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WO2012039472A1 - 抗中枢神経系炎症剤 - Google Patents

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WO2012039472A1
WO2012039472A1 PCT/JP2011/071681 JP2011071681W WO2012039472A1 WO 2012039472 A1 WO2012039472 A1 WO 2012039472A1 JP 2011071681 W JP2011071681 W JP 2011071681W WO 2012039472 A1 WO2012039472 A1 WO 2012039472A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
plasmalogen
nervous system
central nervous
item
inflammation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/071681
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
志郎 馬渡
武彦 藤野
正隆 井福
杉山　雅昭
府中　英孝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Marudai Food Co Ltd
Boocs Medical Corp
Original Assignee
Marudai Food Co Ltd
Boocs Medical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP11826917.4A priority Critical patent/EP2620154A4/en
Priority to KR1020137010484A priority patent/KR101787618B1/ko
Priority to US13/821,407 priority patent/US20130172293A1/en
Priority to JP2012535079A priority patent/JP5847086B2/ja
Priority to CN201180045207.5A priority patent/CN103118685B/zh
Publication of WO2012039472A1 publication Critical patent/WO2012039472A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
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    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
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    • A61P25/24—Antidepressants
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/222—Amides of phosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to an anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen. More specifically, the present invention relates to an anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen extracted from living tissue as an active ingredient.
  • an anti-central nervous system inflammatory agent can be paraphrased as an agent for preventing or treating central nervous system inflammation.
  • the central nervous system is an area in which a large number of nerve cells gather to form a large unit. In vertebrates, the brain, spinal cord, and the like correspond to this. They are covered and protected by the brain and meninges. Inflammation that occurs in the central nervous system (central nervous system inflammation: encephalitis, myelitis, meningitis, etc.) is caused by various causes. For example, infection with fungi, bacteria or viruses can cause acute or chronic encephalitis, myelitis, meningitis and the like. Inflammation can also be caused by leukemia or malignant brain tumors.
  • Central nervous system inflammation is known to cause various diseases and disorders because it damages nerve cells. For example, in bacterial or viral encephalitis, depending on the type of infected bacteria and virus, if the brain is severely damaged by inflammation, confusion, frequent seizures, coma, etc. will be seen, In the worst case, death may occur. Also, even after recovery, some permanent neuropathy often remains due to nerve cell damage.
  • AD Alzheimer's disease
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • multiple sclerosis multiple sclerosis
  • acute brain injury such as stroke or head injury.
  • central nervous system brain, spinal cord, etc.
  • central nervous system inflammation may cause neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or cause the disease to progress (for example, Non-Patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 a memory impairment model rat prepared by intraperitoneal administration of LPS (lipopolysaccharide), a substance that causes inflammation, accumulation of A ⁇ (amyloid beta) peptide was observed in the brain. It has been reported that symptoms are recovered by a certain sulindac sulfide (Non-patent Document 2).
  • LPS lipopolysaccharide
  • central nervous system inflammation is found at a high rate even in mental illness and developmental disorders such as depression and autism, and even in normal aging processes.
  • nerve cells can be prevented from being damaged due to inflammation due to infection, or neuropathy can be prevented, or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Alternatively, it is expected to be able to treat mental disorders such as schizophrenia, depression, and autism and developmental disorders.
  • An object of the present invention is to provide a novel agent having a preventive or therapeutic effect on central nervous system inflammation.
  • plasmalogen has an effect of suppressing an increase in glial cells, which is one of the causes causing central nervous system inflammation, and improving central nervous system inflammation.
  • the present invention was completed with further improvements.
  • the present invention includes, for example, the subject matters described in the following sections.
  • Item 1. Anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen.
  • Item 2. Item 2. The anti-central nervous system inflammatory agent according to Item 1, comprising a plasmalogen extracted from a biological tissue.
  • Item 3. Item 3.
  • Item 4. Item 4.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. Item 6.
  • Item 7. Item 7.
  • the anticenter according to any one of Items 1 to 6, which is used for prevention or treatment of at least one disease selected from the group consisting of dementia (particularly Alzheimer's disease), Parkinson's disease, depression, and schizophrenia. Nervous system inflammatory agent.
  • Item 8. Item 8.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent according to any one of Items 3 to 7, wherein the plasmalogen is a plasmalogen produced by a production method comprising the following steps (1) to (3).
  • PDA1 phospholipase A1
  • a method for treating central nervous system inflammation comprising a step of orally or transvascularly administering a plasmalogen.
  • the method according to Item 9, comprising a step of orally or transvascularly administering a plasmalogen extracted from a biological tissue (preferably avian tissue).
  • a biological tissue preferably avian tissue.
  • Item 11. Item 11. The treatment method according to Item 9 or 10, wherein the plasmalogen contains ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen (preferably 90% by mass or more of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen). .
  • Item 12. Item 12.
  • Item 13. Item 13.
  • Item 14. Item 14.
  • Item 16 The plasmalogen according to Item 15, which is extracted from a biological tissue (preferably avian tissue). Item 17. Item 17. The plasmalogen according to Item 15 or 16, wherein ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen are contained (preferably 90% by mass or more of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen are contained). Item 18. Item 18. The plasmalogen according to Item 16 or 17, produced by a production method comprising the following steps (1) to (3).
  • Step of extracting chicken skin with ethanol or hydrous ethanol (2) Centrifugation of the extract obtained in step (1) with acetone, collecting the precipitate, and further centrifugation with hexane / acetone mixed solvent Recovering the layer, (3) A step 19 in which the liquid collected in the step (2) is treated with phospholipase A1 (PLA1).
  • PPA1 phospholipase A1
  • Item 19 or 20 wherein the plasmalogen is a plasmalogen containing ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen (preferably containing 90% by mass or more of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen).
  • Item 22. The use according to any one of Items 19 to 21, wherein the plasmalogen is a plasmalogen produced by a production method including the following steps (1) to (3). (1) Step of extracting chicken skin with ethanol or hydrous ethanol (2) Centrifugation of the extract obtained in step (1) with acetone, collecting the precipitate, and further centrifugation with hexane / acetone mixed solvent Recovering the layer, (3) A step of treating the liquid collected in step (2) with phospholipase A1 (PLA1)
  • the present invention includes, for example, the glial cell increase inhibitor and method described in the following items A-1 to M.
  • Term A-1 A glial cell growth inhibitor containing plasmalogen.
  • Term A-2 An inhibitor of glial cell proliferation associated with central nervous system inflammation, including plasmalogen.
  • Term B The glial cell growth inhibitor according to Item A-1 or A-2, which comprises a plasmalogen extracted from a biological tissue.
  • Term C The glial cell increase inhibitor according to Item B, comprising a plasmalogen extracted from avian tissue.
  • Term D The glial cell increase inhibitor according to any one of Items A-1 to C, wherein the plasmalogen contains an ethanolamine plasmalogen and a choline plasmalogen.
  • Term E A glial cell increase inhibitor and method described in the following items A-1 to M.
  • Items A-1 to C wherein the plasmalogen contains an ethanolamine plasmalogen and a choline plasmalogen.
  • Term E A glial cell growth inhibitor
  • the glial cell increase inhibitor according to Item D wherein 90% by mass or more of the plasmalogen is ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen.
  • Term F The glial cell proliferation inhibitor according to Item D or E, wherein the mass ratio of (ethanolamine plasmalogen: choline plasmalogen) contained in the plasmalogen is (1: 5) to (5: 1).
  • Term G Item A-1 to Item F are for prevention or treatment of at least one disease selected from the group consisting of dementia (particularly Alzheimer's disease), Parkinson's disease, depression, and schizophrenia. An inhibitor of glial cell increase.
  • Term H Item 9.
  • the glial cell proliferation inhibitor according to any one of Items C to G, wherein the plasmalogen is a plasmalogen produced by a production method including the following steps (1) to (3).
  • a method for suppressing increase in glial cells comprising a step of orally or transvascularly administering an effective amount of plasmalogen to a test subject.
  • the method according to Item I comprising a step of orally or transvascularly administering a plasmalogen extracted from a biological tissue (preferably avian tissue).
  • Term K The method according to Item I or J, wherein the plasmalogen contains ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen (preferably 90% by mass or more of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen).
  • L The method according to Item K, wherein the mass ratio of (ethanolamine plasmalogen: choline plasmalogen) contained in the plasmalogen is (1: 5) to (5: 1).
  • Step of extracting chicken skin with ethanol or hydrous ethanol Centrifugation of the extract obtained in step (1) with acetone, collecting the precipitate, and further centrifugation with hexane / acetone mixed solvent Recovering the layer, (3) A step of treating the liquid collected in step (2) with phospholipase A1 (PLA1)
  • the central nervous system inflammation can be improved and treated with the anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen of the present invention.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention has an increase inhibitory action on glial cells that are increased and activated with the occurrence of inflammation of the central nervous system, and improves and treats central nervous system inflammation by the action. be able to.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention by administering the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention, the increase of glial cells at the inflammatory site can be suppressed, and inflammation can be improved and treated. Therefore, the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention can be restated as a glial cell increase inhibitor.
  • diseases considered to be caused by central nervous system inflammation such as dementia (particularly Alzheimer's disease (AD)), Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS),
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention can also be preferably used for the treatment of chronic neurodegenerative diseases such as sclerosis and mental disorders such as schizophrenia, depression and autism.
  • plasmalogen is a component that is abundant in biological tissue, and biological tissue containing plasmalogen has been conventionally used for food. Therefore, the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention containing plasmalogens (particularly plasmalogens extracted from living tissues) is considered to have extremely high safety with little concern about side effects.
  • a chromatogram obtained by analyzing a high-purity plasmalogen-containing material extracted from chicken skin by HPLC-ELSD is shown.
  • plPE represents ethanolamine plasmalogen
  • plPC represents choline plasmalogen.
  • the image acquired by the confocal microscope and the image which merged them are shown to a.
  • the number of glial cells in the image is counted and the results of analysis are shown in b and c.
  • b shows the analysis result of the number of microglia
  • c shows the analysis result of the number of astrocytes.
  • the image acquired by the confocal microscope and the image which merged them are shown to a.
  • the number of glial cells in the image is counted and the results of analysis are shown in b and c.
  • b shows the analysis result of the number of microglia
  • c shows the analysis result of the number of astrocytes.
