from a solution and collected by filtration or can be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization in the salt can vary between completely ionized to almost non-ionized.
  • Pharmaceutically acceptable salt by the addition of acids refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of free bases, which are not undesirable neither biologically nor otherwise, and which are formed with inorganic acids such as, but not limited to , hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2,2-dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenosulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, canphonic acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1 acid, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2- hydroxyethanesulfonic acid
  • Pharmaceutically acceptable salt by addition of bases refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of free acids, which are not undesirable either biologically or otherwise. These salts are prepared from the addition of an inorganic base or an organic base to the free acid. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum and the like.
  • Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary and tertiary amines; substituted amines that include natural substituted amines, cyclic amines, substituted guanidines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-methylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procalna, hydrabamine, choline, betaine, benetamine, benzathine, ethylenediamine, glucamine, ethylamine, glucamine, ethylamine, glucamine, ethylamine, glucamine theobromine, triethanolamine, tromethamine, pur
  • Figure 1A represents the production of nitrites in microglia stimulated with LPS and using different compounds of the invention at 5 and 10 ⁇ M (Production of nitrites in microglia stimulated with LPS).
  • Figure 1 B represents the viability of the microglia in the presence of the different compounds at 5 and 10 ⁇ (Cytotoxicity study of the microglia compounds).
  • Figure 2A represents the production of nitrites in astrocytes stimulated with LPS and using different compounds of the invention at 5 and 10 ⁇ M (Production of nitrites in astrocytes stimulated with LPS).
  • Figure 2B) represents the viability of astrocytes in the presence of the different compounds at 5 and 10 ⁇ (Cytotoxicity study of compounds in astrocytes).
  • Figure 3 represents the linear correlation between described and experimental permeability of 10 commercial compounds using the PAMPA-Blood-brain Barrier methodology.
  • DCC ⁇ /, ⁇ / '- dicyclohexylcarbodiimide
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • Pd (0) tetrakis Palladium (0) -tetrakis (triphenylphosphine)
  • PyBOP benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • ASD triethylamine.
  • a - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -5-bromo-2-thiophenecarboxamide (MR 2.43): On a solution of 5-bromo-2-thiophenecarboxylic acid (300 mg, 1.40 mmol) in 10 ml of dichloromethane PyBOP coupling agent (730 mg, 1.40 mmol) is added and stirred at room temperature for one hour. Then, 3,4,5-trimethoxybenzylamine (198 ⁇ , 1.16 mmol) and TEA (332 ⁇ , 2.40 mmol) are added as a base and stirred at room temperature for 12 hours. After this time, the solvent is removed by evaporating under reduced pressure.
  • % inhibition ((cpm control - cpm sample) x 100) / (cpm control - white cpm)
  • IC 5 0 inhibitory potency
  • the data was adjusted with the Prism v 2.1 software (GraphPad Software) using a non-linear adjustment.
  • Primary microglia cultures are used [Luna-Medina, R .; Cortes-Canteli, M .; Alonso, M .; Santos, A .; Mart ⁇ nez, A .; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462]. Primary microglia cultures are obtained from the cortex and hippocampus of rats 2 days old post-natal.
  • the cells are broken down by mechanical crushing and incubation with 0.25% trypsin / EDTA at 37 ° C for 45 minutes.
  • DMEM with 10% fetal serum is added to stop digestion with trypsin and the tissue is crushed mechanically. It is centrifuged at 800xg / 5 min and the precipitate is washed 3 times in EBSS; finally the cells are resuspended in DMEM plus 10% fetal serum and seeded at a density of 0.5x105 cells / cm 2 . They are incubated for 10-12 days after which a monolayer of astrocytes is observed on which the microglia cells slightly adhere.
  • the culture flasks are incubated on a rotary shaker at 37 ° C for 4 hours at 250 rpm and the medium containing the microglia is centrifuged at 1500xg / 5 min.
  • Microglia cells are resuspended in DMEM / 10% FBS and seeded at a density of 2-4x10 5 cells / cm 2 . After 1 hour of incubation, to allow them to adhere to the plate, they are washed with TD and incubated in DMEM / 10% FBS for 24 hours after which they are used for the various experiments.
  • the degree of purity of these cultures is determined by immunocytochemical studies with antibodies specific for neurons ( ⁇ -tubulin and MAP2), astrocytes (GFAP), oligodendrocytes (CNPase) and microglia (0X42).
  • Microglia cell cultures are treated with LPS (10 ⁇ g / mi) in the absence and presence of the different compounds.
  • the compounds are added 1 h before the inflammatory stimulus.
  • the corresponding measures of the effect of the compounds on the production of NO (nitric oxide) by the NOS (inducible nitric oxide synthase) are performed as an indicator of neural damage due to inflammatory processes [Kroncke KD; Fehsel K .; Kolb- Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 7, 107-120].
  • the amount of nitrites is determined.
  • the method based on the Griess reaction is used]: 100 ⁇ of culture supernatant is mixed with 100 ⁇ of Griess reagent in a 96-well plate incubating for 15 min at room temperature. Next, the absorbance at 540 nm is measured in a microplate reader. The amount of nitrite produced is determined using a standard curve of sodium nitrite ( Figure 1). Measurement of the neuroprotective effect of furan derivatives by nitrite production in primary astroglia cultures
  • DMEM with 10% fetal serum is added to stop digestion and the tissue is crushed mechanically. It is centrifuged at 800xg / 5 min and the precipitate is washed 3 times in EBSS; finally, the cells are resuspended in DMEM plus 10% fetal serum and seeded at a density of 0.5x10 5 cells / cm2 in FLASK boats of 75cm 2 . They are now incubated at 37 ° C and 5% CO 2 for 10-12 days, period after which the astroglial cells are isolated. For this, the cultures are shaken for 16-18h at 250 rpm and the supernatant is removed. The plates are washed several times with 1X PBS to eliminate possible debris.
  • the astrogly which is forming a monolayer at the base of the culture pot, is obtained by incubation with 0.25% trypsin / EDTA for 5 minutes at 37 ° C. After lifting the cells, the medium is centrifuged at 1500xg / 10min. The astroglia cells are resuspended in DMEM / 10% FBS and seeded at a density of 2-4x10 5 cells / cm2 for 24 hours, from which they are used for the various experiments.
  • the degree of purity of the cultures is determined by an immunocytochemical analysis with specific antibodies for different cell types: neurons ( ⁇ -tubulin and MAP2), astrocytes (GFAP), oligodendrocytes (CNPase) and microglia (0X42).
  • Astroglia cell cultures are treated with LPS (10 ⁇ g / mi) in the absence and presence of the different compounds. The compounds are added 1 h before the inflammatory stimulus.
  • the method based on the Griess reaction is used]: 100 ⁇ of culture supernatant is mixed with 100 ⁇ of Griess reagent in a 96-well plate incubated for 15 min at room temperature. Next, the absorbance at 540 nm is measured in a microplate reader. The amount of nitrite produced is determined using a standard curve of sodium nitrite ( Figure 2).
  • the prediction of the permeability of the various compounds on the central nervous system (CNS), passing the hemtoencephalic barrier was determined using the methodology of parallel artificial membranes (PAMPA) [Di, L .; kerns, EH; Fan, K .; McConnell, OJ; Crankcase, GT "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier” Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232].
  • PAMPA parallel artificial membranes
  • Ethanol and dodecane were obtained from Sigma, Acros organics, Merck, Aldrich and Fluka commercial houses, respectively.
  • the porcine brain lipid was purchased from Avanti Polar Lipids.
  • Both the 96-well donor plate (Multiscreen® IP Sterile P ⁇ ate membrane PDVF, pore size 0.45 ⁇ , catalog reference MAIPS4510) as the 96-well acceptor plate (Multiscreen®, reference catalog MAMCS9610) were purchased at Millipore.
  • PDVF membrane filters (30 mm in diameter, pore size 0.45 ⁇ ) from the Symta commercial house were used.
  • the equipment used to perform ultraviolet absorbance measurements on 96-well plates was a Thermoscientific Multiskan spectrum.
  • Desipramine 12 1 1 .7 + 0.1

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Abstract

La presente invención proporciona, por una parte, una nueva serie de compuestos de fórmula general (I) y (II) pertenecientes a una familia amplia de derivados heterocíclicos con actividad para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es terapéutica. Preferiblemente para enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos heterocíclicos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 7
La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, así como enfermedades con un componente inflamatorio sistémico y/o central. Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico.
ESTADO DE LA TÉCNICA La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDEs) consiste en la degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del enlace 3'-fosfodiéster, dando lugar a la correspondiente forma inactiva 5'- monofosfato. AMPc y GMPc son generados por la acción de la adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar los niveles intracelulares de AMPc o GMPc, es mediante la inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación. El interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los niveles de AMPc intracelular. Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes enfermedades [Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol. Ther. 2006, 109, 366-398], fundamentalmente alteraciones del sistema inmune, como la esclerosis múltiple, alteraciones inflamatorias y también desórdenes del sistema nervioso central (SNC) [Menniti F. S., Faraci W. S., Schmidt C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 660-670]. Dado que prácticamente todas las PDEs se expresan en el SNC, existiendo en muchas patologías un aumento de función, los inhibidores de PDEs podrían considerarse también como fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas [Brandon, N. J.; Rotella, D. P. Potencial CNS applications for PDEs inhibitors. Ann. Rep. Med. Chem. 2007, 42, 3-12].
