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WO2012004438A1 - Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano - Google Patents

Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano Download PDF

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Publication number
WO2012004438A1
WO2012004438A1 PCT/ES2011/070483 ES2011070483W WO2012004438A1 WO 2012004438 A1 WO2012004438 A1 WO 2012004438A1 ES 2011070483 W ES2011070483 W ES 2011070483W WO 2012004438 A1 WO2012004438 A1 WO 2012004438A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
melphalan
solution
reconstituted
composition
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES2011/070483
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
José CASTILLO
José Bernardo ITURRASPE
José Lucio NUÑEZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Business y Gestion de Finanzas SL
Original Assignee
Capital Business y Gestion de Finanzas SL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Business y Gestion de Finanzas SL filed Critical Capital Business y Gestion de Finanzas SL
Priority to US13/808,728 priority Critical patent/US20130131174A1/en
Priority to BR112013000356A priority patent/BR112013000356A2/pt
Priority to EP11803180.6A priority patent/EP2599484A4/en
Publication of WO2012004438A1 publication Critical patent/WO2012004438A1/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical formulations of active ingredients poorly soluble in water.
  • it refers to injectable formulations of alkylating agents suitable for parenteral infusion processes in cancer chemotherapy.
  • Patent application WO 2008016711 discloses a composition comprising a derivative of a salt of pyrimidixincarboxylic acid (lithium orotate) and melphalan which is intended to reduce the levels of cytotoxic drugs, such as melphalan, in non-cancerous tissues by derivatizing said drug in a lithium orotate salt.
  • US 6310039 discloses a formation of a transferrin, albumin or PEG conjugate, with at least one thiol group (-SH) attached to an anti-neoplastic drug (melphalan), showing a tumor inhibitory effectiveness at least equal to or greater than the of the compound only.
  • US patent application 20050214310 discloses a method of producing a melphalan prodrug, which can then be activated by an antibody-enzyme conjugate, wherein said antibody has specificity for a tumor cell surface epitope.
  • US 7135547 discloses a melphalan-linked glycosaminoglycan conjugate by means of linker which presents recognition sites for proteases.
  • An example of new formulations is RU 2060031, which discloses a formulation comprising melphalan, polyvinylpyrrolidone, ascorbic acid, glutamic acid, hydrochloric acid and D-mannitol. Tests of new injectable formulations have also been carried out using cyclodextrin derivatives, as disclosed in the paper entitled "New injectable melphalan formulations utilizing (SBE) 7m- -CD or ⁇ - ⁇ -CD" (Int Journal of Pharma Vol 189, Issue 2, Nov 5, 1999, Pages 227-234).
  • microparticles that can be obtained from a lyophilization process, such as those described in US application 2005/0238725 which claims a particle of less than 2000 nm and an adsorbed peptide composition to the surface of the active matter that works as a surfactant at the time of dilution.
  • Melphalan is currently marketed as 2 mg tablets of melphalan base, or as lyophilized melphalan hydrochloride, together with a restorative solution, under the ATkeran® brand.
  • the first formulation marketed of injectable sterile melphalan ATkeran® powder consisted of three components, and was reconstituted in two stages, just before its application.
  • the three components of the system consisted of a vial with melphalan base, in powder form, a vial containing an acidified alcohol (HCl) and a solvent vial composed of a phosphate and propylene glycol buffer diluent.
  • HCl acidified alcohol
  • a solvent vial composed of a phosphate and propylene glycol buffer diluent.
  • the melphalan powder was dissolved in the acidified alcohol, stirring until its complete dissolution and then the melphalan concentration was diluted by the addition of the phosphate and propylene glycol buffer diluent.
  • This three component system and the two stage reconstitution process was an awkward procedure. In addition the melphalan dissolved slowly and sometimes did not completely.
  • injectable lyophilized ATkeran® corresponds to that described in US Patent 4997651 of Poole et al.
  • This second commercial formulation of injectable ATkeran® consists of two components and partially overcomes the disadvantages of the first three component formulation.
  • the current formulation comprises lyophilized melphalan hydrochloride and polyvinylpyrrolidone (PVP), and a diluent comprising a mixture of sodium citrate, water, propylene glycol and ethanol.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the injectable ATkeran® is presented as a lyophilized melphalan hydrochloride formulation, equivalent to 50 mg of melphalan base and 20 mg of polyvinylpyrrolidone, which is reconstituted in a diluent consisting of 0.2 mg of sodium citrate, 6.0 ml of propylene glycol, 0.52 ml of 96% ethanol and water for injection in quantity enough to get 10 mi.
  • the Alkeran® to be infused must be diluted to no more than 0.45 mg / ml in Normal Saline Solution (SSN) of 0.9% w / v ClNa and infused for 15 minutes (and before 60 minutes of being reconstituted according to your leaflet).
  • SSN Normal Saline Solution
  • MM multiple myeloma
  • A amyloidosis
  • ovarian cancer malignant melanoma
  • advanced prostate cancer advanced prostate cancer and testicular cancer.
  • MM is a neoplastic proliferation of plasma cells characterized by lytic bone lesions, anemia and elevation of serum and urinary globulins (3).
  • the MM treatment is divided into two groups: group A comprises those who can undergo an autologous bone marrow transplant (TAMO) and group B those who do not have the option of TAMO.
  • the treatment for group A comprises a high dose of melphalan, administered intravenously, followed by TAMO, the standard treatment for group B is melphalan and prednisone (4).
  • the treatment for group B has not changed since it was designed in the 60s (5), the treatment of group A began as a phase I study, using a high dose of melphalan (180 mg / m 2 divided into 3 doses daily of 60 mg / m 2 ) in the middle of the 80s and is becoming one of the most used regimens combined with TAMO (2).
  • High doses of melphalan followed by TAMO improve response rates and increase survival and has become the pattern of choice for patients 65 years of age or younger (4) and is currently the standard treatment for many patients with MM (18) .
  • Clinical studies with a high dose of melphalan include doses from 100 mg / m 2 (7, 17, 16, 24) to 200 mg / m 2 (6, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24) .
  • the dose of 200 mg / m 2 being administered in some cases as a single administration (23, 25, 18).
  • AL is the most common amyloidosis in the developed world. It is a clonal disorder of plasma cells, in which long-chain inmonugolobulins synthesized by plasma cells polymerize in deposits of fibrillar tissue. These deposits cause dysfunctions in the organ. In untreated patients, the disease progresses rapidly causing failure and death of the organ (26). The organs most frequently affected are mainly the kidney, followed by the heart and liver (27). Currently, high doses of melphalan with TAMO represent the "gold standard" for the treatment of selected patients, since this treatment produces the highest rate of complete hematological response and organ response (26).
  • Propylene glycol is a clear, viscous and virtually odorless liquid. It is widely used in pharmaceutical formulations such as solvent, antimicrobial preservative, disinfectant, humectant, stabilizing agent and water miscible cosolvent (28). Propylene glycol has been identified by the American Academy of Pediatrics as a potentially dangerous additive (29). Although propylene glycol is considered harmless, in large concentrations, it causes lactic acidosis and hyperosmolality, hemolysis, renal toxicity including tubular dysfunction and acute tubular necrosis (29, 30).
  • the World Health Organization recommends a total load of 1,875 g of propylene glycol per day for a 75 kg person (31, 34). Propylene glycol-related renal damage was determined in patients who received 52 g / day, 87.7 g / day and 89.97 g / day of propylene glycol (31).
  • the kidney biopsy found damage to the cells of the proximal tubule. It is estimated that propylene glycol, which is lipophilic, penetrates the lipid membrane of the cells and within them increases their osmolality, this causes a flow of liquid into the cell, causing swelling and lysis thereof (32).
  • propylene glycol When propylene glycol is present in high doses in intravenous medications, it increases the osmolality of the formulation, and its use, especially in patients with diminished renal functions, should be monitored by determining plasma osmolality daily (33).
  • Formulations containing propylene glycol should not be used in patients with serious renal dysfunction (35).
  • Alkeran ® which is 16 mg / m 2
  • 3648 g which is 1.95 times that recommended by the WHO.
  • the dose that is being imposed as standard is between 100 and 200 mg / m 2 .
  • the 1.9 m 2 surface patient receives 22.8 g and in the second 45.6 g of propylene glycol, which represent 12 and 24 times that recommended by the WHO. From 12 to 45% of propylene glycol is excreted by the kidney and the rest is metabolized in the liver to lactic acid, pyruvic acid and acetone. The plasma half-life of propylene glycol in individuals with normal renal functions is 5 hours (31). So the large amount of propylene glycol administered in high-dose regimens will not be metabolized quickly, this causes hyperosmolality and acidosis, aggravating renal system dysfunction.
  • the state of the art of injectable melphalan formulations and their associated problems has recently been described in patent application WO2009150278A1.
  • This document in its application examples 11 and 12, describes an injectable pharmaceutical formulation of melphalan at 50 mg / ml of 6 N hydrochloric acid free of propylene glycol, where each ml of it diluted in 75 ml of normal saline solution is neutralize with 35 ml of a neutralizing aqueous solution of sodium hydroxide, sodium citrate and ethanol.
  • the formulation of ATkeran ® has a high tonicity or osmolality of the infusion to be administered, which allows at most to use concentrations of 0.45 mg / ml in the infusion, since it has an osmolality greater than 1000 mOsmol / kg, the which is hyperosmotic. Since plasma osmolality is approximately 290 mOsm / Kg, infusion solutions that have an osmolality between 285 and 310 mOsm / Kg are called isoosmotic, and solutions that have an osmolality greater than 310 are considered hyperosmotic. Intravenous administration of hyperosmotic solutions causes a shrinkage of blood cells (37).
  • the hyperosmolality of the ATkeran® infusion solution prevents pharmaceutically that administration can be made at concentrations greater than 0.45 mg / ml (1023 mOsmol / kg), although there are clinical studies using ATkeran® at 1 mg / ml, which has the highest hyperosmolality of 1971 mOsmol / kg, since this allows to use 2.2 times less volume of fluid to be injected, with the consequent benefit of faster administration.
  • the ATkeran® formulation has a remarkable instability of the reconstituted 5 mg / ml.
  • injectable ATkeran® must be reconstituted by rapidly injecting 10 ml of the diluent, vigorously stirring until a clear solution is obtained, to immediately transfer the reconstituted into the saline infusion bag normal and homogenize it by agitation.
  • the reconstituted 5 mg / ml produces a solution with 60% organic solvents, supersaturated in melfalano base, which produces a precipitate of melfalano base between 3 and 10 minutes of preparation, which cannot be redissolved by stirring and in that case , must be discarded.
  • solubility and stability to its aqueous hydrolysis of an aqueous solution of melphalan is dependent on the pH and the concentration of chloride ions.
  • the preparation of the lyophilisate of Alkeran® presents the problem that the acidic aqueous solution of melphalan hydrochloride is unstable and forces it to be prepared and dosed at a temperature below the dew point of a sterile area, with the consequent problem Pharmaceutical and regulatory management of bottles with dosed solution, which condense ambient humidity outside before being loaded into the lyophilizer and are a possible focus of microbiological contamination.
  • the chemical instability of its stock solution to be lyophilized from a generic Alkeran® product makes the presence of hydrochloric acid necessary in at least 4 equivalents of hydrochloric acid per mole of melphalan, preferably more than one equivalent and a half of hydrochloric acid per each mole of melfalano.
  • the present invention solves the problems of the state of the art described heretofore.
  • An injectable pharmaceutical formulation of melphalan comprises a solid lyophilized melphalan composition and a pH regulating solution, and in a preferred form further comprises a restorative composition of said melphalan lyophilisate.
  • Said restorative composition being a sterile aqueous solution of sodium chloride in a concentration of between 0% and 10%.
  • said restorative composition further comprises an organic solvent in a concentration of less than 50%, preferably less at 30%, more preferably less than 4%, more preferably even in an amount of up to 25 times, preferably less than 10 times the mass of the lyophilisate of melphalan that is reconstituted; said organic solvent being selected from the set comprised of ethanol; propylene glycol, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400; polyethylene glycol 600, dimethylsulfoxide, glycolurol, N-methyl-2-pyrrolidone, D, L, a, -isopropylidenglycerol (Solketal®), acetone, dimethylacetamide, formal glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, and diglyme (diethylene glycol dimethyl ether),
  • said restorative composition is free of organic solvent.
  • the injectable pharmaceutical formulation of melphalan of the present invention comprises said pH regulating solution which is a buffer in aqueous solution, wherein said buffer is selected from the set comprising trisodium citrate dihydrate, sodium citrate, sodium succinate, sodium malate, sodium acetate, sodium tartrate, and mixtures thereof; further said pH regulating solution comprises said buffer in a mass of between 100 to 300 mg per 50 mg of melphalan of said solid lyophilized melphalan composition.
  • both said lyophilized melphalan and said pH regulating solution are diluted in a normal saline container, and said lyophilized melphalan is reconstituted with reconstituting composition of said lyophilized melphalan and injected into an infusion container. Furthermore, said pH regulating solution is injected into the same infusion vessel.
  • Another object of the present invention is a solid composition
  • a solid composition comprising lyophilized water-soluble melphalan hydrochloride with an impurity content of up to 1.3% (P / P), and which may also contain a lyophilization excipient.
  • Said solid composition is obtainable from lyophilization of a solution comprising acetic acid, preferably glacial; hydrochloric acid in a concentration of up to 0.6 N, preferably up to 4 moles of hydrochloric acid for each mole of melphalan to lyophilize, more preferably between 1 and 3 moles; and base melfalano.
