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WO2012081570A1 - ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 - Google Patents

ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 Download PDF

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WO2012081570A1
WO2012081570A1 PCT/JP2011/078767 JP2011078767W WO2012081570A1 WO 2012081570 A1 WO2012081570 A1 WO 2012081570A1 JP 2011078767 W JP2011078767 W JP 2011078767W WO 2012081570 A1 WO2012081570 A1 WO 2012081570A1
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WO
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isoindoline
mmol
group
alkyl
ring
Prior art date
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PCT/JP2011/078767
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English (en)
French (fr)
Inventor
知士 青塚
一 金澤
健太郎 熊沢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Aska Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Aska Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a lactam compound or a salt thereof (such as a pharmacologically acceptable salt) useful as a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist (activator), a compound having a lactam skeleton, or a pharmacological thereof
  • a composition (such as a pharmaceutical composition) containing an acceptable salt, a PPAR activator, fatty acid, lipid or sugar abnormalities and various diseases caused by excessive intake compared to metabolism (eg, arteriosclerosis, cerebral infarction) , Stroke, dilated cardiomyopathy, hypertension, hyperlipidemia, hypoHDLemia, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistance diabetes, obesity, etc.) and myopathy disorder (eg, muscular dystrophy) About.
  • Peroxisome proliferators-activated receptors belong to the nuclear receptor superfamily and are nuclear transcription factors that regulate transcription in a ligand-dependent manner. In mammals, three subtypes (isoforms) of PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , and PPAR ⁇ are known, and various studies have been conducted so far.
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in tissues that metabolize fatty acids such as liver, myocardium, and small intestine crypts, and regulates fatty acid metabolism.
  • PPAR ⁇ is highly expressed in adipose tissues, and differentiation of adipocytes, lipoprotein lipase and CD36 It has been clarified that the fatty acid uptake is promoted by inducing and the like, and has a function of storing as neutral fat.
  • PPAR ⁇ is a transcription receptor (regulatory factor) that is not expressed in tissue specificity at the site of expression, is universally expressed in almost all organs, and is involved in fatty acid metabolism.
  • PPAR ⁇ is significantly induced in the regulation of fatty acid metabolism such as fatty acid uptake, transport, oxidation, and uncoupling protein of skeletal muscle and myocardium, and differentiation from monocytes to macrophages. It is known to be involved in lipid metabolism.
  • PPAR peroxisome proliferator response sequence
  • a ligand by binding a ligand to PPAR, it activates PPAR (or heterodimer) to promote binding with PPRE, or inhibits binding of PPAR (or heterodimer) to PPRE to target It becomes possible to regulate gene transcription.
  • the ligands that bind to PPAR include endogenous ligands and non-endogenous ligands (exogenous ligands).
  • long-chain fatty acids act as ligands for all subtypes of PPAR, and ligands for PPAR ⁇ as eicosanoids, a ligand as 15-deoxy - [delta 12, 14 of PPARy - although prostaglandin is known, still often elucidated portion not for more information.
  • PPAR ⁇ ligands are fibrate hyperlipidemia drugs, phenoxyacetic acids and phenylpropionic acids
  • PPAR ⁇ ligands (activators) are thiazolidinedione (TZD) diabetes drugs (Pioglitazone, rosiglitazone, etc.), non-TZD PPAR ⁇ activators (TAK-559 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), RG12525 (Aventis), etc.) are known.
  • TZD thiazolidinedione
  • TAK-559 Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
  • RG12525 Aventis
  • PPAR ⁇ is delayed in research on its physiological function compared to PPAR ⁇ and ⁇ , and in recent years, the pharmacology of PPAR ⁇ receptor (substance (or activator) having an activating action) has been delayed. Knowledge about activity and pharmaceutical use is being obtained.
  • WO97 / 28149 increases the plasma HDL (high density lipoprotein) amount, and is effective in the treatment and prevention of atherosclerotic coronary arteriosclerosis. In addition, it is effective in treating or preventing atherosclerotic coronary sclerosis when used in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor.
  • WO99 / 28115 Patent Document 2 describes a therapeutic agent for diabetes and It is useful as an anti-obesity drug, WO99 / 4815 (patent document 3) has a serum cholesterol lowering action and LDL (low density lipoprotein) -cholesterol lowering action, WO01 / 603 (patent document 4).
  • HDL-cholesterol raising action includes HDL-cholesterol raising action, fibrinogen lowering action, triglyceride lowering action and insulin level lowering action Dyslipidemia, syndrome X (including metabolic syndrome), heart failure, hypercholesterolemia, cardiovascular disease, type II diabetes mellitus, type I diabetes, insulin resistance, hyperlipidemia, obesity Effective in the prevention or treatment of infectious diseases and the like, and WO03 / 8967 (patent document 5) shows a heat production enhancing action, a mitochondrial uncoupling respiratory enhancing action, a fatty acid ⁇ oxidation enhancing action, etc. It is disclosed that it is useful as an anti-obesity agent or visceral fat accumulation reducing agent and visceral fat accumulation inhibitor. Furthermore, Patent Document 4 and Proc. : Natl.
  • Non-Patent Document 1 have GW501516 (chemical name: known as a selective PPAR ⁇ agonist). 2- ⁇ 2-methyl-4-[( ⁇ 4-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl ⁇ methyl) thio] phenoxy ⁇ acetic acid)
  • the effect of improving obesity and insulin resistance is observed in fat diet-induced obese animals, the improvement of diabetes is observed in genetically obese animals by the action of lowering plasma glucose and blood insulin levels, and WO06 / 1092
  • Patent Document 6 discloses that GW501516 is useful as a glucose-dependent insulin secretagogue that responds to hyperglycemia.
  • the structural formula of GW501516 is represented by the following formula.