Así por ejemplo, el cilostazol, un inhibidor selectivo de PDE3, se ha visto que reduce la muerte celular tras un infarto cerebral y que además promueve la supervivencia de las células ganglionares de la retina axotomizadas. El sildenafilo, inhibidor de PDE5, podría mejorar el aprendizaje mediante la modulación de la transducción de señales NO-GMPc, una vía implicada en el declive cognitivo debido a la edad y en enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, los inhibidores selectivos de PDE10A son potentes agentes antipsicóticos capaces de mejorar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y los inhibidores de PDE4 representan una buena aproximación para el tratamiento de trastornos en la memoria. Entre las 1 1 isoenzimas identificadas de PDEs, PDE7 es una enzima específica para AMPc, insensible a Rolipram (inhibidor de PDE4), que se expresa en distintas zonas del cerebro, además de en linfocitos [Li, L; Yee, C; Beavo, J. A. CD3-and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851 ; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Exp. Immunol. 2002, 128, 460-466] y sus inhibidores han permitido el inicio del estudio de su fisiología y patología [Gil, C; Campillo, N. E.; Pérez, D. I.; Martínez, A. Phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitors as new drugs for neurological and anti-inflammatory disorders. Exp. Opin. Ther. Patents 2008, 18, 1 127-1 139]. Así, se ha podido observar que el inhibidor selectivo de PDE7, BRL-50481 , no disminuye la proliferación de células T per se, sin embargo, sí que aumenta de manera sinérgica el efecto del inhibidor de PDE4 Rolipram sobre la elevación de los niveles de AMPc. Aunque recientemente se ha demostrado la eficacia de inhibidores de PDE7 en modelos animales de Parkinson [Morales-García, J.; Redondo, M.; Gil, C; Alonso-Gil, S.; Martínez, A.; Santos, A.; Perez-Castillo, A. "Phosphodiesterase 7 inhibition preserves dopaminergic neurons in cellular and rodent models of Parkinson disease". PLoS ONE. 2011 , 6, e17240] y daño medular [Paterniti;!.; Mazzon, E.;Gil, C; Impllizzari, D.; Palomo, V.; Redondo, M.; Pérez, D. I.; Esposito, E.; Martínez, A.; Cuzzocrea, S. "PDE 7 inhibitors: new potential drugs for the therapy of spinal cord injury". PLoS ONE. 2011 , 6, e15937], sin embargo, hace falta el desarrollo de nuevas moléculas que validen tanto in vitro como in vivo sus efectos farmacológicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona, por una parte, una nueva serie de compuestos pertenecientes a una familia amplia de derivados heterocíclicos con actividad en PDE7 y por otra el uso de esta familia amplia de derivados heterocíclicos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es terapéutica. Preferiblemente para enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos heterocíclicos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos. Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo
Figure imgf000005_0001
(I) donde
cada Ri y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1 -C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1 -C5; X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -
NR6- o un grupo -R7-X' donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1 -C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-;
Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Re-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1 -C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, o -NR9, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir,
n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5 con la condición de que los siguientes compuestos:
- (5-(2,4-dichorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato.
- (5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- (5-(2-methil-4-nitrofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- (5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trietoxibenzamida - (5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato
- (5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato
- N-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(2,4-diclorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-clorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzamida
- 3,4,5-trimetoxi-N-((5-feniltiofen-2-il)metil)benzamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(1 -(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-furanocarboxamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(1 -(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-tiofenocarboxamida
- 5-(4-clorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-tiofenocarboxamida
- 5-(2-clorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida
no estén incluidos en la fórmula (I).
Según una realización preferida cada Ri es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. Según otra realización preferida n es 3.
Según otra realización preferida, cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C2 sustituido o sin sustituir, un haloalquilo C1-C4, cloro, flúor, bromo o un grupo - OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
Según otra realización preferida, m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
Otra realización preferida comprende el compuesto de fórmula general (I), el cual es seleccionado de la siguiente lista: -3 ,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1 .44)
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1 .61 ):
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .48):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):
-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.32): -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .57):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .58):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .59):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .60):
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida (MR 3.13):
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39): o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
De manera preferida el compuesto de fórmula general (I) es seleccionado de la siguiente lista -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1 .44)
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1 .61 ):
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62): -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .48):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .57):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .58):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .59):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .60):
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39): o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
De manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (I) es seleccionado de la siguiente lista -3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36): o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo
Figure imgf000010_0001
(i) donde
cada Ri y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5; X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -
NR6- o un grupo -R7-X', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir,, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-; Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Re-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, o -NR9, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir,
n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5 y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización preferida cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
Según otra realización preferida n es 3. Según otra realización preferida, cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C2 sustituido o sin sustituir, un grupo haloalquilo C1-C4, cloro, flúor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno, o un grupo alquilo C C4 sustituido o sin sustituir.
Según otra realización preferida, m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
Otra realización preferida comprende que la composición farmacéutica que a su vez comprende el compuesto de fórmula general (I), el cual es seleccionado de la siguiente lista: -3 ,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1 .44)
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1 .61 ):
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .48):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):
-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.32): -5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .57):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .58):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .59):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .60):
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida (MR 3.13):
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39): De manera más preferida el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1 .44)
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1 .61 ):
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ): -5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .48):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24):
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30):
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31 ):
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .57):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .58):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .59):
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1 .60):
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39):
De manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1 .62):
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50):
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .51 ):
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1 .52):
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20):
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21 ):
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36):
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente en el segundo aspecto de la presente invención, para la elaboración de un medicamento. Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente en el segundo aspecto de la presente invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de:
- patologías inflamatorias y/o autoinmunes seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis. - patologías neurodegenerativas y/o neurológicas seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
- patologías que cursan con alteraciones del movimiento.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (II) ) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo:
Figure imgf000015_0001
donde
cada Ri es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo - OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo Ci- C5;
X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo - NR6- o un grupo -R7-X', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-;
Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Re-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, o -NR9, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.
K se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, hidrógeno o un halógeno. Si el grupo alquilo está sustituido, será por al menos un grupo hidroxilo. n es un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5
Según una realización preferida cada Ri es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
Según otra realización preferida n es 3.
Según otra realización preferida K es hidrógeno
Según otra realización preferida K es un halógeno.
Según otra realización preferida K es un grupo alquilo sustituido.
Según otra realización preferida el compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo se selecciona de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1 .32)
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38)
- 5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.37)
- A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida (MR 2.43)
De manera más preferida el compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo se selecciona de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1 .32)
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38)
De manera aún más preferida el compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo es el 5-(2,4-diclorofenil)-2- furilmetanol (MR 1 .32). En la presente invención los compuestos de fórmula general (II) se utilizan como intermedios de reacción para poder sintetizar los compuestos de fórmula general (I) descritos en la presente invención. Además en la presente invención, algunos de los compuestos de fórmula general (II) tienen la misma actividad que los compuestos de fórmula general (I). Un sexto aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32 y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente, el cual es seleccionado de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1 .32)
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38) para la elaboración de un medicamento.
Un octavo aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (II), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se definió anteriormente, el cual es seleccionado de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1 .32)
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías: inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento. - inflamatorias y/o autoinmunes seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
- neurodegenerativas y/o neurológicas seleccionadas de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad. - que cursan con alteraciones del movimiento.
En la presente invención el término "alquilo" comprende preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, tert-butilo, sec-butilo, y sus correspondientes isómeros.
El término "alquenilo" comprende preferiblemente alquenilos ramificados y no ramificados por ejemplo vinilo, propen-1 -ilo, propen-2-ilo, but-1 -en-1 -ilo, but-1 - en-2-ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, but-1 -en-3-ilo, 2-metilo-prop-2-en-1 -ilo, o 2- metilo-prop-1 -en-1 -ilo y sus correspondientes isómeros.
El término "C1-C4" se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición "C1-C4 alquilo", como el grupo de alquilos que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 4, es decir 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El término "Ci-C4" se interpreta como cualquier subintérvalo comprendido entre Ci-C4, C2-C3, C1-C2, C1-C3, C2-C4, C3-C4. De la misma manera el término "C1 -C3" se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición "C1-C3 alquilo", como el grupo de alquilos que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 3, es decir 1 , 2 ó 3 átomos de carbono. El término "C1 -C3" se interpreta como cualquier subintérvalo comprendido entre C1 -C3, CrC2, C2-C3.
De la misma manera el término "Ci -C2" se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de la definición "CrC2 alquilo", como el grupo de alquilos que tienen un número finito de átomos de carbono desde 1 a 2, es decir 1 ó 2 átomos de carbono.
De la misma manera el termino usado como "C2-C4"se usa en lo referente al texto por ejemplo en el contexto de las definiciones "C2-C4 alquenilo", se entienden como grupos alquenilo con un numero finito de átomos de carbono de 2 a 4, es decir 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Se entiende que el término "C2- C4" implica cualquier subintérvalo comprendido entre. C2-C4, C2-C3, C3-C4
En la presente invención, el término haloalquilo comprende preferiblemente alquilos ramificados y no ramificados como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- butilo, tert-butilo, sec-butilo, y sus correspondientes isómeros, los cuales al menos tienen una sustitución mediante un halógeno.
Por "halógeno" se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
La presente invención también comprende los isómeros, isómeros constitucionales y estereoisómeros de los compuestos de formula (I).
El término isómeros se entiende como compuestos químicos con el mismo número y tipo de átomos como otra especie química. Existen dos grandes clases de isómeros, isómeros constitucionales y esteroisómeros. El término isómeros constitucionales se entiende con un significado químico donde los compuestos químicos tienen el mismo número y tipo de átomos pero están conectados por diferentes secuencias. Éstos son isómeros funcionales, isómeros estructurales, tautómeros o isómeros de valencia.
Los estereoisómeros, son aquellos que tienen sus átomos conectados secuencialmente de la misma manera, por tanto las dos fórmulas condensadas de los isómeros son idénticas. Los isómeros difieren en la manera en que los átomos están orientados en el espacio. Existen dos grandes subclases de esteroisómeros; conformacionales, los cuales se pueden interconvertir por rotación de enlaces sencillos y configuracionales, los cuales no pueden interconvertirse.
En los isómeros configuracionales están comprendidos los enantiómeros y diastereómeros. Los enantiómeros que están relacionados con los demás ya que son como las imágenes de un espejo a partir de ahora imagen especular. Los Enantiómeros deben contener algún número de centros esterogénicos, y cada estereocentro es la imagen especular que corresponde al centro de la otra molécula. Si uno o más de estos centros difiere en la configuración, las dos moléculas no son imágenes especulares. Los estereoisómeros que no son enantiómeros, son llamados diastereómeros o diasteroisómeros.