  • Another object of the present inventions is a process for developing said solid composition comprising the following steps:
  • base melphalan in a solution of acetic acid, preferably glacial and hydrochloric acid, preferably in a 37% w / w aqueous solution, preferably in a molar ratio between said hydrochloric acid and said base melphalan (moles of hydrochloric acid / moles of melphalan base) less than 4, more preferably between 1 and 3,
  • step c lyophilize, preferably in a multiplicity of vials.
  • freeze drying of step c It comprises a period of less than three days and is done by freezing at a temperature between -30 and -70 ° C, then frozen for 5 hours, starting vacuum at the same temperature, then bringing the shelf to -20 ° C, then at ° C and finally drying at 5 ° C.
  • a reconstitutable compact block is achieved in less than 30 seconds.
  • the time taken for step c of lyophilization is up to two days, and the temperature of the solution that is homogenized in step b., Until it is lyophilized, is maintained at an ambient temperature greater than 5 ° C, preferably at 25 ° C, without degrading.
  • Another object of the present invention is a reconstituted melphalan solution, preferably with a viscosity of less than 10 cp, more preferably 5 cp, more preferably still about 1 cp., Comprising a solid composition of lyophilized melphalan reconstituted in a melphalan concentration between 1 and 20 mg / ml, preferably between 3 and 10 mg / ml, more preferably 5 mg / ml, in a restorative composition and said solution is aqueous.
  • this reconstituted solution of the invention comprises a molar relationship between said hydrochloric acid and said base melphalan (moles of hydrochloric acid / moles of base melphalan) of less than or equal to 4, preferably between 1 and 3.
  • said reconstituted solution of the invention It comprises physical stability in the absence of precipitates of at least 3 hours.
  • said restorative composition comprises sterile aqueous solution of sodium chloride in a concentration of between 0% and 10%.
  • said restorative composition further comprises an organic solvent in a concentration of less than 50%, more preferably less than 30%, more preferably less than 4%, more preferably even in an amount of up to 10 times the lyophilisate mass of melphalan that is reconstituted.
  • organic solvent is selected from the set comprised of ethanol; propylene glycol, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400; polyethylene glycol 600, dimethylsulfoxide, glycolurol, N-methyl-2-pyrrolidone, ⁇ , ⁇ ,, ⁇ , ⁇ -isopropylidenglycerol (Solketal®), acetone, dimethylacetamide, formal glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, and diglyme (dimethyl ether, diethylene glycol) mixtures
  • said reconstituted solution is free of organic solvent.
  • said melphalan comprises total impurities less than 4% after 5 minutes of being reconstituted, and said melfalano comprises a purity of at least 96% with respect to the base melphalan before lyophilization.
  • Another object of the present invention is an injectable melphalan perfusion comprising melphalan, a pH regulator and a pH between 4 and 6; with an osmolality less than 320 mOsmol / kg.
  • said infusion in a preferred form is solvent free organic.
  • said perfusion also comprises organic solvent in a mass ratio with respect to said melphalan (organic solvent mass / melphalan mass) less than 25, preferably less than 10, preferably less than or equal to 5.
  • said perfusion comprises a melphalan concentration between 0.3 to 3 mg / ml, preferably between 0.4 to 2 mg / ml, more preferably about 1 mg / ml.
  • kits for preparing the formulation of claim 1 characterized in that it comprises a container with lyophilized solid melphalan composition and a container with pH regulating solution.
  • said kit for preparing the formulation of claim 1 comprises a container with lyophilized solid melphalan composition, a container with pH regulating solution and a container with reconstituting composition of said lyophilized melphalan.
  • An object of the present invention is a non-aqueous lyophilization process of melphalan base or its hydrochloride, in acetic acid, preferably glacial with three moles of concentrated hydrochloric acid or hydrogen chloride per mole of melfalano base. Where there is a degradation of the purity of the API melphalan used, by HPLC (Pharmaeuropa, Vol 19, No. 2, April 2007, page 318-21), less than 0.2% in area.
  • HPLC Pubaeuropa, Vol 19, No. 2, April 2007, page 318-21
  • inert excipients such as povidone (Kollidon K12).
  • Melfalano base is soluble in glacial acetic acid, preferably free of acetic anhydride, in up to about 10% w / v; as is similarly melphalan hydrochloride; mixtures of acetic acid and 37% w / w hydrochloric acid aqueous solution can also be used for the dissolution of the base melphalan, or also hydrogen chloride solution in glacial acetic acid.
  • Melphalan base is stable in a solution of 10 mg / ml acetic acid. It has been demonstrated by HPLC that it is perfectly stable (see examples), during the hours that it must remain in solution while the solution is prepared and fractionated at room temperature, although after the lyophilization process, preferably if it has been dried at a temperature greater than 5 ° C, such as 25 ° C, forms an unacceptable percentage of impurity G. Their results are detailed in the examples.
  • Melphalan hydrochloride which is prepared by adding three moles of hydrochloric acid as 37% concentrated acid, for each mole of melphalan in the solution of 10 mg / ml of melphalan in acetic acid, has been demonstrated by HPLC (see examples) that it is perfectly stable at 25 ° C, during the hours that it must remain in solution while the solution is prepared and fractionated at room temperature, such as during and after the lyophilization process, preferably if it has been dried at a temperature not exceeding 5 ° C Since melphalan hydrochloride, if dried in vacuums of the order of 25 microbars and temperatures greater than 5 ° C, has a tendency in its lyophilization from acetic acid to lose part of the 2.5 moles of hydrogen chloride per mole of melfalano that composes it, in greater form to its process of aqueous lyophilization, being able to remain with 1.8 to 1.3 molecules of hydrogen chloride per mole of melfalano, thus originating a
  • Freeze-dried melphalan hydrochloride from DMSO, prepared by adding three moles of hydrochloric acid as 37% concentrated acid, for each mole of melphalan is not very stable as it has a tendency to generate about 3.6% increase in total impurities, increasing several of the known impurities and adding other unknown ones in their HPLC study, according to examples.
  • Melophilic hydrochloride lyophilized from water as shown in example 6.1.2 requires keeping the aqueous solution of melphalan hydrochloride at about 5 ° C, to avoid hydrolysis problems and lyophilization is a long and complicated process . Since lyophilizing hydrochloric acid solutions has its kinetic complication in sublimation of this hydroxy acid from an aqueous solution, which has a tendency to generate puffing problems, when the acid is concentrated in the aqueous phase in sublimation, forming an aqueous solid plastic, which no longer sublimates from its surface, but boils, making lyophilization complicated.
  • lyophilization of melphalan hydrochloride from glacial acetic acid is a process that does not require keeping its mother solution at a low temperature and its freeze drying and secondary drying can be carried out at least half the time of the aqueous process, with the substantial decrease in lyophilization costs.
  • An industrial batch of 5000 units of a Generic ATkeran® 50 mg requires 6 days of lyophilization, while acetic acid resolves in two days.
  • a reconstituted melphalan solution, object of the present invention comprising melphalan in aqueous solution, in a concentration of between 1 to 20 mg / ml, preferably between 5 and 10 mg / ml, and more preferably 6.25 mg / ml of lyophilized melphalan, in its hydrochloride form with 1 to 3, preferably 2 molecules of hydrogen chloride for each of melphalan.
  • This new reconstituted solution offers greater physical and chemical stability than the reconstituted ATkeran® at 5 mg / ml.
  • the lyophilisate to give the lyophilized melphalan hydrochloride solid composition of the invention, is optionally carried out from acetic acid and hydrochloric acid; or of its aqueous mixtures; or of only water; with and without the presence of povidone or other excipient; and with or without the presence of pharmaceutical organic solvents as excipients.
  • An injectable pharmaceutical formulation of melphalan comprises a solid composition of lyophilized melphalan hydrochloride and a pH regulating solution, which in an alternative also comprises a restorative composition of said lyophilized melphalan.
  • a solid composition of lyophilized melphalan hydrochloride and a pH regulating solution which in an alternative also comprises a restorative composition of said lyophilized melphalan.
  • To said solid lyophilized melphalan composition is added normal saline solution or said restorative composition; this reconstituted solution is injected into normal saline bag, then the contents of said bag is neutralized with said aqueous pH regulating solution of a buffering agent or buffer, such as sodium citrate, sodium succinate, sodium malate, acetate of sodium and sodium tartrate, or mixtures thereof.
  • a buffering agent or buffer such as sodium citrate, sodium succinate, sodium malate, acetate of sodium and sodium tartrate, or mixtures thereof.
  • This pH regulating solution is added to the saline solution before, after or in conjunction with said reconstituted melphalan solution, to produce an infusion, also object of the present invention, which is a solution for isotonic melphalan infusion between 0.3 to 3 mg / ml, preferably between 0.4 to 2 mg / ml and more preferably at 1 mg / ml, with a pH between 4 and 6.
  • the pH regulating solution that also fulfills the function of neutralizer is constituted by a pharmaceutically acceptable base or buffer, capable of correcting the pH of the infusion bag at a value between 4 and 6.
  • the infusion or infusion solution is prepared, in a preferred manner, as follows: said solid composition of lyophilized melphalan from acetic acid, its aqueous mixtures or water, which contains melphalan hydrochloride and optionally 0.4 mg of povidone K-12 for each mg of melphalan, and up to 4 molecules of hydrogen chloride for each of melphalan, is reconstituted using as diluent water or normal saline solution at a concentration of 6.25 mg of melphalan / ml This reconstituted solution is diluted in normal saline to give a concentration from 0.45 to 1 mg / ml.
  • This solution is neutralized by the addition of a pH regulating solution with a concentration of 100 mg / ml of trisodium citrate dihydrate in water or in normal saline solution, which contains 4 mg of trisodium citrate dihydrate for each mg of melphalan.
  • the physical stability of said reconstituted solution of melphalan hydrochloride at 6.25 mg / ml of the present invention is at least 3 hours, compared to the reconstituted solution of the original which, a few minutes after reconstitution at 5 mg / ml, presents suspended particles.
  • Another relevant aspect of the present invention is the viscosity of said reconstituted melphalan solution.
  • the viscosity determined by the 2.2.9 "Capillary viscometer method" method of the European Pharmacopoeia 6.0 the reconstituted melphalan solution 5 mg / ml of a generic Alkeran® product was 10.77 cp, while the reconstituted viscosity of 6.25 mg / ml of the present invention is approximately 1 cp.
  • the osmolality of said infusion at 0.45 mg / ml of the present invention is more than 3 times less than that of the original and if compared in the 1 mg / ml infusion solution it is almost 6 times less.
  • the reconstituted melphalan solution of the present invention is obtained, in a preferred manner, by rapidly injecting 8 ml of normal saline solution or water for injection to the lyophilisate, which contains melphalan hydrochloride equivalent to 50 mg of melphalan and 20 mg of povidone K -12, followed by vigorous stirring until a clear solution is obtained.
  • the perfusion of the present invention has an amount of organic solvents, in one embodiment, which does not exceed a mass ratio with respect to said melphalan (organic solvent mass / melphalan mass) a value of 10, preferably 5. That is that for a 50 mg vial of melphalan correspond 250 mg of organic solvent, without generating a toxicological problem, changing this solvent from its category of excipient, to that of a pharmaceutically active product. This causes the If melphalan is infused at 0.45 to 1 mg / ml in normal saline solution, this infusion solution may have 2.25 to 5 mg / ml of these solvents useful for pharmaceutical injectables, without generating a toxicological problem in a regimen. 200 mg / m 2
  • Such solvent is selected from the set comprising ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, dimethylsulfoxide, glycolurol, N-methyl-2-pyrrolidone, D, L, a, P-isopropylidenglycerol (Solketal®), acetone, dimethyl acetamide , formal glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, diglyme (diethylene glycol dimethyl ether), or mixtures thereof.
  • the desired amount of organic solvents that can be accepted in a melphalan formulation is related to the high-dose melphalan regimens used in bone marrow transplantation therapy, which are generally 200 to 240 mg / m 2 . So when considering 37 Kg / m 2 for 200 mg / m 2 , we have 5.41 mg melphalan / Kg and since the solvents of injectables generally for WHO are in the order of 25 to 50 mg / Kg-day, originates that a melphalan formulation, within such parameters, can contain up to 5 to 10 parts by weight of a solvent for each part of melphalan.
  • the melphalan solution was filtered and dosed at 10 mg / ml in glacial acetic acid with 3 moles of hydrochloric acid, from 37% hydrochloric acid w / w, which used melphalan base Lot 20-01-2010, in vials 5 ml of 20 mm mouth tube flask, containing 2 ml of the solution and lyophilized in a Virtis Advantage Freeze Dryer, freezing at -50 ° C for 5 hours, starting vacuum at the same temperature, then bringing the shelf to -20 ° C, then at ° C and finally drying at 5 ° C, with a final vacuum of 25 microbars.
  • Table II Table II
  • ⁇ 0.05 means that it is in the chromatogram but below the
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of normal saline solution, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.80.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.33 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.44.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.4 ml absolute ethanol to produce a melphalan solution at 43 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of an absolute ethanol solution in normal saline at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1, 66.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.28 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.49.
  • a vial with the lyophilized melphalan solid composition was reconstituted with 3.2 ml of HPLC quality DMSO in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.66.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.26 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml of trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.46.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of i-methyl-2-pyrrolidone to produce a melphalan solution at 86 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of i-methyl-2-pyrrolidone in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.69.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.30 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.51.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of propylene glycol to produce a melphalan solution at 86 mg / ml.
  • a vial with the lyophilized solid melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of a solution of propylene glycol in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.65 .
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.30 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.49.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of polyethylene glycol 400 (Lutrol E 400) to produce a melphalan solution at 86 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of polyethylene glycol 400 (Lutrol E 400) in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.64.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.28 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.43.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of dimethylacetamide producing a solution at 86 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of dimethylacetamide in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 5.40 mg / ml with a pH of 1.74.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 0.86 mg / ml with a pH of 2.29 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.50.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml absolute ethanol producing a melphalan solution at 110 mg / ml.