  • PPAR ⁇ activators are various diseases caused by or affected by abnormal metabolism of fatty acid or sugar and / or imbalance with metabolism due to excessive intake of fatty acid or sugar (eg obesity, insulin resistance). It is expected as a prophylactic and / or therapeutic drug for hyperlipidemia, arteriosclerotic diseases (such as atherosclerotic diseases), metabolic syndrome) and muscular dystrophy.
  • Patent Document 7 discloses isoindol-1-one derivatives as compounds useful as neuropathic pain control agents, respectively.
  • Patent Document 10 discloses a diphenyl ether compound as a PPAR agonist, and examples include 2- ⁇ 4- [3- (5-chloro-1-oxo-1,3-dihydro -Isoindole-2-ylmethyl) -5-fluoro-phenoxy] -2-methyl-phenoxy ⁇ -2-methyl-propionic acid and 2- ⁇ 4- [3-fluoro-5- (1-oxo-1,3 Synthesis examples of -dihydro-isoindol-2-ylmethyl) -phenoxy] -2-methyl-phenoxy ⁇ -2-methyl-propionic acid are described.
  • Patent Document 11 discloses a lactam compound useful as a PPAR activator.
  • the examples describe synthetic examples such as 4-( ⁇ 2- [4- (carboxymethyl) phenyl] ethyl ⁇ oxy) -2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1-one. .
  • Patent Document 11 does not disclose a compound having an effect at a low dose.
  • an object of the present invention is to provide a novel lactam compound (isoindoline-1-one derivative) or a salt thereof useful as a PPAR activator (such as a PPAR ⁇ activator) and a production method thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a PPAR activator (agonist) and a pharmaceutical composition capable of effectively activating PPAR (such as PPAR ⁇ ).
  • Still another object of the present invention is to provide a PPAR activator (agonist) and a pharmaceutical composition capable of effectively activating PPAR (such as PPAR ⁇ ) even at a low dose.
  • Another object of the present invention is to provide a lactam compound or a salt thereof that has a regulated metabolism in the body and can selectively bind to PPAR (such as PPAR ⁇ ) and a method for producing the same, and a pharmaceutical composition comprising the lactam compound or a salt thereof. And providing a PPAR activator.
  • PPAR such as PPAR ⁇
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition capable of effectively preventing or treating various diseases and myopathy disorders caused or affected by abnormal metabolism of fatty acids, lipids or sugars and / or excessive intake of metabolism. And / or providing a therapeutic agent.
  • a compound having a benzopyrrolidone skeleton selectively binds to PPAR (PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and / or PPAR ⁇ ).
  • PPAR activity is remarkably improved by improving PPAR activity, in particular, connecting a specific ring to a benzopyrrolidone skeleton via a specific linker.
  • lactam compound (isoindoline-1-one derivative) of the present invention is represented by the following formula (1), and the lactam compound of the present invention includes a salt thereof.
  • ring Z represents a condensed hydrocarbon ring or a heterocyclic ring; and R 1 is the same or different and has a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a hydroxyl group, or a substituent.
  • R 2 represents an alkylene group which may have a direct bond or a substituent;
  • R 3 represents the following formula (1a):
  • R 3a represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent
  • the linker X has 1 to 10 atoms whose main chain is selected from a carbon atom (C) and a hetero atom [oxygen atom (O), sulfur atom (S)]; The main chain may have a substituent; Y represents a direct bond, an oxygen atom (O), or a sulfur atom (S); k is an integer of 0 to 5]
  • the linker X may be a linker represented by the following formula (3).
  • linker X may be a linker represented by any of the following formulas (3-1) to (3-5).
  • the bond on the left end of the linker may be ring Z, but the bond on the right end of the linker is ring Z. preferable.
  • the ring Z includes a C 8-16 condensed hydrocarbon ring or at least one heteroatom selected from a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), and a sulfur atom (S) as a constituent atom of the ring. It may be a 15-membered heterocycle (monocyclic or fused-ring heterocycle). Further, the ring Z may be a condensed ring including at least a benzene ring, for example, a condensed ring represented by the following formula (2).
  • ring Z 1 represents a benzene ring
  • ring Z 2 represents a non-aromatic or aromatic carbon homocyclic or heterocyclic ring
  • G represents a non-aromatic or aromatic ring Z 2.
  • it represents CH, CH 2 , nitrogen atom (N), NH, oxygen atom (O), or sulfur atom (S), and m is an integer of 1 to 5
  • the dashed line in the ring Z 2 means the ring Z 2 may be either non-aromatic or aromatic.
  • Exemplary rings Z include indane, tetralin, indole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, benzofuran, coumaran, chroman, benzo (b) thiophene, and 2,3-dihydro. It may be a kind of condensed ring selected from benzo (b) thiophene rings.
  • R 1 represents a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), an alkyl group (a linear or branched C 1-6 alkyl group, etc.), a haloalkyl group (a linear or branched fluoro C 1). -6 alkyl group), an alkoxy group (such as a linear or branched C 1-6 alkoxy group), or a haloalkoxy group (such as a linear or branched fluoro C 1-6 alkoxy group). Also good.
  • R 2 may be an alkylene group (such as a linear or branched C 1-6 alkylene group).
  • R 3a may be a hydrogen atom or an alkyl group (such as a linear or branched C 1-6 alkyl group).
  • Y may be a direct bond, an oxygen atom, or a sulfur atom (particularly a direct bond).
  • a lactam compound represented by a typical formula (1) can be represented by the following formula (4).