En la presente invención el término "composición farmacéutica" se refiere a un conjunto de componentes que está formada al menos por el compuesto de fórmula (I) de la invención, que tiene al menos una aplicación en la mejora del bienestar físico o fisiológico o psicológico de un sujeto, que implique una mejora del estado general de su salud, por ejemplo una aplicación cosmética, aunque puede no implicar un efecto fisiológico en el organismo sino una mejora en el bienestar del sujeto relacionada con su psicología. Por tanto, dicha composición farmacéutica puede ser la base para la elaboración de un medicamento. El término "medicamento" tiene un significado más limitado que el significado de "composición farmacéutica", tal como se define en la presente invención, ya que el medicamento implica necesariamente un efecto terapéutico es decir, un efecto fisiológico en el metabolismo del sujeto.
El medicamento al que se refiere la presente invención puede ser de uso humano o veterinario. El "medicamento de uso humano" es toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en seres humanos o que puedan usarse en seres humanos o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico. El "medicamento de uso veterinario" es toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas y/o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario. También se considerarán "medicamentos veterinarios" las "premezclas para piensos medicamentosos" -elaboradas para ser incorporadas a un pienso.
El término "excipiente" hace referencia a una sustancia que ayuda a la absorción del extracto de la invención, estabiliza dicho extracto o ayuda a la preparación del medicamento en el sentido de darle consistencia o aportar sabores que lo hagan más agradable. Así pues, los excipientes podrían tener la función de mantener los ingredientes unidos como por ejemplo almidones, azúcares o celulosas, función de endulzar, función de colorante, función de protección del medicamento como por ejemplo para aislarlo del aire y/o la humedad, función de relleno de una pastilla, cápsula o cualquier otra forma de presentación como por ejemplo el fosfato de calcio dibásico, función desintegradora para facilitar la disolución de los componentes y su absorción en el intestino, sin excluir otro tipo de excipientes no mencionados en este párrafo.
La composición de la invención puede comprender además un vehículo farmacológicamente aceptable. Además, el vehículo debe ser farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias, o combinación de sustancias, conocidas en el sector farmacéutico, utilizadas en la elaboración de formas farmacéuticas de administración e incluye, pero sin limitarse, sólidos, líquidos, disolventes o tensioactivos. El vehículo puede ser una sustancia inerte o de acción análoga a cualquiera de las secuencias de la presente invención. La función del vehículo es facilitar la incorporación del extracto de la invención así como también de otros compuestos, permitir una mejor dosificación y administración o dar consistencia y forma a la composición farmacéutica. Cuando la forma de presentación es líquida, el vehículo es el diluyente. El vehículo farmacológicamente aceptable podría ser, pero sin limitarse, una nanopartícula, un liposoma, una micela o una microemulsión.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se puede preparar mediante uno o más de estos procedimientos:
(i) hacer reaccionar el compuesto de la invención con el ácido deseado
(ii) convertir una sal del compuesto de la invención en otro, mediante reacción con un ácido apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada. Las dos reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar soluciones del compuesto de la invención y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar entre completamente ionizado a casi no ionizado. Sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácidos, se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, acido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como, pero sin limitación, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfónico, ácido alcanfor-10-sulfónico,ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2- hidroxietanosulfónico, ácido fumárico, ácidogalactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido 2- oxoglutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido oleico, ácido cerótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4- aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico, y similares.
Sal farmacéuticamente aceptable por adición de bases se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables ni biológicamente ni de otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio, de hierro, de zinc, de cobre, de manganeso, de aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, guanidinas sustituidas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-metilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procalna, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosalina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, /V-etilpiperidina, guanidina, resinas de poliamina y similares.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1A) representa la producción de nitritos en microglia estimulada con LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 5 y 10 μ M (Producción de nitritos en microglia estimulada con LPS). La Figura 1 B) representa la viabilidad de la microglia en presencia de los diferentes compuestos a 5 y 10 μΜ (Estudio de citotoxicidad de los compuestos en microglia). La figura 2A) representa la producción de nitritos en astrocitos estimulada con LPS y utilizando diferentes compuestos de la invención a 5 y 10 μ M (Producción de nitritos en astrocitos estimulados con LPS). La Figura 2B) representa la viabilidad de los astrocitos en presencia de los diferentes compuestos a 5 y 10 μΜ (Estudio de citotoxicidad de los compuestos en astrocitos). La figura 3 representa la correlación linear entre permeabilidad descrita y experimental de 10 compuestos comerciales empleando la metodología PAMPA-Barrera hematoencefálica. EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Abreviaturas: DCC: Λ/,Λ/'-diciclohexilcarbodiimida; DME: 1 ,2-dimetoxietano; Pd (0) tetrakis: Paladio (0)- tetrakis (trifenilfosfina); PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio; TEA: trietilamina.
Síntesis del 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol (MR 1.32)
Figure imgf000025_0001
Sobre una suspensión de LiAIH4 (66 mg, 1 .75 mmol) en THF (10 mi) se le añade el ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2 furoico (300 mg, 1 .16 mmol) disuelto en THF (5 mi) a 0°C. Se mantiene en agitación y a temperatura ambiente durante 15 minutos. Finalmente, a la mezcla de reacción se le añade agua (2 mi) lentamente a 0o C y se filtra sobre celita. La mezcla de reacción se extrae con acetato/ agua (30 mi). Rendimiento: sólido amarillo (72 mg, 61 %). 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7.81 (d, J = 8.79 Hz, 1 H, H-ar); 7.45 (d, J = 2.20 Hz, 1 H, H-ar); 7.30 (d, J = 8.79 Hz, 1 H, H-ar); 7.07 (d, J= 3.07 Hz, 1 H, H-furil); 6.43 (d, J= 3.51 Hz, 1 H, H-furil); 4.68 (s, 2H, O-Chb-furil). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ: 153.8 (C-furil); 149.3 (C-furil); 133.1 (C-ar); 130.6 (C-ar); 130.4 (C-ar); 128.5 (C- ar); 128.3 (C-ar); 127.2 (C-ar); 1 12.0 (C-furil); 1 10.0 (C-furil); 57.6 (O-CH2-furil). HPLC: pureza 98 %. EM (ES): m/ z = 225, 227. Análisis elemental para CnH8CI2O2: hallado %C 54.06, % H 3.33, %CI 29.08, teórico %C 54.35 %H 3.32 %CI 29.17. Síntesis de los derivados de 3,4,5-trietoxibenzoato-5-fenil-2-furilmetilo
Método general
Sobre una disolución del ácido 3,4,5-trietoxibenzoico o 3,4,5-trimetoxibenzoico (1 .2 equivalentes) en 10 mi de diclorometano se añade el agente acoplante (1 .2 equivalentes) y se agita durante 1 hora. A continuación, se añade el derivado de 5-fenil-2-furilmetanol correspondiente (1 equivalente), TEA (2 equivalentes) como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo que se indica en cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando los eluyentes que se indican en cada caso.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 1.44): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5- trietoxibenzoico (100 mg, 0.39 mmol), DCC (132 mg, 0.43 mmol), 5-(4- nitrofenil-2-furilmetanol (94 mg, 0.43 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (60 mg, 16 %). P.f = 1 18.8 °C. H1- RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.23 (s, 2H, H-ar); 6.84 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H-furil); 6.61 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H-furil); 5.33 (s, 2H, O-Chb-furil); 4.13-4.04 (m, 6H, O-CH2CH3); 1 .38 (t, J = 6.9 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1 .32 (t, J = 7.1 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 166.3 (CO); 153.1 (C-ar); 152.5 (C-ar); 151 .9 (C-furil); 147.1 (C-ar); 136.5 (C-ar); 130.2 (C-ar); 124.7 (C- ar); 124.5 (C-ar); 1 13.8 (C-furil); 1 10.2 (C-furil); 109.1 (C-ar); 69.4 (O-CH2CH3); 65.3 (O-CH2CH3); 58.8 (0-CH2-furil); 15.9 (O-CH2CH3); 15.2 (0-CH2CH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 456 (M+H)+. Análisis elemental para C24H25N08: teórico %C 63.29 %H 5.53 %N 3.08, hallado %C 63.10 %H 5.34 %N 3.28.
3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo (MR 1.61): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5- trietoxibenzoico (170 mg, 0.67 mmol), PyBOP (331 mg, 0.64 mmol), 5-(4- metilfenil)-2-furilmetanol (100 mg, 0.53 mmol), TEA (147 μΙ, 1 .06 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (162 mg, 57 %). P.f = 75.6°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H, H-ar); 7.28 (s, 2H, H-ar); 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-ar); 6.54 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, H-furil); 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, H-furil); 5.32 (s, 2H; O-Chb-furil); 4.09 (m, 6H, O-ChbCHs), 2.36 (s, 3H, CH3); 1 .42 (t, J = 6.9 Hz, 6H, 0-CH2CH3); 1 .35 (t, J = 7.9 Hz, 3H, 0-CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 166.5 (CO); 155.2 (C-furil); 153.0 (3C, C-ar); 149.1 (C-furil); 137.9 (C-ar); 130.1 (C-ar); 129.7 (2C, C-ar); 125.0 (C-ar); 1 13.6 (C-ar); 109.1 (C-furil); 105.6 (C-furil); 69.42 (O-CH2CH3); 65.21 (2C, O-CH2CH3); 59.2 (O- CH2-furil), 31 .3 (CH3), 15.9 (O-CH2CH3); 15.3 (2C, O-CH2CH3). HPLC pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para C25H28O6: teórico %C 70.74 %H 6.65; hallado %C 70.45 %H 6.38. 3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo (MR 1.62): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5- trietoxibenzoico (175 mg, 0.68 mmol), PyBOP (358 mg, 0.68 mmol), 5-fenil-2- furilmetanol (100 mg, 0.57 mmol), TEA (158 μΙ, 1 .15 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8: 1 ). Rendimiento: sólido amarillo (246 mg, 87 %). P. f = 71 .1 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.70-7.29 (m, 7H, H-ar); 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, H-furil); 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1 H, H-furil); 5.33 (s, 2H; O-ChU-furil); 4.10 (m, 6H, O-CH2CH3); 1 .42 (t, J = 6.7 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1 .35 (t, J = 7.0 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (75 Mhz, CDCI3) δ 166.5 (CO); 153.0 (C-furil); 149.5 (3C, C-ar); 149.1 (C-furil); 129.2 (C-ar); 125.7 (C-ar); 128.1 (2C, C-ar); 125.7 (C-ar); 124.3 (C-ar); 124.4 (C-ar); 1 13.7 (2C, C-ar); 108.8 (C-furil); 106.3 (C-furil); 69.4 (O-CH2CH3); 65.2 (2C, O-CH2CH3); 59.2 (0-CH2-furil); 16.0 (O-CH2CH3); 15.2 (0-CH2CH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 449 (M+K)+. Análisis elemental para C25H2805: teórico %C 70.23 %H 6.38; hallado %C 70.51 %H 6.19.