  • a vial with the lyophilized melphalan solid composition was reconstituted with 3.2 ml of an absolute ethanol solution in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 6.84 mg / ml with a pH of 1, 62
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 1.09 mg / ml with a pH of 2.22 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.64.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of i-methyl-2-pyrrolidone to produce a melphalan solution at 110 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of i-methyl-2-pyrrolidone in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 6.84 mg / ml with a pH of 1.65.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 1.09 mg / ml with a pH of 2.24 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml of trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.61.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of propylene glycol to produce a melphalan solution at 110 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of a solution of propylene glycol in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 6.84 mg / ml with a pH of 1.61 .
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 1.09 mg / ml with a pH of 2.22 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.62.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of polyethylene glycol 400 (Lutrol E 400) to produce a melphalan solution at 110 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of polyethylene glycol 400 (Lutrol E 400) in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 6.84 mg / ml with a pH of 1.61.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 1.09 mg / ml with a pH of 2.21 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.58.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 0.2 ml of dimethylacetamide producing a solution at 110 mg / ml.
  • a vial with the solid lyophilized melphalan composition was reconstituted with 3.2 ml of dimethylacetamide in normal saline solution at 39 mg / ml, producing a melphalan solution at 6.84 mg / ml with a pH of 1.68.
  • An aliquot of 0.8 ml was taken and another 4.2 ml of normal saline was added, yielding 1.09 mg / ml with a pH of 2.24 and neutralized with 0.20 ml of a solution of 100 mg / ml trisodium citrate dihydrate, producing a final pH of 5.61.
  • ⁇ 0.05 means that it is in the chromatogram but below the
  • the solution was filtered by 0.22 ⁇ membrane in order to sterilize it and free the solution from the presence of any foreign body.
  • the sterile solution was dosed aseptically in 4, or ⁇ o, i in glass vials type 15 ml tube of 20 mm mouth, which were previously treated according to standard and validated procedures, as follows: the vials were washed in the automatic washing machine with water for injections at 70-75 ° C, and then they were depyrogenated and sterilized by dry heat in the oven for 180 minutes at 220 ° C.
  • the vials were plugged with sterilized bromobutyl stoppers, loaded into a freeze-drying tray.
  • the product freeze cycle in a Virtis Advantage freeze dryer was done by freezing at -50 ° C, then frozen for 5 hours, starting vacuum at the same temperature, then bringing the shelf to -20 ° C, then at ° C and drying finally at 5 ° C; They were sealed with aluminum seals with plastic cover.
  • the product obtained was analyzed to determine its title, purity, tightness of the vial (with methylene blue "European Pharmacopeia 6.0 method 3.2.9, page 386-7"), appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins .
  • the vials passed the tightness test, and all other tests met the product specifications.
  • the solution is 0.22 ⁇ membrane filtered in order to sterilize it and free the solution from the presence of any foreign body.
  • the sterile solution was dosed at 5 ° C aseptically in 5, or ⁇ o, i in glass vials type 15 ml tube of 20 mm mouth, which were previously treated according to the standard and validated procedures of as follows: the vials were washed in the automatic washing machine with injectable water at 70-75 ° C, and then they were depyrogenated and sterilized by dry heat in the stove for 180 minutes at 220 ° C.
  • the vials were plugged with sterilized bromobutyl stoppers, loaded into a freeze-drying tray.
  • the freezing cycle of the product in a Virtis Advantage freeze dryer was done for 12 h at -50 ° C, then started empty and brought to -10, or, 20; 25 and 30 ° C for 10 h at each temperature; They were sealed with aluminum seals with plastic cover.
  • the product obtained was analyzed to determine its title, purity, tightness of the vial (with European Pharmacopeia methylene blue 6.0 method 3.2.9, page 386-7), appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, and all other tests met the product specifications.
  • the sterile solution was dosed io, 3 ⁇ o, i mi in glass vials type 15 ml tube of 20 mm mouth, which were previously treated according to standard and validated procedures, as follows: the vials they were washed in the automatic washing machine with water for injectables at 70-75 ° C, and then they were depyrogenated and sterilized by dry heat in the oven for 180 minutes at 220 ° C. Once filled with the solution, the vials were plugged with sterilized tefloned bromobutyl plugs, sealed with aluminum seals with a plastic cap, and autoclaved for 40 minutes at 121 ° C.
  • the product obtained was analyzed to determine the airtightness of the vial (with blue of methylene from European Pharmacopeia 6.0 method 3.2.9, page 386-7), appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, no turbidity or opalescence was observed in any vial, the pH did not vary with respect to the value found in the solution before autoclaving, and all other tests met the product specifications.
  • the sterile solution was dosed 8, i ⁇ o, i mi in glass vials type 10 ml tube of 20 mm mouth, which were previously treated according to standard and validated procedures, as follows: the vials they were washed in the automatic washing machine with water for injections at 70-75 ° C, and then they were depyrogenated and sterilized by dry heat in the oven for 180 minutes at 220 ° C. Once filled with the solution, the vials were plugged with sterilized tefloned bromobutyl plugs, sealed with aluminum seals with a plastic cap, and autoclaved for 40 minutes at 121 ° C.
  • the product obtained was analyzed to determine its airtightness of the vial (with European Pharmacopeia 6.0 methylene blue method 3.2.9, page 386-7), appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, no turbidity or opalescence was observed in any vial, the pH did not vary with respect to the value found in the solution before autoclaving, and all other tests met the product specifications.
  • the sterile solution was dosed 2, i ⁇ o, i mi in glass vials type 5 ml tube of 20 mm mouth, which were previously treated according to standard and validated procedures, as follows: the vials they were washed in the automatic washing machine with water for injections at 70-75 ° C, and then they were depyrogenated and sterilized by dry heat in the oven for 180 minutes at 220 ° C. Once filled with the solution, the vials were plugged with sterilized tefloned bromobutyl plugs, sealed with aluminum seals with a plastic cap, and autoclaved for 40 minutes at i2 ° C.
  • the product obtained was analyzed to determine its airtightness of the vial (with European Pharmacopeia 6.0 methylene blue method 3.2.9, page 386-7), appearance (clarity and color of the solution), sterility and bacterial endotoxins.
  • the vials passed the tightness test, no turbidity or opalescence was observed in any vial, the pH did not vary with respect to the value found in the solution before autoclaving, and all other tests met the product specifications.
  • the melphalan lyophilisate from example 6.1.1) is reconstituted with 8 ml of normal saline from example 6.3.1), vigorously stirring the vial until a clear solution is obtained. This provides a solution of 6.25 mg / ml of melphalan corresponding to our invention.
  • the melphalan lyophilisate from example 6.1.2) is reconstituted with 8 ml of normal saline solution from example 6.3.1), vigorously stirring the vial until a clear solution is obtained. This provides a solution of 6.25 mg / ml of melphalan corresponding to our invention.
  • the melphalan lyophilisate of Example 6.1.2) is reconstituted with 10 ml of the solvent of Example 6.2), vigorously stirring the vial until a clear solution is obtained. This provides a solution of 5 mg / ml of melphalan corresponding to the generic ATkeran®.
  • osmolality determinations of the infusion solutions of 0.45 and 1 mg / ml of melphalan were performed in normal saline solution of the generic Alkeran ® formulation and of the perfusion of the present invention.
  • the osmolality of the saline solution used for the preparation of the infusion solutions was also determined.
  • 0.45 mg / ml infusion 0.45 ml of the reconstituted is extracted and diluted in 4.55 ml of normal saline.
  • 1 mg / ml solution 1 ml of the reconstituted is extracted and diluted in 4 ml of normal saline.
  • the melphalan solutions corresponding to the present invention of Example 6.4) were investigated by HPLC (41) to determine the purity, titre of the 6.25 mg / ml solutions of melphalan corresponding to our invention and 5 mg solution. / ml of melfalano, corresponding to the generic Alkeran ® .
  • the reconstituted is filtered by 0.22 um, before performing the injection in the HPLC.
  • the Alkeran ® leaflet states that the reconstituted product should be diluted immediately after preparation with normal saline solution, because the solution precipitates as established in example 6.4).
  • Table VI Compared chemical stability of the reconstituted solutions at 5 minutes of the generic Alkeran® and those of the present invention. Total impurities are expressed as% w / w of the melphalan title in the lyophilisate.
  • Table VII Individual and total impurities of the API used, of the lyophilisate of the examples of 6.1.1) and 6.1.2); and their respective reconstituted solutions at 6.25 and 5 mg / ml within 5 minutes of being prepared.
  • the presentation of the formulation of the present invention as an injectable finished product is a kit of two or three vials, comprising the lyophilisate vial and the neutralizing solution vial. It may also contain the vial of the restorative composition of said lyophilized melphalan.
  • the lyophilisate is reconstituted with normal saline solution, so it is not necessary to incorporate it into the kit.
  • the blister of 2 or three cribs containing the vials is found together with the product leaflet inside a cardboard case with the corresponding mandatory information.
  • said kit comprises a prefilled syringe.
  • V. SANCHORAWALA, D. SELDIN An overview of high-dose melphalan and stem cell transplantation in the treatment of AL amyloidosis. Amyloid, 14, 4, 261-269, 2007

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Abstract

Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano que comprende una composición sólida de melfalano liofilizado y una solución reguladora de pH, dicha composición sólida comprende melfalano liofilizado con un contenido de impurezas de hasta 1,3 %(P/P)y un proceso para elaborar dicha composición sólida. Además una solución reconstituida de melfalano que comprende dicha composición sólida de melfalano liofilizado reconstituido en una composición reconstituyente. Además una perfusión inyectable de melfalano que comprende melfalano, un regulador de pH, un pH entre 4 y 6 y un kit que contiene dicha formulación.

Description

UNA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA INYECTABLE DE MELFALANO
CAMPO DE LA INVEN CIÓN La presente invención pertenece al campo de las formulaciones farmacéuticas de principios activos escasamente solubles en agua. En particular se refiere a formulaciones inyectables de agentes alquilantes aptas para procesos de infusión parenteral en quimioterapia oncológica. ESTADO DE LA TÉCNICA
Las formulaciones farmacéuticas de principios activos escasamente solubles en medios acuosos han sido profusamente estudiadas en las últimas décadas. Se han desarrollado innumerables estrategias para lograr inyectar estos principios activos en organismos de mamíferos, con el fin de mejorar su farmacotécnia y disminuir sus efectos colaterales.
El melfalano o p-(bis-(2-cloroetil)-amino-L-fenilalanina o L-sarcolisina, un agente alquilante, citotóxico, descubierto en la década del 50 por Bergel et al., y reivindicado en la patente US 3032584, es el principio activo de elección en el tratamiento de diversos tipos cánceres.
Diversos son los intentos en el estado de la técnica que buscan resolver las dificultades relacionadas con la inestabilidad de dicha droga, así como de lograr un direccionamiento de la misma de modo de alcanzar una mayor efectividad. Ejemplos que se pueden mencionar son:
La solicitud de patente WO 2008016711 divulga una composición que comprende un derivado de una sal de ácido pirimidixincarboxílico (orotato de litio) y melfalano que pretende reducir los niveles de las drogas citotóxicas, tal como el melfalano, en tejidos no cancerosos mediante la derivatización de dicha droga en una sal de orotato de litio.
La patente US 6310039 divulga una formación de un conjugado de transferrina, albúmina o PEG, con al menos un grupo tiol (-SH) unido a una droga anti-neoplásica (melfalano), mostrando una efectividad inhibitoria tumoral al menos igual o mayor que la del compuesto sólo.
La solicitud de patente US 20050214310 divulga un método de producir una prodroga de melfalano, que luego puede ser activado por un conjugado anticuerpo-enzima, donde dicho anticuerpo tiene especificidad por un epitope de superficie de la célula tumoral.
La patente US 7135547 divulga un conjugado de glucosaminoglicano unido a melfalano mediante linker el cual presenta sitios de reconocimiento para proteasas. Ejemplo de nuevas formulaciones es la patente RU 2060031, en la que se divulga una formulación que comprende melfalano, polivinilpirrolidona, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido clorhídrico y D-manitol. También se han llevado a cabo pruebas de nuevas formulaciones inyectables utilizando derivados de ciclodextrinas, tal como se divulga en el trabajo titulado "New injectable melphalan formulations utilizing (SBE)7m- -CD or ΗΡ-β- CD" (Int Journal of Pharma Vol 189, Issue 2, 5 Nov 1999, Pages 227-234).
Diversos son los intentos del estado de la técnica por desarrollar nuevas formulaciones de melfalano que proponen combinaciones de este citotóxico con otras moléculas, así como está develado en la patente US4.738.843, que une melfalano con inmunoglobulinas.
Otros desarrollos para la dosificación de una gran variedad de materias activas son micropartículas que pueden obtenerse a partir de un proceso de liofilización, tales como las descritas en la solicitud US 2005/0238725 que reivindica una partícula de menos de 2000nm y una composición de péptido adsorbida a la superficie de la materia activa que funciona como tensoactivo al momento de diluirse.
En la actualidad el melfalano se comercializa en forma de tabletas de 2 mg de melfalano base, o como clorhidrato de melfalano liofilizado, junto con una solución reconstituyente, bajo la marca ATkeran®.
