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WO2012085479A1 - Procede de preparation de complexes carbeniques de platine - Google Patents

Procede de preparation de complexes carbeniques de platine Download PDF

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Publication number
WO2012085479A1
WO2012085479A1 PCT/FR2011/053155 FR2011053155W WO2012085479A1 WO 2012085479 A1 WO2012085479 A1 WO 2012085479A1 FR 2011053155 W FR2011053155 W FR 2011053155W WO 2012085479 A1 WO2012085479 A1 WO 2012085479A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
esters
amides
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2011/053155
Other languages
English (en)
Inventor
Stéphane BELLEMIN-LAPONNAZ
Gilles Guichard
Edith CHARDON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Strasbourg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Strasbourg filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to US13/996,206 priority Critical patent/US9040513B2/en
Priority to EP11815523.3A priority patent/EP2655386A1/fr
Priority to JP2013545481A priority patent/JP5886317B2/ja
Priority to CA2822411A priority patent/CA2822411A1/fr
Publication of WO2012085479A1 publication Critical patent/WO2012085479A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes.
  • platinum derivatives are known as anticancer agents.
  • the best known of these, cisplatin is one of the most commonly used anti-cancer agents in the world.
  • the application of cisplatin in chemotherapy remains very limited because of its restricted activity against cancer cells. Indeed, cisplatin is only active against a limited spectrum of cancer cells. Some cancer cell lines have natural resistance to cisplatin, while some other cancer cells can develop acquired resistance.
  • cisplatin as a drug has several disadvantages, for example significant side effects, such as nephrotoxicity, neurotoxicity, or emetogenesis.
  • Teyssot et al. disclose that carbenic complexes of copper exhibit toxicity against human tumor cells, and are capable of inducing cell cycle arrest, apoptosis, or DNA cleavage.
  • Skander et al. (J. Med Chem 2010, 53, 2146-2154) develops a method for the synthesis of platinum carbene complexes consisting of a three-step method using a Pt 2 xylene solution (dvtms) 3 to obtain (NHC) Pt (DVTMS).
  • this method which requires the Pt 2 complex (dvtms) 3 , is relatively expensive, and does not make it possible to obtain a platinum carbene complex with a satisfactory rate of yield.
  • this method makes it possible to synthesize only a very limited number of complexes.
  • the object of the present invention is to provide a new process for the preparation of a family of platinum carbene complexes.
  • One of the aims of the invention is to propose a novel preparation process which makes it possible to obtain stable and non-degradable platinum carbene compounds.
  • One of the other aspects of the invention is to provide novel compounds with ligands, giving them valuable solubility, in their use as drugs.
  • the present invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II below:
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl,
  • an amino acid especially chosen from 20 protein-amino acids, or their esters or amides, and especially chosen from alanine or its esters or amides, arginine or its esters or amides, asparagine or its esters or amides, aspartate or its esters or amides, cysteine or its esters or amides, glutamate or its esters or amides, glutamine or its esters or amides, glycine or its esters or amides, isoleucine or its esters or amides, leucine or its esters or amides, lysine or its esters or amides, methionine or its esters or amides, serine or its esters or amides, threonine or its esters or amides, valine or its esters or amides ,
  • a peptide optionally cyclic, comprising 2 to 30, especially 2 to 10 and in particular 2 to 3, amino acids, the C-terminal acid and the N-terminal amine of said peptide and the side chains of said amino acids which may be substituted with one or more substituents chosen independently from:
  • a piperazine optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with trimethylsilyl,
  • glucamine with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, especially N-methylglucamine, N-ethylglucamine or N-dodecylglucamine,
  • glucosamine optionally N-substituted with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • R represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted by a -CO- (CH 2 ) 5 -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protecting group,
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • R1, R2, R3, R4 and X have the meanings indicated above, - L representing a pyridine, or a pyridine substituted by iodine, bromine or chlorine, especially 3-bromopyridine, or 3-chloropyridine, or disubstituted by iodine, bromine or chlorine, especially 3, 5-dibromopyridine,
  • reaction with an L 2 ligand, or a salt of an L 2 ligand, said reaction being carried out optionally in the presence of a solvent.
  • Scheme I illustrates the reaction between the compound of formula I and the ligand L 2 , making it possible to obtain a compound of formula II.
  • the invention is based on the unexpected experimental results obtained by the inventors: under certain experimental conditions, the platinum carbene complexes of formula I, carrying a pyridine or a pyridine substituted by a halogen as ligand, are capable of reacting with nitrogen compounds , which can be complex molecules, and replace their ligand with these nitrogen compounds.
  • the inventors have surprisingly found that the choice of the L 2 ligand is decisive for the completion of the reaction described in Scheme 1. Indeed, the bringing into contact of a compound of formula I with any ligand does not always allow access to compounds of formula II.
  • the compound of formula I reacts with thiophene or benzyl azide as L 2 under experimental conditions such as those used in the invention, no reactivity was observed.
  • the reaction between the compound of formula I and 1-decanethiol as L 2 ligand makes it possible to obtain only non-stable and degradable products.
  • esters of an amino acid means that the acid function of the ⁇ -amino acid is protected in the form of linear or branched alkyl or alkenyl esters (allyls) of 1 to 20 carbon atoms or form of benzyl esters substituted or not with methoxy groups or with a NO 2 group.
  • amide of an amino acid: the acid function of the ⁇ -amino acid is protected in the form of an amide, it has NH 2 -CH (R) -CONH 2 , R being a linear or branched alkyl from 1 to 20 carbon atoms.
  • alkyl chain, or short aralkyl means a carbon chain in C 1 -C 8, especially C 1 -C 6, said chain being in particular linear or branched.
  • an hoc protective group means a group intended to protect a function, for example a carboxylic acid protecting group, against the undesirable reactions during the synthesis steps.
  • the commonly used protecting groups are described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New York (1981).
  • the binding between Pt and ligand L or ligand L 2 represented by a solid line does not correspond to a covalent bond, but to a coordination bond.
  • the peptide or pseudopeptide as ligand of the compound of formula II may be chosen from peptides known to those skilled in the art.
  • ligand L By way of example of ligand L, mention may be made of cyclic peptide H-Arg (HCl) -Gly- Asp (CH 2 CCl 3 ) -D-Phe-Lys (N 3 ) -OH cyclized (J. Org. Chem 2003, 68, 4464-4471).
  • ligand L mention may be made of the pseudo-peptide N- [N - [(S) -1,3-dicarboxypropyl] carbamoyl] - (S) -lysine (DCL), a ligand known from specific prostatic membrane antigen (PSMA, prostate specifies antigen membrane) (J.
  • L 2 or its precursor for example L 2 in salt form (this is the case mostly with amino acid derivatives)
  • a solvent for the reaction is necessary (ie ethanol, methanol, etc.).
  • the process according to the invention is carried out in the presence of a solvent, said solvent being chosen from ethanol, methanol, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, or ethyl acetate.
  • the process according to the invention is carried out in the absence of a solvent, L 2 being liquid at the reaction temperature and acting as a solvent.
  • the process according to the invention can be carried out in the presence of a base.
  • the process according to the invention comprises the addition of a base chosen from a tertiary amine, especially chosen from triethylamine, or diisopropylethylamine, when the ligand L 2 is in salt form.
  • the salt of ligand L 2 is in the form of an ammonium salt, in particular ammonium hydrochloride or ammonium trifluoroacetate.
  • An advantageous embodiment of the invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II, carried out at a temperature of 10 ° C to 65 ° C.
  • the process according to the invention is carried out at a temperature of 10 ° C. to 35 ° C.
  • the process according to the invention is carried out at a temperature of 35 ° C. to 65 ° C.
  • a particularly advantageous embodiment of the invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II, carried out in the presence of ethanol as solvent, at a temperature of 45 ° C. to 65 ° C., in particular at 55 ° C.
  • Ethanol makes it possible to solubilize most of the L 2 derivatives and makes it possible to carry out the reaction at 55 ° C.
  • Another particularly advantageous embodiment of the invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II, carried out in the presence of dichloromethane as a solvent, at a temperature of 10 ° C. to 35 ° C., in particular at 20 ° C.
  • Dichloromethane makes it possible to solubilize the compounds of formula I and L2 and thus makes it possible to carry out the reactions at ambient temperature.
  • the invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II, wherein the compound of formula I is obtained by reaction.
  • Xa represents iodine, bromine or chlorine, or a counteranion such as mesylate, tosylate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate,
  • an L 1 ligand representing a pyridine, a pyridine substituted by iodine, bromine or chlorine, especially 3-bromopyridine, or 3-chloropyridine, or disubstituted by iodine, bromine or chlorine, especially 3,5- dibromopyridine, and
  • reaction being carried out optionally in the presence of a solvent, especially toluene.
  • Excess NaXc is understood to mean that the number of moles of Xc is in excess of both the number of moles of Xa and the number of moles of Xb.
  • Xc When NaXc is added in excess, Xc may be the same as or different from Xa or Xb, and in this case, X in formula I is Xc.
  • PtCl 2 , PtBr 2 or Ptl 2 are commercially available.
  • the reaction between the compound of formula III, Pt (Xb) 2 and Li ligand is carried out in the presence of excess NaXc with respect to Xa and Xb, when Xa is different from Xb.
  • reaction between the compound of formula III, Pt (Xb) 2 and Li ligand is carried out without adding NaXc, when Xa and Xb are identical.
  • the reaction between the compound of formula III, Pt (Xb) 2 and the ligand L is carried out in the presence of a base, in particular a base selected from sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • reaction between the compound of formula III and the ligand L is carried out in the presence of a solvent.
  • reaction between the compound of formula III and the Li ligand is carried out without the addition of a solvent.
  • L when L is liquid at the reaction temperature, L can act as a solvent.
  • L1 is introduced in large excess, for example in amounts comparable to those of a solvent, in the reaction medium.
  • the reaction between the compound of formula III, Pt (Xb) 2 and the ligand L is carried out without a solvent, the ligand L being liquid at the reaction temperature.
  • L1 is introduced in amounts comparable to those of a solvent.
  • the reaction between the compound of formula III and the ligand L is carried out in the absence of a solvent at a temperature of 80 ° C. to 140 ° C., in particular 90 ° C. to 130 ° C.
  • L1 is introduced in amounts comparable to those of a solvent, the above reaction makes it possible to give the compound of formula I with a better yield.
  • reaction between the compound of formula III and the ligand L is carried out in the presence of toluene as a solvent, at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C., especially at 100 ° C.