  • a representative compound represented by the formula (4) or a salt thereof includes the following compounds: 4- ⁇ [(1-carboxyC 1-4 alkylindan-5-yl) oxy] C 1-4 alkyloxy ⁇ -2- (4-fluoroC 1-4 alkylphenyl) isoindoline-1-one, 4- ⁇ [(1-carboxyC 1-4 alkylindan-5-yl) oxy] C 1-4 alkyloxy ⁇ -2- (4-fluoroC 1-4 alkoxyphenyl) isoindoline-1-one, 4- ⁇ [(1-carboxyC 1-4 alkylindan-5-yl) oxy] C 1-4 alkyl ⁇ -2- (4-C 1-4 alkylphenyl) isoindoline-1-one, 4- ⁇ [(1-carboxyC 1-4 alkylindan-5-yl) oxy] C 1-4 alkyl ⁇ -2- (4-C 1-4 alkylphenyl) isoindoline-1-one, 4- ⁇ [
  • the prodrug form refers to, for example, a group (biologically equivalent group) in which the carboxyl group in the compound is metabolized in vivo to form a carboxyl group, such as an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group.
  • a group biologically equivalent group
  • An N-substituted carbamoyl group for example, an N-alkylcarbamoyl group, an N-acylcarbamoyl group, etc.
  • These compounds may be optically active, for example, (R) or (S) based on the substitution position of the group —R 2 —C ( ⁇ O) —R 3. .
  • the present invention also includes a PPAR activator containing a lactam compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the PPAR activator may be an activator for activating at least one selected from PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , and PPAR ⁇ .
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a lactam compound (isoindoline-1-one derivative) represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and carrier thereof.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention comprises (i) a disease caused by abnormal metabolism of fatty acid, lipid (including fat and oil, phospholipid) or sugar, (ii) fatty acid compared to metabolism of fatty acid, lipid or sugar, A disease caused by excessive intake of lipids or sugars, and / or (iii) a preventive or therapeutic agent for myopathy, which is represented by the lactam compound represented by the formula (1) or the formula (1) A compound having a lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient.
  • the disease is selected from the group consisting of arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, dilated cardiomyopathy, hypertension, hyperlipidemia, hypoHDLemia, metabolic syndrome, diabetes, insulin resistant diabetes, obesity and muscular dystrophy Diseases.
  • the novel lactam compound of the present invention or a salt thereof exhibits high PPAR activity.
  • the PPAR activator or the pharmaceutical composition is composed of a specific lactam compound or a salt thereof, it can be selectively bound to PPAR to effectively activate PPAR.
  • the lactam compound of the present invention or a salt thereof can remarkably activate PPAR (such as PPAR ⁇ ) even at a low dose.
  • the lactam compound or a salt thereof regulates metabolism in the body and can selectively bind to PPAR.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention uses a specific lactam compound or a salt thereof, it is caused by abnormal metabolism of fatty acids, lipids (including fats and oils, phospholipids) or sugar and / or excessive intake of metabolism. Or various affected diseases can be effectively prevented or treated.
  • the compound represented by the formula (1) is a compound in which a ring Z is connected to a benzopyrrolidone skeleton via a specific linker X.
  • the nitrogen atom of the benzopyrrolidone skeleton is substituted with a phenyl group which may have a substituent R 1 .
  • the halogen atom represented by R 1 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group represented by R 1 examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl group and the like. And a linear or branched C 1-10 alkyl group.
  • Preferred alkyl groups are linear or branched C 1-6 alkyl groups, more preferably linear or branched C 1-4 alkyl groups (eg, linear or branched C 1-3 alkyl groups). ).
  • alkoxy group represented by R 1 examples include a methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy group
  • examples thereof include a linear or branched C 1-16 alkoxy group.
  • Preferred alkoxy groups are linear or branched C 1-10 alkoxy groups (eg, linear or branched C 1-6 alkoxy groups), more preferably linear or branched C 1-4 alkoxy groups. It may be a group (for example, a linear or branched C 1-3 alkoxy group).
  • the alkyl group and alkoxy group may have a substituent.
  • substituents include methyl, ethyl such as halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.); C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy C 1-4 alkoxy group, etc.
  • a linear or branched C 1-4 alkyl group such as a group (relative to the alkoxy group represented by R 1 ); a linear or branched C 1-4 alkoxy group such as a methoxy or ethoxy group ( And an alkyl group represented by R 1 or an alkoxy group).
  • a halogen atom particularly a fluorine atom
  • the alkyl group and alkoxy group having a substituent are preferably a haloalkyl group or a haloalkoxy group.
  • haloalkyl group examples include a linear or branched halo C 1-6 alkyl group such as a fluoromethyl group (such as a trifluoromethyl group), a fluoroethyl group (a 2,2,2-trifluoroethyl group).
  • a fluoromethyl group such as a trifluoromethyl group
  • a fluoroethyl group a 2,2,2-trifluoroethyl group
  • mono to perfluoro C 1-6 alkyl groups preferably mono to perfluoroethyl groups
  • fluoropropyl groups 3,3,3,2,2-pentafluoropropyl groups, perfluoropropyl groups, etc.
  • perfluoro C 1-4 alkyl groups examples include perfluoro C 1-4 alkyl groups) and chloroalkyl groups corresponding to these fluoroalkyl groups.
  • haloalkoxy group examples include a linear or branched haloC 1-6 alkoxy group such as a fluoromethoxy group (such as a trifluoromethoxy group), a fluoroethoxy group (2,2,2-trifluoroethoxy group, Mono to perfluoro C 1-6 alkoxy groups (preferably mono to perfluoro) such as fluoroethoxy groups), fluoropropoxy groups (3,3,3,2,2-pentafluoropropoxy groups, perfluoropropoxy groups, etc.) C 1-4 alkoxy group), and chloroalkoxy groups corresponding to these fluoroalkoxy groups.