  • Results of immunostaining of a brain (hippocampal CA1) section of a mouse administered with saline (Saline), LPS, or plasmalogen and LPS (LPS + Pls) intraperitoneally using an anti-Iba-1 antibody or an anti-GFAP antibody Indicates.
  • the image acquired by the confocal microscope and the image which merged them are shown to a.
  • the number of glial cells in the image is counted and the results of analysis are shown in b and c.
  • c shows the analysis result of the number of astrocytes.
  • the present invention relates to an anti-central nervous system inflammatory agent containing plasmalogen.
  • Plasmalogen usually refers to a glycerophospholipid having a long-chain alkenyl group via a vinyl ether bond at the 1-position of the glycerol skeleton.
  • the general formula of plasmalogen is shown below.
  • R 1 and R 2 represent an aliphatic hydrocarbon group.
  • R 1 is usually an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and examples thereof include a dodecyl group, a tetradecyl group, a hexadecyl group, an octadecyl group, and an icosanyl group.
  • R 2 is usually an aliphatic hydrocarbon group derived from a fatty acid residue.
  • octadecadienoyl group, octadecatrienoyl group, icosatetraenoyl group, icosapentaenoyl group, docosatetraenoyl group, docosa Examples include a pentaenoyl group and a docosahexaenoyl group.
  • X represents a polar group.
  • X is preferably ethanolamine, choline, serine, inositol, or glycerol.
  • an ethanolamine plasmalogen in which X is ethanolamine in the above formula and a choline plasmalogen in which X is choline are plasmalogens that exist widely in nature.
  • the plasmalogen used in the present invention is preferably extracted from a living tissue.
  • the biological tissue here is a tissue containing plasmalogen in a living organism.
  • organisms used for extracting plasmalogens include animals and microorganisms.
  • An anaerobic bacterium is suitable as the microorganism, for example, an enteric bacterium of the family Acidaminococcaceae.
  • living tissue is bacteria itself.
  • animals, birds, mammals, fish, shellfish and the like are suitable.
  • the mammal is preferably a livestock from the viewpoints of both supply stability and safety, and examples thereof include cattle, pigs, horses, sheep and goats.
  • main tissues containing plasmalogens include skin, brain, intestine, heart, genital organs, and the like, and plasmalogens can be extracted from these tissues.
  • birds include chickens, domestic duck, frogs, duck, eagle, eagle birds, turkeys and the like. Chickens are particularly preferable in view of easy availability, cost, resistance to mouthfulness, and the like.
  • the bird tissue is not particularly limited, but for example, it is preferable to use chicken meat (particularly chicken breast meat), chicken skin, or internal organs of birds. Two or more different tissues of one or more kinds of organisms may be used in combination.
  • a plasmalogen extracted from a bird tissue as a plasmalogen extracted from a living tissue.
  • birds that have been conventionally used for food are suitable because they have been confirmed to be safe and can be stably supplied.
  • the best is chicken.
  • the method for extracting plasmalogen from living tissue is not particularly limited as long as plasmalogen can be extracted (and purified as necessary). However, extraction and purification can be performed as described below from the viewpoint of simplicity and cost. Preferably it is done. Moreover, according to the said extraction and purification method, since the diacyl type
  • the extraction and purification of plasmalogen includes (1) a step of extracting plasmalogen from living tissue, (2) a step of purifying plasmalogen in the extract (specifically, neutral lipid and / or Or a step of removing sphingolipid) (3) a step of purifying the extract after hydrolysis treatment (specifically, a step of removing free fatty acid and lysophospholipid after hydrolyzing diacyl glycerophospholipid).
  • step (1) is a plasmalogen extraction step
  • steps (2) and (3) are purification steps. Therefore, steps (2) and (3) are optional steps and may not be included, but it is preferable to use plasmalogen concentrated by purification.
  • an anti-central nervous system inflammatory agent containing a plasmalogen extracted and purified by a method including all the steps (1) to (3) is preferable because of its superior effect.
  • plasmalogen extracted from biological tissue may be referred to as “biological tissue extracted plasmalogen”.
  • biological tissue extracted plasmalogen may be referred to as “bird tissue extracted plasmalogen”.
  • the extraction is performed with water or an organic solvent (for example, at least two kinds of mixed solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, acetone, hexane, and the like) or a water-containing organic solvent.
  • water or an organic solvent for example, at least two kinds of mixed solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, acetone, hexane, and the like
  • water-containing organic solvent is not particularly limited, but is, for example, 10% to 90%. Of these, extraction with ethanol or hydrous ethanol is preferred.
  • the bird tissue to be extracted may be raw or may have been subjected to some kind of processing in advance. For example, it may have been previously dried and / or deoiled.
  • Extraction treatment conditions are not particularly limited, but can be performed by an immersion method such as cold immersion or digestion, a percolation method, or the like.
  • a preferred example is a method in which ethanol is added to chicken skin and allowed to stand or stir at 30 ° C. or higher for 60 minutes or longer, preferably at 40 ° C. or higher for 180 minutes or longer.
  • ethanol can be used at a ratio of, for example, 1 to 10 L, preferably 1 to 6 L, more preferably 2 to 4 L with respect to 1 kg of chicken skin that has been deoiled and dried.
  • the obtained organic solvent extract is preferably concentrated and more preferably concentrated to dryness. Concentration (or concentration to dryness) can be performed according to a known method, for example, using an evaporator. By concentrating and drying the organic solvent extract, an organic solvent extract dried product can be obtained. Lipids such as plasmalogen are concentrated in the organic solvent-extracted dried product.
  • the organic solvent-extracted dried product after centrifugation with, for example, acetone
  • neutral lipid can be removed by collecting the precipitate after centrifugation with acetone
  • sphingolipid can be removed by collecting the liquid layer after centrifugation with hexane / acetone mixed solvent. Can be done.
  • the liquid layer thus obtained is concentrated and dried to obtain a phospholipid-concentrated dried product.
  • the plasmalogen can be preferably concentrated by subjecting the phospholipid-concentrated dried product to a hydrolysis treatment step and hydrolyzing the diacyl phospholipid.
  • PLA1 specifically hydrolyzes the bond between the sn-1 fatty acid and the glycerin skeleton in diacyl phospholipids.
  • plasmalogen is not affected by PLA1 because sn-1 is an ether bond. Therefore, by treating with PLA1, diacyl glycerophospholipid is degraded, but plasmalogen is not degraded.
  • diacyl glycerophospholipid is broken down into free fatty acids and lysophospholipids.
  • Plasmalogen can be purified by converting diacyl-type glycerophospholipid coexisting with plasmalogen into a lyso form with PLA1 and removing free fatty acid and lysophospholipid.
  • the removal of free fatty acid and lysophospholipid can be performed by partitioning with, for example, acetone and hexane.
  • the origin of PLA1 is not particularly limited as long as the above effects can be obtained.
  • An example is PLA1 derived from Aspergillus oryzae.
  • Such PLA1 can be purchased from, for example, Mitsubishi Chemical Foods Corporation.
  • the usage-amount can also be set suitably according to the amount of organic-solvent extraction dry solids to be used.
  • 0.2 to 200 units / (organic solvent extracted dry product 1 mg) can be used, and more preferably 2 to 200 units / (organic solvent extracted dry product 1 mg) can be used.
  • 1 unit means an amount (1 ⁇ mol / min) that changes 1 ⁇ mol of substrate (diacyl glycerophospholipid) per minute.
  • the buffer used can be appropriately selected according to the PLA1 used.
  • 0.1 M citrate-HCl buffer pH 4.5
  • PLA1 may be added to the organic solvent-extracted dried product after the buffer is added and dissolved.
  • the amount of buffer used is not particularly limited as long as the enzyme reaction can proceed, but is preferably 1 to 30 mL, more preferably about 5 to 15 mL per 1 g of the organic solvent-extracted dried product.
  • reaction conditions can be set as appropriate, but the reaction is preferably carried out for 1 to 2 hours with stirring at 50 ° C.
  • an enzyme deactivation treatment may be performed.
  • the treatment is performed by raising the temperature to about 70 ° C. after the hydrolysis reaction.
  • a treatment liquid (hydrolysis treatment liquid) in which the diacyl glycerophospholipid is decomposed can be obtained.
  • the enzyme buffer and enzyme protein can be removed by adding, for example, 2 to 3 times the amount of hexane to the hydrolysis treatment liquid and collecting the liquid layer after centrifugation.
  • plasmalogen dissolves in hexane but is hardly soluble in acetone, it is distributed by appropriately combining these solvents and water, and further, solution partitioning with water or aqueous solution removes lysophospholipid.
  • the plasmalogen can be purified. That is, neutral lipids other than phospholipids can be removed with acetone, and plasmalogen and lysophospholipid can be separated by aqueous solution partitioning.
  • Step of extracting chicken skin with ethanol or hydrous ethanol (2) Centrifugation of the extract obtained in step (1) with acetone, collecting the precipitate, and further centrifugation with hexane / acetone mixed solvent Recovering the layer, (3) A step of treating the liquid collected in step (2) with phospholipase A1 (PLA1) (further, if necessary, a step of removing free fatty acid and lysophospholipid by partitioning with acetone and hexane)
  • PUA1 phospholipase A1
  • the biological tissue-extracted plasmalogen extracted and purified in this way can be preferably used as an active ingredient of the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention.
  • the biological tissue extraction plasmalogen mainly contains ethanolamine plasmalogen and / or choline plasmalogen (that is, at least one selected from the group consisting of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen).
  • the mass ratio (ethanolamine plasmalogen: choline plasmalogen) of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen in the biological tissue extraction plasmalogen is preferably about (1: 5) to (1: 0), (1 : 5) to (5: 1) is more preferable, (1: 3) to (3: 1) is more preferable, and (1: 1) to (3: 1) is more preferable. It is even more preferable that the ratio is about (1: 1) to (2: 1).
  • the biological tissue extraction plasmalogen used in the present invention preferably has a content of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen of 50% by mass or more, and 60% by mass or more in terms of dry mass. More preferred is 70% by mass or more, more preferred is 80% by mass or more, still more preferred is 90% by mass or more, and particularly preferred is 92% by mass or more.
  • the mass ratio and content of ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen can be determined by analyzing a biological tissue-extracted plasmalogen by high performance liquid chromatography (HPLC). Specifically, in HPLC, a chromatogram is obtained by evaporative light scattering detection (ELSD) (ie, by HPLC-ELSD), and each peak indicating ethanolamine plasmalogen and choline plasmalogen in the chromatogram. The mass ratio can be obtained by obtaining the area ratio. Moreover, content can be calculated
  • ELSD shows a similar area response if the substance has a similar structure.