3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo (MR 2.50): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico (500 mg, 2.33 mmol), PyBOP (1 .213 g, 2.33 mmol), 5- (4-nitrofenil)-2-furilmetanol (438 mg, 1 .94 mmol), TEA (536 μΙ, 3.88 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (57 mg, 7 %). P.f = 137.1 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-ar); 7.75 (d, J =9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.19 (s, 2H, H-ar); 6.80 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H-furil); 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H-furil); 5.31 (s, 2H, 0-CH2-furil); 3.83 (s, 9H; OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 166.2 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 152.6 (C-furil); 151 .7 (C-furil); 147.0 (C-ar); 142.9 (C-ar); 136.4 (C-ar); 125.0 (2C, C-ar); 124.7 (C-ar); 124.5 (2C, C-ar); 1 13.9 (C- furil); 1 10.2 (C-furil); 107.4 (2C, C-ar); 61 .3 (OCH3); 58.9 (O-CH2-furil); 56.7 (2C, OCH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 371 . Análisis elemental para C2i Hi9NO8: teórico %C 61 .02 %H 4.63 %N 3.39; Hallado %C 60.78 %H 4.54 %N 3.29. 3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo (MR 2.51 ): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico (99 mg, 0.46 mmol), PyBOP (241 mg, 0.46 mmol), 5-(2, 4-diclorofenil)-2-furilmetanol (100 mg, 0.39 mmol), TEA (536 μΙ, 3.88 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (23 mg, 14 %). P. f = 120.4°C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-ar); 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-ar); 7.32 (s, 2H, H-ar); 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-ar); 7.1 1 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H- furil); 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1 H, H-furil); 5.36 (s, 2H, O-Chb-furil); 3.90 (s, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 166.3 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 150.3 (C- furil); 149.8 (C-ar); 142.8 (C-furil); 133.8 (C-furil); 131 .1 (C-ar); 130.9 (C-ar); 129.1 (C-ar); 127.9 (C-ar); 127.7 (C-ar); 125.1 (C-ar); 1 13.5 (C-furil); 1 12.5 (C- furil); 107.4 (2C, C-ar); 59.0 (O-CH2-furil); 61 .3 (OCH3). HPLC: pureza = 96 %. EM (ES): m/ z = 438 (M+H)+. Análisis elemental para C2i Hi8CI206: teórico %C 57.68 %H 4.15 %C\ 16.22; hallado %C 57.72 %H 4.18 %C\ 16.34.
Síntesis de los derivados de 5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo o de 3,4,5-trietoxibencilo
Método general
Sobre una disolución del derivado del ácido 5-fenil-2-furoico correspondiente (1 .2 equivalentes) en 10 mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (1 .2 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico o 3,4,5- trietoxibencílico (1 equivalente) y TEA (2 equivalentes) como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo que se indica en cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílicie empleando los eluyentes que se indican en cada caso.
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5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.48): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (159 μΙ, 0.93 mmol), ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2- furoico (200 mg, 0.78 mmol), PyBOP (485 mg, 0.93 mmol), TEA (215 μΙ, 1 .55 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6: 1 ). Rendimiento: sólido amarillo (225 mg, 55 %). P.f = 125.4 °C. 1 H- RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-ar); 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-ar); 7.31 (dd, J = 8.6 y 2.1 Hz, 1 H, H-ar); 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, H-furil); 7.18 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, H-furil); 6.66 (s, 2H, H-ar); 5.57 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.87 (s, 6H, OCH3); 3.62 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (75MHz, CDCI3), δ: 158.8 (CO); 153.8 (C-furil); 153.3 (C-furil); 143.9 (C-furil); 132.0 (C-ar); 135.2 (C-ar); 131 .0 (C-ar); 130.0 (C-ar); 127.9 (C-ar); 120.3 (C-furil); 1 13.1 (C-furil); 106.2 (C-ar); 67.3 (O-CH2-ar); 61 .6 (2C, OCH3); 56.6 (OCH3). HPLC: pureza = 96 %. EM (ES): m/ z = 459 (M+Na)+. Análisis elemental para C2i Hi8CI2O6: teórico %C 57.68 %H 4.15 %CI 16.22; hallado %C 57.39 %H 4.31 %CI 16.26.
5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.50): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trimetoxibencílico (196 μΙ, 1 .15 mmol), ácido 5-(4-metilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.96 mmol), PyBOP (599 mg, 1 .15 mmol), TEA (265 μΙ, 1 .92 mmol). Tiempo de reacción: 22 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (121 mg, 33 %). P.f = 144.6 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-ar); 7.29-7.21 (m, 4H, H-ar, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.50 (s, 2H, O-Chb-ar); 3.92-3.85 (m, 9H, OCH3); 2.35 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 159.0 (CO); 158.5 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.5 (C-furil); 139.6 (C-ar); 139.0 (C-ar); 131 .8 (C-ar); 129.9 (2C, C-ar); 127.2 (C-ar); 125.5 (2C, C-ar); 120.8 (C-furil); 106.6 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.0 (O-CH2- ar); 61 .2 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3); 21 .8 (CH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 405 (M+Na)+. Análisis elemental para C22H2206: teórico %C 69.10 %H 5.80 hallado %C 68.89 %H 9.18.
5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.51 ): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trimetoxibencílico (210 μΙ, 1 .27 mmol), ácido 5-fenil-2-furoico (200 mg, 1 .03 mmol), PyBOP (639 mg, 1 .23 mmol), TEA (284 μΙ, 2.06 mmol). Tiempo de reacción: 23 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (90 mg, 24 %). P.f = 98.4 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H, H-ar); 7.45-7.26 (m, 5H, H-ar, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.29 (s, 2H, O-Chb-ar); 3.93-3.85 (m, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 159.0 (CO); 158.2 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.9 (C-furil); 138.5 (C- ar); 131 .7 (C-ar); 129.8 (C-ar); 129.4 (C-ar); 129.2 (2C, C-ar); 125.3 (2C, C-ar); 120.7 (C-furil); 107.3 (C-furil); 106.1 (2C, C-ar); 67.1 (O-CH2-ar); 61 .2 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 391 (M+Na)+. Análisis elemental para C2i H20O6: teórico %C 68.47 %H 5.47 hallado %C 68.09 %H 5.71 .
5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 1.52): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trimetoxibencílico (168 μΙ, 0.98 mmol), ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furoico (200 mg, 0.82 mmol), PyBOP (509 mg, 0.98 mmol), TEA (227 μΙ, 1 .64 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (4: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (34 mg, 10 %). P.f = 161 .2 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-ar), 7.31 (d, J = 3.6 Hz, 1 H; H-furil); 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.30 (s, 2H, O-Chb-ar); 3.93-3.86 (m, 9H, OCH3). 13C-RMN (75 MHZ, CDCI3) δ 158.6 (CO); 155.4 (C-furil); 153.8 (2C, C-ar); 147.9 (C-furil); 145.6 (C-ar); 143.2 (C- ar); 135.4 (C-ar); 131 .4 (C-ar); 125.7 (2C, C-ar); 124.8 (2C, C-ar); 120.6 (C- furil); 1 10.5 (C-furil); 106.3 (2C, C-ar); 67.5 (O-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 436 (M+Na)+. Análisis elemental para C2i Hi9N08: teórico %C 61 .02 %H 4.63 %N 3.39 hallado %C 60.97 %H 4.75 %N 3.65. 5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.20): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (101 μΙ, 0.61 mmol), ácido 5-(2-nitro-4- clorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.71 mmol), PyBOP (369 mg, 0.71 mmol), TEA (164 μΙ, 1 .19 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (130 mg, 38 %). P.f = 147.3 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8.37-7.87 (m, 5H, H-ar); 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 5.87 (s, 2H, O-CJi-ar); 4.48 (s, 6H, OCH3); 4.44 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.5 (CO); 153.8 (2C, C-ar); 151 .1 (C-furil); 148.4 (C-ar); 145.6 (C-furil); 138.5 (C-ar); 136.1 (C- ar); 132.8 (C-ar); 131 .4 (C-ar); 131 .2 (C-ar); 124.9 (C-ar); 122.0 (C-ar); 124.8 (C-ar); 120.2 (C-furil); 1 12.2 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.44 (2C, O-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 470 (M+Na)+. Análisis elemental para C25H28O5: teórico %C 56.32 %H 4.05 %N 3.18; hallado %C 56.07 %H 4.02 %N 2.99.
5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.21): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (129 μΙ, 0.65 mmol), ácido 5-(2- trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.76 mmol), PyBOP (393 mg, 0.76 mmol), TEA (174 μΙ, 1 .26 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (123 mg, 36 %). P. f= 89.8 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.80 (dd, 2H, J = 10.8 y 8.0 Hz, H-ar); 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, H-ar); 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, H-ar); 7.30 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, H-furil); 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, H-furil); 6.69 (s, 2H, H-ar); 5.30 (s, 2H, O- Chb-ar), 3.89 (s, 6H, OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C- RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.8 (CO); 154.5 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 144.8 (C-furil); 138.5 (C-ar);132.3 (C-ar); 131 .6 (C-ar); 131 .1 (C-ar); 129.5 (C-ar); 128.8 (C-ar); 127.3 (c, J = 17.3 y 5.7 Hz, C-CF3,) 124.1 (d, J = 273.4 Hz, CF3); 120.2 (C-furil); 1 12.4 (C-furil); 106.1 (2C, C-ar); 67.2 (O-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3). HPLC pureza = 94%. EM (ES): m/ z = 459 (M+Na)+. Análisis elemental para C22Hi9F306: teórico %C 60.55 %H 4.39, hallado %C 60.37 %H 4.31 .