La primera formulación que se comercializó de ATkeran® polvo estéril de melfalano inyectable, consistía de tres componentes, y se reconstituía en dos etapas, justo antes de su aplicación. Los tres componentes del sistema consistían en un vial con melfalano base, en forma de polvo, una ampolla que contenía un alcohol acidificado (HCl) y una ampolla de disolvente compuesta por un diluyente de buffer fosfato y propilenglicol. Para su reconstitución el melfalano en polvo se disolvía en el alcohol acidificado, agitando hasta lograr su disolución completa y luego se diluía la concentración de melfalano por adición del diluyente de buffer fosfato y propilenglicol. Este sistema de tres componentes y el proceso de reconstitución en dos etapas era un procedimiento incómodo. Además el melfalano se disolvía lentamente y en ocasiones no lo hacia por completo.
La actual formulación de ATkeran® liofilizado inyectable corresponde a la descrita en la Patente US 4997651 de Poole et al. Esta segunda formulación comercial de ATkeran® inyectable consiste de dos componentes y supera, parcialmente, las desventajas de la primera formulación de tres componentes. La actual formulación comprende clorhidrato de melfalano y polivinilpirrolidona (PVP) liofilizados, y un diluyente que comprende una mezcla de citrato de sodio, agua, propilenglicol y etanol.
El ATkeran® inyectable se presenta como una formulación de clorhidrato de melfalano liofilizado, equivalente a 50 mg de melfalano base y 20 mg de polivinilpirrolidona, que se reconstituye en un diluyente compuesto por 0,2 mg de citrato de sodio, 6,0 mi de propilenglicol, 0,52 mi de etanol 96% y agua para inyección en cantidad suficiente para obtener 10 mi. El Alkeran® para ser infundido debe ser diluido a no más de 0,45 mg/ml en Solución Salina Normal (SSN) de 0,9% p/v ClNa e infundido durante 15 minutos (y antes de los 60 minutos de haber sido reconstituido según su prospecto).
El melfalano es el principio activo de elección en el tratamiento de diversos tipos cánceres, entre los que se pueden mencionar: mieloma múltiple (MM), amiloidosis (AL), cáncer de ovario, melanoma maligno, cáncer de próstata avanzado y cáncer de testículos.
El MM es una proliferación neoplásica de las células plasmáticas caracterizada por lesiones líticas óseas, anemia y elevación de las globulinas séricas y urinarias (3). El tratamiento de MM se divide en dos grupos: grupo A comprende aquellos que pueden someterse a un transplante autólogo de médula ósea (TAMO) y el grupo B aquellos que no tienen la opción de TAMO. El tratamiento para el grupo A comprende una alta dosis de melfalano, administrada en forma intravenosa, seguida por TAMO, el tratamiento estándar para el grupo B es melfalano y prednisona (4). El tratamiento para el grupo B no ha cambiado desde que fue diseñado en los años 60 (5), el tratamiento del grupo A comenzó como un estudio de fase I, utilizando una alta dosis de melfalano (180 mg/m2 dividida en 3 dosis diarias de 60 mg/m2) a mediado de los años 80 y se esta convirtiendo en uno de los regímenes más utilizados combinado con TAMO (2). Dosis altas de melfalano seguidas de TAMO, mejoran las tasas de respuesta y aumentan la supervivencia y se ha convertido en la pauta de elección de pacientes de 65 años o menores (4) y actualmente es el tratamiento estándar para muchos pacientes con MM (18). Numerosos son los trabajos científicos que demuestran mediante estudios clínicos un aumento de supervivencia de pacientes con MM o con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados con dosis alta de melfalano seguidas de TAMO (6, 2, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16).
Los estudios clínicos con dosis alta de melfalano comprenden dosis desde 100 mg/m2 (7, 17, 16, 24) hasta 200 mg/m2 (6, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 24). Administrándose la dosis de 200 mg/m2 en algunos casos en forma de única administración (23, 25, 18).
La AL es la más común de las amiloidosis en el mundo desarrollado. Es un desorden clonal de células plasmáticas, en la cual las inmonugolobulinas de cadenas largas sintetizadas por las células plasmáticas polimerizan en depósitos de tejido fibrilar. Estos depósitos ocasionan disfunciones en el órgano. En pacientes no tratados, la enfermedad progresa rápidamente provocando fallas y muerte del órgano (26). Los órganos más frecuentemente afectados son principalmente el riñon, seguidos por el corazón y el hígado (27). Actualmente altas dosis de melfalano con TAMO representa el "estándar de oro" para el tratamiento de pacientes seleccionados, ya que este tratamiento produce las más alta velocidad de respuesta hematológica completa y de respuesta de los órganos (26).
El propilenglicol, CAS 57-55-6, es un líquido claro, viscoso y prácticamente sin olor. Es muy usado en formulaciones farmacéuticas como solvente, preservante antimicrobiano, desinfectante, humectante, agente estabilizante y cosolvente miscible en agua (28). El propilenglicol ha sido identificado por la American Academy of Pediatrics como un aditivo potencialmente peligroso (29). Si bien el propilenglicol es considerado inocuo, en grandes concentraciones, causa acidosis láctica e hiperosmolalidad, hemolisis, toxicidad renal incluyendo disfunción tubular y necrosis tubular aguda (29, 30).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda una carga total de 1,875 g de propilenglicol por día para una persona de 75 kg (31, 34). Fue determinado daño renal relacionado al propilenglicol en pacientes que recibieron 52 g/dia, 87,7 g/dia y 89,97 g/dia de propilenglicol (31).
Un niño de 16 años, quién recibió infusiones diarias durante 14 días de formulaciones fenobarbital y pentobarbital que contenían propilenglicol, siendo el aporte diario de este último entre 10 y 90 g, sufrió una falla renal aguda provocada por propilenglicol. En la biopsia del riñon se encontró daños a las células del túbulo proximal. Se estima que el propilenglicol, el cual es lipofílico, penetra la membrana lipídica de las células y dentro de las mismas aumenta su osmolalidad, esto ocasiona un flujo de líquido hacia dentro de la célula, provocando hinchamiento y lisis de las mismas (32).
Cuando el propilenglicol esta presente en altas dosis en medicamentos intravenosos, este aumenta la osmolalidad de la formulación, y su uso, especialmente en pacientes con funciones renales disminuidas, debería ser monitoreado determinando diariamente la osmolalidad plasmática (33).
Deberían no ser usadas las formulaciones que contienen propilenglicol en pacientes con una seria disfunción renal (35).
Se ha sugerido reducir la osmolalidad de las formulaciones parenterales a niveles fisiológicos y reevaluar el uso del propilenglicol en las mismas (36).
La cantidad de propilenglicol inyectada en un paciente de MM de 1,9 m2 de superficie, la cual corresponde a una persona de 75 kg de peso y 1,75 m de alto, con la dosis de melfalano intravenosa convencional declarada en el prospecto de Alkeran®, la cual es 16 mg/m2, es de 3,648 g, la cual es 1,95 veces la recomendada por la OMS. Pero para los tratamientos de MM y AL con TAMO, los cuales no están declarados en la sección indicación y uso del prospecto de Alkeran®, la dosis que se esta imponiendo como estándar esta entre 100 y 200 mg/m2. En el primer caso el paciente de 1,9 m2 de superficie recibe 22,8 g y en el segundo 45,6 g de propilenglicol, las cuales representan 12 y 24 veces la recomendada por la OMS. Del 12 al 45 % del propilenglicol es excretado por el riñon y el resto es metabolizado en el hígado a ácido láctico, pirúvico y acetona. La vida media plasmática del propilenglicol en individuos con funciones renales normales es de 5 horas (31). Por lo que la gran cantidad de propilenglicol administrada en los regímenes de alta dosis no va a ser metabolizada rápidamente, esto provoca hiperosmolalidad y acidosis, agravando la disfunción del sistema renal. El estado de la técnica de las formulaciones inyectables de melfalano y su problemática asociada ha sido recientemente descrito en la solicitud de patente WO2009150278A1. Este documento, en sus ejemplos de aplicación números 11 y 12, describe una formulación farmacéutica inyectable de melfalano a 50 mg/ml de ácido clorhídrico 6 N libre de propilenglicol, donde a cada mi de la misma diluida en 75 mi de solución salina normal se neutraliza con 35 mi de una solución acuosa neutralizante de hidróxido de sodio, citrato de sodio y etanol.
La formulación de ATkeran®, presenta una alta tonicidad u osmolalidad de la infusión a ser administrada, que permite a lo sumo usar concentraciones de 0,45 mg/ml en la infusión, ya que posee una osmolalidad mayor a 1000 mOsmol/kg, la cual es hiperosmótica. Dado que la osmolalidad plasmática es de aproximadamente 290 mOsm/Kg, las soluciones de infusión que tienen una osmolalidad entre 285 y 310 mOsm/Kg son llamadas isoosmóticas, y las soluciones que tienen una osmolalidad superior a 310 son consideradas hiperosmóticas. La administración intravenosa de soluciones hiperosmóticas provoca un encogimiento de las células de la sangre (37). En la práctica, grandes rangos de osmolalidad de soluciones intravenosas pueden ser toleradas, sin embargo también es verdad que para todos los inyectables lograr una formulación isotónica debería ser un objetivo (38). Se dice que las infusiones parenterales no deben tener una osmolalidad que exceda de 700 a 800 mOsmol/Kg (39). En la práctica, la hiperosmolalidad de la solución de infusión de ATkeran® impide farmacotécnicamente, que se pueda efectuar administraciones a concentraciones mayores que 0,45 mg/ml (1023 mOsmol/kg), aunque hay trabajos clínicos que usan ATkeran® a 1 mg/ml, que posee la altísima hiperosmolalidad de 1971 mOsmol/kg, dado que esto permite usar 2,2 veces menos de volumen de fluido a ser inyectado, con el consiguiente beneficio de mayor rapidez en su administración.
La formulación de ATkeran®, presenta una notable inestabilidad del reconstituido de 5 mg/ml. En la sección preparación para la administración/estabilidad del prospecto establece que ATkeran® inyectable debe ser reconstituido inyectando rápidamente los 10 mi del diluyente, agitando vigorosamente hasta que se obtenga una solución clara, para inmediatamente transferir el reconstituido en la bolsa de infusión de solución salina normal y homogenizarla por agitación. El reconstituido de 5 mg/ml produce una solución con 60% de solventes orgánicos, sobresaturada en melfalano base, que entre los 3 a 10 minutos de preparada produce un precipitado de melfalano base, que no puede ser redisuelto por agitación y que en ese caso, debe ser descartada. La solubilidad y la estabilidad a su hidrólisis acuosa de una solución acuosa de melfalano es dependiente del pH y de la concentración de iones cloruros. Para inyectar el melfalano liofilizado se lo debe disolver a una concentración del orden de 5 mg/ml, donde si se pretende tener un pH cercano a 6, como usa ATkeran®, se debe usar un disolvente casi totalmente orgánico (EP0317281A2 y US4997651A). Por otra parte la elaboración del liofilizado de Alkeran®, presenta el problema que la solución acuosa ácida del clorhidrato de melfalano es inestable y obliga a ser elaborada y dosificada a una temperatura por debajo del punto de rocío de un área estéril, con el consiguiente problema farmacotécnico y regulatorio del manejo de frascos con solución dosificada, que condensan humedad ambiente en su exterior antes de ser cargados en el liofilizador y son un posible foco de contaminación microbiológica. La inestabilidad química de su solución madre para ser liofilizada de un producto genérico de Alkeran®, hace necesaria la presencia de ácido clorhídrico en al menos 4 equivalentes de ácido clorhídrico por cada mol de melfalano, preferentemente más de un equivalente y medio de ácido clorhídrico por cada mol de melfalano. La preparación de la solución madre a ser liofilizada, de un producto equivalente al Alkeran, necesita la presencia de ácido clorhídrico por dos razones en el mismo sentido. Tanto la solubilidad como la estabilidad aumentan con el aumento la cantidad relativa de acido clorhídrico utilizada. Así, para disolver en tiempos aceptables el melfalano base se necesitan tres moles de cloruro de hidrógeno por cada mol de melfalano que a su vez brindan la estabilidad suficiente para realizar las operaciones de producción de un lote de tamaño comercial sin riesgos de degradación. Por otro lado la presencia de ácido clorhídrico no puede elevarse mucho más allá de estos valores por los problemas de corrosión que puede provocar una solución ácida en un ambiente clasificado y fundamentalmente en el liofilizador y su sistema de vacío ya que durante el proceso de liofílización se elimina el cloruro de hidrógeno en exceso a través de este sistema de evacuación. Asimismo, la relación de compromiso a la que se llega obliga a trabajar a bajas temperaturas, en medio ácido, con una degradación aceptable durante la elaboración de los lotes.
Otro inconveniente que presenta la elaboración de formulación liofilizada Alkeran®, es la alta viscosidad del reconstituido de Alkeran®, que al agitar enérgicamente para reconstituir el liofilizado produce una nube de burbujas, que desaparece lentamente, e interfiere con la inspección visual de la total disolución del liofilizado.
La presente invención resuelve los problemas del estado de la técnica hasta aquí descritos.
BREVE DES CRIPCIÓN D E LA INVEN CIÓN
Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, objeto de la presente invención, comprende una composición sólida de melfalano liofilizado y una solución reguladora de pH, y en una forma preferida además comprende una composición reconstituyente de dicho liofilizado de melfalano. Siendo dicha composición reconstituyente una solución acuosa estéril de cloruro de sodio en una concentración de entre 0% y 10%. En una alternativa de la presente invención dicha composición reconstituyente comprende además un solvente orgánico en una concentración menor al 50 %, preferentemente menor al 30 %, más preferentemente menor al 4 %, más preferentemente aún en una cantidad de hasta 25 veces, preferentemente menor a 10 veces la masa del liofilizado de melfalano que se reconstituye; siendo dicho solvente orgánico seleccionado del conjunto comprendido por etanol; propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400; polietilenglicol 600, dimetilsulfóxido, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, D,L,a, -isopropilidenglicerol (Solketal®), acetona, dimetilacetamida, glicerol formal, alcohol tetrahidrofurfurílico, y diglima (dimetileter del dietilenglicol), o sus mezclas.