  • the choline type is electrically neutral, while ethanolamine has a negative charge of phosphoric acid and is weakly acidic. Therefore, analysis is carried out by charging acidic lipids using acetic acid and triethylamine as solvents. This is because the same area response can be shown by charging.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention is preferably used in the pharmaceutical field and food field.
  • the agent contains a plasmalogen (preferably a biological tissue extraction plasmalogen).
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention can be preferably used for the prevention, treatment or improvement of central nervous system inflammation.
  • central nervous system inflammation include encephalitis and meningitis.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention is particularly effective against central nervous system inflammation accompanied by an increase in glial cells.
  • the agent when used in the pharmaceutical field, the agent (hereinafter sometimes referred to as “the pharmaceutical agent according to the present invention”) may be composed only of plasmalogen, It may be a combination of ingredients (ie, a pharmaceutical composition containing plasmalogen).
  • plasmalogen which is an active ingredient, is added to a pharmaceutically acceptable base, carrier, additive (for example, excipient, binder, disintegrant, lubricant) as necessary.
  • additive for example, excipient, binder, disintegrant, lubricant
  • Such base materials, carriers, additives and the like are specifically described in, for example, Pharmaceutical Additives Dictionary 2000 (Pharmaceutical Daily Inc.), and for example, those described therein can be used.
  • preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, fine granules, capsules, pills, solutions, suspensions, emulsions, jellies, chewables, soft tablets, etc. may be prepared by conventional methods. Can do. In particular, it is preferably prepared as a liquid, suspension, emulsion or the like and used as an injection or infusion. Moreover, you may use as an oral preparation.
  • the amount of plasmalogen blended in the pharmaceutical agent according to the present invention is not particularly limited as long as the anti-central nervous system inflammatory action is exerted, and can be appropriately set according to the preferred daily plasmalogen intake.
  • the amount is preferably 0.0005 to 100% by mass, more preferably 0.005 to 90% by mass, and still more preferably 0.05 to 80% by mass.
  • the subject to which the pharmaceutical agent according to the present invention is administered is preferably a subject suffering from central nervous system inflammation.
  • a subject who has developed central nervous system inflammation due to fungal, bacterial, or viral infection is preferably a subject suffering from central nervous system inflammation.
  • a subject suffering from a disease considered to be one of the causes caused by central nervous system inflammation is preferable.
  • diseases include neurodegenerative diseases and mental diseases.
  • neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and multiple sclerosis.
  • mental illness include depression, depression, depression, schizophrenia, autism, and eating disorders.
  • the pharmaceutical agent according to the present invention may be administered prophylactically to a subject who is likely to suffer such a disease in the future. For example, it can be administered for prevention to subjects who are genetically shown to have a high possibility of suffering from the diseases exemplified above, elderly people (especially 60 years old and over), and the like.
  • the subject to which the pharmaceutical agent according to the present invention is administered may be not only a human but also other mammals.
  • mammals include animals raised as livestock and pets, and examples include dogs, cats, cows, horses, pigs, sheep, goats, monkeys, rabbits, mice, rats, and hamsters.
  • the administration time of the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected in consideration of, for example, the preparation form, patient age, patient symptom level, and the like.
  • the administration form is not particularly limited, and a known administration form can be used, but transvascular administration (eg intravenous administration) or oral administration is particularly suitable.
  • the dosage of the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention can be appropriately selected according to the age of the patient, the degree of symptoms of the patient, other conditions, and the like.
  • the amount of plasmalogen in the agent is preferably 1 to 1000 mg per adult day, more preferably 10 to 100 mg.
  • the administration can be performed once or a plurality of times (preferably 2 to 3 times) a day.
  • the agent when used as a food additive, the agent (hereinafter sometimes referred to as “the food additive according to the present invention”) may be a plasmalogen itself, or these And a food hygiene-acceptable base, carrier, additive, and other ingredients and materials that can be used as a food additive (ie, a composition for food additive containing plasmalogen).
  • a food additive ie, a composition for food additive containing plasmalogen.
  • food additives include, but are not limited to, liquids, powders, flakes, granules, and pastes. Specific examples include seasonings (soy sauce, sauce, ketchup, dressing, etc.), flakes (sprinkles), grilled meat sauce, spices, roux paste (carrille paste, etc.) and the like.
  • Such food additives can be appropriately prepared according to conventional methods.
  • the blending amount of plasmalogen in the food additive according to the present invention is not particularly limited as long as the anti-central nervous system inflammatory action is exhibited, but is preferably 0.0005 to 100% by mass, more preferably 0.005 to 90% by mass. %, More preferably 0.05 to 80% by mass.
  • Such a food additive according to the present invention is ingested by eating a food to which the food additive is added.
  • the said addition may be performed during food preparation or manufacture, and may be performed immediately before eating cooked food or while eating.
  • the food additive exhibits the effect of improving central nervous system inflammation and, for example, the effect of preventing or improving the symptoms of the diseases exemplified above, when taken orally in this manner.
  • the intake of the food additive which concerns on this invention, the subject of intake, the measurement of the amount of contained plasmalogens, etc. are the same as that of the pharmaceutical agent concerning this invention mentioned above, for example.
  • the agent When the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention is used as a food or drink, the agent (hereinafter sometimes referred to as “the food or drink according to the present invention”) is a plasmalogen and a food hygiene acceptable base. , Carriers, additives, and other ingredients / materials that can be used as foods (ie, food compositions containing plasmalogen). For example, processed foods, beverages, health foods (nutrient functional foods, foods for specified health use, etc.), supplements for improving central nervous system inflammation, including plasmalogens, or for preventing or ameliorating the symptoms of the diseases exemplified above, for example Examples of such foods for sick people (hospital foods, sick foods, nursing foods, etc.).
  • the plasmalogen blended with the agent is a biological tissue-extracted plasmalogen extracted from the tissue of livestock or poultry (eg, cattle, pigs, chickens, etc.), for example, the plasmalogen is blended.
  • Processed meat foods such as hamburger, meatballs, wieners, chicken socks, chicken skin chips, and health foods (nutrient functional foods, foods for specified health use, etc.), supplements, foods for the sick Etc.
  • plasmalogens are powdered, beverages (juice etc.), confectionery (eg gum, chocolate, candy, biscuits, cookies, rice crackers, rice crackers, pudding, apricot tofu etc.), breads, soup It may be contained in various foods and beverages such as foods (including powdered soups) and processed foods.
  • foods and drinks according to the present invention as health foods (nutrient functional foods, foods for specified health use, etc.) and supplements, for example, granules, capsules, tablets (chewable preparations) so as to facilitate continuous intake Etc.), preferably in the form of beverages (drinks), among which the capsule, tablet, and tablet are preferred from the viewpoint of ease of ingestion, but are not particularly limited thereto.
  • the anti-central nervous system inflammatory agent comprising the food and drink according to the present invention in the form of granules, capsules, tablets and the like is appropriately prepared according to a conventional method using a pharmaceutically and / or food hygienically acceptable carrier. can do. Moreover, even if it is a case where it prepares in another form, what is necessary is just to follow the conventional method.
  • the amount of plasmalogen in the food or drink according to the present invention is not particularly limited as long as the effect of improving central nervous system inflammation or the effect of preventing or improving the symptoms of the diseases exemplified above can be exhibited, but preferably It is 0.0005 to 100% by mass, more preferably 0.005 to 90% by mass, still more preferably 0.05 to 80% by mass.
  • the food and drink according to the present invention can be preferably used for improving central nervous system inflammation and for preventing or ameliorating the symptoms of the diseases exemplified above. Moreover, it is preferable that the measurement of the intake amount, the intake target, the amount of contained plasmalogen, and the like are the same as those of the pharmaceutical agent according to the present invention described above, for example.
  • the hospital food is a meal served when hospitalized, the sick food is a meal for the sick, and the care food is a meal for the care recipient.
  • the food / beverage products according to the present invention can be preferably used as hospital foods, sick foods or nursing foods for patients who are hospitalized, treated at home due to the above-exemplified diseases, or patients who are receiving nursing care.
  • a person who is highly likely to suffer from the above-illustrated diseases such as an elderly person can also take it prophylactically.
  • the present invention relates to a method for treating central nervous system inflammation comprising the step of administering an effective amount of the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention (particularly transvascular administration or oral administration) to a subject suffering from central nervous system inflammation. Also provide. Furthermore, the present invention administers an effective amount of the anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention to a subject suffering from or likely to suffer from a neurodegenerative disease or psychiatric disorder (particularly transvascular administration or oral administration). And a method for preventing or treating these diseases. Specifically, this method is carried out by administering the aforementioned anti-central nervous system inflammatory agent of the present invention. In this method, the conditions such as the target and the intake amount are as described above.
  • Preparation Example 1 Extraction of biological tissue Production of plasmalogen-containing fraction
  • Chicken skin, a bird tissue was collected according to a conventional method and chopped into minced meat of about 8 mm. And the neutral lipid was removed by performing the heat processing and the pressing process by a pressing machine with respect to the obtained minced chicken skin, and the deoiled chicken skin was prepared. Thereafter, freeze-drying and pulverization were performed by a conventional method to obtain a deoiled chicken skin dry powder. The deoiled chicken skin dry powder was stored sealed with an oxygen scavenger until used for extraction.
  • Step (3) 20 g of the plasmalogen-containing fraction obtained as described above was dispersed in 400 mL of a phospholipase A1 (Mitsubishi Chemical Foods) solution (10 mg / mL, 0.1 M citric acid-HCl buffer), and 2% at 50 ° C. under nitrogen gas filling. Stir for hours. Thereafter, the mixture was cooled, and twice the volume of hexane was added, and the mixture was stirred and distributed twice. The upper layer was collected and concentrated to dryness. Furthermore, 60 mL of acetone was added to the dried solid, followed by stirring and centrifugation, and the operation of collecting the precipitate was repeated twice.