5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.24): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (1 12 μΙ, 0.66 mmol), ácido 5-(2-nitro-4- metilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.79 mmol), PyBOP (412 mg, 0.79 mmol), TEA (182 μΙ, 1 .32 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (27 mg, 10 %). P.f = 148.3 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz): δ: 7.67 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, H-ar); 7.60 (s, 1 H, H-ar); 7.43 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, H-ar); 7.28 (s, 1 H, H-furil); 6.66(m, 3H, H- ar,H-furil); 5.27 (s, 2H, O-Chb-Ar); 3.89 (s, 6H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3); 2.47 (s, 3H, CH3). 13C- RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.6 (CO); 153.8 (2C, C-ar); 152.6 (C-ar); 148.3 (C-furil); 145.0 (C-furil); 141 .2 (C-ar); 138.5 (C-ar); 133.3 (C-ar); 131 .5 (C-ar); 130.1 (C-ar); 124.9 (C-ar); 120.9 (C-ar); 120.2 (C-furil); 1 1 1 .3 (C- furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.2 (O-CH2-ar); 61 .2 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3); 21 .5 (CH3). HPLC pureza = 90%. EM (ES): m/ z = 450 (M+Na+)+. Análisis elemental para C22H2iNO8: teórico %C 61 .82 %H 4.95 %N 3.28, hallado %C 61 .81 %H 4.82 %N 3.44.
5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.30): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (105 μΙ, 0.62 mmol), ácido 5-(3- trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.74 mmol), PyBOP (405 mg, 0.78 mmol), TEA (171 μΙ, 1 .24 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (235 mg, 87 %). P.f.= 107.7 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8.02 (s, 1 H, H-ar); 7.96 (d, J = 6.8 Hz,1 H, H-ar); 7.62-7.53 (m, 2H, H-ar); 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.85 (d, J = 3.6 Hz,1 H, H-furil); 6.71 (s, 2H, H-ar); 5.31 (s, 2H, O-CJi-ar); 3.90 (s, 6 H, OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C- RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.8 (CO); 156.4 (C- furil); 153.9 (2C, C-ar); 144.6 (C-furil); 138.5 (C-ar); 132.2 (C-ar); 131 .5 (c, J = 32.7 Hz, C-CF3); 130.6 (C-ar); 130.0 (C-ar); 125.8 (c, J = 2.9 Hz, C-ar); 123.9 (d, J = 272.5 Hz, CF3); 122.0 (c, J = 2.9 Hz, C-ar); 120.6 (C-furil); 108.5 (C-furil); 106.1 (2C, C-ar); 67.30 (O-CH2-ar); 61 .2 (OCH3), 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para C22 H 19 F306: teórico: %C 60.55, %H 4.39, hallado %C 60.34, %H 4.31 .
5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.31): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trimetoxibencílico (126 μΙ, 0.74 mmol), ácido 5-(4-metoxifenil)-2-furoico (200 mg, 0.89 mmol), PyBOP (462 mg, 0.89 mmol), TEA (205 μΙ, 1 .48 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (205 mg, 70 %). P.f = 137.0 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-ar); 7.83 (s, 2H, H-ar); 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-ar); 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1 H; H-furil); 5.85 (s, 2H, 0-CH2-ar); 4.46 (s, 6H, OCH3); 4.43 (s, 6H, H-1 , OCH3). 13C- RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 160.7 (CO); 159.1 (C-ar); 158.4 (C-furil); 153.7 (2C, C-ar); 143.3 (C-ar); 131 .9 (C-ar); 126.9 (C-ar); 122.8 (C-ar); 122.0 (C-furil); 1 14.7 (2C, C-ar); 106.0 (2C, C-ar); 105.8 (C-furil); 66.9 (O-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (OCH3); 55.8 (OCH3). EM (ES): m/ z = 421 (M+Na+). HPLC: pureza = 97 %. Análisis elemental para C22H22O7: teórico: %C 66.32, %H 5.57, Hallado %C 66.03 %H 5.57.
5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.32): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (141 μΙ, 0.83 mmol), ácido 5-(2-cloro- 5-trifluorometilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.99 mmol), PyBOP (516 mg, 0.99 mmol), TEA (228 μΙ, 1 .65 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (100 mg, 26 %). P.f= 129.1 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.23 (s, 1 H, H-ar); 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-ar); 7.52 (d, J = 10.5 Hz, 1 H, H-ar); 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, H- furil); 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, H-furil); 6.70 (s, 2H, H-ar); 5.32 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.89 (s, 6H, OCH3); 3.85 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 158.7 (CO); 153.8 (2C, C-ar); 152.6 (C-ar); 144.5 (C-furil); 138.5 (C-furil); 134.9 (C- ar); 131 .9 (C-ar); 131 .5 (C-ar); 126.2 (c, J = 13.5 Hz, C-CF3); 125.7 (d, J = 272.5 Hz, CF3); 122.0 (C-ar); 120.3 (C-furil); 1 14.1 (C-furil); 106.0 (2C, C-ar); 67.4 (0-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC pureza = 94 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para C22Hi8CIF306: teórico %C 56.12 %H 3.85, hallado %C 55.92 %H 3.87.
5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.57): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trietoxibencílico (197 μΙ, 0.79 mmol), ácido 5-(4-metilfenil)-2-furoico (200 mg, 0.96 mmol), PyBOP (623 mg, 1 .20 mmol), TEA (221 μΙ, 1 .60 mmol). Tiempo de reacción: 18 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8: 1 ). Rendimiento: sólido blanco (77 mg, 10 %). P.f = 99.7 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-ar); 7.22 (d, J = 8.3 Hz , 2H, H-furil); 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 2H, H-furil); 6.66 (s, 2H, H-ar); 5.25 (s, 2H, O-CI^-ar); 4.06-4.13 (m, 6H, O-CH2CH3); 2.38 (s, 3H, Me); 1 .43 (t, 6H, J = 7.0 Hz, O-CH2CH3); 1 .36 (t, 3H, J = 7.1 Hz, O-CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 159.1 (CO); 152.5 (C-12); 153.4 (2C, C-ar); 143.6 (C-furil); 139.5 (C-ar); 138.4 (C-ar); 131 .3 (C-ar); 129.9 (C-ar); 125 (C-ar); 120.8 (C-furil); 107.6 (2C, C-ar); 106.6 (C-furil); 69.2 (O-CH2--ar); 67.0 (O-CH2-CH3); 65.1 (O-CH2-CH3); 21 .8 (Me); 16.0 (O-CH2- CH3); 15.3 (2C, -OCH2-CH3). HPLC: pureza > 99%. EM (ES): m/ z = 447 (M+Na)+. Análisis elemental para C25H28O6: teórico %C 70.44 %H 6.65; hallado %C 70.25 %H 6.58. 5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.58): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trietoxibencílico (314 μΙ, 1 .28 mmol), ácido 5-fenil-2-furoico (300 mg, 1 .55 mmol), PyBOP (998 mg, 1 .92 mmol), TEA (354 μΙ, 2.56 mmol). Tiempo de reacción: 18 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (196 mg, 38 %). P.f = 88 .8° C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-ar); 7.37 (m, 4H, H-ar, H-furil); 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.64 (s, 2H, H-ar); 5.26 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.07 (m, 6H, O- ChbCHs); 1 .41 (t, J = 7.0, 6H, O-CH2CH3); 1 .53 (t, J = 7.1 Hz, 3H, O-CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 159.0 (CO); 158.1 (C-furil); 153.4 (2C, C-ar); 143.9 (C-ar); 138.5 (C-ar); 131 .3 (C-ar); 129.9 (C-furil); 129.4 (C-ar); 129.2 (2C, C-ar); 125.3 (2C, C-ar); 120.7 (C-furil); 107.7 (2C, C-ar); 107.3 (C-furil); 69.3 (O-CH2- CH3); 67.1 (O-CH2-ar); 65.1 (O-CH2-CH3); 16.0 (O-CH2-CH3); 15.3 (2C, O-CH2- CH3). HPLC: pureza = 98 %. EM (ES): m/ z = 433 (M+Na)+. Análisis elemental para C24H26O6: teórico %C 70.23 %H 6.38; hallado %C 70.15 %H 6.09.
5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.59): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trietoxibencílico (171 μΙ, 0.69 mmol), ácido 5-(4-nitrofenil)-2-furoico (200 mg, 0.82 mmol), PyBOP (530 mg, 1 .02 mmol), TEA (189 μΙ, 1 .37 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo pálido (1 10 mg, 35 %). P.f = 107.8 °C. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-ar); 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H- ar); 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, H-furil); 6.67 (s, 2H, H-ar), 5.42 (s, 2H, O-CJi-ar); 4.12 (m, 6H, O-CJiCHs); 1 .41 (m, 9H, O- CH2CH3). 13-C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 158.7 (CO); 155.3 (C-furil) ; 153.5 (2C, C-ar); 147.9 (C-ar); 145.7(C-furil); 138.7 (C-ar); 135.4 (C-ar); 130.8 (C-ar) ; 125.7(2C, C-ar); 124.7 (2C, C-ar); 10.2 (C-furil); 107.9 (2C, C-ar); 1 10.6 (C- furil); 69.2 (O-CH2-ar); 67.6 (O-CH2-CH3); 65.2 (2C, O-CH2-CH3); 16.0 (O-CH2- CH3); 15.4 (2C, O-CH2-CH3). HPLC: pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 223. Análisis elemental para C24H25NO8: teórico %C 63.29 %H 5.53 %N 3.08; hallado %C 63.01 %H 5.60 %N 3.38.
5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo (MR 1.60): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5- trietoxibencílico (162 μΙ, 0.65 mmol), ácido 5-(2,4-diclorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.78 mmol), PyBOP (505 mg, 0.97 mmol), TEA (179 μΙ, 1 .30 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (200 mg, 64 %). P.f = 92.4 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-ar); 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-ar); 7.33 (dd, J = 8.6 y 2.1 Hz, 1 H, H-ar); 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1 H, H-furil); 7.20 (d, J =3.7 Hz, 1 H, H-furil), 6.65 (s, 2H, H-ar); 5.26 (s, 2H, O-CH2-ar); 4.07 (m, 6H, O- CÜCH3); 1 .43 (t, J = 6.9 Hz, 6H, O-CH2CH3); 1 .35 (t, J = 6.0 Hz, 3H, O- CH2CH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 158.8 (CO); 153.4 (2C, C-ar); 153.2(C- ar); 144.0 (C-furil); 138.5 (C-furil); 135.2 (C-ar); 132.0 (C-ar); 131 (C-ar); 130.0 (C-ar); 127.9 (C-ar); 127.0 (C-ar); 120.2 (C-furil); 1 13.1 (C-furil); 107.7 (2C, C- ar); 69.3 (O-CH2CH3); 67.4 (0-CH2-ar); 65.1 (2C, O-CH2CH3); 15.6 (0-CH2- CH3); 14.9 (2C, 0-CH2-CH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 501 (M+Na)+. Análisis elemental para C24H24CI206: teórico %C 60.13 %H 5.05 %CI 14.79; hallado %C 60.25 %H 4.98 %CI 14.56.