En otra alternativa de la presente invención dicha composición reconstituyente es libre de solvente orgánico.
La formulación farmacéutica inyectable de melfalano de la presente invención comprende dicha solución reguladora de pH que es un buffer en solución acuosa, donde dicho buffer es seleccionado del conjunto comprendido por citrato de trisodio dihidratado, citrato de sodio, succinato de sodio, malato de sodio, acetato de sodio, tartrato de sodio, y sus mezclas; además dicha solución reguladora de pH comprende dicho buffer en una masa de entre 100 a 300 mg por cada 50 mg de melfalano de dicha composición sólida de melfalano liofilizado.
Por otra parte en la formulación de la invención tanto dicho melfalano liofilizado como dicha solución reguladora de pH se diluyen en un recipiente de solución salina normal, y dicho melfalano liofilizado es reconstituido con composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado e inyectado en recipiente de infusión. Además dicha solución reguladora de pH se inyecta en el mismo recipiente de infusión.
Otro objeto de la presente invención es una composición sólida que comprende clorhidrato de melfalano liofilizado soluble en agua con un contenido de impurezas de hasta 1,3 %(P/P), y que puede contener además un excipiente de liofilización. Dicha composición sólida es obtenible a partir de la liofilización de una solución que comprende ácido acético, preferentemente glacial; ácido clorhídrico en una concentración de hasta 0,6 N, preferentemente hasta 4 moles de ácido clorhídrico por cada mol de melfalano a liofilizar, más preferentemente entre 1 y 3 moles; y melfalano base.
Otro objeto de la presente invenciones un proceso para elaborar dicha composición sólida que comprende los siguientes pasos:
a. disolver melfalano base en una solución de ácido acético, preferentemente glacial y ácido clorhídrico, preferentmenete en una solución acuosa al 37 % p/p, preferentemente en una relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) menor a 4, más preferentemente entre 1 y 3,
b. homogeneizar,
c. liofilizar, preferentemente en una multiplicidad de viales. Donde dicha liofilización del paso c. comprende un período menor a tres días y se realiza congelando a una temperatura de entre -30 y -70°C, luego de congelado durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a o°C y secando finalmente a 5°C. Además se logra un taco compacto reconstituible en menos de 30 segundos. Además el tiempo que lleva el paso c de liofilización es de hasta dos días, y la temperatura de la solución que se homogeneiza en el paso b., hasta que se liofiliza, se mantiene a una temperatura ambiente mayor a 5 °C, preferentemente a 25°C, sin degradarse.
Otro objeto de la presente invención es una solución reconstituida de melfalano, preferentemente con una viscosidad menor a 10 cp, más preferentemente 5 cp, más preferentemente aún alrededor de 1 cp., que comprende una composición sólida de melfalano liofilizado reconstituido en una concentración de melfalano de entre 1 y 20 mg/ml, preferentemente entre 3 y 10 mg/ml, más preferentemente 5 mg/ml, en una composición reconstituyente y dicha solución es acuosa. Además esta solución reconstituida de la invención comprende una relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) de menor o igual a 4, preferentemente entre 1 y 3. Además dicha solución reconstituida de la invención comprende una estabilidad física en ausencia de precipitados de al menos 3 horas. Y dicha composición reconstituyente comprende solución acuosa estéril de cloruro de sodio en una concentración de entre 0% y 10%.
En una alternativa de la presente invención dicha solución reconstituida dicha composición reconstituyente comprende además un solvente orgánico en una concentración menor al 50 %, más preferentemente menor al 30 %, más preferentemente menor al 4 %, más preferentemente aún en una cantidad de hasta 10 veces la masa de liofilizado de melfalano que se reconstituye. Siendo dicho solvente orgánico es seleccionado del conjunto comprendido por etanol; propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400; polietilenglicol 600, dimetilsulfóxido, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, Ό,Ι,,α,β- isopropilidenglicerol (Solketal®), acetona, dimetilacetamida, glicerol formal, alcohol tetrahidrofurfurílico, y diglima (dimetiléter del dietilenglicol), o sus mezclas.
En una alternativa preferida de la presente invención dicha solución reconstituida es libre de solvente orgánico.
Además en la solución reconstituida de la invención dicho melfalano comprende impurezas totales menores a 4 % luego de 5 minutos de ser reconstituido, y dicho melfalano comprende una pureza de al menos 96 % con respecto al melfalano base antes de liofilización.
Otro objeto de la presente invención es una perfusión inyectable de melfalano que comprende melfalano, un regulador de pH y un pH entre 4 y 6; con una osmolalidad menor a 320 mOsmol/kg. Donde dicha perfusión, en una forma preferida es libre de solvente orgánico. Mientras que en una alternativa de la presente invención dicha perfusión además comprende solvente orgánico en una relación másica con respecto a dicho melfalano (masa de solvente orgánico/masa de melfalano) menor a 25, preferentemente menor a 10, preferentemente menor o igual a 5.
Además dicha perfusión comprende una concentración de melfalano entre 0,3 a 3 mg/ml, preferentemente entre 0,4 a 2 mg/ml, más preferentemente alrededor de 1 mg/ml.
Otro objeto de la presente invención es un kit para elaborar la formulación de la reivindicación 1 caracterizado porque comprende un contenedor con composición sólida de melfalano liofilizado y un contenedor con solución reguladora de pH. En una alternativa de la presente invención dicho kit para elaborar la formulación de la reivindicación 1 comprende un contenedor con composición sólida de melfalano liofilizado, un contenedor con solución reguladora de pH y un contenedor con composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado. DES CRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es un proceso de liofilización no acuoso de melfalano base o su clorhidrato, en ácido acético, preferentemente glacial con tres moles de ácido clorhídrico concentrado o de cloruro de hidrógeno por cada mol de melfalano base. Donde existe una degradación de la pureza del melfalano API utilizado, por HPLC (Pharmaeuropa, Vol 19, N° 2, Abril 2007, pag. 318-21), menor al 0,2% en área. Como alternativa del objeto inventivo se presenta una liofilización de clorhidrato de melfalano en ácido acético glacial, con el agregado optativo de excipientes inertes como povidona (Kollidon K12).
Este mismo proceso puede ser usado para obtener un clorhidrato de melfalano, que es más conveniente que la técnica descrita en la patente US4997651 que usa una solución concentrada de melfalano y cloruro de hidrógeno en etanol, que se calienta menos de cinco minutos y después se enfría para cristalizar el clorhidrato de melfalano, dado que el etanol presente en el clorhidrato de melfalano precipitado tiene tendencia a reaccionar y formar como impureza el éster etílico del melfalano en su proceso de secado un orden no inferior al 1%, mientras que el ácido acético con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno no presenta este problema, y se puede obtener un clorhidrato de melfalano que cumpla la muy exigente calidad compendiada para este API en Pharmaeuropa, Vol 19, N° 2, Abril 2007, pag. 318-21. Para investigar la posibilidad de elaborar liofilizados de melfalano desde solventes orgánicos farmacéuticos se determinó que tanto el melfalano base, como su clorhidrato, no son solubles en alcohol terbutílico; en cambio si bien el melfalano base no es soluble en DMSO, si es soluble su clorhidrato hasta cerca del 10 % p/v, preparado mediante el agregado de tres moles de ácido clorhídrico como ácido concentrado al 37%.
El melfalano base es soluble en ácido acético glacial, preferentemente libre de anhídrido acético, en hasta cerca del 10 % p/v; como también similarmente lo es clorhidrato de melfalano; también se puede utilizar mezclas de ácido acético y solución acuosa de ácido clorhídrico al 37% p/p para la disolución del melfalano base, o también solución de cloruro de hidrógeno en ácido acético glacial.
El melfalano base es estable en una solución de 10 mg/ml de ácido acético. Se ha demostrado por HPLC que es perfectamente estable (ver ejemplos), durante las horas que debe permanecer en solución mientras se elabora y fracciona la solución a temperatura ambiente, aunque después del proceso de liofilización, preferentemente si ha sido secado a una temperatura mayor a 5°C, como por ejemplo 25°C, se forma un porcentaje inaceptable de impureza G. Sus resultados se detallan en los ejemplos.
El clorohidrato de melfalano, que es preparado mediante el agregado de tres moles de ácido clorhídrico como ácido concentrado al 37%, por cada mol de melfalano en la solución de 10 mg/ml de melfalano en ácido acético, se ha demostrado por HPLC (ver ejemplos) que es perfectamente estable a 25°C, durante las horas que debe permanecer en solución mientras se elabora y fracciona la solución a temperatura ambiente, como durante y después del proceso de liofilización, preferentemente si ha sido secado a una temperatura no mayor a 5°C. Dado que el clorhidrato de melfalano, si se lo seca en vacíos del orden de 25 microbares y temperaturas mayores a 5°C, tiene tendencia en su liofilización desde ácido acético a perder parte de las 2,5 moles de cloruro de hidrógeno por mol de melfalano que lo compone, en forma mayor a su proceso de liofilización acuoso, pudiendo quedarse con 1,8 a 1,3 moléculas de cloruro de hidrógeno por mol de melfalano, originando así un liofilizado de clorhidrato de melfalano parcialmente soluble en agua (el pH de una solución acuosa a 5 mg/ml de clorhidrato de melfalano con 2,5 moléculas de cloruro de hidrógeno por mol de melfalano, es de aproximadamente 1,9). Los resultados se detallan en los ejemplos.
El clorhidrato de melfalano liofilizado desde DMSO, preparado mediante el agregado de tres moles de ácido clorhídrico como ácido concentrado al 37%, por cada mol de melfalano no es muy estable pues tiene tendencia a generar cerca de un 3,6 % de aumento de las impurezas totales, aumentando varias de las impurezas conocidas y agregando otras desconocidas en su estudio por HPLC, según ejemplos.
El clorhidrato de melfalano liofilizado desde agua como se muestra en el ejemplo 6,1,2) requiere de mantener la solución acuosa del clorohidrato de melfalano a cerca de 5°C, para evitar problemas de hidrólisis y su liofilización es un proceso largo y complicado. Ya que liofilizar soluciones de ácido clorhídrico tiene su complicación cinética en la sublimación de este hidroxiácido desde solución acuosa, que tiene tendencia a generar problemas de "puffing", cuando el ácido se concentra en la fase acuosa en la sublimación, formándose un sólido plástico acuoso, que ya no sublima desde su superficie, sino hierve, haciendo complicada su liofilización. Mientras que la liofilización de clorohidrato de melfalano desde ácido acético glacial es un proceso que no requiere mantener a su solución madre a baja temperatura y su liofilización y secado secundario se pueden realizar, al menos, en la mitad de tiempo que el del proceso acuoso, con la substancial disminución de costos de liofilización. Un lote industrial de 5000 unidades de un Genérico de ATkeran® 50 mg requiere de 6 días de liofilización, mientras que desde ácido acético se resuelve en dos días.
Una solución reconstituida de melfalano, objeto de la presente invención, que comprende melfalano en solución acuosa, en una concentración de entre 1 a 20 mg/ml, preferentemente entre 5 y 10 mg/ml, y más preferentemente 6,25 mg/ml de melfalano liofilizado, en su forma de clorhidrato con 1 a 3, preferentemente 2 moléculas de cloruro de hidrógeno por cada una de melfalano. Esta nueva solución reconstituida ofrece una mayor estabilidad física y química que el reconstituido de ATkeran® a 5 mg/ml.
En diversas alternativas de esta invención el liofilizado, para dar la composición sólida de clorhidrato de melfalano liofilizado de la invención, se realiza opcionalmente desde ácido acético y ácido clorhídrico; o de sus mezclas acuosas; o de sólo agua; con y sin presencia de povidona u otro excipiente; y con o sin presencia de solventes orgánicos farmacéuticos en calidad de excipientes.
Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, objeto de la presente invención, comprende una composición sólida de clorhidrato de melfalano liofilizado y una solución reguladora de pH, que en una alternativa además comprende una composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado. A dicha composición sólida de melfalano liofilizado se le agrega solución salina normal o dicha composición reconstituyente; esta solución reconstituida se inyecta en bolsa de solución salina normal, luego el contenido de dicha bolsa es neutralizado con dicha solución reguladora de pH acuosa de un agente tampón o buffer, tales como el citrato de sodio, succinato de sodio, malato de sodio, acetato de sodio y tartrato de sodio, o sus mezclas. Esta solución reguladora de pH se agrega a la solución salina antes, después o conjuntamente con dicha solución reconstituida de melfalano, para producir una perfusión, objeto también de la presente invención, que es una solución para infusión isotónica de melfalano entre 0,3 a 3 mg/ml, preferentemente entre 0,4 a 2 mg/ml y más preferentemente a 1 mg/ml, con un pH entre 4 y 6.
La solución reguladora de pH que también cumple la función de neutralizante está constituida por una base o un buffer farmacéuticamente aceptable, capaz de corregir el pH de la bolsa de infusión a un valor comprendido entre 4 y 6.
La solución de infusión o perfusión es preparada, en una forma preferida, de la siguiente manera: diha composición sólida de melfalano liofilizado proveniente desde ácido acético, sus mezclas acuosas o agua, el cual contiene clorhidrato de melfalano y opcionalmente 0,4 mg de povidona K-12 por cada mg de melfalano, y hasta 4 moléculas de cloruro de hidrógeno por cada una de melfalano, es reconstituido utilizando como diluyente agua o solución salina normal a una concentración de 6,25 mg de melfalano/ml. Esta solución reconstituida es diluida en solución salina normal para dar una concentración desde 0,45 a 1 mg/ml. Esta solución es neutralizada por el agregado de una solución reguladora de pH de concentración 100 mg/ml de citrato de trisodio dihidratado en agua o en solución salina normal, la cual contiene 4 mg de citrato de trisodio dihidratado por cada mg de melfalano.