  • a phospholipase A1 Mitsubishi Chemical Foods
  • hexane / acetone (7: 3) 60 mL was added to the precipitate, followed by stirring and centrifugation, and a liquid layer (a fraction containing high-purity plasmalogen) was recovered. After the liquid layer was concentrated to dryness, 240 mL of hexane / acetone (1: 1) was added and transferred to a separatory funnel, and 36 mL of water was added and stirred and distributed. The lower layer was removed, and 96 mL of acetone / water (5: 3) was added to the upper layer and stirred and distributed. The upper layer was collected and quickly dried under reduced pressure to obtain chicken skin-derived high-purity plasmalogen-containing material.
  • the plasmalogen obtained from chicken skin was found to be a mixture of ethanolamine plasmalogen (plPE) and choline plasmalogen (plPC).
  • plPE ethanolamine plasmalogen
  • plPC choline plasmalogen
  • chicken breast meat was used instead of chicken skin, and chicken breast meat-derived high-purity plasmalogen-containing material was produced in the same manner as described above, and analyzed by HPLC in the same manner.
  • the area ratio of plasmalogen was 94.6%
  • plPE was 47.9%
  • plPC was 46.7%. Therefore, it was found that the chicken breast meat-derived high-purity plasmalogen-containing product obtained contained 94.6% by mass of plasmalogen.
  • mass ratio of plPE and plPC is about 1: 1.
  • a brain inflammation model mouse was prepared in the same manner as described in Non-Patent Document 2 (Lee JW et. Al., Neuroinflammation. 2008 Aug 29; 5:37.). That is, chronic intracerebral inflammation model mice were prepared by intraperitoneal administration of LPS (lipopolysaccharide), which is a stimulator of TLR4 (Toll-like receptor 4), every day.
  • LPS lipopolysaccharide
  • LPS ⁇ (250 ⁇ g / kg, manufactured by Sigma) was intraperitoneally administered once a day for 7 days to four 8-12 week-old C57BL male mice (manufactured by Kudo Co., Ltd.). A model mouse was obtained.
  • physiological saline (Saline) (10 ml / kg) was administered intraperitoneally for 7 days in place of LPS to the same mice (4 mice) to serve as a control group.
  • avian tissue-extracted plasmalogen (20 mg / kg) was administered intraperitoneally for 7 days as in LPS, 30 minutes before LPS administration A test group was used.
  • ⁇ Immunostaining> 24 hours after the final administration of LPS (in the control group, the final administration of physiological saline), each mouse was anesthetized by administration of pentobarbital. After laparotomy, 0.9% physiological saline was flushed from the left ventricle to remove blood. Thereafter, the brain was fixed by perfusion with 4% paraformaldehyde. The excised brain was allowed to stand overnight with 4% paraformaldehyde and further allowed to stand overnight with 30% sucrose solution, and 30-40 ⁇ m frozen brain sections were prepared with a cryostat.
  • Fig. 2a shows an image of the cerebral cortex (Cortex)
  • Fig. 3a shows an image of the dentate gyrus (DG)
  • Fig. 4a shows an image of the hippocampus (CA1).
  • anti-Iba-1 antibody manufactured by Wako
  • Iba-1 ionized calcium-binding adapter molecule-1
  • a fluorescently labeled rabbit IgG antibody (LabeledAnti-Rabbit IgG IgG antibody, Alexa Flour 488, manufactured by Molecular Probes) was used.
  • a fluorescently labeled anti-GFAP antibody (manufactured by Sigma) against astrocyte marker GFAP (glial fibrillary acidic protein) was used. Therefore, when the anti-GFAP antibody is used, the step of reacting the secondary antibody is unnecessary.
  • Microglia and astrocytes are both types of glial cells.
  • Microglia are cells that show responses such as cell proliferation and morphological changes when injured or inflamed in the brain. They are responsible for immunity in the central nervous system and are deeply involved in various neurodegenerative diseases and inflammation. It is considered.
  • astrocytes are thought to be cells responsible for retention of nerve fibers.
  • the brain section obtained as described above was heat-treated with a citrate buffer, reacted with an appropriately diluted primary antibody, and allowed to stand at room temperature for 18 hours. Thereafter, the brain slice was washed several times with PBS (phosphate buffered saline), and the appropriately diluted (1: 250) secondary antibody was reacted at room temperature for 6 hours, and then washed several times with PBS.
  • a brain slice was prepared. The specimen was observed with a confocal microscope to obtain an image.
  • FIG. 5 shows an image of the cerebral cortex (Cortex)
  • FIG. 6 shows an image of the hippocampus (CA1).
  • an antibody (ab14220, manufactured by Abcam) that recognizes A ⁇ 1-16 as a primary antibody, a fluorescent labeled rabbit IgG antibody (LabeledAnti-Rabbit IgG antibody, Alexa Flour 488, Molecular® Probes) was used.
  • anti-neuronuclear antibody Anti-Neuronal Nuclei (NeuN) monoclomal antibody, manufactured by Millipore
  • NeuN Neuronal Nuclei
  • fluorescence-recognizing anti-mouse IgG antibody as the secondary antibody
  • Kiteled Anti-Mouse IgG bodyantibody, Alexa Flour 568, derived from goat, Molecular Probes was used.
  • Block Ace (DS Pharma Biomedical) diluted to 1/10 was used for dilution of the primary antibody and the secondary antibody.
  • glial cells In recent years, activation of glial cells is thought to cause inflammation and damage surrounding nerve cells. In particular, in degenerative neurological diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, glial cells surrounding degenerative neurons are thought to produce inflammatory cytokines, causing inflammation and causing neurodegeneration.
  • the number of glial cells in the images (FIGS. 2a, 3a and 4a) obtained as described above was analyzed. Specifically, in each image, the number of Iba-1 positive cells and GFAP positive cells (that is, cells emitting fluorescence) present in a total of 40000 ⁇ m 2 of 200 ⁇ m ⁇ 200 ⁇ m was counted. For statistical significance test, PLSD by Fisher using one-way ANOVA was used.
  • FIGS. 2b cortical microglia and 2c (cortical astrocytes), 3b (dentate gyrus microglia) and 3c (dentate gyrus astrocytes), and 4b (hippocampal microglia) and 4c (hippocampus). Astrocytes).
  • “*” indicates p ⁇ 5%
  • “**” indicates p ⁇ 1%
  • “40 3 [mu] m 2" in the figure shows a "40000Myuemu 2".
  • amyloid beta (A ⁇ ) protein was accumulated in the cerebral cortex (Cortex) and hippocampus (CA1) regions by continuous administration of LPS for 7 days. Furthermore, it was found that this A ⁇ protein accumulation was suppressed by administration of plasmalogen.
  • a ⁇ protein Accumulation of A ⁇ protein is considered to be a major cause of Alzheimer's disease, and A ⁇ protein is also known to have an action of directly damaging nerve cells. Then, administration of plasmalogen can improve and treat inflammation, and can also suppress the accumulation of A ⁇ protein. Therefore, plasmalogen is particularly effective for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. It was thought that.

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Abstract

本発明は、新規な中枢神経系炎症を改善する効果を有する方法を提供することを課題とする。本発明により、プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤が提供される。なかでも、主にエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンを含む生体組織（好ましくは鳥組織）抽出プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤が好ましく提供される。

Description

抗中枢神経系炎症剤
　本発明は、プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤に関する。より詳細には生体組織から抽出されたプラズマローゲンを有効成分として含む抗中枢神経系炎症剤に関する。なお、抗中枢神経系炎症剤は、中枢神経系炎症予防又は治療剤と言い換えることができる。
　中枢神経系は、多数の神経細胞が集まって大きなまとまりになっている領域であり、脊椎動物では脳、脊髄等がこれにあたる。これらは、脳髄や髄膜によって覆われ保護されている。中枢神経において起こる炎症（中枢神経系炎症：脳炎、脊髄炎、髄膜炎等）は、種々の原因で引き起こされる。例えば、真菌、細菌又はウイルスの感染により、急性又は慢性の脳炎、脊髄炎、髄膜炎等が引き起こされ得る。また、白血病や悪性の脳腫瘍などによっても炎症が引き起こされ得る。
　中枢神経系炎症は、神経細胞を損傷するため、様々な病気や障害を引き起こすことが知られている。例えば、細菌性又はウイルス性脳炎では、感染した細菌やウイルスの種類にもよるが、炎症により脳が重度の障害を受けた場合、錯乱、けいれん発作の頻発、昏睡などがみられるようになり、最悪の場合死亡することもある。また、回復したとしても、神経細胞の損傷のため、しばしば何らかの永久的な神経障害が残る。
　また、最近では、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症等の慢性神経変性疾患の大部分、あるいは脳卒中や頭部外傷などの急性脳損傷においても、中枢神経（脳、脊髄等）の慢性炎症を伴うことが、明らかになってきている。そして、これらの病気は、中枢炎症によって引き起こされ、進行するのではないかという可能性も考えられている。例えば、中枢神経系炎症がアルツハイマー病等の神経変性疾患を発症させることや、病気を進行させる可能性があることが報告されている（例えば非特許文献１）。また、炎症を引き起こす物質であるＬＰＳ（リポポリサッカライド）の腹腔内投与により作製した記憶障害モデルラットを解析した結果、脳にＡβ（アミロイドベータ）ペプチドの蓄積が見られたこと、抗炎症剤であるsulindac sulfideにより症状が回復したこと、が報告されている（非特許文献２）。
　またさらに、中枢神経系炎症は、うつ病や自閉症などの精神疾患や発達障害、さらには正常な老化過程においても高率に認められることも明らかとなってきている。
　以上のことから、中枢神経系炎症を予防又は治療することにより、感染による炎症により神経細胞が損傷され神経障害が生じるのを防止でき、あるいは、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患の治療、又は統合失調症、うつ病、自閉症等の精神疾患や発達障害の治療を行うことができると期待されている。
　このような現状のもと、中枢神経系炎症を効果的かつ副作用無く治療できる方法が以前にもまして望まれている。
Yan Q et. al., J Neurosci. 2003 Aug20;23(20):7504-9 Lee JW et. al., Neuroinflammation. 2008 Aug 29;5:37.