2 -furo ato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.38):
Figure imgf000037_0001
MR 2.38
Se obtiene según la metodología descrita anteriormente. Reactivos: alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (373 μΙ, 2.25 mmol), ácido 2-furoico (300 mg, 2.62 mmol), PyBOP (1 .36 g, 2.62 mmol), TEA (622 μΙ, 4.50 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (173 mg, 27 %). 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.56 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H, H-furil); 7.19 (d, J = 4.3 Hz, 1 H, H-furil); 6.65 (s, 2H, H-ar); 6.48 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, furil); 5.24 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.84 (s, 6H, O-CH3); 3.82 (s, 3H, O-CH3). C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.9 (CO); 153.7 (C-ar, 2C); 146.9 (C-furil); 144.91 (C-furil); 138.5 (C-ar); 131 .9 (C-furil); 1 18.7 (C-furil); 1 12.3 (C-furil); 106.2(C-ar, 2C); 67.2 (O-CH2-ar); 61 .21 (0-CH3); 56.4 (0-CH3). HPLC: pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para Ci5Hi606: teórico %C 61 .64 %H 5.52, hallado %C 61 .50 %H 5.30.
Síntesis de derivados de A -(3,4,5-trimetoxibencil)-5-fenil-2-furamida
Método general
Sobre una disolución del derivado del ácido 5-fenil-2-furoico correspondiente (1 .2 equivalentes) en 10 mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (1 .2 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade la 3,4,5-trimetoxibencilamina (1 equivalente) y TEA (2 equivalentes) como base y se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado en cada caso. Finalmente, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando los eluyentes indicados en cada caso.
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N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida (MR 2.35): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3,4,5- trimetoxibencilamina (166 μΙ, 0.97 mmol), ácido 5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoico (300 mg, 1 .14 mmol), PyBOP (590 mg, 1 .14 mmol), TEA (314 μΙ, 2.27 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (400 mg, 94 %). P.f = 123.7 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.83 (d, J =7.8 Hz, 1 H, H-ar); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, H-ar); 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, H-ar); 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, H-ar); 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, H-furil); 6.80 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, H-furil); 6.61 (s, 2H, H-ar); 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H, NH-CH2-ar); 3.87 (s, 3H, OCH3); 3.89 (s, 6H, OCH3). 13C- RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.5 (CO); 153.9 (2C, C-ar); 152.7 (C-furil); 148.2 (C-furil); 137.0 (C-ar); 134.0 (C-ar); 132.4 (C-ar); 130.8 (C-ar); 129.4 (C-ar); 128.9 (c, J = 17.5 Hz, C-CF3); 127.2 (d, J = 273.5 Hz, CF3); 1 16.4 (C-furil); 1 12.2 (C-furil); 105.7 (2C, C-ar); 61 .3 (OCH3); 56.5 (2C, OCH3); 43.9 (NH-CH2-ar). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 458 (M+Na)+. Análisis elemental para C22H20F3NO5: teórico: %C 60.69 %H 4.63 % N 3.22 hallado %C 60.48 %H 4.57 %N 3.24.
A -(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida (MR 2.36): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3,4,5- trimetoxibencilamina (173 μΙ, 0.99 mmol), ácido 5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoico (300 mg, 1 .19 mmol), PyBOP (618 mg, 1 .19 mmol), TEA (274 μΙ, 1 .98 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido amarillo pálido (56 mg, 14 %). P.f = 1 14.2 °C. 1 H- RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.49 (d, J= 8.9 Hz, 2H, H-ar); 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-ar); 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.51 (s, 2H; H-ar); 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H, NH-CHHuril); 3.81 (s, 6H, OCH3); 3.75 (s, 3H, OCH3); 2.39 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 158.2 (CO); 153.9 (2C, C-ar); 150.6 (C-ar); 148.4 (C-furil); 148.2 (C-furil); 141 .1 (C-ar); 137.3 (C- ar); 133.9 (C-ar); 133.2 (C-ar); 125.2 (C-ar); 124.8 (C-ar); 120.7 (C-ar); 1 16.6 (C-furil); 1 1 1 .5 (C-furil); 105.1 (2C, C-ar); 61 .3 (2C, OCH3); 56.6 (OCH3); 43.8 (NH-CH2-ar); 21 .5 (CH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 427 (M+H)+. Análisis elemental para C22H22N2O7: teórico %C 61 .97, %H 5.20 %N 6.57; hallado %C 61 .68, %H 5.28 %N 6.84.
W-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida (MR 3.13): Se obtiene según la metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3,4,5- trimetoxibencilamina (104 μΙ, 0.59 mmol), ácido 5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoico (200 mg, 0.71 mmol), PyBOP (369 mg, 0.71 mmol), TEA (164 μΙ, 1 .18 mmol). Tiempo de reacción: 12 horas. Purificación: eluyente hexano/ acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (299 mg, 94 %). P.f = 142.4 °C. 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.73 (d, J = 1 .8 Hz,1 H, H-ar); 7.60 (m, 2H, H-ar); 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, H-furil); 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, furil); 6.57 (s, 2H; H-ar); 5.30 (s, 1 H, NH); 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H, NH-Chb-ar); 3.87 (s, 6H, OCH3); 3.83 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 158.0 (CO); 154.0 (2C, C-ar); 149.3 (C- furil); 148.8 (C-furil); 148.2 (C-ar); 137.8 (C-ar); 135.8 (C-ar); 133.8 (C-ar); 132.7 (C-ar); 130.7 (C-ar); 124.6 (C-ar); 121 .8 (C-ar); 1 16.6 (C-furil); 1 12.4 (C- furil); 105.1 (C-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3); 43.9 (NH-CH2-ar). HPLC: pureza > 96 %. EM (ES): m/ z = 447, 449. Análisis elemental para C2iH19CIN207: teórico: %C 56.45 %H 4.29 % N 6.27 %CI 7.93 hallado %C 56.56 %H 4.04 %N 6.12 %CI 8.28.
Síntesis de los derivados de tiofenocarboxilato o tiofenocarboxamida
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MR2.39
5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.37): Sobre una disolución del ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxilico (300 mg, 1 .40 mmol) en 10 mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (730 mg, 1 .40 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade el alcohol 3,4,5-trimetoxibencílico (239 μΙ, 1 .20 mmol) y TEA (332 μΙ, 2.40 mmol) como base y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Transcurrido este tiempo, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano/ acetato de etilo (6:1 ) como eluyente. Rendimiento: sólido blanco (378 mg, 81 %). P.f = 1 13.5 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 7.57 (d, J = 3.9 Hz, H-tienil); 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1 H, H-tienil); 6.63 (s, 2H, H-ar); 5.23 (s, 2H, O-CH2-ar); 3.87 (s, 6H, OCH3); 3.84 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHZ) δ 161 .3 (CO); 153.7 (2C, C-ar); 138.5 (C-ar); 134.3 (C-tienil); 133.7 (C-tienil); 131 .5 (C-tienil); 131 .4 (C-ar); 120.9 (C-tienil); 105.9 (2C, C-ar); 67.6 (O-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza = 93 %. EM (ES): m/ z = 388 (M+H)+. Análisis elemental para Ci5Hi5BrS05: teórico %C 46.52 % H 3.90 %S 8.28 % Br 20.63, hallado %C 46.27 %H 3.81 %S 8.43 %Br 20.62
A -(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida (MR 2.43): Sobre una disolución del ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxilico (300 mg, 1 .40 mmol) en 10 mi de diclorometano se añade el agente acoplante PyBOP (730 mg, 1 .40 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se añade la 3,4,5-trimetoxibencilamina (198 μΙ, 1 .16 mmol) y TEA (332 μΙ, 2.40 mmol) como base y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Transcurrido este tiempo, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano/ acetato de etilo (3:1 ) como eluyente. Rendimiento: sólido blanco (318 mg, 71 %). P.f = 147.3 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.37 (d, J =3.9 Hz, 1 H, H-tienil); 7.03 (d; J = 3.9 Hz, 1 H, H-tienil); 6.52 (s, 2H, H-ar); 4.48 (d; J = 5.8 Hz, 2H, NH-CÜ-ar); 3.81 (s, 9H, H-1 , OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 161 .3 (CO); 153.7 (2C, C-ar); 140.8 (C-tienil); 137.5 (C-ar); 134.0 (C-ar); 132.1 (C-tienil); 128.6 (C-tienil); 1 18.5 (C-tienil); 105.3 (2C, C-ar); 61 .2 (OCH3); 56.4 (2C, OCH3); 44.66 (NH-CH2-ar). HPLC: pureza = 97 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para Ci5H16BrNSO4: teórico %C 46.64 %H 4.18%N 3.63 %S 8.30 %Br 20.68 hallado %C 64.61 %H 4.40 %N 3.88 %S 8.19 %Br 20.69.