  • the invention relates to a process for the preparation of platinum carbene complexes of formula II below:
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or especially with a trimethylsilyl group,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl,
  • an amino acid especially chosen from 20 protein-amino acids, or their esters or amides, and especially chosen from alanine or its esters or amides, arginine or its esters or amides, asparagine or its esters or amides, aspartate or its esters or amides, cysteine or its esters or amides, glutamate or its esters or amides, glutamine or its esters or amides, glycine or its esters or amides, isoleucine or its esters or amides, leucine or its esters or amides, lysine or its esters or amides, methionine or its esters or amides, serine or its esters or amides, threonine or its esters or amides, valine or its esters or amides ,
  • a piperazine optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, in particular with a trimethylsilyl group,
  • glucamine with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, especially N-methylglucamine, N-ethylglucamine or N-dodecylglucamine,
  • (xv) optionally N-substituted glucosamine with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • R b represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted by a -CO- (CH 2 ) s -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protecting group,
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • Xa represents iodine, bromine or chlorine
  • R1, R2, R3, R4 and X have the meanings indicated above,
  • Li representing pyridine, or pyridine substituted with iodine, bromine or chlorine, especially 3-bromopyridine, or 3-chloropyridine, or disubstituted with iodine, bromine or chlorine, especially 3, 5-dibromopyridine,
  • the process according to the invention makes it possible to give access to new platinum carbene complexes.
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • L 2 represents:
  • an aryl having 1 or 2 or 3 aromatic rings in particular phenyl, optionally substituted with a C1-C12 alkoxy, especially C1-C8 alkoxy group, such as a methoxy, or with an alkyl group of 1 to 12 atoms of carbon, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl,
  • R5, R6 and R7 is other than hydrogen
  • an amino acid especially chosen from 20 protein-amino acids, or their esters or amides, and especially chosen from alanine or its esters or amides, arginine or its esters or amides, asparagine or its esters or amides, aspartate or its esters or amides, cysteine or its esters or amides, glutamate or its esters or amides, glutamine or its esters or amides, glycine or its esters or amides, isoleucine or its esters or amides, leucine or its esters or amides, lysine or its esters or amides, methionine or its esters or amides, serine or its esters or amides, threonine or its esters or amides, valine or its esters or amides ,
  • aryl substituted mono hydrazine having 1, 2 or 3 aromatic rings, especially phenyl, or linear or branched alkyl of 1 to 12 carbon atoms,
  • glucamine an optionally N-substituted glucamine with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, especially N-methylglucamine, N-ethylglucamine or N-dodecylglucamine,
  • glucosamine optionally N-substituted with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • Rb represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted with a -CO- (CH 2 ) 5 -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protecting group, or
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • R1 or R4 represents:
  • a linear or branched C1-C6 alkyl group substituted with a trimethylsilyl group, or a C7-C12, in particular C7-C8, linear or branched non-cyclized alkyl group, optionally substituted with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms; carbons, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C2-C12 alkynyl group especially a linear or branched C2-C8 alkynyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 atoms; of carbon, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or especially with a trimethylsilyl group, II (b) or, if:
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or especially with a trimethylsilyl group,
  • R2 or R3 represents:
  • an aralkyl group of C 1 -C 12, in particular C 1 -C 8, carbon chain the aralkyl group being optionally substituted by a C 1 -C 12 alkyl group, in particular a C 1 -C 8 alkyl group, or by a C 1 -C 12 alkoxy group, in particular C1-C8, such as methoxy, with a CF 3 group, or especially with a trimethylsilylbenzyl group, or
  • a C2-C12 especially linear or branched C2-C8 alkynyl, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 atoms; carbon, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • RI and R4 represent independently of one another:
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • L 2 represents:
  • C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially from 1 to 8 atoms of carbons, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl,
  • an amino acid especially chosen from 20 protein-amino acids, or their esters or amides, and especially chosen from alanine or its esters or amides, arginine or its esters or amides, asparagine or its esters or amides, aspartate or its esters or amides, cysteine or its esters or amides, glutamate or its esters or amides, glutamine or its esters or amides, glycine or its esters or amides, isoleucine or its esters or amides, leucine or its esters or amides, lysine or its esters or amides, methionine or its esters or amides, serine or its esters or amides, threonine or its esters or amides, valine or its esters or amides ,
  • a piperazine optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with trimethylsilyl,
  • glucosamine optionally N-substituted with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • R represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted by a -CO- (CH 2 ) s -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protective group;
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • X represents iodine, bromine or chlorine.
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF 3> group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • R2 and R3 represent independently of one another: a hydrogen
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a peptide optionally cyclic, comprising 2 to 30, in particular 2 to 10 and in particular 2 to 3, amino acids, the C-terminal acid and the N-terminal amine of said peptide and the side chains of said amino acids which may be substituted with one or more substituents chosen independently from:
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted by an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially from 1 to 8 carbon atoms,
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • R represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted by a -CO- (CH 2 ) s -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protecting group,
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R1 or R4 represents:
  • an aryl group having 2 or 3 aromatic rings in particular naphthalenyl or anthracenyl, the aryl group being optionally substituted with a C 1 -C 12 alkyl group, especially C 1 -C 8 alkyl, or with a C 1 -C 12 alkoxy group, in particular with C1-C8, such as methoxy, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C2-C12 alkynyl group especially a linear or branched C2-C8 alkynyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 atoms; of carbon, with a CF 3 group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R ' is a C 1 -C 12 alkyl group, in particular a C 1 -C 8 alkyl group
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12, especially linear or branched C2-C12 alkynyl group optionally substituted by an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R2 or R3 represents:
  • RI and R4 represent independently of one another:
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • L 2 represents:
  • C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially from 1 to 8 atoms of carbons, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl,
  • an amino acid especially chosen from 20 protein-amino acids, or their esters or amides, and especially alanine or its esters or amides, arginine or its esters or amides, asparagine or its esters or amides , aspartate or its esters or amides, cysteine or its esters or amides, glutamate or its esters or amides, glutamine or its esters or amides, glycine or its esters or amides, isoleucine or its esters or amides leucine or its esters or amides, lysine or its esters or amides, methionine or its esters or amides, serine or its esters or amides, threonine or its esters or amides, valine or its esters or amides,
  • a peptide optionally cyclic, comprising 2 to 30, especially 2 to 10 and in particular 2 to 3, amino acids, the C-terminal acid and the N-terminal amine of said peptide and the side chains of said amino acids which may be substituted with one or more substituents chosen independently from:
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted by an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially from 1 to 8 carbon atoms,
  • a piperazine optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with trimethylsilyl,
  • glucamine an optionally N-substituted glucamine with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, especially N-methylglucamine, N-ethylglucamine or N-dodecylglucamine, (xv) a glucosamine optionally N-substituted with an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms
  • pyridine or pyridine substituted by iodine, bromine or chlorine especially 3-bromopyridine, or 3-chloropyridine, or disubstituted by iodine, bromine or chlorine, including 3,5 -dibromopyridine
  • R a and R d independently represent one of the another H, a linear or branched C1-C6 alkyl group, a C3-C7 mono-cyclic cycloalkyl group, or a carboxylic acid protecting group;
  • R represents the side chain of lysine, the amine of said side chain being optionally substituted by a -CO- (CH 2 ) s -NH 2 group ;
  • R c represents a side chain of one of the 20 proteinogenic amino acids, optionally protected by an ad hoc protecting group
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • X represents iodine, bromine or chlorine.
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF 3> group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2,
  • X represents iodine, bromine or chlorine.
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF 3> group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • R2 and R3 represent independently of each other:
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • - RI and R4 represent independently of one another: 2,5,8,11-tetraoxatridecan, a heptyl, a methyl, a benzyl;
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • X represents iodine, bromine or chlorine
  • valine or its esters phenylalanine or its esters, Leu-Gly or Leu-Gly-OMe, Val-Phe-Gly or Val-Phe-Gly-OMe, Ile-Lys-Gly or Ile-Lys-Gly-OMe, (methoxy) polyethylene glycol amine, methyl 6-aminohexanoate, prolinol, prolinamide, ethanolamine, (6S, 1S, 16S, 21S, 26S) -6,21-diisobutyl-16-isopropyl methyl-3,8,13,18,23-pentaoxo-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24-decaazaheptacosan-26-aminium, N, N-dimethyl-5- (piperazin-1-ylsulfonyl) naphthalen-1-amine, phenylhydrazine, diethylenetriamine, ethylenediamine, linear poly
  • R1 and R4 are independently of one another: 2,5,8,11-tetraoxatridecan, heptyl, methyl, benzyl, with the proviso that R1 or R4 is 2,5,8 , 11- tetraoxatridecan or a heptyl, and
  • R2 and R3 represent independently of one another:
  • R2 and R3 independently of one another are trimethylsilyl-substituted hydrogen or alkyne, with the proviso that R2 or R3 is a trimethylsilyl substituted alkyne,
  • R1 and R4 represent independently of each other: 2,5,8,11-tetraoxatridecan, heptyl, methyl, benzyl;
  • L 2 represents:
  • X represents iodine, bromine or chlorine.
  • L 2 represents NH 3 + , -NH 2 -benzyl optionally substituted with a CF 3 group, a cyclohexyl, or a morpholine
  • RI and R4 represent independently of each other:
  • a phenyl or a benzyl optionally substituted by an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, or by a CF group,
  • R2 and R3 represent independently of each other:
  • X represents iodine, bromine or chlorine.
  • the process according to the invention makes it possible to obtain platinum carbenic complexes which are soluble in water.
  • a linear or branched C1-C12 alkyl group in particular C1-C8, optionally substituted with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group or in particular by a trimethylsilyl group
  • a C 2 -C 12 alkenyl group especially a linear or branched C 2 -C 8 alkenyl group, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group
  • a C 2 -C 12 alkynyl group especially a C 2 -C 8 linear or branched chain, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, in particular 1 at 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • a C3-C7 cycloalkyl optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 atoms; carbon atoms, with a CF group or in particular with a trimethylsilyl group, or
  • aryl or aralkyl group in particular phenyl or benzyl, or
  • a C2-C12 alkynyl group especially C2-C8, linear or branched, optionally substituted with an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms, with an alkoxy group of 1 to 12; carbon atom, especially from 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl group,
  • R6 and R7 represent independently of one another:
  • an aryl having 1 or 2 or 3 aromatic rings in particular phenyl, optionally substituted with a C1-C12 alkoxy, especially C1-C8 alkoxy group, such as a methoxy, or an alkyl group of 1 to 12 carbon atoms, carbons, in particular of 1 to 8 carbon atoms, with a CF 3 group, or in particular with a trimethylsilyl,
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 and X are defined as above,
  • the number m being between 1 and n
  • the ratio m / n representing the number of platinum atoms on the number of amines of -NH- or -NH 2 type , being in particular between 1/50 and 1 / 2, more particularly between 1/20 and 1/2.