　本発明は、新規な中枢神経系炎症予防又は治療効果を有する剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、驚くべき事に、プラズマローゲンが、中枢神経系炎症を引き起こす原因の１つの考えられているグリア細胞の増加を抑制し、中枢神経系炎症を改善する効果を有することを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．　プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤。
項２．　生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項１に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項３．　鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項２に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項４．　前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、項１～３のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
項５．　前記プラズマローゲンの９０質量％以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、項４に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項６．　前記プラズマローゲンに含有される（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）の質量比が（１：５）～（５：１）である、項４又は５に記載の抗中枢神経系炎症剤。
項７．　認知症（特にアルツハイマー病）、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療用である、項１～６のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
項８．プラズマローゲンが、以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項３～７のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程
項９．
プラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、中枢神経系炎症の治療方法。
項１０．
生体組織（好ましくは鳥組織）から抽出されたプラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、項９に記載の治療方法。
項１１．
前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される（好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの９０質量％以上含有される）、項９又は１０に記載の治療方法。
項１２．
前記プラズマローゲンに含有される（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）の質量比が（１：５）～（５：１）である、項１１に記載の治療方法。
項１３．
認知症（特にアルツハイマー病）、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも１種を治療するための、項９～１２のいずれかに記載の治療方法。
項１４．
プラズマローゲンが、以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項１０～１３のいずれかに記載の治療方法。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程
項１５．
中枢神経系炎症の治療における使用のためのプラズマローゲン。
項１６．
生体組織（好ましくは鳥組織）から抽出された、項１５に記載のプラズマローゲン。
項１７．
エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される（好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが９０質量％以上含有される）、項１５又は１６に記載のプラズマローゲン。
項１８．
以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造された、項１６又は１７に記載のプラズマローゲン。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程
項１９．
中枢神経系炎症の治療のための医薬の製造におけるプラズマローゲンの使用。
項２０．
プラズマローゲンが、生体組織（好ましくは鳥組織）から抽出されたプラズマローゲンである、項１９に記載の使用。
項２１．
プラズマローゲンが、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される（好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの９０質量％以上含有される）プラズマローゲンである、項１９又は２０に記載の使用。
項２２．
プラズマローゲンが、以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項１９～２１のいずれかに記載の使用。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程
　またさらに、本発明は例えば以下の項Ａ－１～項Ｍに記載のグリア細胞増加抑制剤及び方法を包含する。
項Ａ－１．プラズマローゲンを含むグリア細胞増加抑制剤。
項Ａ－２．プラズマローゲンを含む、中枢神経系炎症に伴うグリア細胞増加抑制剤。
項Ｂ．　生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項Ａ－１又はＡ－２に記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｃ．　鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む項Ｂに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｄ．　前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、項Ａ－１～項Ｃのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｅ．　前記プラズマローゲンの９０質量％以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、項Ｄに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｆ．　前記プラズマローゲンに含有される（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）の質量比が（１：５）～（５：１）である、項Ｄ又はＥに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｇ．　認知症（特にアルツハイマー病）、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療用である、項Ａ－１～項Ｆのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
項Ｈ．プラズマローゲンが、以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項Ｃ～項Ｇのいずれかに記載のグリア細胞増加抑制剤。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程 
項Ｉ．
プラズマローゲンを有効量を被験対象へ経口投与又は経血管投与する工程を含む、グリア細胞増加抑制方法。
項Ｊ．
生体組織（好ましくは鳥組織）から抽出されたプラズマローゲンを経口投与又は経血管投与する工程を含む、項Ｉに記載の方法。
項Ｋ．
前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される（好ましくはエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが前記プラズマローゲンの９０質量％以上含有される）、項Ｉ又はＪに記載の方法。
項Ｌ．
前記プラズマローゲンに含有される（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）の質量比が（１：５）～（５：１）である、項Ｋに記載の方法。
項Ｍ．
プラズマローゲンが、以下の工程（１）～（３）を含む製造方法より製造されたプラズマローゲンである、項Ｉ～Ｋのいずれかに記載の方法。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程
　本発明の、プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤により、中枢神経の炎症を改善し、治療することができる。中枢神経系炎症（例えば脳炎、髄膜炎）を引き起こす原因の１つとして、中枢神経系（脳、脊髄等）に存在する活性化グリア細胞が炎症性サイトカインを放出することが考えられている。本発明の抗中枢神経系炎症剤は中枢神経の炎症発生に伴い増加及び活性化されるグリア細胞に対して増加抑制作用を有しており、当該作用により中枢神経系炎症を改善し、治療することができる。つまり、本発明の抗中枢神経系炎症剤を投与することで、炎症部位のグリア細胞の増加を抑制し、炎症を改善及び治療することができる。従って、本発明の抗中枢神経系炎症剤は、グリア細胞増加抑制剤と言い換えることができる。
　さらには、上述のように、中枢神経の炎症が原因の１つと考えられている疾患、例えば認知症（特にアルツハイマー病（AD））、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症等の慢性神経変性疾患、並びに統合失調症、うつ病、自閉症等の精神疾患の治療のためにも、本発明の抗中枢神経系炎症剤を好ましく用いることができる。
　なお、プラズマローゲンは生体組織に多く含まれる成分であり、また従来からプラズマローゲンを含む生体組織が食用とされている。よってプラズマローゲン（特に生体組織から抽出されたプラズマローゲン）を含む本発明の抗中枢神経系炎症剤は、副作用等の心配はほとんどなく、安全性が極めて高いと考えられる。
鶏皮から抽出した高純度プラズマローゲン含有物をＨＰＬＣ－ＥＬＳＤにより分析して得られたクロマトグラムを示す。plPEはエタノールアミンプラズマローゲンを、plPCはコリンプラズマローゲンを、それぞれ示す。 腹腔内に生理食塩水（Saline）、ＬＰＳ、又はプラズマローゲン及びＬＰＳ（ＬＰＳ＋Ｐｌｓ）を投与したマウスの脳（大脳皮質）切片を、抗Ｉｂａ－１抗体、又は抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫染色した結果を示す。ａに共焦点顕微鏡により取得した画像、及びそれらをmergeした画像を示す。当該画像においてグリア細胞数をカウントし、解析した結果をｂ及びｃに示す。ｂにミクログリア数の解析結果を、ｃにアストロサイト数の解析結果を示す。 腹腔内に生理食塩水（Saline）、ＬＰＳ、又はプラズマローゲン及びＬＰＳ（ＬＰＳ＋Ｐｌｓ）を投与したマウスの脳（歯状回）切片を、抗Ｉｂａ－１抗体、又は抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫染色した結果を示す。ａに共焦点顕微鏡により取得した画像、及びそれらをmergeした画像を示す。当該画像においてグリア細胞数をカウントし、解析した結果をｂ及びｃに示す。ｂにミクログリア数の解析結果を、ｃにアストロサイト数の解析結果を示す。 腹腔内に生理食塩水（Saline）、ＬＰＳ、又はプラズマローゲン及びＬＰＳ（ＬＰＳ＋Ｐｌｓ）を投与したマウスの脳（海馬ＣＡ１）切片を、抗Ｉｂａ－１抗体、又は抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫染色した結果を示す。ａに共焦点顕微鏡により取得した画像、及びそれらをmergeした画像を示す。当該画像においてグリア細胞数をカウントし、解析した結果をｂ及びｃに示す。ｂにミクログリア数の解析結果を、ｃにアストロサイト数の解析結果を示す。 腹腔内に生理食塩水（Saline）、ＬＰＳ、又はプラズマローゲン及びＬＰＳ（ＬＰＳ＋Ｐｌｓ）を投与したマウスの脳（大脳皮質）切片を、抗ＮｅｕＮ抗体、又は抗Ａβ（アミロイドベータ）抗体を用いて免疫染色し、共焦点顕微鏡により取得した画像を示す。また、これらをmergeした画像も示す。 腹腔内に生理食塩水（Saline）、ＬＰＳ、又はプラズマローゲン及びＬＰＳ（ＬＰＳ＋Ｐｌｓ）を投与したマウスの脳（海馬ＣＡ１）切片を、抗ＮｅｕＮ抗体、又は抗Ａβ（アミロイドベータ）抗体を用いて免疫染色し、共焦点顕微鏡により取得した画像を示す。また、これらをmergeした画像も示す。