5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo (MR 2.39): en un vial de microondas se añaden el derivado MR 2.37 (0.100 g, 0.26 mmol), el derivado de ácido fenilborónico (0.032 g, 0.26 mmol), Pd (0) tetrakis (0.01 1 g, 0.01 mmol) y Cs2CO3 (0.017 g, 0.05 mmol) como base. A continuación se añade 2 mi de una disolución DME/ H2O (6:1 ) y se agita a 90 °C bajo irradiación de microondas durante dos horas. Transcurrido este tiempo, se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano/ acetato de etilo (6: 1 ) como eluyente. Rendimiento: sólido blanco (0.045 g, 45 %). P. f = 109.4 °C. 1 H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7.80 (d, J = 3.9 Hz, 1 H, H-tienil); 7.64 (dd, J = 8.3 y 1 .6 Hz, 2H, H-ar); 7.41 -7.35 (m, 3H, H-ar); 7.30 (d, J = 3.94 Hz, 1 H, H-tienil); 6.68 (s, 2H, H-ar); 5.28 (s, 2H, 0-CH2-ar); 3.89 (s, 6H; OCH3); 3.86 (s, 3H, OCH3). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz) δ 162.4 (CO); 153.8 (2C, C-ar); 152.0 (C-tienil); 131 .8 (C-ar); 129.5 (2C, C-ar); 129.3 (C-tiofenil); 126.6 (2C, C-ar); 124.1 (C-tienil); 105.9 (2C, C-ar); 67.4 (0-CH2-ar); 61 .3 (OCH3); 56.6 (2C, OCH3). HPLC: pureza > 99 %. EM (ES): m/ z = 181 . Análisis elemental para C2i H20O5S: teórico %C 65.61 %H 5.24 %N 0 % S 8.34; hallado %C 65.33 %H 5.14 %N 0.2 %S 8.60.
Medida de la inhibición de PDE7 La inhibición de la PDE-7 se llevó a cabo utilizando un kit comercial de medida de actividad fosfodiesterasa (GE Healthcare Life Sciences, cat# TRKQ7090). Los compuestos a evaluar se incubaron (en un rango de concentraciones de 0.1 nM a 100 μΜ) en presencia de 0.02 U/pocillo de PDE7A1 (Calbiochem cat# 524751 ) y 0.05 μθϊ de [3H] cAMP, durante 20 min a 30°C en el buffer de ensayo suministrado con el kit (volumen total = 100 μΙ).
Transcurrido este tiempo se añadieron 50 μΙ de una suspensión de 20 mg/ml de microesferas de SPA de silicato de Ytrio y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se dejó reposar la placa durante 20 min y se detectó la radiactividad en un detector de centelleo (Microbeta Trilux). En todos los ensayos se incluyeron dos puntos en ausencia de PDE7A1 (blanco) y dos puntos con PDE7A1 en ausencia de inhibidores (control).
Análisis de los datos: Todos los compuestos se evaluaron inicialmente a la concentración de 10 μΜ y se calculó el porcentaje de inhibición de la PDE7A1 de acuerdo con la siguiente fórmula:
% inhibición = ((cpm control - cpm muestra) x 100)/(cpm control - cpm blanco) Para aquellos compuestos con valores de % de inhibición superiores al 45% se calculó su potencia inhibitoria (CI50) construyendo una curva concentración- respuesta.
Los datos se ajustaron con el software Prism v 2.1 (GraphPad Software) utilizando un ajuste no lineal.
Figure imgf000044_0001
MR 2.39 384 30,1
MR 2.50 413 49,5
MR 2.51 437 24,4
Tabla 1. % de inhibición de la PDE7A de los derivados de heterocíclicos a concentración 10 μΜ.
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Tabla 2. CI5o de los derivados de heterocíclicos
Medida del efecto neuroprotector de derivados de furano por producción de nitritos en cultivos primarios de microglia
Se utilizan cultivos primarios de microglia [Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martínez, A.; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462]. Los cultivos primarios de microglia se obtienen a partir de corteza e hipocampo de ratas de 2 días de edad post-natal. Tras diseccionar la corteza e hipocampo y limpiarlos de meninges se disgregan las células por trituración mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a 37°C durante 45 minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar la digestión con tripsina y se termina de triturar el tejido mecánicamente. Se centrifuga a 800xg/5 min y el precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente se resuspenden las células en DMEM más 10% suero fetal y se siembran a una densidad de 0.5x105 células/cm2. Se incuban durante 10-12 días al cabo de los cuales se observa una monocapa de astrocitos sobre la que se adhieren ligeramente las células de microglia. Para aislar las células de microglia los frascos de cultivo se incuban en un agitador rotatorio a 37°C durante 4 horas a 250 rpm y el medio conteniendo la microglia se centrifuga a 1500xg/5 min. Las células de microglia se resuspenden en DMEM/10% FBS y se siembran a una densidad de 2-4x105 células /cm2. Después de 1 hora de incubación, para permitir que se adhieran a la placa, se lavan con TD y se incuban en DMEM/10% FBS durante 24 horas a partir de las cuales se utilizan para los diversos experimentos. El grado de pureza de estos cultivos se determina por estudios de inmunocitoquímica con anticuerpos específicos para neuronas (β- tubulina y MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia (0X42).
Cultivos celulares de microglia se tratan con LPS (10 μg/ mi) en ausencia y presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1 h antes que el estimulo inflamatorio. Posteriormente, se realizan las correspondientes medidas del efecto de los compuestos en la producción de NO (óxido nítrico) por la ¡NOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño neural debido a procesos inflamatorios [Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb- Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 7, 107-120]. Para ello, después de 24 h de incubación se determina la cantidad de nitritos, uno de los productos de oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en la reacción de Griess]: 100 μΙ de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 100 μΙ de reactivo de Griess en una placa de 96 pocilios incubándose durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se mide la absorbancia a 540 nm en un lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando una curva patrón de nitrito sódico (Figura 1 ). Medida del efecto neuroprotector de derivados de furano por producción de nitritos en cultivos primarios de astroglía
Los cultivos primarios de astroglía se obtienen de la corteza y el hipocampo de ratas de 2 días de edad postnatal [Luna-Medina, R.; Cortes-Canteli, M.; Alonso, M.; Santos, A.; Martínez, A.; Perez-Castillo, A., Regulation of inflammatory response in neural cells in vitro by thiadiazolidinones derivatives through peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation. J. Biol. Chem. 2005, 280, 21453-21462]. Una vez aislados corteza e hipocampo se disgregan las células por trituración mecánica e incubación con 0.25% de tripsina/EDTA a 37°C durante 45 minutos. Se añade DMEM con 10% suero fetal para parar la digestión y se termina de triturar el tejido mecánicamente. Se centrifuga a 800xg/5 min y el precipitado se lava 3 veces en EBSS; finalmente se resuspenden las células en DMEM más 10% suero fetal y se siembran a una densidad de 0.5x105 células/cm2 en botes FLASK de 75cm2. Se incuban ahora a 37°C y 5% CO2 durante 10-12 días, período tras el cual se aislan las células astrogliales. Para ello se agitan los cultivos durante 16-18h a 250 rpm y se elimina el sobrenadante. Se lavan las placas varias veces con PBS 1X para eliminar los posibles restos. La astroglía, que se encuentra formando una monocapa en la base del bote de cultivo, se obtiene por incubación con 0.25% de tripsina/EDTA durante 5 minutos a 37°C. Tras levantar las células se centrifuga el medio a 1500xg/10min. Las células de astroglía se resuspenden en DMEM/10% FBS y se siembran a una densidad de 2-4x105 células /cm2 durante 24 horas, a partir de las cuales se utilizan para los diversos experimentos. Para determinar que el aislamiento de astroglía se ha realizado correctamente se determina el grado de pureza de los cultivos mediante un análisis inmunocitoquímico con anticuerpos específicos para los distintos tipos celulares: neuronas (β-tubulina y MAP2), astrocitos (GFAP), oligodendrocitos (CNPasa) y microglia (0X42). Los cultivos celulares de astroglía se tratan con LPS (10 μg/ mi) en ausencia y presencia de los diferentes compuestos. Los compuestos se añaden 1 h antes que el estimulo inflamatorio. Posteriormente, se realizan las correspondientes medidas del efecto de los compuestos en la producción de NO (óxido nítrico) por la ¡NOS (sintasa del oxido nítrico inducible) como indicador de un daño neural debido a procesos inflamatorios [Kroncke K. D.; Fehsel K.; Kolb- Bachofen V., Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection-how, why, when, and where? Nitric Oxide 1997, 1 , 107-120]. Para ello, después de 24 h de incubación se determina la cantidad de nitritos, uno de los productos de oxidación del NO. Para ello, se utiliza el método basado en la reacción de Griess]: 100 μΙ de sobrenadante de los cultivos se mezclan con 100 μΙ de reactivo de Griess en una placa de 96 pocilios incubándose durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se mide la absorbancia a 540 nm en un lector de microplacas. La cantidad de nitritos producido se determina utilizando una curva patrón de nitrito sódico (Figura 2).
Permeabilidad en el sistema nervioso central (SNC empleando membranas artificiales paralelas (PAMPA)
La predicción de la permeabilidad de los diversos compuestos sobre el sistema nervioso central (SNC), paso de la barrera hemtoencefalica, fue determinada empleando la metodología de membranas artificiales paralelas (PAMPA) [Di, L.; kerns, E. H.; Fan, K.; McConnell, O. J.; Cárter, G. T. "High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier" Eur. J. Med. Chem., 2003, 38 (3), 223-232]. Los compuestos comerciales de referencia, el tampón fosfato a pH=7.4 (PBS), Etanol y dodecano fueron obtenidos de las casas comerciales Sigma, Acros organics, Merck, Aldrich y Fluka, respectivamente. El lípido de cerebro porcino (referencia catálogo 141 101 ) fue adquirido en Avanti Polar Lipids. Tanto la placa donadora de 96 pocilios (Multiscreen® IP Sterile Píate membrana PDVF, tamaño de poro 0.45 μΜ, referencia catálogo MAIPS4510) como la placa de 96 pocilios aceptora (Multiscreen®, referencia catálogo MAMCS9610) fueron adquiridas en Millipore. Con el fin de filtrar las muestras se emplearon los filtros de membrana PDVF (30 mm de diámetro, tamaño del poro 0.45 μιη) de la casa comercial Symta. El equipo empleado para realizar las medidas de absorbancia de ultravioleta en placas de 96 pocilios fue un Thermoscientific Multiskan spectrum.