  • the 1 H NMR spectrum measurement is performed on a Brucker Avance 300 spectrometer.
  • the frequencies are 300 MHz for proton spectroscopy ( 1 H NMR).
  • the 13 C NMR spectrum measurement is carried out on a Brucker Avance spectrometer
  • the frequencies are 75 MHz for carbon spectroscopy (13 C NMR).
  • the chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm), using the residual signals of the deuterated solvent as a reference.
  • trans-diiodo (N-pyridine) [1-methyl-3-heptyl-imidazol-2-ylidene] platinum (II) compound 34 mg, 0.048 mmol is suspended in ethanol (2 mL). Cyclohexylamine (50 ⁇ ⁇ ; 0.437 mmol) was added. The reaction medium is placed at 79 ° C. for 20 hours. The ethanol is evaporated and the crude product is purified by flash chromatography eluting with dichloromethane. 36 mg (100%) of trans-diiodo (N-cyclohexylamine) [1-methyl-3-heptyl-imidazol-2-ylidene] platinum (II) are thus obtained represented by the chemical structure below,
  • ORTEP diagram shown below obtained by X-ray diffraction. Crystals obtained from a solution in dichloromethane, by slow diffusion of diethyl ether (the hydrogens are omitted for clarity).
  • ORTEP diagram presented below obtained by X-ray diffraction. Crystals obtained from a solution in dichloromethane, by slow diffusion of pentane.
  • trans-diiodo (N-pyridine) [1-methyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidene] platinum (II) compound (20 mg, 0.029 mmol) and ethanolamine (9, 0.143 mmol) are used. suspension in ethanol (1 mL). The reaction medium is placed at 55 ° C. for 24 hours. The solvent is evaporated, the crude product is washed with pentane and purified by flash chromatography, eluting with dichloromethane and then with a mixture of dichloromethane and methanol (20/1 by volume). There is thus obtained 16 mg (81%) of trans-diiodo (N-ethanolamine) [1-methyl-3-benzylimidazol-2-ylidene] platinum (II) represented by the chemical structure below,
  • Example 17 trans-diiodo (N-ri- ((2S, 7S, 12S, 17S, 22S -22-amino-2,17-diisobutyl-12-isopropyl-7-methyl-4,9,14,19 -tetraoxo-3,5,8,10,13,15,18,20-octaazatricosyl) -3-methylureal) 1-methyl-3-benzylimidazol-2-ylideneplatinum (II)
  • Example 19 trans-diiodo (N-phenylhydrazine) r -methyl-3-benzylimidazol-2-ylideneplatin ffll Trans-diiodo compound (N-pyridin) [l-methyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidene] platinum (II) (20 mg; 0.029 mmol) and phenylhydrazine (20 ⁇ ⁇ , 0, 170 mmol) are suspended in ethanol (1 mL). The reaction medium is placed at 55 ° C. for 24 hours. The solvent is evaporated, the crude product is washed with pentane and purified by flash chromatography, eluting with dichloromethane. 17 mg (81%) of trans-diiodo (N-phenylhydrazine) [1-methyl-3-benzylimidazol-2-ylidene] platinum (II) are thus obtained, represented by the chemical structure below,
  • NMR spectrum 13 C (DMSO-d 6 ): ⁇ 38.0; 38.1; 51.3; 51.5; 51.6; 51.8; 53.7; 54.0;
  • ORTEP diagram presented below obtained by X-ray diffraction. Crystals obtained from a solution in acetonitrile, by diffusion of ether vapor.
  • the cyclic peptide (RGDfK) has a high affinity for the integrin ⁇ 3, which plays an important role in the angiogenesis and metastasis of tumor cells.
  • the linear peptide having the amino acid sequence H-Arg (HCl) -Gly-Asp (CH 2 Cl 3 ) -D-Phe-Lys (N 3 ) -OH, is the precursor peptide of the cyclo (RGDfK) peptide. .
  • the synthesis of the partially protected linear peptide is carried out under the conventional conditions of the peptide synthesis supported starting from a polystyrene 2-chloro trityl resin on which is grafted the amino acid Fmoc-Lys (N3) -OH.
  • a succession of deprotection steps (piperidine, DMF) and then coupling (BOP, DIEA, DMF) leads to the resin peptide having the sequence Boc Arg-H) ClGly- (AspO) CH2C13D- (Phe-LysN3) (-.
  • Treatment with trifluoroacetic acid leads to linear peptide, precursor of the cyclo peptide (RGDfK).

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine. (Pas de dessins)

Description

Procédé de préparation de complexes carbéniques de platine
La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine.
Certains dérivés du platine sont connus comme agent anticancéreux. Le plus connu d'entre eux, le cisplatine, est l'un des agents anticancéreux le plus fréquemment utilisé dans le monde. Cependant, l'application du cisplatine dans la chimiothérapie reste très limitée à cause de son activité restreinte vis-à-vis des cellules cancéreuses. En effet, le cisplatine n'est qu'actif contre un spectre limité de cellules cancéreuses. Certaines lignées de cellules cancéreuses présentent une résistance naturelle au cisplatine, alors que certaines autres cellules cancéreuses peuvent développer une résistance acquise.
Par ailleurs, le cisplatine en tant que médicament manifeste plusieurs inconvénients, par exemples des effets secondaires importants, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité, ou une émétogenèse.
De plus, le mode principal de l'administration du cisplatine reste l'administration intraveineuse, car le cisplatine est peu soluble dans l'eau (lmg/ml).
Récemment, une nouvelle famille de complexes de métaux, les complexes de carbènes N-hétérocycliques, a attiré l'attention des scientifiques pour leur activité anticancéreuse.
Les complexes carbéniques d'or ont été étudiés par Barnard et al. (Barnard, P. J. et al., J. Inorg. Biochem. 2004, 10, 1642). Ces complexes manifestent une activité antitumorale.
Ray et al. décrivent en 2007 (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15042-15053) quatre complexes carbéniques de palladium, qui présentent des propriétés anticancéreuses, antiprolifératives ou antibactériennes.
En 2009, Teyssot et al. (Chem. Eur.J. 2009, 15, 314-318) décrivent que des complexes carbéniques de cuivre présentent une toxicité contre les cellules tumorales humaines, et sont capables d'induire l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, ou le clivage d'ADN.
Skander et al. (J. Med. Chem. 2010, 53, 2146-2154) développe une méthode de synthèse des complexes carbéniques de platine consistant en une méthode en trois étapes, utilisant une solution de xylène de Pt2(dvtms)3 pour obtenir des complexes de (NHC)Pt(dvtms). Cependant, cette méthode, ayant besoin du complexe Pt2(dvtms)3, est relativement coûteuse, et ne permet pas d'obtenir un complexe carbénique de platine avec un taux de rendement satisfaisant. Par ailleurs, cette méthode ne permet de synthétiser qu'un nombre très limité de complexes. La présente invention a pour objet de mettre à disposition un nouveau procédé de préparation d'une famille de complexes carbéniques de platine.
L'un des buts de l'invention est de proposer un nouveau procédé de préparation permettant d'obtenir des composés carbéniques de platine stables et non dégradables.
L'un des autres aspects de l'invention est de fournir de nouveaux composés avec des ligands, leur conférant une solubilité intéressante, dans leur utilisation comme médicaments.
La présente invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine de formule II suivante :
(Formule II)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore,
- représentent :
I
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C-terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:
- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,
- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C12, notamment en Cl- C8, - un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,
- un groupe protecteur ad hoc,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,
(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,
(xvii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n-1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000007_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
notamment la préparation d'un composé de formule Ilbis suivante :
Formule Ilbis
Figure imgf000007_0002
dans laquelle
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore,
- m = 1 à 1000, notamment m=l à 100, plus particulièrement de 1 à 50,
- p = 0 à 50, notamment p=l à 20, plus particulièrement de 1 à 10, p représentant rapport du nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2>
- i = 1, 2 ou 3,
ledit procédé comprenant la réaction du composé de formule I :
Formule I
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus, - L représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,
avec un ligand L2, ou un sel d'un ligand L2, ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant.
Le schéma I ci-après illustre la réaction entre le composé de formule I et le ligand L2, permettant d'obtenir un composé de formule II.
Figure imgf000009_0001
L'invention est basée sur les résultats expérimentaux inattendus obtenus par les Inventeurs : dans certaines conditions expérimentales, les complexes carbéniques de platine de formule I, portant une pyridine ou une pyridine substituée par un halogène comme ligand, sont capables de réagir avec des composés azotés, qui peuvent être des molécules complexes, et de remplacer leur ligand par ces composés azotés.
Les Inventeurs ont constaté avec surprise que le choix du ligand L2 est déterminant pour l'achèvement de la réaction décrite dans le schéma 1. En effet, la mise en contact d'un composé de formule I avec un ligand quelconque ne permet pas toujours l'accès aux composés de formule II. A titre d'exemple, lorsque le composé de formule I réagit avec du thiophène ou du benzyle azide comme L2 dans des conditions expérimentales telle que celles utilisées dans l'invention, aucune réactivité n'a été observée. Aussi à titre d'exemple, la réaction entre le composé de formule I et 1-décanethiol comme ligand L2 ne permet d'obtenir que des produits non stables et dégradables.
On entend par « ester » d'un acide aminé : la fonction acide de l'acide α-aminé est protégée sous forme esters d'alkyle ou d'alkényle (les allyles) linéaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbones ou sous forme d'esters de benzyle substitués ou non par des groupes méthoxy ou par un groupe N02. On entend par « amide » d'un acide aminé : la fonction acide de l'acide α-aminé est protégée sous forme d' amide, on a NH2-CH(R)-CONH2, R étant une alkyle linaire ou ramifié de 1 à 20 atomes de carbones.
On entend par « chaîne alkyle, ou aralkyle courte », une chaîne carbonée en Cl- C8, notamment en C1-C6, ladite chaîne étant notamment linéaire ou ramifiée.
On entend par « groupe protecteur ad hoc », un groupe destiné à protéger une fonction, par exemple un groupe protecteur des acides carboxyliques, contre les réactions indésirables au cours des étapes de synthèse. Les groupements protecteurs communément utilisés sont décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981).
La liaison entre le Pt et le ligand L ou le ligand L2 représentée par un trait plein ne correspond pas à une liaison covalente, mais à une liaison de coordination.