　以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
　本発明は、プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤に係る。
　プラズマローゲンとは、通常、グリセロール骨格の１位にビニルエーテル結合を介した長鎖アルケニル基をもつグリセロリン脂質をいう。以下にプラズマローゲンの一般式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔式中、Ｒ１及びＲ２は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ１は通常炭素数１～２０の脂肪族炭化水素基であり、例えばドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコサニル基等が挙げられる。Ｒ２は通常脂肪酸残基由来の脂肪族炭化水素基であり、例えばオクタデカジエノイル基、オクタデカトリエノイル基、イコサテトラエノイル基、イコサペンタエノイル基、ドコサテトラエノイル基、ドコサペンタエノイル基、ドコサヘキサエノイル基等が挙げられる。また、式中、Ｘは極性基を示す。Ｘは好ましくは、エタノールアミン、コリン、セリン、イノシトール、又はグリセロールである。〕
　特に、上記式中Ｘがエタノールアミンであるエタノールアミンプラズマローゲンと、Ｘがコリンであるコリンプラズマローゲンが、自然界に広く存在するプラズマローゲンである。
　本発明に用いるプラズマローゲンは、生体組織から抽出されるものが好ましい。ここでの生体組織とは、生物におけるプラズマローゲンを含有する組織である。プラズマローゲンを抽出するために用いる生物としては例えば動物及び微生物が挙げられる。微生物としては嫌気性細菌が好適であり、例えば腸内細菌のAcidaminococcaceae科の細菌などは特に好ましい。細菌の場合、“生体組織”は細菌そのものである。動物としては鳥類、哺乳類、魚類、貝類等が好適である。哺乳類としては供給安定性と安全性の両面から家畜が好ましく、例えば牛、豚、馬、羊、山羊等が挙げられる。哺乳類の場合、プラズマローゲンを含有している主な組織としては、皮膚、脳、腸、心臓、生殖器などが挙げられ、これらの組織からプラズマローゲンを抽出できる。また、鳥類としては鶏、家鴨、鶉、鴨、雉、駝鳥、七面鳥などが挙げられる。入手のし易さ、コストの面、及び口にすることへの抵抗感等も考慮すると、鶏が特に好ましい。また、鳥組織としては、特に制限はされないが、例えば鳥肉（特に鳥ムネ肉）、鳥皮、鳥の内臓等を用いるのが好適である。なお、１又は複数種の生物の異なる組織を２種以上組み合わせて用いてもよい。
　本発明では、生体組織から抽出されたプラズマローゲンとして、鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを用いるのが特に好ましい。中でも従来から食用とされてきた鳥（食鳥）は、安全性が確認されており、安定供給もし易いため、好適である。最適なのは鶏である。
　生体組織からプラズマローゲンを抽出する方法としては、プラズマローゲンが抽出（及び必要に応じて精製）できる限り特に制限されないが、簡便さ及びコスト等の点から、次に述べるようにして抽出及び精製を行うことが好ましい。また、当該抽出及び精製方法によれば、ジアシル型グリセロリン脂質を分解・除去できるため、プラズマローゲンの純度をより一層高めることができ、好ましい。
　具体的には、プラズマローゲンの抽出及び精製は、（１）生体組織からプラズマローゲンを抽出する工程、（２）抽出物中のプラズマローゲンを精製する工程（具体的には、中性脂質及び／又はスフィンゴ脂質を除去する工程）（３）抽出物を加水分解処理後精製する工程（具体的には、ジアシル型グリセロリン脂質を加水分解した後、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質を除去する工程）、を含む方法で行うことができる。ここで工程（１）がプラズマローゲンの抽出工程であり、工程（２）及び（３）は精製工程である。よって、工程（２）及び（３）は任意工程であり、それぞれ含まれなくてもよいが、精製により濃縮されたプラズマローゲンを用いる方が好ましい。特に（１）～（３）工程を全て含む方法により抽出及び精製されたプラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤は効果がより優れるため好ましい。
　なお、以下“生体組織から抽出されたプラズマローゲン”を“生体組織抽出プラズマローゲン”と記載することがある。また、例えば“鳥組織から抽出されたプラズマローゲン”を“鳥組織抽出プラズマローゲン”と記載することがある。
　抽出は、水又は有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、アセトン、ヘキサン等又はこれらからなる群より選択される少なくとも２種以上の混合溶媒）、あるいは含水有機溶媒による抽出を行うことが好ましい。含水有機溶媒の含水率は特に制限されないが、例えば１割～９割である。なかでも、エタノール又は含水エタノールで抽出することが好ましい。また、抽出に供される鳥組織は、生でも、予め何らかの処理が施されたものでもよい。例えば、予め乾燥処理及び／又は脱油処理されたものであってもよい。
　抽出処理条件については、特に制限されないが、冷浸、温浸等の浸漬法、パーコレーション法等により行うことができる。好適な一例として、鶏皮にエタノールを加え、30℃以上で60分以上、好ましくは40℃以上で180分以上、静置又は撹拌を行う方法が例示される。例えば、脱油乾燥処理された鶏皮１ｋｇに対して、エタノールを例えば１～１０Ｌ、好ましくは１～６Ｌ、さらに好ましくは２～４Ｌという比率で用いて行うことができる。
　得られた有機溶媒抽出液は、濃縮されることが好ましく、濃縮乾固されることがより好ましい。濃縮（又は濃縮乾固）は公知の方法に従って行うことができ、例えばエバポレーターを用いて行い得る。有機溶媒抽出液を濃縮乾固することにより有機溶媒抽出乾固物が得られる。当該有機溶媒抽出乾固物にはプラズマローゲン等の脂質が濃縮されている。
　さらに当該有機溶媒抽出乾固物を、例えば、アセトンで遠心処理後沈殿を回収することが好ましく、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収することがより好ましい。限定的な解釈を望むものではないが、アセトンで遠心処理後沈殿を回収することで中性脂質が除去され得、ヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収することでスフィンゴ脂質が除去され得る。
　このようにして得られた液層を濃縮乾固することで、リン脂質濃縮乾固物が得られる。当該リン脂質濃縮乾固物を加水分解処理工程に供し、ジアシル型リン脂質を加水分解することで、プラズマローゲンを好ましく濃縮することができる。
　このような加水分解処理としては、例えばホスホリパーゼA1（PLA1）による処理が挙げられる。PLA1はジアシル型リン脂質において、sn-1脂肪酸とグリセリン骨格との結合部を特異的に加水分解する。一方、プラズマローゲンはsn-1がエーテル結合であるため、PLA1の作用を受けない。よって、PLA1で処理することにより、ジアシル型グリセロリン脂質は分解されるが、プラズマローゲンは分解されない。PLA1により処理すれば、ジアシル型グリセロリン脂質は遊離脂肪酸及びリゾリン脂質へと分解される。プラズマローゲンと共存しているジアシル型グリセロリン脂質をPLA1でリゾ体へと変換し、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質を除去することで、プラズマローゲンを精製することができる。遊離脂肪酸及びリゾリン脂質の除去は、例えばアセトン及びヘキサンを用いた分配により、行うことができる。
　PLA1は、上述の効果が得られるものであれば、その由来等は特に制限されない。例えば、アスペルギウス・オリゼ由来のPLA1が挙げられる。また、このようなPLA1は、例えば三菱化学フーズ株式会社等から購入可能である。また、その使用量も、用いる有機溶媒抽出乾固物量に応じて適宜設定することができる。好ましくは、0.2～200unit／（有機溶媒抽出乾固物1mg）を使用でき、さらに好ましくは 2～200unit／（有機溶媒抽出乾固物1mg）を使用できる。なお、1unitは、1分間当り1μmolの基質（ジアシル型グリセロリン脂質）を変化させる量（1μmol/min）を意味する。
　また、使用バッファーも、使用するPLA1に応じて適宜選択できる。例えば0.1M クエン酸-HClバッファー（pH4.5）を用いることができる。この場合、有機溶媒抽出乾固物に当該バッファーを加えて溶解させてから、これにPLA1を加えればよい。また、使用バッファー量としては、酵素反応が進行し得るものであれば特に制限されないが、好ましくは有機溶媒抽出乾固物１gあたり１～３０mL、さらに好ましくは５～１５ｍL程度である。
　反応条件も適宜設定できるが、好ましくは50℃で撹拌しながら１～２時間反応させる。
　なお、酵素の失活処理を行っても良い。好ましくは、加水分解反応後、温度を70℃程度まで上昇させることで当該処理を行う。
　このようにして、ジアシル型グリセロリン脂質が分解された処理液（加水分解処理液）を得ることができる。当該加水分解処理液に例えば２～３倍量のヘキサンを加え遠心処理後液層を回収することで、酵素バッファー及び酵素タンパク質を除去することができる。
　さらに、プラズマローゲンは、ヘキサンに溶解するがアセトンには難溶性であることから、これらの溶媒及び水を適宜組み合わせて分配を行い、さらに水または水溶液により溶液分配することで、リゾリン脂質を除去してプラズマローゲンを精製することができる。すなわち、アセトンによりリン脂質以外の中性脂質を除去でき、水系溶液分配によりプラズマローゲンとリゾリン脂質を分離できる。
　なお、上記記載から解るように、上記（１）～（３）の工程をより具体的に記載すると、例えば次のようになる。
（１）鳥皮をエタノール又は含水エタノールで抽出処理する工程
（２）工程（１）で得られた抽出物をアセトンで遠心処理後沈殿を回収し、さらにヘキサン／アセトン混合溶媒で遠心処理後液層を回収する工程、
（３）工程（２）で回収した液をホスホリパーゼA1（PLA1）により処理する工程（さらに、必要に応じて、アセトン及びヘキサンを用いた分配により遊離脂肪酸及びリゾリン脂質を除去する工程）
 例えばこのようにして抽出及び精製された生体組織抽出プラズマローゲンは、好ましく本発明の抗中枢神経系炎症剤の有効成分として用いることができる。
　生体組織抽出プラズマローゲンは、主にエタノールアミンプラズマローゲン及び／又はコリンプラズマローゲン（すなわち、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンからなる群より選択される少なくとも１種）を含む。生体組織抽出プラズマローゲンにおける、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンの質量比（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）は、（１：５）～（１：０）程度であることが好ましく、（１：５）～（５：１）程度であることがより好ましく、（１：３）～（３：１）程度であることがさらに好ましく、（１：１）～（３：１）程度であることがよりさらに好ましく、（１：１）～（２：１）程度であることがいっそう好ましい。
　また、特に制限されないが、本発明に用いる生体組織抽出プラズマローゲンは、乾燥質量換算で、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンの含有量が、５０質量％以上のものが好ましく、６０質量％以上のものがより好ましく、７０質量％以上のものがさらに好ましく、８０質量％以上のものがよりさらに好ましく、９０質量％以上のものがなお好ましく、９２質量％以上のものが特に好ましい。
　エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンの質量比並びに含有量は、生体組織抽出プラズマローゲンを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で解析することで求めることができる。具体的には、ＨＰＬＣにおいて、蒸発光散乱検出（ELSD：Evaporative Light Scattering Detector）により（すなわちＨＰＬＣ－ＥＬＳＤにより）クロマトグラムを得、当該クロマトグラムにおけるエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンを示すそれぞれのピークの面積比を求めることで、質量比を求めることができる。また、エタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンを示すピーク面積がクロマトグラム全体のピーク面積の何％にあたるかを算出することで含有量を求めることができる。ELSDでは、類似した構造を有する物質であれば同様のエリアレスポンスを示すためである。なお、コリン型は電気的に中性であり、一方エタノールアミンはリン酸のマイナス電荷を有するため弱酸性であることから、溶媒として酢酸及びトリエチルアミンを用いて酸性脂質をチャージさせて分析する。チャージさせることで、より同様のエリアレスポンスを示し得るからである。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤は、医薬分野及び食品分野で好ましく用いられる。当該剤は、プラズマローゲン（好ましくは生体組織抽出プラズマローゲン）を含有する。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤は、中枢神経系炎症の予防、治療、又は改善のために、好ましく用いることができる。中枢神経系炎症としては、脳炎、髄膜炎が例示できる。本発明の抗中枢神経系炎症剤は、特に、グリア細胞の増加を伴う中枢神経系炎症に対して有効である。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤を医薬分野にて用いる場合、当該剤（以下「本発明に係る医薬剤」と記載することがある）は、プラズマローゲンのみからなるものでもよいし、他の成分を配合したもの（すなわち、プラズマローゲンを含む医薬組成物）でもよい。例えば、本発明に係る医薬剤においては、有効成分であるプラズマローゲンに、必要に応じて薬学的に許容される基剤、担体、添加剤（例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤、保湿剤、保存剤、ｐＨ調整剤、粘稠化剤等）等を配合することができる。このような基材、担体、添加剤等は、例えば医薬品添加物辞典２０００（株式会社薬事日報社）に具体的に記載されており、例えばこれに記載されるものを用いることができる。また、常法により、例えば錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ゼリー剤、チュアブル剤、ソフト錠剤等の製剤に調製することができる。特に、液剤、懸濁剤、乳剤等に調製し、注射剤又は点滴剤として用いることが好ましい。また、経口剤として用いてもよい。
　本発明に係る医薬剤におけるプラズマローゲンの配合量は、抗中枢神経系炎症作用が発揮される限り特に制限されず、一日当たりの好ましいプラズマローゲンの摂取量に応じて適宜設定できる。好ましくは０．０００５～１００質量％、より好ましくは０．００５～９０質量％、さらに好ましくは０．０５～８０質量％である。
　本発明に係る医薬剤を投与する対象としては、中枢神経系炎症を患った対象が好ましい。例えば、真菌、細菌、又はウイルス感染により、中枢神経系炎症を発症した対象を挙げることができる。
　また、中枢神経系炎症が原因の１つとなると考えられる疾患を患った対象が好ましい。このような疾患としては、神経変性疾患及び精神疾患等を例示できる。神経変性疾患としては、具体的にはアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症等を例示できる。また、精神疾患としては、具体的にはうつ病、そう病、そううつ病、統合失調症、自閉症、摂食障害等を例示できる。さらには、このような疾患を将来患う可能性の高い対象に対し、本発明に係る医薬剤を予防的に投与してもよい。例えば、遺伝学的に上記例示した疾患を患う可能性が高いことが示される対象や、高齢者（特に６０歳以上）等に予防のため投与することができる。
　また、本発明に係る医薬剤を投与する対象は、ヒトのみならず、その他の哺乳類であってもよい。このような哺乳類としては例えば家畜やペットとして飼育されるものが想定でき、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、ウサギ、マウス、ラット、ハムスター等が例示できる。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤の投与時期は特に限定されず、例えば製剤形態、患者の年齢、患者の症状の程度等を考慮して適宜投与時期を選択することが可能である。また、投与形態も特に限定されないが、公知の投与形態を用いることができるが、特に経血管投与（経静脈投与等）又は経口投与が好適である。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤の投与量は、患者の年齢、患者の症状の程度、その他の条件等に応じて適宜選択され得る。通常当該剤中のプラズマローゲンの量が、好ましくは成人一日あたり1～1000ｍｇ、より好ましくは10～100ｍｇの範囲となる量を目安とするのが好ましい。なお、１日１回又は複数回（好ましくは２～３回）に分けて投与することができる。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤を食品添加剤として用いる場合、当該剤（以下「本発明に係る食品添加剤」と記載することがある）は、プラズマローゲンそのものであってもよいし、これらと食品衛生学上許容される基剤、担体、添加剤や、その他食品添加剤として利用され得る成分・材料が適宜配合されたもの（すなわち、プラズマローゲンを含む食品添加用組成物）でもよい。また、このような食品添加剤の形態としては、例えば液状、粉末状、フレーク状、顆粒状、ペースト状のものが挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、調味料（醤油、ソース、ケチャップ、ドレッシング等）、フレーク（ふりかけ）、焼き肉のたれ、スパイス、ルーペースト（カレールーペースト等）等が例示できる。このような食品添加剤は、常法に従って適宜調製することができる。本発明に係る食品添加剤におけるプラズマローゲンの配合量は、抗中枢神経系炎症作用が発揮される限り特に制限されないが、好ましくは０．０００５～１００質量％、より好ましくは０．００５～９０質量％、さらに好ましくは０．０５～８０質量％である。
　このような本発明に係る食品添加剤は、該食品添加剤が添加された食品を食べることにより摂取される。なお、当該添加は食品調理中又は製造中に行ってもよいし、調理済みの食品を食べる直前又は食べながら行ってもよい。当該食品添加剤はこのようにして経口摂取することにより、中枢神経系炎症を改善する効果、及び例えば上記例示した疾患の症状を予防又は改善する効果を発揮する。なお、本発明に係る食品添加剤の摂取量、摂取対象、含有プラズマローゲン量の測定等は、例えば上述した本発明に係る医薬剤と同様であることが好ましい。
　本発明の抗中枢神経系炎症剤を飲食品として用いる場合、当該剤（以下「本発明に係る飲食品」と記載することがある）は、プラズマローゲン、及び食品衛生学上許容される基剤、担体、添加剤、その他食品として利用され得る成分・材料等が適宜配合されたもの（即ちプラズマローゲンを含む食品組成物）である。例えば、プラズマローゲンを含む、中枢神経系炎症改善用の、あるいは例えば上記例示した疾患の症状を予防又は改善するための加工食品、飲料、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメント、病者用食品（病院食、病人食又は介護食等）等が例示できる。特に制限はされないが、当該剤に配合されるプラズマローゲンが家畜又は家禽（例えば牛、豚、鶏等）の組織から抽出された生体組織抽出プラズマローゲンである場合は、例えば当該プラズマローゲンが配合されたハンバーグ、ミートボール、ウインナー、鳥そぼろ、鳥皮チップス等の加工肉食品、及び加工された肉食品を含んでなる健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメント、病者用食品等であることが好ましい。また、プラズマローゲンを例えば粉末状にする等して、飲料類（ジュース等）、菓子類（例えばガム、チョコレート、キャンディー、ビスケット、クッキー、おかき、煎餅、プリン、杏仁豆腐等）、パン類、スープ類（粉末スープ等を含む）、加工食品等の各種飲食品に含有させたものであってもよい。
　なお、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメントとして、本発明に係る飲食品を調製する場合は、継続的な摂取が行いやすいように、例えば顆粒、カプセル、錠剤（チュアブル剤等を含む）、飲料（ドリンク剤）等の形態に調製することが好ましく、なかでもカプセル、タブレット、錠剤の形態が摂取の簡便さの点からは好ましいが、特にこれらに限定されるものではない。顆粒、カプセル、錠剤等の形態の、本発明に係る飲食品からなる抗中枢神経系炎症剤は、薬学的及び／又は食品衛生学的に許容される担体等を用いて、常法に従って適宜調製することができる。また、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
　本発明に係る飲食品におけるプラズマローゲンの配合量は、中枢神経系炎症を改善する効果、又は、例えば上記例示した疾患の症状を予防又は改善する効果が発揮され得る限り特に制限されないが、好ましくは０．０００５～１００質量％、より好ましくは０．００５～９０質量％、さらに好ましくは０．０５～８０質量％である。
　本発明に係る飲食品は、中枢神経系炎症の改善のため、及び例えば上記例示の疾患の症状を予防又は改善するために好ましく用いることができる。また、摂取量、摂取対象、含有プラズマローゲン量の測定等は、例えば上述した本発明に係る医薬剤と同様であることが好ましい。
　なお、病院食とは病院に入院した際に供される食事であり、病人食は病人用の食事であり、介護食とは被介護者用の食事である。本発明に係る飲食品は、特に上記例示の疾患で入院、自宅療養等されている患者、あるいは介護を受けられている患者用の病院食、病人食又は介護食として好ましく用いることができる。また、高齢者など、上記例示の疾患を患う可能性の高い人が予防的に摂取することもできる。
　本発明は、中枢神経系炎症を患った対象に対して、有効量の本発明の抗中枢神経系炎症剤を投与（特に経血管投与又は経口投与）する工程を含む中枢神経系炎症の治療方法も提供する。さらに、本発明は、神経変性疾患又は精神疾患を患った対象又は患う可能性の高い対象に対して、有効量の本発明の抗中枢神経系炎症剤を投与（特に経血管投与又は経口投与）する工程を含む、これらの疾患の予防又は治療方法をも提供する。当該方法は、具体的には、前述の本発明の抗中枢神経系炎症剤を投与することで実施される。なお、当該方法における、対象、摂取量等の各条件は前述の通りである。
　以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
調製例１：生体組織抽出プラズマローゲン含有画分の製造
　鳥組織である鶏皮を常法に従って採取し、約８ｍｍのミンチへチョッピングした。そして、得られたミンチ鶏皮に対して加熱処理及び圧搾機による圧搾処理を行うことで、中性脂質を除去し、脱油鶏皮を調製した。その後、常法により凍結乾燥及び粉砕を行い、脱油鶏皮乾燥粉末を得た。脱油鶏皮乾燥粉末は、抽出に使用するまで脱酸素剤と共に密封保存した。
＜有機溶媒抽出工程＞
工程（１）
　上述のようにして得た脱油鶏皮乾燥粉末1kgにエタノール2Lを加えて12時間、40℃で撹拌して静置し、その後抽出液を固形物と分離した。固形物には再度エタノール2Lを加えて前述のとおり抽出し、得られた抽出液を合わせて濾紙で濾過後、減圧乾燥して濃縮乾固抽出物を得た。
工程（２）