Se seleccionaron diez compuestos de referencia, cuyo paso de barrera hematoencefalica es conocido y público, con el fin de validar el experimento. Se tomaron distintas cantidades de los mismos [(3-5 mg de Cafeína, Enoxacino, Hidrocortisona, Desipramina, Ofloxacino, Piroxicam, Testosterona), (12 mg de Promazina) y 25 mg de Verapamilo y Atenolol] los cuales fueron disueltos en etanol (1000 μΙ_). Se tomaron 100 microlitros de estas disoluciones y se añadieron 1400 μΙ_ de EtOH y 3500 μΙ_ de tampón fosfato PBS (pH=7.4) buffer, con el fin de alcanzar una concentración final de EtOH del 30% en la disolución. Se filtraron las disoluciones. Posteriormente, se añadieron 180 μΙ_ de una disolución de PBS/EtOH (70/30) a cada pocilio de la placa aceptora. La placa donadora fue impregnada con 4 μΙ_ de una disolución del lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg ml_"1). Una vez transcurridos 5 minutos, se añadieron 180 μΙ_ de disolución de cada compuesto sobre esta placa. De los compuestos a evaluar su penetración en el sistema nervioso central, se tomaron entre 1 -2 mg y se disolvieron en 1500 μΙ_ de EtOH y 3500 μΙ_ de tampón fosfato PBS (pH=7.4) buffer, se filtraron y se añadieron a la placa donadora de 96 pocilios. A continuación la placa donadora se puso sobre la aceptora formando una especie de "sandwich" y se dejaron incubando durante 2h y 30 min a 25 °C. Los compuestos por transporte pasivo irán pasando de la placa donadora a través del lípido de cerebro porcino a la placa aceptora. Transcurridas las 2h y 30 min, se retira cuidadosamente la placa donadora. La concentración y absorbancia tanto de los compuestos comerciales como los derivados sintetizados que se evaluaron en las placas aceptaras y donadoras fueron determinadas empleando un lector de absorbancia de UV. Cada muestra fue analizada de 3 a 5 longitudes de onda, en 3 pocilios y en 3 experimentos independientes como mínimo. Los resultados son la media de las medidas [desviación estandard (SD)] de los distintos experimentos realizados. Se utilizaron 10 compuestos comerciales de referencia cuya penetración en el sistema nervioso central es conocida, en cada experimento con el fin de validar el método. Se encontró una buena correlación entre los valores de permeabilidad (Pe) experimentales y los descritos, Pe (exptl)= 1 .1512 (bibl) - 0.8973 (R2= 0.977) (Figura 3). A partir de esta ecuación y siguiendo el patrón descrito en la bibliografía [Crivori, P.; Cruciani, G.; Testa, B. "Predicting Blood- Brain Barrier Permeation from Three-Dimensional Molecular Structure." J. Med. Chem., 2000, 43, 2204-2216] para la predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica, los compuestos se pueden clasificar como permeables al sistema nervioso central (SNC) cuando presentan una permeabilidad > 3.71 x 10"6 cm s~1. Los resultados se encuentran recogidos en Tabla 3, donde puede verse como algunos de los compuestos evaluados son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica.
Compuesto Bibl. Pe (10~6 cm s"1)a Predicción
Atenolol 0.8 0.3 ± 0.1
Cafeína 1 .3 0.8 ± 0.4
Desipramina 12 1 1 .7 + 0.1
Enoxacino 0.9 0.4 + 0.3
Hidrocortisona 1 .9 0.5 + 0.2
Ofloxacino 0.8 0.4 + 0.4
Piroxicam 2.5 0.5 + 0.3
Promazina 8.8 1 1 .9 + 0.9
Testosterona 17 18.7 + 0.4
Verapamilo 16 17.2 + 1 .2
MR 1 .51 8.1 ± 0.1
MR 2.36 9.4 + 0.4 PBS.EtOH (70:30) empleado como disolvente. a Media de datos ± desviación estándar, de al menos 3 experimentos independientes. Tabla 3. Permeabilidad (Pe 10~6 cm s"1 ) en el experimento PAMPA-Barrera hematoencefálica para 10 compuestos comerciales, empleados para la validación del experimento, y distintos derivados sintetizados con su correspondiente predicción de penetración en el sistema nervioso central (SNC).

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo
Figure imgf000052_0001
(i) donde
cada Ri y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5;
X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo - NR6- o un grupo -R7-X', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-;
Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Re-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, o -NR9, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.
n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5 con la condición de que los siguientes compuestos:
- (5-(2,4-dichorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato.
- (5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- (5-(2-methil-4-nitrofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- (5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trietoxibenzoato
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trietoxibenzamida
- (5-(2,3-diclorofenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato
- (5-(3-cloro-4-metoxifenil)furan-2-il)metil-3,4,5-trimetoxibenzoato
- N-((5-(4-fluorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(2,4-diclorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-clorofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxibenzamida
- N-((5-(4-bromofenil)furan-2-il)metil)-3,4,5-trimetoxi-2-nitrobenzamida
- 3,4,5-trimetoxi-N-((5-feniltiofen-2-il)metil)benzamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(1 -(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-furanocarboxamida
- 5-(2-fluorofenil)-N-(1 -(3,4,5-trimetoxifenil)etil)-2-tiofenocarboxamida - 5-(4-clorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-tiofenocarboxamida
- 5-(2-clorofenil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-2-furanocarboxamida
no estén incluidos en la fórmula (I).
2. Un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , donde cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
3. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera reivindicaciones 1 ó 2, donde n es 3.
4. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde cada R2 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo nitro, un grupo haloalquilo Ci- C4, un grupo alquilo Ci-C2 sustituido o sin sustituir, cloro, flúor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo d- C4sustituido o sin sustituir.
5. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
6. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , seleccionado de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo -5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
7. Un compuesto de fórmula general (I), según la reivindicación 1 , seleccionado de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida -5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
8. Un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , seleccionado de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo
Figure imgf000056_0001
(i) donde cada Ri y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C5;
X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo - NR6- o un grupo -R7-X', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-;
Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Rs-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, o -NR9, donde R9 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.
n y m son iguales o diferentes y seleccionan independientemente entre un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5 y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde cada R1 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C C4 sustituido o sin sustituir.
1 1 . Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, donde n es 3.
12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a
1 1 , donde cada F¾ es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo nitro, un grupo alquilo C1-C2 sustituido o sin sustituir, cloro, flúor, bromo o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a
12, donde m es un número entero seleccionado entre 1 y 2.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo (
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida -N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furamida
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el compuesto de fórmula general (I), se selecciona de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-(4-metilfenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(3-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metoxifenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-metilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-5-(2,4-diclorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trietoxibencilo
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furamida
-A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida
-5-fenil-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo
16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, donde el compuesto de fórmula general (I) se selecciona de la siguiente lista:
-3,4,5-trietoxibenzoato de 5-fenil-2-furilmetilo -3,4,5-trimetoxibenzoato de 5-(4-nitrofenil)-2-furilmetilo
-5-fenil-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(4-nitrofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-nitro-4-clorofenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-5-(2-trifluorometilfenil)-2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-(2-nitro-4-metilfenil)-2-furamida
17. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, para la elaboración de un medicamento.
18. Uso del compuesto de fórmula general (I), o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para la elaboración de un medicamento. para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.
19. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes.
20. Uso de compuesto de fórmula general (I), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 19, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes, donde la patología inflamatoria o autoinmune es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
21 . Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas.
22. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 21 , para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas donde la patología neurodegenerativa y/o neurológica es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
23. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 18, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías que cursan con alteraciones del movimiento.
24. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautomero, sal, solvato prodroga del mismo:
Figure imgf000062_0001
donde
cada Ri es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, un grupo nitro, un grupo - OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo -NR4R5- donde R4 y R5 son iguales o diferentes y se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo Ci- C5;
X se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo - NR6- o un grupo -R7-X', donde R6 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir, donde R7 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir y X' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- o un grupo -NR6-;
Y se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O- un grupo - NR6- o un grupo Y'-Re-, donde Y' se selecciona entre un grupo -C=0, un grupo -C=S, -O-, un grupo -NR6- y Rs se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir o un grupo alquenilo C2-C4 sustituido o sin sustituir;
Q se selecciona entre -O-, -S-, -NH, o -NR9, donde Rg se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir.
K se selecciona entre un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir, hidrógeno o un halógeno. Si el grupo alquilo está sustituido, será por al menos un grupo hidroxilo. n es un número entero seleccionado entre 1 , 2, 3, 4 y 5
25. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, donde cada Ri es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo halógeno o un grupo -OR3 en donde R3 se selecciona entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.
26. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, donde n es 3.
27. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K es hidrógeno
28. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K es un halógeno.
29. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde K es un grupo alquilo sustituido.
30. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautómero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, que se selecciona de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
- 5-bromo-2-tiofenocarboxilato de 3,4,5-trimetoxibencilo
- A/-(3,4,5-trimetoxibencil)-5-bromo-2-tiofenocarboxamida
31 . Un compuesto de fórmula general (II) o un tautomero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24, que se selecciona de la siguiente lista: - 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo
32. Un compuesto de fórmula general (II) o un tautomero, sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 24 el cual es el 5-(2,4-diclorofenil)- 2-furilmetanol.
33. Una composición farmacéutica que comprende al compuesto de fórmula general (II) o un tautomero, sal, solvato o prodroga del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 32 y al menos un transportador, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
34. Uso del compuesto de fórmula (II) o un tautomero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en la reivindicación 24, seleccionado de la siguiente lista:
- 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo para la elaboración de un medicamento.
35. Uso del compuesto de fórmula general (II), o un tautomero, sal, solvato o prodroga del mismo, como se define en la reivindicación 24, seleccionado de la siguiente lista: - 5-(2,4-diclorofenil)-2-furilmetanol
- 2-furoato de 3,4,5-trimetoxibencilo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.
36. Uso de un compuesto de fórmula general (II), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes.
37. Uso de compuesto de fórmula general (II), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 36, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías inflamatorias y/o autoinmunes, donde la patología inflamatoria o autoinmune es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central como la esclerosis múltiple, o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, inflamación asociada a la lesión medular, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
38. Uso de un compuesto de fórmula general (II), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas.
39. Uso de un compuesto de fórmula general (II), o un tautomero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 38, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías neurodegenerativas y/o neurológicas donde la patología neurodegenerativa y/o neurológica es una patología seleccionada de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalíticos, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.
40. Uso de un compuesto de fórmula general (II), o un tautómero sal, solvato o prodroga del mismo, según la reivindicación 35, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de patologías que cursan con alteraciones del movimiento.
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