La estabilidad física de dicha solución reconstituida de clorhidrato de melfalano a 6,25 mg/ml de la presente invención es de al menos 3 horas, frente a la solución reconstituida del original que desde unos minutos después de su reconstitución a 5 mg/ml presenta partículas en suspensión.
Otro aspecto relevante de la presente invención es la viscosidad de dicha solución reconstituida de melfalano. La viscosidad determinada por el método 2.2.9 "Capillary viscometer method" de la European Pharmacopoeia 6.0 la solución reconstituida de melfalano 5 mg/ml de un producto genérico de Alkeran® fue de 10.77 cp, mientras que la viscosidad del reconstituido de 6,25 mg/ml de la presente invención es de aproximadamente 1 cp.
En la solución reconstituida de melfalano de la presente invención, gracias a su baja viscosidad, no se aprecian burbujas y la solución es clara inmediatamente luego de la agitación.
La osmolalidad de dicha perfusión a 0,45 mg/ml de la presente invención es más de 3 veces menor que la del original y si se compara en el solución de infusión de 1 mg/ml es de casi 6 veces menor.
La estabilidad química de solución de infusión de 0,45 y la de 1 mg de melfalano/ml en solución salina normal de la solución de infusión de la presente invención es similar a aquella del original.
La solución reconstituida de melfalano de la presente invención se obtiene, en un modo preferido, inyectando rápidamente 8 mi de solución salina normal o agua para inyectable al liofilizado, el cual contiene clorhidrato de melfalano equivalente a 50 mg de melfalano y 20 mg de povidona K-12, seguido por una vigorosa agitación hasta que se obtiene una solución clara.
La perfusión de la presente invención presenta una cantidad de solventes orgánicos, en un modo de realización, que no supera una relación másica con respecto a dicho melfalano (masa de solvente orgánico/masa de melfalano) un valor de 10, preferentemente 5. O sea que para un vial de 50 mg de melfalano corresponden 250 mg de solvente orgánico, sin que se genere un problema toxicológico, que cambie este solvente de su categoría de excipiente, a la de un producto farmacéuticamente activo. Esto origina que al ser infundido el melfalano a 0,45 a 1 mg/ml en solución salina normal, esta solución de infusión pueda poseer de 2,25 a 5 mg/ml de estos solventes útiles para inyectables farmacéuticos, sin generar un problema toxicológico en un régimen a 200 mg/m2.
Tal solvente es seleccionado del conjunto comprendido por etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600, dimetilsulfóxido, glicofurol, N-metil-2-pirrolidona, D,L,a,P-isopropilidenglicerol (Solketal®), acetona, dimetilacetamida, glicerol formal, alcohol tetrahidrofurfurílico, diglima (dimetileter del dietilenglicol), o sus mezclas.
La cantidad deseada de solventes orgánicos que puede aceptarse en una formulación de melfalano está relacionado con los regímenes de altas dosis de melfalano utilizados en la terapia de transplante de médula, que generalmente son de 200 a 240 mg/m2. Así cuando se consideran 37 Kg/m2 para 200 mg/m2, tenemos 5,41 mg melfalano/Kg y dado que los solventes de los inyectables generalmente para la WHO están en el orden de 25 a 50 mg/Kg- día, origina que una formulación de melfalano, dentro de tales parámetros puede contener hasta 5 a 10 partes en peso de un solvente por cada parte de melfalano.
EJEMPLOS DE APLICACION
Para los ejemplos que siguen las determinaciones de pureza del melfalano en sus distintas composiciones se analizaron por HPLC aplicando el método de Pharmaeuropa, Vol 21, N° 3, July 2009, pag. 425-28
Ejem plo 1
Lio filizació n de clo rhidrato de m elfalano des de ácid o acético y s us ensayo s de reco nstitució n y es tabilidad.
Ejem plo 1.1
Se disolvieron 428 mg de melfalano base Lote 20-01-2010, de una pureza por HPLC del 96,37%, con impureza B 0% -de área-; Imp. C 0,03%; Imp. D 0,12%; Imp. I 0,01%; Imp. J 0,14%; Imp. F 0,02%; Imp. G 2,79%; Imp. H 0,01%; y éster etílico de melfalano 0,20%; en 43,82 g de una solución de ácido acético glacial libre de anhídrido acético y 0,415 g de solución al 37 % p/p de ácido clorhídrico acuoso y se homogenizó. Y se dosificó 2,0 mi en 23 viales de 5 mi de tipo tubo de vidrio tipo I y se liofilizó en un Liofilizador Virtis Advantage, congelando a -50°C, luego de congelado durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a o°C y secando finalmente a 5°C y obteniéndose un taco compacto y blanco. Una vez concluida la liofilización el vial es taponado y precintado con precinto de aluminio. Su análisis de pureza por HPLC fue del 96,88%, con impureza B 0% -de área-; Imp. C 0,05%; Imp. D 0,23%; Imp. I 0,02%; Imp. J 0,14%; Imp. F 0,02%; Imp. G 2,27%; Imp. H 0,01%; y éster etílico de melfalano 0,17%; con un peso total de 26,3 mg/vial; con 1,3% p/p de ácido acético (analizado por cromatografía gaseosa) con respecto al peso total; con un contenido de 18,7 mg de melfalano base por vial, con 15,6% p/p de cloruros ionizables por USP con respecto al peso total. Lo que pone de manifiesto que el clorhidrato de mefalano obtenido tiene 1,88 moles de cloruro de hidrógeno por cada mol de melfalano. Estos resultados cromatográficos indican que este medio de liofilización es adecuado para obtener un melfalano liofilizado que cumpla las altas especificaciones de pureza de Pharmaeuropa, Vol 19, N° 2, Abril 2007, pag. 318-21.
Las impurezas mencionadas en este documento son las siguientes:
A: 4-[bis(2-hidroxietil)amino]-L-fenilalanina
B : 4-morfolin-4-il-L-fenilalanina
C: 4- [(2cloroetil) amino] -L-fenilalanina
D: 4- [(2-cloroetil)(2-hidroxietil) amino] -L-fenilalanina
F: 4-[bis(2-cloroetil)amino]-3-cloro-L-fenilalanina
G: dímero de melfalano
J: 4-[[2-(2 -cloroetoxi) etil] (2 -cloroetil) amino] -L-fenilalanina.
Ejemplo 1.2
Para el estudio de estabilidad a 25°C de una solución de melfalano a 10 mg/ml en ácido acético glacial con 3 moles de ácido clorhídrico, provenientes de ácido clorhídrico a 37% p/pe, se utilizaron 940 mg melfalano base Lote 20-01-2010 y se obtuvieron los resultados de la siguiente tabla I.
ANALISIS COMPARATIVO DE PUREZA POR HPLC DE LA ESTABILIDAD DE SOLUCION DE MELFALANO CON 3 MOLES DE HCL POR MOL DE MELFALANO PROVENIENTE DE ACIDO CLORHIDRICO 37%P/P A 10 mg/ml EN ACIDO ACETICO A 25s C
VS. SU API. RESULTADOS EXPRESADOS EN % DE AREA.
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Paralelamente se filtró, y dosificó la solución de melfalano a 10 mg/ml en ácido acético glacial con 3 moles de ácido clorhídrico, provenientes de ácido clorhídrico a 37% p/pe, que utilizó melfalano base Lote 20-01-2010, en viales de 5 mi de frasco tubo de boca de 20 mm, conteniendo 2 mi de la solución y se la liofilizó en un Liofilizador Virtis Advantage, congelando a -50°C durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a o°C y secando finalmente a 5°C, con un vacío final de 25 microbares. Obteniéndose un taco compacto y blanco y los resultados de la siguiente tabla que demuestran que el melfalano clorohidrato liofilizado no muestra degradación de la pureza inicial del API utilizado. Tabla II
ANALISIS COMPARATIVOS DE PUREZAS POR HPLC DEL LIOFILIZADO DESDE ACIDO ACETICO DE MELFALANO CON 3
MOLES DE HCL POR MOL DE MELFALANO PROVENIENTE DE ACIDO CLORHIDRICO 37%P/P (SECADO A 52 C) VS. SU API
Figure imgf000016_0001
ND: No detectable (es decir, no aparece en los cromatogramas)
< 0,05: signifiac que esta en el cromatograma pero por debajo del
limite de cuantificacion por lo que se debe informar como <0,05
Ejem plo 2
Reconstitución de la com posición sólida de m elfalano liofilizado del ejem plo 1 para lograr una s olución reconstituida de la invención.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de solución salina normal, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,80. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,33 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,44.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,4 mi etanol absoluto produciendo una solución de melfalano a 43 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de una solución de etanol absoluto en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,66. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,28 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,49.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi
DMSO calidad HPLC produciendo una solución de melfalano a 86 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de DMSO calidad HPLC en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,66. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,26 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,46.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de i-metil-2-pirrolidona produciendo una solución de melfalano a 86 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de i-metil-2-pirrolidona en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,69. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,30 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,51.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de propilenglicol produciendo una solución de melfalano a 86 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de una solución de propilenglicol en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,65. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,30 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,49.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de polietilenglicol 400 (Lutrol E 400) produciendo una solución de melfalano a 86 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de polietilenglicol 400 (Lutrol E 400) en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,64. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,28 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,43.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de dimetilacetamida produciendo una solución a 86 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de dimetilacetamida en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 5,40 mg/ml con un pH de 1,74. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 0,86 mg/ml con un pH de 2,29 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,50.
Ejem plo 3
Lio filizació n de clo rhidrato de m e lfalano des de D MS O y s us e nsayo s de reco ns titució n y e stabilidad Se disolvieron 479 mg de melfalano base Lote 20-01-2010, de una pureza por HPLC del 96,37%, con impureza B 0% -de área-; Imp. C 0,03%; Imp. D 0,12%; Imp. I 0,01%; Imp. J 0,14%; Imp. F 0,02%; Imp. G 2,79%; Imp. H 0,01%; y ester etílico de melfalano 0,20%; en 8,768 g de una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) calidad HPLC y 0,445 g de solución al 37 % p/p de ácido clorhídrico acuoso y se homogenizó. Y se dosificó 0,40 mi (21,9 mg/vial) en 21 viales de 5 mi de tipo tubo de vidrio tipo I y se liofilizó en un Liofilizador Virtis Advantage, congelando a -50°C, luego de congelado durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a 17°C y secando finalmente a 25°C y obteniéndose un producto gomoso amarillento. Una vez concluida la liofilización el vial es taponado y precintado con precinto de aluminio. Su análisis de pureza por HPLC fue del 92,76 %, con impureza B 0,20% -de área-; Imp. C 0,43%; Imp. D 0,52%; Imp. I 0,03%; Imp. J 0,14%; Imp. F 1,23%; Imp. G 2,09%; Imp. H 0,02%; y éster etílico de melfalano 0,14%; estos resultados cromatográficos indican que este medio de liofilización no es el adecuado para obtener un melfalano que cumpla altas especificaciones de pureza.
Ejem plo 4
Re co nstitució n de la co m p o sició n s ó lida de m elfalan o lio filizad o del ejem plo 3 Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de solución salina normal, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 2,20. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,20 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,59.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi etanol absoluto produciendo una solución de melfalano a 110 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de una solución de etanol absoluto en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 1,62. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,22 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,64.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de i-metil-2-pirrolidona produciendo una solución de melfalano a 110 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de i-metil-2-pirrolidona en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 1,65. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,24 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,61.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de propilenglicol produciendo una solución de melfalano a 110 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de una solución de propilenglicol en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 1,61. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,22 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,62.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de polietilenglicol 400 (Lutrol E 400) produciendo una solución de melfalano a 110 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de polietilenglicol 400 (Lutrol E 400) en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 1,61. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,21 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,58.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 0,2 mi de dimetilacetamida produciendo una solución a 110 mg/ml.
Un vial con la composición sólida de melfalano liofilizado se reconstituyó con 3,2 mi de dimetilacetamida en solución salina normal a 39 mg/ml, produciendo una solución de melfalano a 6,84 mg/ml con un pH de 1,68. Se tomó una alícuota de 0,8 mi y se le agrega otra de 4,2 mi de solución salina normal, produciendo 1,09 mg/ml con un pH de 2,24 y se neutralizó con 0,20 mi de una solución de 100 mg/ml de citrato trisódico dihidrato, produciendo un pH final de 5,61.
Ejem plo 5
Lio filizació n de m elfalano des de ácido acético co n y sin po vido na y s us ensayo s de reco ns titució n y e stabilidad
Ejemplo 5.1
Para la elaboración se utilizaron 374 mg de melfalano base, mezcla de los siguientes lotes: 325 mg del lote G-MEL- 1390-09, de una pureza por HPLC del 98,18%, con impureza B 0,01% -de área-; Imp. C o %; Imp. D 0,70%; Imp. I o %; Imp. J 0,36%; Imp. F o %; Imp. G 0,50%; Imp. H 0,01%; y éster etílico de melfalano o,i%;y 67 mg del lote G-MEL-134-08, de una pureza por HPLC del 98,37%, con impureza B 0% -de área-; Imp. C o %; Imp. D 0,11%; Imp. I o %; Imp. J 0,07%; Imp. F o %; Imp. G 0,76%; Imp. H 0,02%; y éster etílico de melfalano 0,08%;.