La liaison de coordination entre le Pt des m-1 groupes de formule 1 et m-1 aminés de type -NH- ou -NH2 du polymère de formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)-H est représentée en pointillés.
Dans le cadre de l'invention, le peptide ou le pseudopeptide en tant que ligand du composé de formule II peut être choisi parmi les peptides connus de l'homme du métier.
A titre d'exemple de ligand L, on peut citer le peptide cyclique H-Arg(HCl)-Gly- Asp(CH2CCl3)-D-Phe-Lys(N3)-OH cyclisé (J. Org. Chem. 2003, 68, 4464-4471).
Aussi à titre d'exemple de ligand L, on peut citer le pseudo-peptide N-[N-[(S)-1,3- dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine (DCL), ligand connu de l'antigène membranaire prostatique spécifique (PSMA, prostate spécifie membrane antigen) (J. Med. Chem. 2009, 52, 347-357) ou l'un de ses dérivés tels que MeO-L-Lys-CO-L-Glu(OMe)-OMe, MeO-L- Lys(CO-(CH2)5-NH2)-CO-L-Glu(OMe)-OMe ou CCl3-CH2-0-L-Lys-CO-L-Glu(0-CH2- CC13)-0CH2CC13.
Si L2 ou son précurseur, par exemple L2 sous forme de sel (c'est le cas la plupart du temps avec les dérivés d'acides aminés), sont des solides à la température de la réaction, alors l'utilisation d'un solvant pour la réaction est nécessaire (i. e. éthanol, méthanol, etc...).
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est effectué en présence de solvant, ledit solvant étant choisi parmi Γ éthanol, le méthanol, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le toluène, ou l'acétate d'éthyle.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention est effectué en absence de solvant, L2 étant liquide à la température de réaction et jouant le rôle de solvant.
Le procédé selon l'invention peut être effectué en présence d'une base. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention comporte l'addition d'une base choisie parmi une aminé tertiaire, notamment choisie parmi la triéthylamine, ou la diisopropyléthylamine, lorsque le ligand L2 est sous forme de sel.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le sel du ligand L2 est sous forme de sel d'ammonium, notamment chlorhydrate d'ammonium ou trifiuoroacétate d'ammonium.
Cependant, lorsque des dérivés L2 sont disponibles ou commercialisés sous forme de sels (c'est le cas des dérivés d'acides aminés), l'addition d'une base lors de la mise en œuvre du procédé selon l'invention n'est pas nécessaire.
Un mode de réalisation avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué à température de 10°C à 65°C.
Dans un mode de réalisation plus avantageux, le procédé selon l'invention est effectué à température de 10°C à 35°C.
Dans un autre mode de réalisation plus avantageux, le procédé selon l'invention est effectué à température de 35°C à 65°C.
Un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué en présence d'éthanol comme solvant, à température de 45°C à 65°C, notamment à 55°C.
L'éthanol permet de solubiliser la plupart des dérivés L2 et permet de pouvoir effectuer la réaction à 55°C.
Un autre mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de formule II, effectué en présence de dichlorométhane comme solvant, à température de 10°C à 35°C, notamment à 20°C.
Le dichlorométhane permet de solubiliser les composés de formule I et L2 et ainsi permet d'effectuer les réactions à température ambiante.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de la formule II, dans lequel le composé de formule I est obtenu par réaction
(i) d'un composé de formule III :
Formule III
Figure imgf000011_0001
Xa" dans laquelle :
(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore, ou un contre-anion tel que mésylate, tosylate, tétrafluoroborate, hexafluorophosphate,
avec les molécules suivantes :
(ii) Pt(Xb)2, dans lequel Xb représente l'iode, le brome ou le chlore, et
(iii) un ligand L1; h représentant une pyridine, une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine, et
(iv) éventuellement NaXc en excès par rapport à PtXb2 ou à Xa", Xc représentant l'iode, le brome ou le chlore,
ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant, notamment le toluène.
Le schéma II ci-après illustre la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb)2 et le ligand
Figure imgf000012_0001
On entend par « NaXc en excès », le fait que le nombre de moles de Xc est en excès à la fois par rapport au nombre de moles de Xa et par rapport au nombre de moles de Xb.
Lorsque Xa est différent de Xb, NaXc est ajouté en excès par rapport à Xa et à Xb.
Lorsque NaXc est ajouté en excès, Xc peut être identique à ou différent de Xa ou Xb, et dans ce cas, X dans la formule I correspond à Xc.
Lorsque Xa est identique à Xb, l'addition de NaXc n'est pas nécessaire. Dans ce cas, dans la formule I, X correspond à Xa et à Xb.
Le composé de formule III est disponible commercialement, ou est obtenu suivant des synthèses bien décrites dans la littérature (revue : Chardon et al., Chem. Rev. 2011, sous presse)
PtCl2, PtBr2 ou Ptl2 sont disponible commercialement. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb)2 et le ligand Li est effectué en présence de NaXc en excès vis-à-vis de Xa et Xb, lorsque Xa est différent de Xb.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb)2 et le ligand Li est effectué sans ajout de NaXc, lorsque Xa et Xb sont identiques.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb)2 et le ligand L est effectué en présence d'une base, notamment une base choisie parmi le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
La présence d'une base dans la susdite réaction permet de déprotoner l'imidazolium et de former in situ le ligand carbénique.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en présence de solvant.
La présence de solvant dans la susdite réaction permet d'utiliser Ll en quantité équimolaire, lorsque Ll est coûteux ou lorsque Ll est un solide à température ambiante (exemple pyridine disubstituée par des halogènes) et son excès est difficile à éliminer en fin de réaction.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand Li est effectuée sans ajout de solvant.
En effet, lorsque L est liquide à la température de réaction, L peut jouer un rôle de solvant.
Dans ce cas de figure, Ll est introduit en large excès, par exemple en quantités comparables à celles d'un solvant, dans le milieu réactionnel.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la réaction entre le composé de formule III, Pt(Xb)2 et le ligand L est effectué sans solvant, le ligand L étant liquide à la température de réaction.
Dans ce cas, Ll est introduit en quantités comparables à celles d'un solvant.
Dans un mode de réalisation avantageux de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en absence de solvant à température de 80°C à 140°C, notamment de 90°C à 130°C. Lorsque Ll est introduit en quantités comparables à celles d'un solvant, la susdite réaction permet de donner le composé de formule I avec un meilleur rendement.
Dans un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en présence de toluène comme solvant, à température de 90°C à 110°C, notamment à 100°C.
Lorsque Ll est coûteux ou lorsque Ll est un solide à température ambiante (exemple pyridine disubstituée par des halogènes), la susdite réaction permet d'utiliser Ll en quantité équimolaire
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation de complexes carbéniques de platine de formule II suivante :
(Formule II)
Figure imgf000014_0001
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore,
- représentent :
I
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, notamment par un groupe triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle, (xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones, ou
(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)s-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,
(xvii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000017_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
ledit procédé comprenant : (i) la réaction d'un composé de form le III suivante :
Formule III
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore,
avec Pt(Xb)2, et un ligand Li et éventuellement NaXc en excès, pour obtenir un composé de formule I suivante
Formule I
Figure imgf000018_0002
dans laquelle
- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus,
- Li représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,
et
(ii) la réaction du composé de formule I ci-dessus avec un ligand L2, effectuée éventuellement en présence d'un solvant, pour obtenir un complexe carbénique de platine de formule II ci- dessus.
Le procédé selon l'invention permet de donner accès à des nouveaux complexes carbéniques de platine.
Dans un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
(I) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CFÎ20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, - et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl, alors L2 représente :
I
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,
(b) un aryle ayant 1 ou 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C12, notamment en Cl- C8, tel qu'un méthoxy, ou par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un triméthylsilyle,
(c) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
à condition que l'un au moins des radicaux R5, R6 et R7 soit différent de l'hydrogène,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol, (v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xi) une glucamine éventuellement N- substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xii) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,
(xiii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n-
NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,
(xiv) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc, ou
(xv) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n-1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000022_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore ;
(Ha) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, ou notamment en C1-C8,
avec la condition que RI ou R4 représente :
- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle, ou un groupe alkyle en C7-C12, notamment C7-C8, linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe alcényle en C2-C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe alcynyle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CF^CF^C n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CFbCFbCFbC n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl, II (b) ou, si :
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl,
avec la condition que R2 ou R3 représente :
- un groupe aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilylebenzyle, ou
- un alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl,
- et RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
alors :
- L2 représente :
I
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones, (xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones
(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)s-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc; et
(xviii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_ i)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000027_0001
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II
Figure imgf000028_0001
dans laquelle
(I) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre : - un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
alors L2 représente :
(i) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C -terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:
- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,
- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C 12, notamment en C1-C8,
- un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,
(ii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-Y-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; Y étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1- 15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyle, ou aralkyle courte,
(iii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)s-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,
(iv) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1 :
Figure imgf000030_0001
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore ;
(Ha) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou (vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, ou notamment en C1-C8,
à la condition que RI ou R4 représente :
- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe aryle ayant 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment naphtalényle ou anthracényle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cl -Cl 2, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe alcynyle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
II (b) ou, si :
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
à la condition que R2 ou R3 représente :
- un alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- et RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C 12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
alors :
- L2 représente :
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)n'-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, n' = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones, (vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30, notamment 2 à 10 et en particulier 2 à 3, acides aminés, l'acide C -terminal et l'aminé N-terminale dudit peptide et les chaînes latérales desdits acides aminés pouvant être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) indépendamment parmi:
- un alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié,
- un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl - C 12, notamment en C1-C8,
- un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyle linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine, (xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones
(xvi) une pyridine ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine
(xvii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-Y-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; Y étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyle, ou aralkyle courte,
(xviii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; R représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)s-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc
(xix) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000035_0001
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II
Figure imgf000036_0001
dans laquelle
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CFÎ20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène, - un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- L2 représente un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000037_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule Ilbis suivante :
Formule Ilbis
Figure imgf000037_0002
dans laquelle
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
X représente l'iode, le brome ou le chlore,
m = 1 à 1000, notamment m=l à 100, plus particulièrement de 1 à 50, - p = 0 à 50, notamment p=l à 20, plus particulièrement de 1 à 10, p représentant rapport du nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2>
- i = 1, 2 ou 3, L'ensemble des produits définis ci-dessus est nouveau.
Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé selon l'invention permet d'obtenir de nouveaux complexes carbéniques de formule II suivante:
Formule II
Figure imgf000039_0001
dans laquelle :
(I) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8,11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle ;
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un alcyne substitué par un triméthylsilyle,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore ; et
alors L2 représente :
la valine ou ses esters, la phénylalanine ou ses esters, Leu-Gly ou Leu-Gly- OMe, Val-Phe-Gly ou Val-Phe-Gly-OMe, Ile-Lys-Gly ou Ile-Lys-Gly-OMe, la (méthoxy)polyéthylène glycol aminé, le méthyl 6-aminohexanoate, le prolinol, le prolinamide, l'éthanolamine, le (6S,1 lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16-isopropyl- l l-méthyl-3,8,13,18,23-pentaoxo-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24-décaazaheptacosan-26- aminium, la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amine, la phénylhydrazine, la diéthylènetriamine, l'éthylènediamine, la poly(éthylèneamine) linéaire, ( 13S, 16R, 17R)- 16-(7-aminoheptyl)- 16-(hydroxymethyl)- 13-méthyl-
7,8,9,11,12, 13, 14, 15, 16, 17-decahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol, ou 16(beta)hydroxymethyl-16-(amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(10)-estratrien-3,17-diol, la N-[N-[(S)-l,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine, MeO-L-Lys-CO-L- Glu(OMe)-OMe, MeO-L-Lys(CO-(CH2)5-NH2)-CO-L-Glu(OMe)-OMe, CCl3-CH2-0- L-Lys-CO-L-Glu(0-CH2-CCl3)-OCH2CCl3 ou H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH2CCl3)-D- Phe-Lys(N3)-OH cyclique,
(lia) si :
(i) RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8, 11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle, avec la condition que RI ou R4 représente le 2,5,8,11- tetraoxatridecan ou un heptyle, et
(ii) R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un alcyne substitué par un triméthylsilyle,
(Ilb) ou si :
(i) R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un alcyne substitué par un triméthylsilyle, avec la condition que R2 ou R3 représente un alcyne substitué par un triméthylsilyle,
(ii) RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : le 2,5,8,11-tetraoxatridecan, un heptyle, un méthyl, un benzyle ;
alors :
- L2 représente :
NH +, la cyclohéxylamine, la morpholine, la valine ou ses esters, la phénylalanine ou ses esters, Leu-Gly ou Leu-Gly-OMe, Val-Phe-Gly ou Val-Phe-Gly-OMe, Ile-Lys-Gly ou Ile- Lys-Gly-OMe, la (méthoxy)polyéthylène glycol aminé, le méthyl 6-aminohexanoate, le prolinol, la prolinamide, l'éthanolamine, le (6S,1 lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16- isopropyl- 1 l-méthyl-3,8, 13, 18,23-pentaoxo-2,4,7,9, 12, 14, 17, 19,22,24-décaazaheptacosan-26- aminium, la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amine, la phénylhydrazine, la diéthylènetriamine, l'éthylènedi aminé, la poly(éthylèneamine) linéaire, (13S,16R,17R)-16- (7-aminoheptyl)-16-(hydroxymethyl)-13-méthyl-7,8,9,l l,12,13,14,15,16,17-decahydro-6H- cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol, ou 16(beta)hydroxymethyl-16-
(amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(10)-estratrien-3,17-diol, la N-[N-[(S)-1,3- dicarboxypropyl]carbamoyl]-(S)-lysine, MeO-L-Lys-CO-L-Glu(OMe)-OMe, MeO-L- Lys(CO-(CH2)5-NH2)-CO-L-Glu(OMe)-OMe, CCl3-CH2-0-L-Lys-CO-L-Glu(0-CH2-CCl3)- 0CH2CC13 ou H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH2CCl3)-D-Phe-Lys(N3)-OH cyclique,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine de formule II suivante : Formule II
Figure imgf000041_0001
dans laquelle L2 représente NH3 +, -NH2-benzyle éventuellement substitué par un groupe CF3, un cyclohéxyle, ou une morpholine
RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, notamment un méthyle,
- un phényle, ou un benzyle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, ou par un groupe CF ,
- un groupe alkényle en C2-C8 linaire ou ramifié,
- un cycloalkyle en C3-C7,
R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe phényle,
et X représente l'iode, le brome ou le chlore.
Dans un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des complexes carbéniques de platine solubles dans l'eau.
Ces complexes sont représentés ar la formule II suivante :
Formule II
Figure imgf000041_0002
dans laquelle :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle, (ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C 12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
et L2 représente :
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle : - l'un au moins des radicaux R5, R6 et R7 représente un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 6 à 40, notamment n=6 à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un aryle ayant 1 ou 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C12, notamment en Cl- C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(d) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 6 à 40, notamment n= 6 à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000043_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés de formule II selon le schéma I. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Matériels et méthodes :
La mesure de spectre de RMN 1H est effectuée sur un spectromètre Brucker Avance 300. Les fréquences sont de 300 MHz pour la spectroscopie proton (RMN 1H).
La mesure de spectre de RMN 13 C est effectuée sur un spectromètre Brucker Avance
300. Les fréquences sont de 75 MHz pour la spectroscopie carbone (RMN 13 C). Les déplacements chimiques (δ) sont indiqués en parties par millions (ppm), en utilisant les signaux résiduels du solvant deutéré comme référence.
La diffraction des rayons X (diagrammes ORTEP) a été effectuée sur un diffractomètre Nonius Kappa-CCD ou Bruker APEX II DUO Kappa-CCD.
Exemple 1 : trans-diiodo(N-cvclohéxylamine)r i-méthyl-3-(2,5,8J l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl- imidazol-2-ylidène]platine (II) (15 mg ; 0,019 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (1 mL). De la cyclohéxylamine (25 μΐ^ ; 0,218 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est lavé au pentane puis purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 14 mg (93%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine) [ 1 -méthyl-3- (2,5 , 8,11 -tetraoxatridecan- 13 -yl)-imidazol-2-ylidène] platine (II), représentée par la structure chimique ci-après :
Figure imgf000044_0001
sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,10-1,45 (m, 5H); 1,50-2,35 (m, 5H); 2,70-3,05 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,61-3.67 (m; 10H); 3,85 (s, 3H); 3,96 (t, 2H); 4,68 (t, 2H); 6.77 (d, 1H); 7,07 (d, 1H);
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 25,0; 25,5; 36,1; 38,2; 50,6; 55,0; 59,3; 69,7; 70,4; 70,5; 70,6; 72,2; 121,6; 122,6; 138,9;
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour
Figure imgf000045_0001
843.04; trouvée: 843.05.
Exemple 2 : trans-diiodo(N-cvclohéxylamine)ri,3-di(2,5,8J l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l,3-di(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl)- imidazol-2-ylidène]platine (II) (28 mg ; 0,029 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (2 mL). De la cyclohéxylamine (33 μΐ^ ; 0,282 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est lavé au pentane puis purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 18 mg (62%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine)[l,3-di(2,5,8,l l-tetraoxatridecan-13-yl)-imidazol-2-ylidène]platine (II), représentée par la structure chimique ci-après :
Figure imgf000045_0002
sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,10-1,45 (m, 5H); 1,50-2,35 (m, 5H); 2,70-3,05 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,38 (s, 6H); 3,55 (m, 4H); 3,61-3,67 (m; 20H); 3,96 (t, 4H); 4,55 (t, 4H); 7,02 (s, 2H);
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 24,8; 25,3; 35,9; 50,5; 54,7; 59,0; 69,4; 70,4; 70,5; 70,6; 72,0; 121,9; 138,0;
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C27H53N3l208PtNa: 1019,15; trouvée: 1019,14. Exemple 3 : trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)ri-méthyl-3-hept^^
mi
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-heptyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (34 mg ; 0,048 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (2 mL). De la cyclohéxylamine (50 μΐ^ ; 0,437 mmol) est ajoutée. Le milieu réactionnel est placé à 79°C pendant 20h. L'éthanol est évaporé et le produit brut est purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 36 mg (100%) de trans-diiodo(N- cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-heptyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000046_0001
sous forme d'une huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 0,89 (t, 3H); 1,10-1,54 (m, 13H); 1,50-2,35 (t, 7H); 2,82 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,80 (s, 2H);
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 14,1; 22,6; 24,8; 25,3; 26,7; 28,9; 29,7; 31,7; 35,9; 38,1; 50,8; 54,8; 120,3; 121,7; 138,7;
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour (C17H33N3I2Pt)2Na: 1479,07; trouvée: 1479,07.
Exemple 4 : trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)ri-méthyl-3-benzyl-5-((triméthylsilyl)éthynyl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-5-(triméthylsilyl)éthynyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (34 mg ; 0,048 mmol) est solubilisé dans de la cyclohéxylamine (1 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10min. La cyclohéxylamine est évaporée et le produit brut est lavé au pentane et à l'éther. On obtient ainsi 15 mg (48%) de trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-benzyl-5-((triméthylsilyl)éthynyl)-imidazol- 2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000047_0001
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 0,21 (s, 9H); 1,07-1,40 (m, 5H); 1,71-1,83 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,26 (m, 1H); 3,88 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ -0,4; 24,8; 25,3; 35.9; 36,0; 54,7; 54,9; 90,3; 104,7; 123,8; 128,5; 128,9; 129,2; 134,9; 141,9
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C22H33N3IPtSi: 689,11; trouvée:
689,13.
- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X.
Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.
Figure imgf000047_0002
Exemple 5 : trans-diiodo(N-morpholine)ri-méthyl-3-benzyl-5-((triméthylsilyl)éthvnyl)- imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-5-(triméthylsilyl)éthynyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (48 mg ; 0,061 mmol) est solubilisé dans de la morpholine (2 mL). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 10min. La cyclohéxylamine est évaporée et le produit brut est lavé au pentane et à l'éther. On obtient ainsi 47 mg (86%) de trans-diiodo(N- morpholine) [ 1 -mét^
ylidène] platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000048_0001
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 0,21 (s, 9H); 2,86 (m, 2H); 3,41 (m, 1H); 3,50-3,75 (m, 6H); 3,60-3,90 (m, 5H); 5,52 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 0,0; 36,2; 54,9; 68,8; 90,2; 104,8; 118,3; 123,9; 128,6; 128,9; 129,2; 129,3; 134,7; 138,2
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C2oH29N3lPtSiO: 677,08; trouvée: 677,08.
- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.
Figure imgf000048_0002
Exemple 6 : trans-diiodo(N-ammoniac)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (28 mg ; 0,040 mmol), du chlorure d'ammonium (9 mg ; 0,168 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (3/1 en volume) puis avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 12 mg (48%) de trans-diiodo(N-ammoniac)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après ,
Figure imgf000049_0001
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 2,64 (m, 3H); 3,90 (s, 3H); 5,61 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,34-7,46 (m, 5H)
- Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.