  • a linear or branched haloC 1-6 alkoxy group such as a fluoromethoxy group (such as a trifluoromethoxy group), a fluoroethoxy group (2,2,2-trifluoroethoxy group, Mono to perfluoro C 1-6 alkoxy groups (preferably mono to perfluoro) such as fluoro
  • R 1 represents a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc.), an alkyl group (for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group, particularly a linear or branched C 1-4 alkyl group) Group), a haloalkyl group (for example, a linear or branched fluoro C 1-6 alkyl group, in particular, a linear or branched fluoro C 1-4 alkyl group), an alkoxy group (for example, linear or A branched C 1-6 alkoxy group, in particular a linear or branched C 1-4 alkoxy group), a haloalkoxy group (eg a linear or branched fluoro C 1-6 alkoxy group, in particular In many cases, it is a linear or branched fluoro C 1-4 alkoxy group).
  • an alkyl group for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group, particularly a linear or
  • the coefficient k may be an integer of 0 to 5, preferably an integer of 1 to 3, more preferably 1 or 2 (for example, 1). That is, preferred compounds have at least one substituent R 1 .
  • the coefficient k is 2 or more, the types of the radicals R 1 may be the same or different from each other.
  • the substitution position of the substituent R 1 is not particularly limited, and when the coefficient k is 1, it may be any of 2-, 3-, 4-position of the benzene ring, but when the coefficient k is 1, The substitution position of the substituent R 1 is often the 4-position.
  • the substitution positions of the plurality of substituents R 1 are 2,3-position, 2,4-position, 2,5-position, 2,6-position, 3,4-position, It may be 3,4,5-position, etc.
  • the condensed hydrocarbon ring represented by ring Z may be a non-aromatic or aromatic condensed hydrocarbon ring.
  • a C 8-20 condensed cyclic hydrocarbon ring eg, C 8-16 condensed cyclic hydrocarbon ring
  • a C 9-14 condensed cyclic carbon ring examples thereof include a hydrogen ring, more preferably a C 9-12 condensed cyclic hydrocarbon ring.
  • C 9-14 arene rings such as indene and naphthalene, or hydrogenated rings thereof [for example, hydrogenated rings of indene (such as indane), hydrogenated rings of naphthalene (1,4-dihydronaphthalene, tetralin) Etc.) etc.].
  • indene such as indane
  • naphthalene 1,4-dihydronaphthalene, tetralin
  • the heterocycle represented by the ring Z may be a non-aromatic heterocycle or an aromatic heterocycle, and may be a non-fused heterocycle (monocyclic heterocycle) or a fused heterocycle.
  • the heterocyclic ring represented by ring Z is not particularly limited, and for example, at least one heteroatom selected from a nitrogen atom (N), an oxygen atom (O), and a sulfur atom (S) is used as a constituent atom of the ring. It may be a heterocyclic ring.
  • the number of heteroatoms is not particularly limited, and may be, for example, about 1 to 4, preferably 1 to 3, and more preferably about 1 to 2 (particularly 1).
  • the heterocyclic ring represented by the ring Z is, for example, a 5- to 15-membered heterocyclic ring, preferably a 6- to 14-membered heterocyclic ring, more preferably an 8- to 13-membered heterocyclic ring. It may be a ring (eg, a 9-12 membered heterocycle).
  • non-condensed heterocycle represented by ring Z examples include a 5- to 8-membered heterocycle, preferably a 5- to 7-membered heterocycle, and more preferably a 5- or 6-membered heterocycle.
  • a typical non-fused heterocycle is a non-fused ring containing at least one (for example, 1 to 3, preferably 1 or 2) heteroatom selected from N, O and S as a member atom of the ring.
  • Heterocycles for example, 5- or 6-membered rings containing nitrogen atoms as heteroatoms such as pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, tetrazine; Or a 6-membered ring; a 5- or 6-membered ring containing a sulfur atom such as thiophene as a heteroatom; a 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom and an oxygen atom such as oxazole, isoxazole or oxazine as a heteroatom; thiazole, isothiazole, 5- or 6-membered rings containing nitrogen and sulfur atoms as heteroatoms, such as thiazine; And addition ring can be exemplified.
  • the condensed heterocyclic ring represented by ring Z may be a condensed ring of a heterocyclic ring and a heterocyclic ring, or a condensed ring of a hydrocarbon ring and a heterocyclic ring.
  • a condensed heterocyclic ring containing at least 5 to 8 membered monocyclic heterocyclic ring for example, 5 to 7 membered monocyclic heterocyclic ring, preferably 5 or 6 membered monocyclic heterocyclic ring
  • exemplary fused heterocycles include fused heterocycles containing at least one (eg, 1 or 2) heteroatom selected from N, O, and S as members of the ring.
  • Such rings include fused heterocyclic rings including 5 or 6-membered monocyclic heterocycles [eg, indole, indoline, isoindole, isoindoline, indolizine, indazole, benzimidazole, benzotriazole, purine, quinoline, isoquinoline.
  • fused heterocyclic rings including 5 or 6-membered monocyclic heterocycles [eg, indole, indoline, isoindole, isoindoline, indolizine, indazole, benzimidazole, benzotriazole, purine, quinoline, isoquinoline.
  • a condensed heterocyclic ring containing a benzene ring for example, a benzene ring and a heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from N, O, and S (for example, a 5- to 8-membered monocyclic ring)
  • it is a condensed ring with a formula heterocycle, preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle, more preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle.
  • Preferred ring Z is a condensed ring including a benzene ring [a benzene ring and a 5- to 10-membered monocyclic hydrocarbon ring or a monocyclic heterocycle (for example, a 5- or 6-membered monocyclic hydrocarbon ring or a monocyclic ring).
  • a condensed ring represented by the following formula (2).
  • ring Z 1 represents a benzene ring
  • ring Z 2 represents a non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring or heterocyclic ring
  • G represents a non-aromatic or aromatic group of ring Z 2 .
  • CH represents CH, CH 2 , N, NH, O, or S
  • m is an integer of 1 to 5 (especially 1 to 3).