　上述の濃縮乾固物に水8mLを加えて撹拌、遠心し、上層を除去した。この沈殿にアセトン200ｍLを加えて撹拌、4℃で遠心し、アセトン層を除去した。さらにこの沈殿にアセトン100ｍLを加えて撹拌、遠心し、沈殿を回収した。さらにこの沈殿にヘキサン/アセトン（７：３）混合溶媒１００ｍＬを加えて撹拌、遠心し、液層（プラズマローゲン含有画分）20gを回収した。液層は速やかにロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。なお、遠心は3000rpm×10minで行い、アセトン単一及びヘキサン/アセトン混合溶媒を用いたものは4℃、他は15℃で行なった。
工程（３）
　上述のようにして得たプラズマローゲン含有画分20gを、ホスホリパーゼA1（三菱化学フーズ）溶液400mL（10mg/mL 0.1Mクエン酸-HClバッファー）中に分散させ、窒素ガス充填下で50℃で２時間撹拌した。その後、冷却し、2倍容量のヘキサンを加えて2回撹拌、分配し、上層を回収して濃縮乾固した。さらに、乾固物はアセトンを60mL加えて撹拌、遠心し、沈殿を回収する操作を2回繰り返した。さらに当該沈殿にヘキサン/アセトン（7:3） 60ｍＬ加えて撹拌、遠心し、液層（高純度プラズマローゲン含有画分）を回収した。この液層を濃縮乾固した後、ヘキサン/アセトン（1:1）240mLを加えて分液ロートに移し、水を36mL添加して撹拌・分配した。下層を除去し、上層にアセトン/水（5:3）96mLを添加して撹拌・分配した。上層を回収し、速やかに減圧乾燥して鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物を得た。
＜鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物の純度の検討＞
　上述のようにして得た鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物を下記条件のＨＰＬＣにて解析し、クロマトグラムを得た。
［ＨＰＬＣ解析条件］
　　機器；Shimadzu LC-10AD
　　カラム；LiChrospher Diol 100（250-4, Merck社）（プレカラム無し）
　　溶媒；A液：ヘキサン/2-プロパノール/酢酸（82:17:1. v/v），B液：2-プロパノール/水/酢酸（85:14:1, v/v）+0.2%トリエチルアミン
　　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　　検出；ELSD蒸発光散乱検出器 (島津製作所，京都，日本)
　結果を図１に示す。鶏皮から得られるプラズマローゲンはエタノールアミンプラズマローゲン（plPE）とコリンプラズマローゲン（plPC）の混合物であることが分かった。検出された全ピークの面積を100％としたとき、プラズマローゲンの面積比率は94.6%であり、plPEが63.1%、plPCが31.5%であった。従って、得られた鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物は、プラズマローゲンを94.6質量％含有することが分かった。また、plPEとplPCの質量比は２：１程度であることがわかった。以下の実験では、当該鶏皮由来高純度プラズマローゲン含有物を鳥組織抽出プラズマローゲンとして使用した。
 なお、鳥組織として、鶏皮に替えて鶏ムネ肉を用い、上記と同様にして鶏ムネ肉由来高純度プラズマローゲン含有物を製造し、同様にＨＰＬＣで解析したところ、検出された全ピークの面積を100％としたとき、プラズマローゲンの面積比率は94.6%であり、plPEが47.9%、plPCが46.7%であった。従って、得られた鶏ムネ肉由来高純度プラズマローゲン含有物は、プラズマローゲンを94.6質量％含有することが分かった。また、plPEとplPCの質量比は１：１程度であることがわかった。
実施例１：生体組織抽出プラズマローゲンの抗中枢炎症作用の検討
　鳥組織抽出プラズマローゲンが中枢神経の炎症に及ぼす影響を検討するため、以下の実験を行った。
＜モデルマウスの作製及び検討物質の投与＞
　上記非特許文献２（Lee JW et. al., Neuroinflammation. 2008 Aug 29;5:37.）に記載の手法と同様にして、脳炎症モデルマウスを作製した。すなわち、TLR4 (Toll-like receptor 4)の刺激物質であるLPS(リポポリサッカライド; lipopolysaccharide)を連日腹腔内投与することにより、慢性的な脳内炎症モデルマウスを作成した。
　具体的には、8～12週齢C57BL雄性マウス(九動株式会社製)4匹にLPS (250μg/kg、Sigma社製)を一日一回連続7日間腹腔内投与して、脳内炎症モデルマウスを得た。また、同マウス（４匹）に、LPSのかわりに生理食塩水(Saline)(10ml/kg)を7日間連続腹腔内投与し、対照群とした。さらに、同マウス（４匹）において、脳内炎症モデルマウスを作製する手順に加えて、鳥組織抽出プラズマローゲン(20mg/kg)をLPS投与30分前にLPS同様7日間連続腹腔内投与し、被験群とした。
＜免疫染色＞
〔脳切片の作製〕
　LPS最終投与（対照群は生理食塩水最終投与）24時間後に、各マウスにペントバルビタールを投与して麻酔を施し、開腹後、左心室より0.9％生理食塩水を流し脱血した。その後、4％パラホルムアルデヒドにて脳を灌流固定した。摘出した脳は一晩4％パラホルムアルデヒドにて静置し、さらに30％スクロース液で一晩静置した後、クライオスタットにて30-40μm凍結脳切片を作製した。
〔グリア細胞の免疫染色〕
　当該凍結脳切片をブロッキング溶液にて30分間室温で処置した後、適切に希釈した1次抗体を反応させ、4℃で一晩静置した。その後、当該脳切片を数回PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄後、適切に希釈(1:500)した2次抗体を室温で6時間反応させた後、PBSで数回洗浄して脳切片標本を作成した。当該標本を共焦点顕微鏡にて観察して画像を取得した。大脳皮質（Cortex）の画像を図２ａに、歯状回（DG）の画像を図３ａに、海馬（CA1）の画像を図４ａに、それぞれ示す。
　なお、1次抗体としては、ミクログリアのマーカーであるIba-1(ionized calcium-binding adapter molecule-1; イオン化カルシウム結合アダプター分子1)に対する抗Iba-1抗体（Wako社製）を、2次抗体として蛍光標識ラビットIgG抗体(LabeledAnti-Rabbit IgG antibody, Alexa Flour 488, Molecular Probes社製)を用いた。またアストロサイトの染色には、アストロサイトのマーカーであるGFAP(glial fibrillary acidic protein; グリア線維酸性タンパク質)に対する蛍光標識済み抗GFAP抗体（Sigma社製）を用いた。よって、当該抗GFAP抗体を用いた場合には、２次抗体を反応させる工程は不要であった。
　なお、ミクログリア及びアストロサイトはいずれもグリア細胞の１種である。ミクログリアは、脳内で傷害や炎症が起きている際、細胞増殖や形態変化等の反応を示す細胞であり、中枢神経系で免疫を司り様々な神経変性疾患や炎症に深く関与していると考えられている。また、アストロサイトは神経繊維の保持等を担う細胞と考えられている。
〔Ａβタンパク質及び神経細胞核の免疫染色〕
　上述のようにして得た脳切片を、クエン酸緩衝液にて熱処理した後、適切に希釈した1次抗体を反応させ、室温にて18時間静置した。その後、当該脳切片を数回PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、適切に希釈(1:250)した2次抗体を室温で6時間反応させた後、PBSで数回洗浄して脳切片標本を作成した。当該標本を共焦点顕微鏡にて観察し画像を取得した。大脳皮質（Cortex）の画像を図５に、海馬（CA1）の画像を図６に、それぞれ示す。
　なお、Ａβタンパク質の免疫染色には、１次抗体としてAβ1-16を認識する抗体(ab14220, Abcam社製)を、２次抗体として蛍光標識ラビットIgG抗体(LabeledAnti-Rabbit IgG antibody, Alexa Flour 488, Molecular Probes社製)を用いた。神経細胞核の免疫染色には、1次抗体として神経細胞核を認識する抗神経細胞核抗体（Anti-Neuronal Nuclei(NeuN) monoclomal antibody, マウス由来,Millipore製）を、2次抗体として蛍光認識抗マウスIgG抗体(Labeled Anti-Mouse IgG antibody, Alexa Flour 568, ヤギ由来、Molecular Probes社製)を用いた。
　また、上記の免疫染色検討において、１次抗体及び２次抗体の希釈には、１０分の１に希釈したブロックエース（DSファーマバイオメディカル）を使用した。
〔ミクログリアおよびアストロサイトの細胞数の解析〕
　近年、グリア細胞の活性化により炎症が引き起こされ周囲の神経細胞が傷害されると考えられている。特に、アルツハイマー病やパーキンソン病等の変性神経疾患では、変性神経細胞の周囲のグリア細胞は炎症性サイトカインを産出し、炎症を引き起こし、神経変性を生じさせていると考えられている。
　そこで、上述のようにして取得した画像（図２ａ、図３ａ及び図４ａ）中のグリア細胞数の解析を行った。具体的には、各画像において、200μm×200μmの計40000μm2の中に存在するIba-1陽性細胞およびGFAP陽性細胞（即ち蛍光を発する細胞）の数を、それぞれカウントした。統計学的有意差検定には、one-way ANOVAによるFisherによるPLSDを用いた。
　結果を図２ｂ（大脳皮質ミクログリア）及び図２ｃ（大脳皮質アストロサイト）、図３ｂ（歯状回ミクログリア）及び図３ｃ（歯状回アストロサイト）、並びに図４ｂ（海馬ミクログリア）及び図４ｃ（海馬アストロサイト）に示した。各図中、「＊」はｐ＜５％を示し、「＊＊」はｐ＜１％を示す。また、各図中の「４０３μｍ２」は「40000μｍ２」を示す。 
　図２～図４の結果から、LPSを7日間連続投与することにより、大脳皮質（Cortex）、歯状回（DG）、及び海馬（CA1）領域において、グリア細胞（ミクログリア及びアストロサイト）の数が有意に増加することがわかった。さらに、プラズマローゲンの投与によって、このグリア細胞の増加が有意に抑制されることがわかった。
　このことから、ＬＰＳ投与によりグリア細胞数が増加しグリア細胞が活性化された結果、脳内炎症が引き起こされたと考えられた。そして、プラズマローゲンを投与することにより、グリア細胞の増加は抑制され、炎症が改善されたと考えられた。 
　また、図５及び図６の結果から、LPSを7日間連続投与することにより、大脳皮質（Cortex）、及び海馬（CA1）領域において、アミロイドベータ（Ａβ）タンパク質が蓄積されることがわかった。さらに、プラズマローゲンの投与によって、このＡβタンパク質の蓄積は抑制されることがわかった。
　Ａβタンパク質の蓄積はアルツハイマー病の主要な原因と考えられており、また、Ａβタンパク質は直接神経細胞を傷害する作用を有することも知られている。すると、プラズマローゲンを投与することで炎症を改善及び治療することができ、かつＡβタンパク質の蓄積をも抑制することができることから、プラズマローゲンは特にアルツハイマー病等の神経変性疾患の予防及び治療に有効であると考えられた。

Claims (7)

  1. プラズマローゲンを含む抗中枢神経系炎症剤。
  2. 生体組織から抽出されたプラズマローゲンを含む請求項１に記載の抗中枢神経系炎症剤。
  3. 鳥組織から抽出されたプラズマローゲンを含む請求項２に記載の抗中枢神経系炎症剤。
  4. 前記プラズマローゲンにエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンが含有される、請求項１～３のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
  5. 前記プラズマローゲンの９０質量％以上がエタノールアミンプラズマローゲン及びコリンプラズマローゲンである、請求項４に記載の抗中枢神経系炎症剤。
  6. 前記プラズマローゲンに含有される（エタノールアミンプラズマローゲン：コリンプラズマローゲン）の質量比が（１：５）～（５：１）である、請求項４又は５に記載の抗中枢神経系炎症剤。
  7. 認知症、パーキンソン病、うつ病、及び統合失調症からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防又は治療用である、請求項１～６のいずれかに記載の抗中枢神経系炎症剤。
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