En un vaso de precipitado de 50 mi con agitación magnética, se agregan 15 mi de ácido acético glacial; se agregan lentamente 374 mg de melfalano base, y se disuelven fácilmente en el ácido acético; se lava con 0,49 mi de ácido acético glacial el vaso de precipitado donde se encontraba el melfalano base y se le agregó a la solución de melfalano en ácido acético.
Para la elaboración de la solución a liofilizar libre de PVP: se retiró con ayuda de micropipeta 7,5 mi de solución y se los colocó en un vaso de precipitado de 25 mi con agitación magnética. Se agregó con micropipeta 3,383 mi de ácido acético glacial. Esta solución es filtrada con filtro de nylon de 0,45 um y tiene una concentración de 16,67 mg/ml de melfalano en ácido acético glacial.
Se colocan 3,0 mi de esta solución en un vial de 15 mi de vidrio tubo tipo I y se pretapona con tapón de goma para liofilización con calidad farmacéutica. La solución es liofilizada en un Liofilizador Virtis modelo Advantage según técnica del ejemplo 1, una vez concluida la liofilización el vial es taponado y precintado con precinto de aluminio; obteniéndose un taco compacto y blanco.
Para la elaboración de la solución con PVP: en un vaso de precipitado de 5 mi con agitación magnética se agregan, con ayuda de micropipeta, 3,604 mi de ácido acético glacial, luego se agrega lentamente 77 mg de PVP Kollidon K-12 y se disuelve. Esta solución es transferida al vaso de precipitado de 50 mi el cual contiene la solución en agitación de melfalano en ácido acético. Esta solución es filtrada con filtro de nylon de 0,45 um. Se colocan 3,0 mi de esta solución en un vial de 15 mi de vidrio tubo tipo I y se pretapona con tapón de goma butilo para liofilización. La solución es liofilizada en un Liofilizador Virtis modelo Advantage, una vez concluida la liofilización el vial es taponado y precintado con precinto de aluminio. Su análisis de pureza por HPLC fue del 90,57 %, con impureza B 0,01% -de área-; Imp. C 0,17%; Imp. D 0,55%; Imp. I 0,79%; Imp. J 0,28%; Imp. F 0,03%; Imp. G 7,38%; Imp. H 0,02%; y éster etílico de melfalano 0,34%. Estos resultados cromatográficos indican que este medio de liofilización no es el adecuado para obtener un melfalano que cumpla altas especificaciones de pureza.
Ejem plo 5.2
Para el estudio de estabilidad a 25°C de una solución de melfalano a 10 mg/ml en ácido acético glacial, en ausencia de ácido clorhídrico, se utilizaron 830 mg melfalano base Lote 20-01-2010 y se obtuvieron los resultados de la siguiente tabla. Esta solución no está comprendida en la presente invención, sólo se introduce a efectos de comparar esta alternativa sin ácido clorhídrico que presenta mayor concentración de impurezas que la composición de melfalano liofilizado de la invención. Tabla III
Figure imgf000021_0001
Paralelamente se filtró, y dosificó la solución de melfalano a 10 mg/ml en ácido acético glacial, que utilizó melfalano base Lote 20-01-2010, en viales de 5 mi de frasco tubo de boca de 20 mm, conteniendo 2 mi de la solución y se la liofilizó en un Liofilizador Virtis Advantage, congelando a -50°C durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a o°C y secando finalmente a 25°C, con un vacío final de 25 microbares. Obteniéndose un taco compacto y blanco y los resultados de la siguiente tabla que demuestran que el melfalano liofilizado, en ausencia de ácido clorhídrico, muestra una degradación de la pureza inicial del API utilizado cercana al 1% p/p y un incremento notable de su impureza G.
Tabla IV
ANALISIS COMPARATIVOS DE PUREZAS POR HPLC DEL LIOFILIZADO DE MELFALANO DESDE ACIDO ACETICO
(SECADO A 252 C) VS. SU API
Figure imgf000021_0002
< 0,05: signifiac que esta en el cromatograma pero por debajo del
limite de cuantificacion por lo que se debe informar como <0,05
* En el cromatograma este pico no esta bien resuelto, por esto se ve
la diferencia con el duplicado. Ejem plo 6
6 ,1,1) Lio filizació n de clo rh idrato m elfalan o des de ácido acé tico .
En un balón de vidrio de 1 1 provisto de agitación magnética, se colocaron 315 mi de una solución de ácido acético glacial y 3,88 g de solución al 37 % p/p de ácido clorhídrico acuoso, con agitación constante hasta su homogenización. Se agregaron 4,00 g de melfalano del lote Mel i43-09(analizado por HPLC posee impureza A no detec, Imp. B no detec; Imp. C no detec; Imp. D o,i%p/p; Imp. J no detec; Imp. F no detec; Imp. G 0,9%p/p; Imp. H no detec; max. imp. desconocida o,i%p/p; impurezas totales del i,2%p/p), dispersándolo con agitación hasta su total disolución. La solución se filtró por membrana de 0,22 μηι a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó asépticamente en 4,o±o,i mi en viales de vidrio tubo tipo I de 15 mi de boca de 20 mm, los cuales fueron previamente tratados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, de la siguiente forma: los viales fueron lavados en la lavadora automática con agua para inyectables a 70-75°C, y luego fueron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo esterilizados, se cargaron en una bandeja de liofilización. El ciclo de congelado del producto en un liofilizador Virtis Advantage se hizo congelando a -50°C, luego de congelado durante 5 hs, iniciando vacío a la misma temperatura, luego llevando el estante a -20°C, luego a o°C y secando finalmente a 5°C; se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica. El producto obtenido fue analizado para determinar su título, pureza, hermeticidad del vial (con azul de metileno "European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386-7"), aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo un melfalano liofilizado que analizado por HPLC con impureza A no detec, Imp. B no detec; Imp. C <o,05 %; Imp. D 0,21%; Imp. J 0,06%; Imp. F < 0,05 %; Imp. G 0,92%; Imp. H «3,05%; max. imp. desconocida <0,05%;impurezas totales del 1,3 %. 6 ,1,2) Lio filizació n de clo rhidrato m elfalan o des de una s o lució n acu o sa co n po vid o na (genérico de Alke ran) .
En un balón de vidrio de 1 1 provisto de agitación magnética, se colocaron 500 mi de agua para inyectable a 5°C, se agregaron 6,0 g de ácido clorhídrico concentrado PA de 37 % y 2,00 g de povidona Kollidon K12 con agitación constante hasta su total disolución. Se agregaron 5,00 g de melfalano del lote Mel 143-09 (analizado por HPLC posee impureza A no detec, Imp. B no detec; Imp. C no detec; Imp. D o,i%p/p; Imp. J no detec; Imp. F no detec; Imp. G 0,9%p/p; Imp. H no detec; max. imp. desconocida o,i%p/p; impurezas totales del i,2%p/p), dispersándolo con agitación hasta su total disolución. La solución se filtró por membrana de 0,22 μηι a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó a 5°C asépticamente en 5,o±o,i mi en viales de vidrio tubo tipo I de 15 mi de boca de 20 mm, los cuales fueron previamente tratados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, de la siguiente forma: los viales fueron lavados en la lavadora automática con agua para inyectables a 70-75°C, y luego fueron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo esterilizados, se cargaron en una bandeja de liofilización. El ciclo de congelado del producto en un liofilizador Virtis Advantage se hizo por 12 h a -50°C, luego se inició vacío y se llevó a -10, o, 20; 25 y 30°C durante 10 h en cada temperatura; se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica. El producto obtenido fue analizado para determinar su título, pureza, hermeticidad del vial (con azul de metileno de European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386-7), aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo un melfalano liofilizado designado como Lote 02-06-09, que analizado por HPLC con impureza A no detec, Imp. B no detec; Imp. C <o,05 %; Imp. D 0,61%; Imp. J 0,07%; Imp. F < 0,05 %; Imp. G 0,97%; Imp. H <o,05%; max. imp. desconocida <o,05%;impurezas totales del 1,2 %.
6 ,2) Elab o ració n del dis o lvente de l genérico de Alke ran ®:
En un recipiente de acero inoxidable de volumen adecuado provisto de agitación, se colocaron 0,5 litros de agua para inyectable a 35°C, y se agregaron 100,9 g de citrato de sodio USP con agitación constante. Se mantuvo la agitación hasta disolución completa, durante unos 30 minutos. Se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 3000 mi de Propilenglicol PA y 250 mi de etanol absoluto PA, dispersándolo con agitación permanente durante 30 minutos, hasta su disolución. Se agregó cantidad necesaria de agua calidad inyectable hasta completar el volumen final de 5,00 litros, agitando durante 5 minutos hasta homogenizar. La solución se filtró por membrana de 0,22 μηι a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó io,3±o,i mi en viales de vidrio tubo tipo I de 15 mi de boca de 20 mm, los cuales fueron previamente tratados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, de la siguiente forma: los viales fueron lavados en la lavadora automática con agua para inyectables a 70-75°C, y luego fueron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados esterilizados, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a 121°C. El producto obtenido fue analizado para determinar hermeticidad del vial (con azul de metileno de European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386-7), aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo un disolvente genérico de ATkeran® con la siguiente composición farmacéutica:
Propilenglicol USP 31 6,00 mi
Etanol USP 31 0,52 mi
Citrato de sodio USP 31 200,00 mg
Agua para inyectable c.s.p. 10 mi
6 ,3 ,1) Elab o ració n de la co m po sició n re co ns tituyente de dich o m elfalan o lio filizad o de la presente invenció n :
En un recipiente de acero inoxidable de volumen adecuado provisto de agitación, se colocaron 3,5 litros de agua para inyectable a 35°C, y se agregaron 36,0 g de cloruro de sodio USP con agitación constante. Se agregó cantidad necesaria de agua calidad inyectable hasta completar el volumen final de 4,00 litros, agitando durante 5 minutos hasta homogenizar. La solución se filtró por membrana de 0,22 μηι a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó 8,i±o,i mi en viales de vidrio tubo tipo I de 10 mi de boca de 20 mm, los cuales fueron previamente tratados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, de la siguiente forma: los viales fueron lavados en la lavadora automática con agua para inyectables a 70- 75°C, y luego fueron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados esterilizados, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a 121°C. El producto obtenido fue analizado para determinar su hermeticidad del vial (con azul de metileno de European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386-7), aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo un disolvente de nuestra invención con la siguiente composición farmacéutica:
Cloruro de sodio USP 31 48,0 mg
Agua para inyectable c.s.p 8,00 mi 6 ,3 ,2) Elabo ració n de s o lució n regulado ra de pH de la presente invenció n :
En un recipiente de acero inoxidable de volumen adecuado provisto de agitación, se colocaron 1,5 litros de agua para inyectable a 35°C, y se agregaron 200,5 g de citrato de sodio USP con agitación constante. Se mantuvo la agitación hasta disolución completa. Se agregó cantidad necesaria de agua calidad inyectable hasta completar el volumen final de 2,00 litros, agitando durante 5 minutos hasta homogenizar. La solución se filtró por membrana de 0,22 μηι a fin de esterilizarla y liberar a la solución de la presencia de cualquier cuerpo extraño. La solución estéril se dosificó 2,i±o,i mi en viales de vidrio tubo tipo I de 5 mi de boca de 20 mm, los cuales fueron previamente tratados de acuerdo a los procedimientos standard y validados, de la siguiente forma: los viales fueron lavados en la lavadora automática con agua para inyectables a 70-75°C, y luego fueron despirogenados y esterilizados por calor seco en la estufa durante 180 minutos a 220°C. Una vez llenados con la solución, los viales se taponaron con tapones de bromobutilo teflonados esterilizados, se precintaron con precintos de aluminio con tapa plástica, y se esterilizaron en autoclave durante 40 minutos a i2i°C. El producto obtenido fue analizado para determinar su hermeticidad del vial (con azul de metileno de European Pharmacopeia 6.0 método 3.2.9, pag 386-7), aspecto (claridad y color de la solución), esterilidad y endotoxinas bacterianas. Los viales pasaron la prueba de hermeticidad, no se observó turbidez ni opalescencia en ningún vial, el pH no varió respecto al valor hallado en la solución antes de su esterilización por autoclave, y todos los demás ensayos cumplieron las especificaciones del producto.
De esta manera se obtuvo un disolvente de nuestra invención con la siguiente composición farmacéutica:
Citrato de sodio USP 31 200,00 mg
Agua para inyectable c.s.p 2,00 mi
6 ,4) Es tabilidad fís ica de la s o lució n re co nstituida de m elfalan o de la pres ente inve nció n versus e l del genérico de Alkeran®
Se reconstituye el liofilizado de melfalano del ejemplo 6,1,1) con 8 mi de solución salina normal del ejemplo 6,3,1), agitando el vial vigorosamente hasta obtener una solución clara. Esto provee una solución de 6,25 mg/ml de melfalano correspondiente a nuestra invención.
Se reconstituye el liofilizado de melfalano del ejemplo 6,1,2) con 8 mi de solución salina normal del ejemplo 6,3,1), agitando el vial vigorosamente hasta obtener una solución clara. Esto provee una solución de 6,25 mg/ml de melfalano correspondiente a nuestra invención. Se reconstituye el liofilizado de melfalano del ejemplo 6,1,2) con 10 mi del disolvente del ejemplo 6,2), agitando el vial vigorosamente hasta obtener una solución clara. Esto provee una solución de 5 mg/ml de melfalano correspondiente al genérico de ATkeran®.
Siguiendo el método descrito en la técnica "2.9.20, particulate contamination: visible particles, de la European Pharmacopoeia 6.0" se comparó la estabilidad física de las soluciones reconstituidas del ATkeran® equivalente a la del original y la de la presente invención.