  • the dashed line in the ring Z 2 means the ring Z 2 may be either non-aromatic or aromatic.
  • non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring represented by ring Z 2
  • examples of the non-aromatic or aromatic hydrocarbon ring (carbon allocyclic ring) represented by ring Z 2 include cycloalkene rings (for example, C 5-8 cyclohexene rings such as cyclopentene ring and cyclohexene ring), arenes Ring (for example, C 6-10 arene ring such as benzene ring) and the like.
  • non-aromatic or aromatic heterocycle represented by ring Z 2 include at least one heteroatom selected from the monocyclic heterocycles exemplified as ring Z, for example, N, O, and S.
  • a member atom of the ring for example, furan, thiophene, pyran, pyrrole, pyridine, hydrogenated rings thereof [for example, 2,3-dihydrofuran, 2,3-dihydrothiophene, 2,3 A 5- or 6-membered monocyclic heterocycle such as dihydropyran, pyrroline (such as 2-pyrroline), 1,2,3,4-tetrahydropyridine, and the like.
  • G can be exemplified by CH, CH 2 , N, NH, O, and S depending on the non-aromaticity or aromaticity of ring Z 2 . Of these G, CH, CH 2 , O, and S are often used.
  • the coefficient m (the number of repeating units of the methylene chain) can be appropriately selected according to the number of constituent atoms of the ring Z 2 , and is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 (particularly 1 Or it may be about 2).
  • rings Z represented by the formula (2) indane ring, tetralin ring, indole ring, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline ring, benzofuran ring, coumaran ring, chroman ring, benzo (b) thiophene ring And a condensed ring selected from 2,3-dihydrobenzo (b) thiophene rings.
  • the linker X may be substituted with the ring Z 2 , but is usually substituted with the ring Z 1 .
  • the substitution position of the linker X may be, for example, any of the 1-, 2-, 3-, and 4-positions, preferably the 2-, 3-position, and more preferably the 2-position.
  • the group [—Y—R 2 —C ( ⁇ O) —R 3 ] may be substituted on ring Z 1 , but is usually substituted on ring Z 2 .
  • the substitution position of the group [—YR 2 —C ( ⁇ O) —R 3 ] is, for example, 1′- (G is relative to CH or N), 2′-, or 3′-position. It may be 1'-, 3'-position, more preferably 3'-position.
  • the ring Z represented by the formula (2) may be, for example, a condensed ring represented by the following formula (2a) or (2b).
  • G 1 represents CH, CH 2 , N, NH, O, or S depending on the non-aromaticity or aromaticity of ring Z 2 ;
  • G 2 represents CH or N;
  • m is an integer of 1 to 5 (especially 1 to 3);
  • ring Z 1 and ring Z 2 are the same as above]
  • G 1 is the same as G, and CH, CH 2 , O, and S are preferable.
  • G 2 is preferably CH or N.
  • the condensed ring represented by the formula (2a) is preferable.
  • the condensed ring (or divalent condensed ring group) represented by the formula (2a) include a 1,5-indane-diyl group, a 2,6-tetralin-diyl group, a 1,5-indole-diyl group, 1,6- (1,2,3,4-tetrahydroquinoline) -diyl, 3,6-benzofuran-diyl group, 3,6-coumaran-diyl group, 2,6-chroman-diyl group, 3,6- A benzo (b) thiophene-diyl group and a 3,6- (2,3-dihydrobenzo (b) thiophene) -diyl group are preferred.
  • the alkylene group (including the alkylidene group) represented by R 2 includes methylene, ethylene, propylene, ethylethylene And linear or branched C 1-20 alkylene groups such as trimethylene, dimethylmethylene (isopropylidene), 1,4-butylene, hexamethylene, 1,8-octylene and 1,10-decylene groups.
  • a preferred alkylene group may be a linear or branched C 1-10 alkylene group, more preferably a linear or branched C 1-6 alkylene group (eg, a C 1-4 alkylene group).
  • the alkylene group represented by R 2 may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group.
  • R 2 is often a linear or branched C 1-4 alkylene group (a linear or branched C 1-3 alkylene group such as a methylene, ethylene, or propylene group).
  • R 3 is usually a group represented by the following formula (1a) (a hydroxyl group or an alkoxy group which may have a substituent).
  • R 3a represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent
  • the alkyl group that may have a substituent represented by R 3a is an alkyl group that may have a substituent similar to R 1 [for example, a substituent]
  • a linear or branched C 1-10 alkyl group which may have for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group, a linear or branched halo C 1-6 alkyl group Etc.] etc. can be illustrated.
  • R 3a is a hydrogen atom, an alkyl group [for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups linear or branched C 1- 4 alkyl groups, especially straight-chain or branched C 1-3 alkyl groups)].
  • alkyl group for example, a linear or branched C 1-6 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups linear or branched C 1- 4 alkyl groups, especially straight-chain or branched C 1-3 alkyl groups)].
  • Y is often a direct bond, an oxygen atom, or a sulfur atom (particularly a direct bond).
  • the ring Z may have a substituent other than the group [—Y—R 2 —C ( ⁇ O) —R 3 ], if necessary.
  • substituents include a halogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyl group, an acyloxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a sulfonic acid group, a sulfamoyl group, and an amino group.
  • the alkyl group and the alkoxy group may be further substituted with a substituent (for example, a halogen atom) as necessary to form a haloalkyl group, a haloalkoxy group, or the like.
  • a substituent for example, a halogen atom
  • acyl group examples include a formyl group; a linear or branched C 1-10 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl, butyryl group (preferably a C 1-6 alkyl-carbonyl group, more preferably C 1-4 alkyl-carbonyl group); C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group such as cyclohexylcarbonyl group (preferably C 5-6 cycloalkyl-carbonyl group); C 6-10 aryl-carbonyl group such as benzoyl group; Examples thereof include C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl-carbonyl groups such as benzylcarbonyl group.