Figure imgf000049_0002
Exemple 7 : trans-diiodo(N-(L)-valine méthyl ester) ri-méthyl-3 -benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (54 mg ; 0,077 mmol), de Γ hydrochlorure de (L)-valine méthyl ester (16 mg ; 0,093 mmol) et de la triéthylamine (21 μL· ; 0,150 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (6 mL). Le milieu réactionnel est placé à 75°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (2/1 en volume). On obtient ainsi 34 mg (59%) de trans- diiodo(N-(L)Valine méthyl ester) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000050_0001
forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,09 (d, 6H); 2,60 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,23 (m, 1H); 5,57 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,34-7,46 (m, 5H) Spectre de RMN13C (CDC13): δ 17,9; 18,8; 29,7; 38,2; 52,4; 54,4; 63,7; 120,0; 122,3; 128,2; 128,5; 128,9; 135,3; 137,5; 172,8
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C17H25N3I202PtNa: 774,96; trouvée: 774,95.
Diagramme ORTEP représenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.
Figure imgf000050_0002
Exemple 8 : trans-diiodo(N-(L)-phénylalanine méthyl ester)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de Γ hydrochlorure de (L)-phénylalanine méthyl ester (19 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (23 μΐ^ ; 0,171 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (2/1 en volume). On obtient ainsi 24 mg (71%) de trans- diiodo(N-(L)Phénylalanine méthyl ester) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000051_0001
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 3,10-3,82 (m, 4H); 3,72 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,63 (m, 1H); 5,57 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,14-7,56 (m, 10H)
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C2iH25N3l202PtNa: 822,96; trouvée: 822,95.
Exemple 9 : trans-diiodo(N-r(S)-méthyl-2-(2-amino-4-méthylpentanamido)acétatel)ri- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (L)Leu-Gly.OMe (27 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (116 μΐ^ ; 0,860 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 19 mg (54%) de trans-diiodo(N-(S)méthyl-2-(2-amino-4- méthylpentanamido)acétate)[ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000051_0002
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de RMN1H (CD3OD) : δ 1,00 (m, 6H); 1,58-1,78 (m, 1H); 2,00-2,23 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05-4,45 (m, 3H); 5,61 (s, 2H); 6,80 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,53 (m, 2H)
- Spectre de RMN13C (CD3OD): δ 21,4; 22,2; 24,5; 36,9; 40,5; 43,7; 51,2; 53,7; 57,0;
119,8; 122,4; 127,7; 128,2; 128,7; 136,1; 139,4; 170,2; 175,1
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C2oH oN4l203PtNa: 846.00; trouvée: 846.00.
Exemple 10 : trans-diiodo(N-rméthyl 2-((R)-2-((R)-2-amino-3-méthylbutanamido)-3- phénylpropanamido)acétatel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (D)Val-(D)Phe-Gly.OMe (27 mg ; 0.086 mmol) et de la triéthylamine (15 μΐ^ ; 0,114 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 7h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 7 mg (26%) de trans-diiodo(N-méthyl 2-((R)-2-((R)-2-amino-3- méthylbutanamido)-3-phénylpropanamido)acétate) [ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000052_0001
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,03 (m, 6H); 1,58-1,78 (m, 1H); 2,12-2,38 (m, 1H);
2,98-3,28 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,60-4,05 (m, 6H); 4,73 (m, 1H); 5,58 (d, 2H); 6,15
(t, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.78 (d, 1Η);7,15-7,50 (m, 10H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 18,4; 18,5; 32,0; 38,2; 38,5; 41,2; 52,4; 54,4; 54,9;
64,8; 119,9; 122,3; 127,1; 128,3; 128,8; 129,0; 129,4; 135,3; 136,2; 137,7; 169,4; 170,4; 170,7 Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C28H37N5l204PtNa: 979,05; trouvée: 979,05
Diagramme ORTEP représenté ci-après : obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de diéthyle éther (les hydrogènes sont omis pour plus de clarté).
Figure imgf000053_0001
Exemple 11 : trans-diiodo(N-rméthyl 2-((S)-2-((2S,3R)-2-amino-3-méthylpentanamido)-6- ((((2-chlorobenzyl)oxy)carbonyl)amino)hexanamido)acétatel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrotrifluoro acétate de (L)Ile-(L)Lys(Cl-Z)-Gly.OMe (32 mg ; 0,052 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane (1/1 en volume) puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volume). On obtient ainsi 7 mg (20%) de trans-diiodo(N-méthyl 2-((S)-2-((2S,3R)-2-amino-3-méthylpentanamido)-6-((((2- chlorobenzyl)oxy)carbonyl)amino)hexanamido)acétate)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) représentée par la structure chimi ue ci-après,
Figure imgf000053_0002
sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 0,96-1,00 (m, 6H); 1,25-2,21 (m, 9H); 3,14-3,24 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,91-4,21 (m, 3H); 4,55 (m, 1H); 5,05 (t, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,55 (d, 2H); 6,53 (d, 1H); 6,76 (d, 1Η);7,15-7,50 (m, 9H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 11,7; 14,9; 22,2; 25,8; 29,3; 31,7; 38,1; 39,0; 40,3;
41,2; 52,4; 53,1; 54,3; 63,6; 63,9; 119,9; 122,3; 126,9; 128,3; 128,8; 129,1; 129,3; 129,5; 129,7; 133,4; 135,3; 137,9; 156,4; 169,9; 171,0
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C34H47N6l2C106PtNa: 1142,09; trouvée: 1142,21
Exemple 12 : trans-diiodo(N-r(méthoxy)polvethylène glycol aminel)ri-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (32 mg ; 0,046 mmol) et du (méthoxy)polyéthylène glycol aminé (840 Da et D=l,04 ; 61 mg ; 0,069 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (10/1 en volume). On obtient ainsi 30 mg (45%) de trans-diiodo(N-(méthoxy)polyéthylène glycol aminé) [l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000054_0001
forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 2,05 (s, 2H); 3,18 (m, 4H); 3,37 (s, 3H); 3,40-3,79 (: ~72H); 3,87 (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,25-7,60 (m, 5H) Spectre de RMN1JC (CDC13): δ 38,1; 45,1; 54,4; 59,0; 70,2; 70,5; 71,9; 119,8; 122,2; 128,2; 128,8; 129,0; 135,4; 141,2.
Exemple 13 : trans-diiodo(N-rméthyl-6-aminohexanoatel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0.029 mmol) et du méthyl 6-aminohexanoate (13 mg ; 0.090 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 10 mg (45%) de trans-diiodo(N-méthyl-6- aminohexanoate)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000055_0001
sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1.26 (m, 2H); 1.66 (m, 4H); 2.33 (t, 2H); 3.04 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 5.59 (s, 2H); 6.57 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.32-7.46 (m, 5H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 24,4; 26,0; 31,7; 33,8; 38,2; 45,3; 51,5; 54,4; 119,9;
122,2; 128,3; 128,8; 129,2; 135,4; 139,4; 173,8
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C18H27N3l202PtNa: 788,97; trouvée: 788,97.
Exemple 14 : trans-diiodo(N-(L)-prolinol)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (31 mg ; 0,044 mmol) et du (L)-prolinol (13 μΐ^ ; 0,131 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 28 mg (90%) de trans-diiodo(N-(L)-prolinol)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000056_0001
sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,73-1,86 (m, 4H); 2,36 (t, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,24- 3,68 (m, 4H); 3,89 (s, 3H); 4,45 (m, 1H); 5,58 (s, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)
- Spectre de RMN13C (CDC13): δ 25,1; 26,4; 38,3; 52,1; 54,6; 60,3; 65,8; 120,2; 122,5;
128,6; 129,0; 129,2; 135,5; 139,3
Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour C16H23N3I2OPtNa: 744.95; trouvée: 744.96.
Exemple 15 : trans-diiodo(N-(L)-prolinamide)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine ffll
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de l'hydrochlorure de (L)-prolinamide (6 mg ; 0,040 mmol) et de la triéthylamine (20 μΐ^ ; 0,148 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 8 mg (38%) de trans-diiodo(N-(L)-prolinamide)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000056_0002
sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 1,73-2,20 (m, 4H); 3,26-3,40 (m, 2H); 3,87 (s, 3H);
4,41 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,58 (dd, 2H); 5,64 (m, 1H); 5,97 (m, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H)
Diagramme ORTEP présenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans le dichlorométhane, par diffusion lente de pentane.
Figure imgf000057_0001
Exemple 16 : trans-diiodo(N-éthanolamine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 16 mg (81%) de trans-diiodo(N-éthanolamine)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000057_0002
sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 2,50 (m, 1H); 3,16-3,25 (m, 4H); 3,89 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 5,59 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,32-7,46 (m, 5H) - Spectre de RMN1JC (CDC13): δ 38,2; 47,2; 54,4; 60,8; 120,0; 122,3; 128,3; 138,7; 129,0; 135,3
Exemple 17 : trans-diiodo(N-ri-('('2S,7S,12S,17S,22S -22-amino-2,17-diisobutyl-12- isopropyl-7-méthyl-4,9,14,19-tetraoxo-3,5,8 ,10,13 ,15 ,18,20-octaazatricosyl)-3- methylureal ) Γ 1 -méthyl-3 -benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (19 mg ; 0.026 mmol), du chlorure de (6S,l lS,16S,21S,26S)-6,21-diisobutyl-16- isopropyl- 11 -méthyl-3, 8, 13, 18,23-pentaoxo-2,4,7,9, 12, 14, 17, 19,22,24-décaazaheptacosan-26- aminium (18 mg ; 0.026 mmol) et de la triéthylamine (50 μΐ^ ; 0,370 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (20/1 en volume). On obtient ainsi 7 mg (21%) de trans-diiodo(N-[l-((2S,7S,12S,17S,22S)- 22-amino-2,17-diisobutyl-12-isopropyl-7-méthyl-4,9,14,19-tétraoxo-3,5, 8, 10,13, 15, 18,20- octaazatricosyl)-3-méthylurea])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000058_0001
sous forme d'huile jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 0,84 (m, 18H); 1,01 (d, 3H); 1,21 (m, 4H); 1,35 (d, 3H); 1,50 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 2,10-2,50 (m, 3H); 2,66 (s, 3H), 2,83 (m, 10H); 3,00 (m, 2H); 3,52 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (m, 3H); 5,40 (m, 1H); 5,52 (s, 2H); 5,62 (m, 1H); 5,70 (m, 2H); 6,05 (m, 1H); 6,32 (m, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,27-7,41
(m, 5H)
Exemple 18 trans-diiodo(N-rN,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l- aminel)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II) Mode opératoire 1 :
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol) et de la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l- amine (18 mg ; 0,056 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 28 mg (70%) de trans-diiodo(N-[N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l- amine])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000059_0001
sous forme d'huile jaune.