En el reconstituido correspondiente al genérico de ATkeran® desde los primeros minutos se pudo apreciar partículas en la solución.
La solución reconstituida de melfalano de los ejemplos 6,1,1) y 6,1,2), que corresponden a la presente invención luego de 3 horas de inspección visual no se pudo apreciar ningún precipitado.
6 ,5) Osm o lalidad co m parada de la perfusió n de la presente invención versus el genérico de Alkeran®
Utilizando un osmómetro Wescor, modelo Vapro 5520, se realizaron determinaciones de osmolalidad de las soluciones de infusión de 0,45 y 1 mg/ml de melfalano en solución salina normal de la formulación genérica de Alkeran® y de la perfusión de la presente invención. A los efectos de comparar las diferencias entre las dos formulaciones y eliminar la contribución de la solución salina normal, también se determinó la osmolalidad de la solución salina utilizada para la elaboración de las soluciones de infusión.
Preparación de las soluciones de infusión de la formulación genérica de Alkeran® : Se reconstituye el liofilizado de melfalano del ejemplo 5,1,2) con 10 mi del disolvente del ejemplo 5,2), agitando el vial vigorosamente hasta obtener una solución clara. Esto provee una solución de 5 mg/ml de melfalano de la formulación genérica de Alkeran® .
Para obtener la perfusión de 0,45 mg/ml, se extrae 0,45 mi del reconstituido y se diluye en 4,55 mi de solución salina normal. Para obtener la solución de 1 mg/ml se extrae 1 mi del reconstituido y se diluye en 4 mi de solución salina normal.
Preparación de las soluciones de infusión o perfusiones de las formulaciones de la presente invención: Se reconstituyen los liofilizados de melfalano del ejemplo 6,1,1) y 6,1,2) con 8 mi de solución salina normal del ejemplo 6,3,1), agitando el vial vigorosamente hasta obtener una solución clara. Esto provee dos soluciones de 6,25 mg/ml de melfalano correspondientes a la presente invención.
Para obtener la solución de 0,45 mg/ml, se extrae de cada una 3,6 mi de la solución reconstituida de melfalano y se diluye en 45,5 mi de solución salina, luego se le agregan a cada una 0,9 mi de la solución reguladora de pH del ejemplo 6,3,2). Para obtener la solución de i mg/ml, se extraen 1,6 mi del reconstituido de cada una y se diluyen en 8 mi de solución salina, luego se agregan 0,4 mi de la solución reguladora de pH del ejemplo 6,3,2).
Los resultados de la tabla V determinan que la osmolalidad de las soluciones para infusión del genérico de ATkeran® son de tres a seis veces mayores que los de la solución salina normal, mientras que los de la presente invención se mantienen isotónicos.
Tabla V
Figure imgf000027_0001
Tabla V. Osmolalidad de las soluciones para infusión del genérico Alkeran® versus los de la presente invención, y de la solución salina normal.
6 ,6) Estabilidad quím ica de las soluciones reconstituidas de los liofilizados de nuestra invención versus genérico de Alkeran®.
Se investigaron las soluciones de melfalano correspondientes a la presente invención del ejemplo 6,4) por HPLC (41) para determinar la pureza, título de las soluciones de 6,25 mg/ml de melfalano correspondientes a nuestra invención y de solución de 5 mg/ml de melfalano, correspondiente al genérico de Alkeran®.
Se realizaron ensayos de estabilidad, determinando título y pureza de melfalano, a los 5 minutos de preparada la soluciones reconstituidas.
En los ensayos el reconstituido es filtrado por 0,22 um, antes de realizar la inyección en el HPLC.
En la misma tabla 2 se comparan las impurezas del API, de los liofilizados con cada solución reconstituida. El resultado obtenido demuestra que las soluciones reconstituidas de la presente invención son más estables a los 5 minutos de ser elaborada, que la del genérico de Alkeran®, mientras que se parte del mismo API y purezas de los productos liofilizados similares, teniendo en cuenta la variabilidad analítica.
El prospecto de Alkeran®, establece que el reconstituido se debe diluir inmediatamente después de preparado con solución salina normal, por que la solución precipita como se estableció en el ejemplo 6,4).
Tabla VI. Estabilidad química comparada de las soluciones reconstituidas a los 5 minutos del genérico de Alkeran® y de las de la presente invención. Las impurezas totales están expresadas como % p/p del título de melfalano en el liofilizado.
Figure imgf000028_0001
Tabla VI
6,7) Resumen comparativo de los estudios de pureza por HPLC del API empleado, de los liofilizados de clorohidrato de melfalano desde agua (genérico de Alkeran®) y desde ácido acético y sus respectivos liofilizados reconstituidos.
El análisis de la tabla VII permite establecer que los métodos de liofilización de melfalano clorhidrato desde agua y acido acético pueden producir liofilizados de similar pureza, aunque el acuoso requiere mantener la solución madre a baja temperatura durante su elaboración y fraccionamiento para evitar la formación de la impureza D. La reconstitución a 6,25 mg/ml a temperatura ambiente de sendos liofilizados de clorhidrato de melfalano con solución salina normal (SSN) produce también degradaciones similares a los 5 minutos de haber sido reconstituidas, mientras que la reconstitución a 5 mg/ml a temperatura ambiente del liofilizado acuoso con el disolvente genérico de Alkeran®, a 5 minutos de su reconstitución, produce casi el doble de la degradación obtenida cuando se usa como reconstituyente la solución salina normal.
Tabla VII: Impurezas individuales y totales del API utilizado, del liofilizado de los ejemplos de 6,1,1) y 6,1,2); y sus respectivas soluciones reconstituidas a 6,25 y 5 mg/ml a los 5 minutos de haber sido preparadas.
Figure imgf000028_0002
Cabe destacar que, debido a la desviación de la Ley de Beer, para bajas concentraciones de impurezas con respecto al melfalano los porcentajes peso en peso %(p/p) equivalen a los porcentajes en área % Area multiplicados por un factor de 0,6.
6 ,8 ) Prese ntació n de la invenció n farm acéutica inye ctable .
La presentación de la formulación de la presente invención como producto terminado inyectable es un kit de dos o tres viales, que comprende el vial del liofilizado y el vial de la solución neutralizante. Además puede contener el vial de la composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado. En una alternativa de la presente invención el liofilizado es reconstituido con solución salina normal, por lo que no es necesario incorporarlo al kit.
El blister de 2 o tres cunas conteniendo los viales se encuentra junto con el prospecto del producto dentro de un estuche de cartulina con la información obligatoria correspondiente.
En una alternativa de la presente invención dicho kit comprende una jeringa prellenada.
REFEREN CIAS
i) Prospecto de Alkeran inyectable.
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41) Pharmeuropa, 21, 3, 425-426, 2009.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano caracterizada porque comprende una composición sólida de clorhidrato de melfalano liofilizado y una solución reguladora de pH.
2. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación i, caracterizada porque además comprende una composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado.
3. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende una solución acuosa estéril de cloruro de sodio en una concentración de entre 0% y 10%.
4. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende además un solvente orgánico.
5. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 50 %.
6. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 30 %.
7. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 4 %.
8. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una cantidad de hasta 10 veces la masa del melfalano liofilizado que se reconstituye.
9. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizada porque dicho solvente orgánico es seleccionado del conjunto comprendido por etanol; propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400; polietilenglicol 600, dimetilsulfóxido, glicofurol, N-metil-2- pirrolidona, D,L,a, -isopropilidenglicerol (Solketal®), acetona, dimetilacetamida, glicerol formal, alcohol tetrahidrofurfurílico, y diglima (dimetileter del dietilenglicol), o sus mezclas.
10. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizada porque dicha composición reconstituyente es libre de solvente orgánico.
11. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque dicha solución reguladora de pH comprende un buffer en solución acuosa.
12. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizada porque dicho buffer es seleccionado del conjunto comprendido por citrato de trisodio dihidratado, citrato de sodio, succinato de sodio, malato de sodio, acetato de sodio, tartrato de sodio, y sus mezclas.
13. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizada porque dicho buffer comprende una masa de entre 100 a 300 mg por cada 50 mg de melfalano de dicha composición sólida de melfalano liofilizado.
14. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque tanto dicho melfalano liofilizado como dicha solución reguladora de pH se diluyen en solución salina normal.
15. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque dicho melfalano liofilizado es reconstituido con dicha composición reconstituyente de melfalano liofilizado e inyectado en recipiente de infusión.
16. Una formulación farmacéutica inyectable de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque dicha solución reguladora de pH se inyecta en recipiente de infusión.
17. Una composición sólida caracterizada porque comprende melfalano liofilizado con un contenido de impurezas de hasta 1,3 %(P/P).
18. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación 17, caracterizada porque comprende un liofilizado soluble en agua.
19. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación caracterizada porque comprende además un excipiente de liofilizacion.
20. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación 17, caracterizada porque es obtenible a partir de la liofilizacion de una solución que comprende ácido acético, ácido clorhídrico y melfalano base.
21. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada porque dicho ácido acético es glacial y dicho ácido clorhídrico comprende una concentración de hasta 0,6 N.
22. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada porque dicho ácido clorhídrico comprende una concentración de hasta 4 moles de ácido clorhídrico por cada mol de melfalano a liofilizar.
23. Una composición sólida, de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizada porque dicho ácido clorhídrico comprende una concentración de entre 1 y 3 moles de ácido clorhídrico por cada mol de melfalano a liofilizar.
24. Un proceso para elaborar la composición sólida de la reivindicación 17 caracterizada porque comprende los siguientes pasos: a. disolver melfalano base en una solución de ácido acético y ácido clorhídrico, b. homogeneizar, c. liofilizar
25. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque el ácido acético del paso a. es glacial.
26. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24. caracterizado porque dicho ácido clorhídrico se incorpora como una solución acuosa al 37 % p/p.
27. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque en el paso a. la relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) es menor a 4.
28. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque en el paso a. la relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) es entre 1 y 3.
29. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque dicha liofilizacion se realiza luego de dosificarse la disolución obtenida en el paso b. en una multiplicidad de viales.
30. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque dicha liofilizacion del paso c. logra un taco compacto reconstituible en menos de 30 segundos.
31. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque el tiempo que lleva el paso c de liofilizacion es de hasta dos días.
32. Un proceso, de acuerdo a la reivindicación 24, caracterizado porque la temperatura de la solución que se homogeneiza en el paso b. hasta que se liofiliza se mantiene a una temperatura mayor a 5 °C sin degradarse.
33. Una solución reconstituida de melfalano que comprende una composición sólida de melfalano liofilizado reconstituido en una composición reconstituyente caracterizada porque dicha solución es acuosa.
34. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano de entre 1 y 20 mg/ml.
35. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano de entre 3 y 10 mg/ml.
36. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano de alrededor de 6,25 mg/ml.
37. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) de menor o igual a 4.
38. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una relación molar entre dicho ácido clorhídrico y dicho melfalano base (moles de ácido clorhídrico/moles de melfalano base) de entre 1 y 3.
39. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una viscosidad menor a 10 cp.
40. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una viscosidad menor a 5 cp.
41. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una viscosidad de alrededor de 1 cp.
42. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una estabilidad física en ausencia de precipitados de al menos 3 horas.
43. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 33, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende una solución acuosa estéril de cloruro de sodio en una concentración de entre 0% y 10%.
44. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende además un solvente orgánico.
45. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 50 %.
46. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 30 %.
47. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque dicha composición reconstituyente comprende dicho solvente orgánico en una concentración menor al 4 %.
48. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque comprende dicho solvente orgánico en una cantidad de hasta 10 veces la masa de liofilizado de melfalano que se reconstituye.
49. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 44, caracterizada porque dicho solvente orgánico es seleccionado del conjunto comprendido por etanol; propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400; polietilenglicol 600, dimetilsulfóxido, glicofurol, N-metil-2- pirrolidona, D,L,a,P-isopropilidenglicerol (Solketal®), acetona, dimetilacetamida, glicerol formal, alcohol tetrahidrofurfunlico, y diglima (dimetileter del dietilenglicol), o sus mezclas.
50. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizada porque es libre de solvente orgánico.
51. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizada porque dicho melfalano comprende impurezas totales menores a 4 % luego de 5 minutos de ser reconstituido.
52. Una solución reconstituida de melfalano, de acuerdo a la reivindicación 43, caracterizada porque dicho melfalano comprende una pureza de al menos 96 % con respecto al melfalano base antes de liofilización.
53. Una perfusión inyectable de melfalano caracterizada porque comprende melfalano, un regulador de pH y un pH entre 4 y 6.
54. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque comprende una osmolalidad menor a 320 mOsmol/kg.
55. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque además comprende solvente orgánico en una relación másica con respecto a dicho melfalano (masa de solvente orgánico/masa de melfalano) menor a 25.
56. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 55, caracterizada porque comprende dicho solvente orgánico en una relación másica con respecto a dicho melfalano (masa de solvente orgánico/masa de melfalano) menor o igual a 10.
57. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano entre 0,3 a 3 mg/ml.
58. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano entre 0,4 a 2 mg/ml.
59. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque comprende una concentración de melfalano de alrededor de 1 mg/ml.
60. Una perfusión, de acuerdo a la reivindicación 53, caracterizada porque es libre de solvente orgánico.
61. Un kit que contiene la formulación de la reivindicación 1 caracterizado porque comprende un contenedor con composición sólida de melfalano liofilizado y un contenedor con solución reguladora de pH.
62. Un kit que contiene la formulación de la reivindicación 1 caracterizado porque comprende un contenedor con composición sólida de melfalano liofilizado, un contenedor con solución reguladora de pH y un contenedor con composición reconstituyente de dicho melfalano liofilizado.
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