  • acyloxy group examples include linear or branched C 2-6 acyloxy groups such as acetoxy, propionyloxy, and butyryloxy groups.
  • alkoxycarbonyl group examples include linear or branched methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, and t-butoxycarbonyl groups. Examples thereof include a C 1-6 alkoxy-carbonyl group.
  • Ring Z may have one or more of these substituents.
  • the kind thereof may be the same or different.
  • the main chain of the linker X linking the benzopyrrolidone skeleton and the ring Z is 1 to 10 (for example, 1 to 1) selected from a carbon atom (C) and a hetero atom [oxygen atom (O), sulfur atom (S)]. 8, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) atoms. Further, the main chain may have 5 or less (for example, 0 to 4, preferably 0 to 2, more preferably 0 or 1) heteroatoms. Furthermore, in the linker X, the carbon atom of the main chain may have a substituent (or a side chain). Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group.
  • linker X examples include a divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an oxo group (—O—), a thio group (—S—), or a combination thereof. And the like.
  • the divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group may be either an alkylene group (including an alkylidene group), an alkenylene group, an alkynylene group [linear or branched chain such as ethynylene or propynylene group].
  • Alkynylene group preferably C 2-6 alkynylene group etc.
  • dienylene group preferably C 3-6 alkadienylene such as butadiene diyl group which may be either linear or branched Group, etc.
  • alkylene group, an alkenylene group, and the like are preferable.
  • alkylene group examples include linear or branched C 1-6 alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, ethylethylene, trimethylene, dimethylmethylene (isopropylidene), 1,2-butylene and 1,4-butylene. Can be illustrated.
  • Preferred alkylene groups are linear or branched C 1-4 alkylene groups (eg, C 1-2 alkylene groups).
  • alkenylene group examples include linear or branched C 2-6 alkenylene groups such as vinylene, propenylene, butenylene (such as 2-butenylene), 2-pentenylene, and 4-propyl-2-pentenylene.
  • Preferred alkenylene groups are linear or branched C 2-4 alkenylene groups (eg, C 2-3 alkenylene groups).
  • Examples of the group selected from a divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an oxo group, and a thio group include, for example, a combination of a divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group and an oxo group.
  • a group for example, a linear or branched alkyleneoxy group such as a methyleneoxy group (—CH 2 O—), an ethyleneoxy group (—C 2 H 4 O—) (for example, a C 1-6 alkyleneoxy group, Preferably a C 1-4 alkyleneoxy group); a methylenedioxy group (—O—CH 2 —O—), an ethylenedioxy group (—O—C 2 H 4 —O—), 1,3-propylenedioxy
  • a linear or branched alkylenedioxy group such as a group (—O—C 3 H 6 —O—), a 1,4-butylene dioxy group (—O—C 4 H 8 —O—) (for example, C 1-6 alkylenedioxy group, preferably a C 1-4 Ruki dioxy group)]
  • a divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group and a combination of groups of thio groups e.g., methylenethio group (-CH
  • the divalent saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group may have a substituent, and examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyl group, a carboxyl group, and an alkoxycarbonyl group. .
  • the linker X may be a linker represented by the following formula (3), for example.
  • n1 and X 2 are the same or different and represent a direct bond, an oxygen atom, or a sulfur atom, n1 is 0 or 1, n2 is an integer of 0 to 5, and a carbon atom is required
  • n1 and X 2 are a direct bond, at least one of n 1 and n 2 is not 0.
  • the coefficient n1 represents the number of repeating units of the vinylene chain and is 0 or 1.
  • the coefficient n2 indicates the number of repeating units of the methylene chain, and may be, for example, about 0 to 5, preferably 0 to 4, more preferably about 0 to 3 (eg, 0 to 2, particularly 0 or 1). . Note that when both the coefficients n1 and n2 is 0, at least one of X 1 and X 2 is often a direct bond.
  • the linker X is usually a linker represented by any of the following formulas (3-1) to (3-5).
  • a preferred coefficient a is about 1 to 6 (eg, 1 to 4, preferably 1 to 3), and a preferred coefficient b is about 0 to 6 (eg, 0 to 4, preferably 0 to 2, especially 0 or 1).
  • the preferable coefficient c is about 0 to 6 (for example, 0 to 4, preferably 0 to 2), the preferable coefficient d is about 1 to 6 (for example, 1 to 4), and the preferable coefficient e is 0. About 6 (for example, 0 to 4, preferably 0 to 2).
  • the left end of the linker may be connected to the ring Z, but the right end of the linker is preferably connected to the ring Z.
  • linkers represented by formulas (3-2) to (3-5) [for example, linkers represented by formulas (3-2) to (3-4), in particular, formula (3-3) -2) or (3-3)] is preferred.
  • the linker X may be bonded to any of the 3-, 4-, 5-, 6- and 7-positions of the isoindoline-1-one skeleton, but preferably 4-, 5-, 6-, It may be bonded to the 7-position, more preferably the 4-position.
  • a preferred lactam compound can be represented by the following formula (4).
  • X is a linker represented by the formula (3-2)
  • R 1 represents a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched halo C 1-4 alkoxy group (fluoro C 1-4 alkoxy group).