Mode opératoire 2 :
Le composé trans-diiodo(N-cyclohéxylamine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) (23 mg ; 0,032 mmol) et de la N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l- ylsulfonyl)naphthalèn- 1 -aminé (13 mg ; 0,042 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 mg (6%) de trans-diiodo(N- [N,N-diméthyl-5-(pipérazin-l-ylsulfonyl)naphthalèn-l-amine])[l-méthyl-3-benzyl-imidazol- 2-ylidène]platine (II), sous forme d'huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 2,61 (m, 2H); 2,90 (s, 6H); 3,04 (m, 2H); 3,45 (m,
2H); 3,73 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 5,51 (s, 2H); 6,54 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,21 (d, 1H);
7,35 (m, 5H); 7,56 (dd, 2H); 8,19 (d, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,60 (d, 1H)
Exemple 19 : trans-diiodo(N-phénylhvdrazine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine ffll Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de la phénylhydrazine (20 μΐ^ ; 0, 170 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 17 mg (81%) de trans-diiodo(N-phénylhydrazine)[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) représentée par la structure chimique ci-après,
Figure imgf000060_0001
sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (CDC13) : δ 3,90 (s, 3H); 5,06 (m, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,30 (m, 1H);
6,54 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,99 (t, 1H); 7.29-7.46 (m, 7H)
Exemple 20 : trans-diiodo(N-diéthylènetriamine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (10 mg ; 0,014 mmol) et de la diéthylènetriamine (8 μΐ^ ; 0,072 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 3h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane et au THF. On obtient ainsi 6 mg (60%) d'iodure d'iodo(N,N'-diéthylènetriamine)[ l-méthyl-3-benzyl- imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-a rès :
Figure imgf000060_0002
sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de RMN1H (CD3CN) : δ 2,50-3,20 (m, 8H); 3,55-3,86 (m, 2H); 3,95 et 4,03 (s, 3H); 5,55 (s, 2H); 7,00-7,61 (m, 7H)
- Spectre de RMN13C (DMSO-d6): δ 38,0; 38,1 ; 51,3; 51,5; 51,6; 51,8; 53,7; 54,0;
122,0; 124,0; 128,7; 129,1 ; 129,3; 129,4; 136,7; 137, 1 ; 149,6; 149,9
- Spectre de masse (ESI mode positif): calculée pour CisIfeNsIPt: 597,08; trouvée:
597,08
Diagramme ORTEP présenté ci-après: obtenu par diffraction par rayons X. Cristaux obtenus à partir d'une solution dans l'acétonitrile, par diffusion de vapeur d'éther.
Figure imgf000061_0001
Exemple 21 : trans-diiodo(N-éthylènediamine)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine ffll
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de l'éthylènediamine (10 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1.5 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane et au pentane. On obtient ainsi 10 mg (50%) d'iodure d'iodo(N,N'-éthylènediamine)[l-méthyl-3- benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-après :
Figure imgf000061_0002
forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de RMN1H (DMSO-d6) : δ 2,20-2,60 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 5,05- 5,85 (dd, 2H); 7, 10 (s, 1H); 7,30-7,45 (m, 6H). Un mélange de deux isomères d'iodure d'iodo(N,N'-éthylènediamine)[l-méthyl-3- benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) est obtenu dans les conditions expérimentales. Les deux isomères sont illustrés ci-après.
Exemple 22 : trans-diiodo(N- polv(éthylèneamine))ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidènel platine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et de poly(éthylèneamine) linéaire (-21532 Da ; 13 mg ; 0.557 μιηοΐ) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 24h. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré, lavé au dichlorométhane. On obtient ainsi 28 mg d'iodure d'iodo(N,N'-poly(éthylèneimine))[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) illustré ci-après :
Figure imgf000062_0001
p = 9, m = 50
sous forme de solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN1H (mélange 2 : 1 CD3CN et CD3OD) : δ 2,15-3,75 (m, 71H); 4,05- 4,45 (m, 3H); 5,85 (m, 2H); 7,10-7,95 (m, 7H); rapport expérimental déterminé par RMN 1H: 1 Pt I NH.
- Spectre de RMN13C (mélange 2 : 1 CD3CN et CD3OD) : δ 38,8 ; 46,2 ; 48,4-59,6 ;
122,2- 125,0 ; 128,9-130,7 ; 136,4- 138,9 ; 153,2-155,4
Exemple 23 : trans-diiodo(N-[16P-hydroxymethyl-16a-(aminoalkyl)- L3,5(10)-estratrien-3 , 17 -dioll ) Γ 1 -méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de dérivé estradiol : (13S, 16R, 17R)-16-(7-aminoheptyl)-16- (hydroxymethyl)- 13-méthyl-7,8,9, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahydro-6H- cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol (22 mg ; 0,05 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate 'éthyle. On obtient ainsi le composé représenté par la structure chimique ci-après :
Figure imgf000063_0001
Exemple 24 : trans-diiodo(N-[16P-hydroxymethyl-16 -(aminorpolyethyleneglycoll)- L3,5(10)-estratrien-3 J7-dioll)ri-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidènelplatine (II)
Le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol), de dérivé estradiol : 16P-hydroxymethyl-16 (amino[polyethyleneglycol])-l,3,5(10)-estratrien-3,17-diol (26 mg ; 0,05 mmol) sont mis en suspension dans le méthanol (1 mL). Le milieu réactionnel est placé à 55°C pendant 20h. Le solvant est évaporé, le produit brut est lavé au pentane et purifié par flash-chromatographie en éluant avec un mélange dichlorométhane et de cyclohexane puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le composé représenté par la structure chimique ci-après :
Figure imgf000064_0001
Exemple 25 : Conjugué carbène de platine-inhibiteur hétérodimérique de PMSA (Prostate Spécifie Membrane Antigen)
Figure imgf000064_0002
Composé A
La synthèse du composé I est réalisée dans les conditions classiques décrites dans la littérature (J . Med. Chem. 2009, 52, 347-357).
L'amine de la lysine est ensuite mise en réaction avec un complexe précurseur de platine NHC de formule I, pour donner le composé A.
Le groupement ester de 2,2,2-trichlorothyle peut être déprotégé par traitement avec du Zinc pour donner le composé B représenté ci-après. Composé B
Figure imgf000065_0001
Exemple 26 : Conjugué carbène de platine-peptide cyclique cyclo (RGDfK)
Le peptide cyclo(RGDfK) présente une haute affinité pour l'intégrine ανβ3, qui joue un rôle important dans l'angiogenèse et la métastase de cellules tumorales.
Le peptide linaire, ayant la séquence d'acide aminé H-Arg(HCl)-Gly-Asp(CH2Cl3)-D-Phe- Lys(N3)-OH, est le peptide précurseur du peptide cyclo(RGDfK).
La synthèse du peptide linaire partiellement protégé est réalisée dans les conditions classiques de la synthèse peptidique supportée en partant d'une résine polystyrène chlorure de 2-chloro trityle sur laquelle est greffé l'acide aminé Fmoc-Lys(N3)-OH. Une succession d'étapes de déprotection (pipéridine, DMF) puis de couplage (BOP, DIEA, DMF) conduit au peptide résine ayant la séquence Boc Arg-H)ClGly-(AspO)CH2C13D-(Phe-LysN3)(-. Un traitement par de l'acide trifluoroacétique conduit au peptide linaire, précurseur du peptide cyclo(RGDfK).
La cyclisation du peptide précurseur de cyclo(RGDfK), réalisée par traitement avec du BOP et de la DIEA dans le DMF selon les conditions décrites par Reid et al. (J. Org. Chem. 2003, 68, 4464-4471), permet de donner le peptide cyclo(RGDfK), illustré par la structure chimique ci-après :
Figure imgf000066_0001
Après réduction de la fonction azoture (H2, Pd/C), l'amide de la lysine du peptide cyclo(RGDfK) est ensuite mis en réaction avec un complexe précurseur de platine NHC de formule I our donner le composé C. Cette réaction est présentée ci-après :
Figure imgf000066_0002
Composé C Le groupement ester de 2,2,2-trichlorothyle peut être déprotégé par traitement avec du Zinc pour donner le composé D représenté ci-après.
Figure imgf000067_0001
Composé D
Exemple 27 (comparatif)
Figure imgf000067_0002
Lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-2- ylidène] platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (1 mL), à 55°C pendant 24h, dans les conditions expérimentales telle que celles décrites dans l'exemple 16, on obtient le trans-diiodo(N-éthanolamine)[l- méthyl-3-benzyl-imidazol-2-ylidène]platine (II). (voir ci-dessus réaction A)
En revanche, lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl- imidazol-imidazol-2-ylidène]platine (II) (20 mg ; 0,029 mmol) et l'éthanolamine (9 ; 0,143 mmol) sont mis en suspension dans CH2CI2, à température ambiante, on n'obtient que le produit suivant :
Figure imgf000068_0001
(voir ci-dessus réaction B).
Exemple 28 (comparatif)
Figure imgf000068_0002
Lorsque le composé trans-diiodo(N-pyridine)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (30 mg ; 0,043 mmol), de l'hydrotrifluoroacétate de (L)Leu-Gly.OMe (27 mg ; 0,086 mmol) et de la triéthylamine (116 μΐ^ ; 0,860 mmol) sont mis en suspension dans l'éthanol (2 mL), à 55°C pendant 20h. On obtient uniquement le trans-diiodo(N- (S)méthyl-2-(2-amino-4-méthylpentanamido)acétate)[l-méthyl-3-benzyl-imidazol-imidazol- 2-ylidène]platine (II) (produit A illustré ci-dessus).
En revanche, lorsque le milieu réactionnel contenant les deux susdits composés sont placé à 75°C, on obtient un mélange de produit A et produit B (illustré ci-dessus).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de complexes carbéni ues de platine de formule II suivante :
(Formule II)
Figure imgf000069_0001
dans laquelle :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CFÎ20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore,
- L2 représentent :
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol, (ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de
1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine, (xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,
(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1 -C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,
(xviii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_ i)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m- 1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1 :
Figure imgf000072_0001
1
où R1 ; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
ledit procédé comprenant la réaction du composé de formule I :
Formule I
Figure imgf000072_0002
dans laquelle :
- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus,
- Li représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,
avec un ligand L2, ou un sel d'un ligand L2, ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le solvant est choisi parmi l'éthanol, le méthanol, le dichlorométhane, le tétrahydrofurane, le toluène, l'acétate d'éthyle.
3. Procédé selon la revendication 1, effectué en absence de solvant, L2 étant liquide à la température de réaction et jouant le rôle de solvant.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, comportant l'addition d'une base choisie parmi une aminé tertiaire, notamment choisie parmi la triéthylamine, ou la diisopropyléthylamine, lorsque le ligand L2 est sous forme de sel.
5. Procédé selon l'une des revendications précédente, dans lequel le sel du ligand L2 est sous forme de sel d'ammonium, notamment chlorhydrate d'ammonium ou trifluoroacétate d'ammonium.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la température de la réaction est de 10°C à 65°C.
7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la réaction entre le composé de formule I et le ligand L2 est effectuée en présence d'éthanol comme solvant, à température de 45°C à 65°C, notamment à 55°C.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la réaction entre le composé de formule I et le ligand L2 est effectuée en présence de dichlorométhane comme solvant, à température de 10°C à 35°C, notamment à 20°C.
9. Procédé de préparation des complexes carbéniques de platine de la formule II selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule I est obtenu par réaction (i) d'un composé de formule III :
Formule III
Figure imgf000074_0001
dans laquelle :
(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore, ou un contre-anion tel que mésylate, tosylate, tétrafluoroborate, hexafluorophosphate,
avec les molécules suivantes :
(ii) Pt(Xb)2, dans lequel Xb représente l'iode, le brome ou le chlore, et
(iii) un ligand L1; Li représentant une pyridine, une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine, et
(iv) éventuellement NaXc en excès par rapport à Xa ou à Xb, Xc représentant l'iode, le brome ou le chlore,
ladite réaction étant effectuée éventuellement en présence d'un solvant, notamment le toluène.
10. Procédé selon la revendication 9, effectué sans solvant, le ligand hi étant liquide à la température de réaction.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, dans lequel NaXc est en excès vis-à-vis de Xa et Xb, lorsque Xa est différent de Xb.
12. Procédé selon la revendication 9 ou 10, éventuellement sans ajout de NaXc, lorsque Xa et Xb sont identiques.
13. Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, dans lequel la réaction entre le composé de formule III et le ligand L est effectuée en présence d'une base, notamment une base choisie parmi le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
14. Procédé selon l'une des revendications précédentes, de préparation de complexes carbéniques de platine de formule II suivante :
R2^ ^R3
(Formule II)
R1^N\/N^R4
X— Pt-X
I dans laquelle :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule
Figure imgf000075_0001
dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, - R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyl,
- X représente l'iode, le brome ou le chlore,
- L2 représentent :
I
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, (iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle,
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones, ou (xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte,
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,
(xviii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_ i)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000078_0001
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
ledit procédé comprenant :
(i) la réaction d'un composé de form le III suivante :
Formule III
Figure imgf000078_0002
Xa"
dans laquelle :
(a) RI, R2, R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
(b) Xa représente l'iode, le brome ou le chlore, avec Pt(Xb)2, et un ligand hi et éventuellement NaXc en excès, pour obtenir un composé de formule I suivante
Formule I
Figure imgf000079_0001
dans laquelle
- RI, R2, R3, R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus,
- Li représentant une pyridine, ou une pyridine substituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3-bromopyridine, ou la 3-chloropyridine, ou disubstituée par l'iode, le brome ou le chlore, notamment la 3,5-dibromopyridine,
et
(ii) la réaction du composé de formule I ci-dessus avec un ligand L2, effectuée éventuellement en présence d'un solvant, pour obtenir un complexe carbénique de platine de formule II ci- dessus.
15. Procédé selon l'une des revendications précédentes, permettant d'obtenir un complexe de carbénique de platine de formule II sui ante :
Formule II
Figure imgf000079_0002
dans laquelle
(I) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, alors L2 représente :
R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre : (b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un aryle ayant 1 ou 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C12, notamment en Cl- C8, tel qu'un méthoxy, ou par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un triméthylsilyle,
(d) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
à condition que l'un au moins des radicaux R5, R6 et R7 soit différent de l'hydrogène,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides, (ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xi) une glucamine éventuellement N- substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xii) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones,
(xiii) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte
(xiv) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc, ou
(xv) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_1)- H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000082_0001
1
où R1; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus, le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
- et X représente l'iode, le brome ou le chlore ;
(Ha) si :
- RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- Cl 2, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, ou notamment en C1-C8,
avec la condition que RI ou R4 représente :
- un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle, ou un groupe alkyle en C7-C12, notamment C7-C8, linaire ou ramifié non cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe alcényle en C2-C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, substitué par un groupe triméthylsilyle,
- un groupe alcynyle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
- et R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
II (b) ou, si :
- R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hydrogène,
- un groupe aryle, ou aralkyle, notamment phényle, benzyle, ou
- un groupe alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
avec la condition que R2 ou R3 représente :
- un groupe aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
- un alcynyle en C2-C12, notamment en C2-C8, linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atome de carbone, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
- et RI et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(i) un groupe alkyle en Cl- C12, notamment Cl- C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(ii) un groupe alkényle en C2- C12, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iii) un groupe alcynyle en C2- Cl 2, notamment en C2-C8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou notamment par un groupe triméthylsilyle,
(iv) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, ou par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, par un groupe CF3, ou notamment par un groupe triméthylsilyle
(v) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3> ou notamment par un groupe triméthylsilyle, ou
(vi) un polyéthylène glycol représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou un polypropylène glycol représenté par la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8,
alors :
- L2 représente : R5— N-R7
I
(i) une aminé de formule R6 , dans laquelle R5, R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre :
(a) un hydrogène,
(b) un alkyle en Cl -Cl 8 linaire ou ramifié, éventuellement substitué par un estradiol,
(c) un groupe aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment phényle, ou aralkyle de chaîne carbonée en Cl- C12, notamment en C1-C8, le groupe aryle, aralkyle étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en Cl- C12, notamment en C1-C8, tel qu'un méthoxy, ou un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3 ou par un groupe triméthylsilyle,
(d) un cycloalkyle en C3-C7, éventuellement substitué par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF , ou notamment par un triméthylsilyle,
(e) un polymère représenté par la formule -(CH2CH20)n-R' ou la formule -(CH2CH2CH20)n-R', dans laquelle n = 1 à 40, notamment n=l à 20, et R' est un groupe alkyle en C1-C12, notamment en C1-C8, éventuellement substitué par un estradiol,
(ii) une diamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones,
(iii) une triamine de formule générale NH2-(CH2)n-NH-(CH2)m-NH2, n = 1 à 12 atomes de carbones, m = 1 à 12 atomes de carbones,
(iv) un aminoalcool linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinol,
(v) un amino-ester linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment de 2 à 10 atomes de carbones,
(vi) un amino-amide linéaire ou ramifié de 2 à 20 atomes de carbones, notamment le prolinamide,
(vii) un acide aminé notamment choisi parmi les 20 acides a-aminés protéinogéniques ou leurs esters ou amides, et notamment choisi parmi l'alanine ou ses esters ou amides, l'arginine ou ses esters ou amides, l'asparagine ou ses esters ou amides, l'aspartate ou ses esters ou amides, la cystéine ou ses esters ou amides, le glutamate ou ses esters ou amides, la glutamine ou ses esters ou amides, la glycine ou ses esters ou amides, l'isoleucine ou ses esters ou amides, la leucine ou ses esters ou amides, la lysine ou ses esters ou amides, la méthionine ou ses esters ou amides, la sérine ou ses esters ou amides, la thréonine ou ses esters ou amides, la valine ou ses esters ou amides,
(viii) un acide beta ou gamma aminé ou ses esters ou amides,
(ix) un peptide, éventuellement cyclique, comprenant 2 à 30 acides aminés, notamment de 2 à 10,
(x) une morpholine,
(xi) une pipérazine éventuellement substituée par un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbones, notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe alcoxy de 1 à 12 atomes de carbones notamment de 1 à 8 atomes de carbones, par un groupe CF3, ou notamment par un triméthylsilyle,
(xii) une pipérazine N-substituée par un groupement dansyle ou dabsyle
(xiii) une hydrazine mono substituée par un aryle ayant 1, 2 ou 3 cycles aromatiques, notamment un phényle, ou un alkyl linaire ou ramifié de 1 à 12 atomes de carbones,
(xiv) une glucamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones notamment N-méthyle glucamine, N-éthyle glucamine ou N- dodécyle glucamine,
(xv) une glucosamine éventuellement N-substituée par un groupe alkyle de 1 à 20 atomes de carbones
(xvi) un pseudopeptide de formule générale H-(NH-CH(R)-CH2-X-CO)n- NHR", avec R étant une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques ; X étant de manière indépendante tout au long de la séquence CH2, O ou NH ; n = 1-15 ; R" = H, ou bien chaîne alkyl, ou aralkyle courte
(xvii) un pseudopeptide de formule générale Ra-CO-CH(Rb)-NH-CO-NH-CH(Rc)-CO-Rd dans laquelle Ra et Rd représentent, indépendamment l'un de l'autre H, un groupe alkyle en C1-C6 linaire ou ramifié, un groupe cycloalkyle mono cyclique en C3-C7, ou un groupe protecteur des acides carboxyliques ; Rb représente la chaîne latérale de la lysine, l'aminé de ladite chaîne latérale étant éventuellement substituée par un groupe -CO-(CH2)5-NH2 ; Rc représente une chaîne latérale d'un des 20 acides aminés protéinogéniques, éventuellement protégée par un groupe protecteur ad hoc,; et
(xviii) un polymère représenté par la formule générale NH2-(CH2(CH2)iNH)(n_ i)-H, dans laquelle i = 1, 2 ou 3, n = 1 à 1000, notamment n=l à 500, plus particulièrement de 1 à 100, ledit polymère formant en outre m-1 liaisons de coordination avec m-1 groupes de formule 1:
Figure imgf000088_0001
1
où R1 ; R2, R3, R4 et X sont définis tels que ci-dessus,
le nombre m étant compris entre 1 et n, le rapport m/n, représentant le nombre d'atomes de platine sur le nombre d'amines de type -NH- ou -NH2, étant notamment compris entre 1/50 et 1/2, plus particulièrement entre 1/20 et 1/2,
et X représente l'iode, le brome ou le chlore.
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