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group
  • X is a linker represented by the formula (3-3),
  • R 1 is a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched chain
  • a halo C 1-4 alkoxy group such as a fluoro C 1-4 alkoxy group [particularly a linear or branched C 1-4 alkyl group]
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group,
  • a compound in which R 3 is a hydroxyl group, a linear or branched C 1-4 alkoxy group: 4- ⁇ [(1-carboxyC 1-4 alkylindan-5-yl) oxy] C 1-4 alkyl ⁇ -2- (4-C 1-4 alkylphenyl) iso
  • X is a linker represented by the formula (3-3),
  • R 1 is a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched chain
  • a halo C 1-4 alkoxy group such as a fluoro C 1-4 alkoxy group
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group,
  • X is a linker represented by the formula (3-3)
  • R 1 is a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched chain
  • a halo C 1-4 alkoxy group such as a fluoro C 1-4 alkoxy group
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group
  • a compound in which R 3 is a hydroxyl group, a linear or branched C 1-4 alkoxy group: 4- ⁇ [(5-CarboxyC 1-4 alkyl-5,6,7,8-
  • X is a linker represented by the formula (3-3)
  • R 1 is a linear or branched C 1-4 alkyl group, a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched chain
  • a halo C 1-4 alkoxy group such as a fluoro C 1-4 alkoxy group
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group
  • a compound in which R 3 is a hydroxyl group, a linear or branched C 1-4 alkoxy group: 4- ⁇ [(3-CarboxyC 1-4 alkyl-2,3-dihydrobenzo (b) thiophen-6-yl) oxy] C 1-4 alkyl ⁇ -2- (4-C
  • X is a linker represented by the formula (3-4)
  • R 1 represents a linear or branched halo C 1-4 alkyl group (such as a fluoro C 1-4 alkyl group), or a linear or branched halo C 1-4 alkoxy group (fluoro C 1-4 alkoxy group).
  • R 2 is a linear or branched C 1-4 alkylene group
  • the lactam compound may form a salt with an acid.
  • Acids that can form salts with lactam compounds include organic acids [organic carboxylic acids (eg, alkane carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid; alkene carboxylic acids such as (meth) acrylic acid; tartaric acid, citric acid, lactic acid] Hydroxycarboxylic acids such as gluconic acid, malic acid, succinic acid, salicylic acid, phenolphthaline, and tannic acid; haloalkane carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and a variety of oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, etc.
  • organic carboxylic acids eg, alkane carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid; alkene carboxylic acids such as (meth) acrylic acid; tartaric acid, citric acid,
  • Divalent carboxylic acids Divalent carboxylic acids; organic sulfonic acids (alkane sulfonic acids such as methane sulfonic acid, arene sulfonic acids such as benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, diphenyl disulfonic acid; amino acids such as aspartic acid), inorganic acids (for example, hydrochloric acid, odor Hydrohalic acids such as hydrofluoric acid; sulfuric acid, glass And phosphoric acid).
  • organic sulfonic acids alkane sulfonic acids such as methane sulfonic acid, arene sulfonic acids such as benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, diphenyl disulfonic acid
  • amino acids such as aspartic acid
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, odor Hydrohalic acids such as hydrofluoric acid; sulfuric acid, glass And phospho
  • the lactam compound usually forms a salt with a base.
  • Bases capable of forming salts with lactam compounds include organic bases (amines such as mono- to trialkylamines such as methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, propylamine, isopropylamine, diisopropylethylamine; alkanols such as ethanolamine).
  • the lactam compound may form a salt with one of these bases, or may form a salt with two or more bases.
  • the lactam compound or salt thereof of the present invention may be an anhydride or hydrate, and may be a solvate (such as a solvate with an organic solvent such as ethanol).
  • the compound of the present invention or a salt thereof includes not only a hydrate or a solvate but also an isolated crystal (such as a polymorphic substance).
  • the lactam compound of the present invention or a salt thereof includes a tautomer, an optically active substance having an asymmetric carbon atom ((R) form, (S) form, diastereomer, etc.), a racemic form, or a combination thereof. Mixtures and the like are also included.
  • the compound of the formula (4) has an asymmetric carbon atom (for example, a carbon atom substituted by a group [—Y—R 2 —C ( ⁇ O) —R 3 ]), and thus is an optically active substance. May be.
  • the optical purity of the optically active substance may be, for example, an enantiomeric excess (ee) of 80% or more (preferably 90% or more).
  • ee an enantiomeric excess
  • the lactam compound or a salt thereof may be a prodrug (or active metabolite) in which the functional group of the compound or salt is modified and the activity is expressed in vivo.
  • prodrug form examples include compounds that exhibit activity by metabolism such as hydrolysis, oxidation, reduction, transesterification (eg, ester form, ether form, alcohol form, amide form, etc. of the compound of formula (1)). Is mentioned.
  • the lactam compound of the present invention or a salt thereof has high safety.
  • the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is prepared by a conventional method, for example, a compound represented by the following formula (5) or a salt thereof, and a compound represented by the following formula (6) or a salt thereof. It can be obtained by the reaction step (A) to be reacted.
  • X 3 and X 4 each represent a group or an atom that can be linked to each other to form a linker X, and ring Z, R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, and k are the same as above
  • X 3 and X 4 are a group (or a precursor group of the linker X) or an atom that can be linked to each other to form the linker X.
  • the precursor group of the linker X include an unsaturated aliphatic hydrocarbon group (such as an alkenylene group).
  • the precursor group of the linker X (for example, unsaturated aliphatic hydrocarbon) can be converted into a saturated aliphatic hydrocarbon group as the linker X by, for example, a known hydrogenation reaction.
  • the hydrogenation reaction may be performed, for example, in the presence of a catalyst (such as activated carbon-palladium) in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction may be carried out in the presence of a solvent [for example, alcohols (C 1-4 alkanols such as ethanol), ethers (cyclic ethers such as 1,4-dioxane), etc.].
  • Examples of the leaving group include a hydroxyl group and an alkylsulfonyloxy group which may have a substituent.
  • Examples of the leaving atom include a hydrogen atom and a halogen atom.
  • Examples of the alkylsulfonyloxy group which may have a substituent include halogen atoms such as a methanesulfonyloxy group (CH 3 SO 3 —), a fluoromethanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, and an ethanesulfonyloxy group.
  • Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyloxy group which may have a substituent, and a C 1-4 alkylsulfonyloxy group or a halo C 1-4 alkylsulfonyloxy group is particularly preferable.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and among the halogen atoms, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom are preferable.
  • L 1 and L 2 for example, (i) a combination of a halogen atom and a hydroxyl group (or a mercapto group) [specifically, one of L 1 and L 2 is a halogen atom and the other is a hydroxyl group A combination that is a hydrogen atom of a group (or a mercapto group)], (ii) a combination of a hydroxyl group and a hydroxyl group [specifically, one of L 1 and L 2 is a hydroxyl group, and the other is a hydrogen atom of a hydroxyl group A combination of a halogen atom and an alkenyl group [specifically, a combination in which one of L 1 and L 2 is a halogen atom and the other is a hydrogen atom of an alkenyl group], (iv) an alkyl in combination [details of sulfonyloxy group and the alkenyl group is one alkylsulfonyl
  • reaction between the compound represented by the formula (5) and the compound represented by the formula (6) can be selected according to the combination of the leaving group and the leaving atom.
  • the compound represented by the formula (1) can be obtained by reacting the compound represented by the formula (5) with the compound represented by the formula (6) in the presence of a base. .
  • the base may be an organic base (such as a tertiary amine), but is usually an inorganic base.
  • inorganic bases include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate (including alkali metal hydrogen carbonates). And the like. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • alkali metal carbonates such as cesium carbonate and potassium carbonate are often used.
  • the amount of the base used can be selected from a range of about 0.9 to 10 moles with respect to 1 mole of the compound having a halogen atom (L 1 or L 2 ), and usually 1 to 5 moles (for example, 1.05 to 5 moles), more preferably about 1 to 3 moles (for example, 1.1 to 2 moles).
  • the reaction may be performed in the absence of a solvent, but is usually performed in a solvent.
  • Solvents include various organic solvents inert to the reaction, for example, hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene), ethers (chains such as diethyl ether and diisopropyl ether).
  • Ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran (THF), esters (ethyl acetate, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), amides ( Examples thereof include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAA) and the like, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP) and the like.
  • solvents can be used alone or in combination.
  • the solvent is often an aprotic solvent (for example, aprotic polar solvents such as ketones, nitriles, and amides).
  • the reaction can be performed in an inert atmosphere or air, and can be performed at a temperature lower than the reflux temperature of the reaction system, for example, under heating (for example, about 30 to 100 ° C.) or at room temperature (for example, 15 to 25 ° C.). .
  • the reaction may be performed under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • the compound represented by the formula (1) is reacted with the compound represented by the formula (6) under Mitsunobu reaction conditions to obtain the target compound represented by the formula (1).
  • Obtainable for Mitsunobu reaction, reference can be made to literature: SYNTHESIS, 1981, 1 (1981).
  • the Mitsunobu reaction can be performed in the presence of an activating component for activating the hydroxyl group, such as azodicarboxylic acid esters and triphenylphosphine, or in the presence of a (cyanomethylene) phosphorane reagent.
  • an activating component for activating the hydroxyl group such as azodicarboxylic acid esters and triphenylphosphine
  • a (cyanomethylene) phosphorane reagent e.g., a (cyanomethylene) phosphorane reagent.
  • azodicarboxylic acid esters include azodicarboxylic acid alkyl esters such as diethyl azodicarboxylate (DEAD), and examples of triarylphosphines include triphenylphosphine (PPh 3 ).
  • Examples of the (cyanomethylene) phosphorane reagent include (cyanomethylene) trimethylphosphorane, (cyanomethylene) triethylphosphorane, (cyanomethylene) tributylphosphorane, and the like. These components can be used alone or in combination of two or more. The use amount of these activating components is selected from a range of about 0.7 to 5 moles with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (5) (or the compound represented by the formula (6)), for example. In general, it may be about 1 to 2.5 mol (for example, 1 to 1.5 mol).
  • the reaction may be performed in the absence of a solvent, but is usually performed in a solvent.
  • Solvents are various organic solvents that are inert to the reaction, such as hydrocarbons (aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene), halogenated hydrocarbons (such as dichloromethane), and the like.
  • Ethers chain ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether, cyclic ethers such as 1,4-dioxane and THF
  • esters such as ethyl acetate
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • nitriles acetonitrile, Propionitrile, etc.
  • amides DF, DMAA, hexamethylphosphate triamide, etc.
  • sulfoxides DMSO, etc.
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • tertiary amines such as pyridine, trimethyl phosphate, etc. Examples thereof include phosphate esters.
  • solvents can be used alone or in combination.
  • the solvent is often a hydrocarbon (such as toluene) or an aprotic solvent (for example, an aprotic polar solvent such as ketones, nitriles or amides).
  • the reaction can be performed in an inert atmosphere or air, and can be performed at a temperature lower than the reflux temperature of the reaction system, for example, under heating (for example, about 30 to 100 ° C.) or at room temperature (for example, 15 to 25 ° C.). .
  • the reaction may be performed under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • the embodiment (iii) is represented by the formula (1) by reacting the compound represented by the formula (5) with the compound represented by the formula (6) in the presence of a base and a catalyst.
  • Target compound can be obtained.
  • the base may be an inorganic base (such as an alkali metal salt), but is usually an organic base.
  • organic base include aliphatic amines [eg, aliphatic tertiary amines such as tri-C 1-4 alkylamine (triethylamine, diethylmethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tributylamine, etc.)], Examples thereof include aromatic amines (for example, aromatic tertiary amines such as N, N-dimethylaniline), heterocyclic amines and the like. These bases can be used alone or in combination of two or more.
  • tri-C 1-4 alkylamine such as triethylamine is often used.
  • the amount of the base used can be selected from a range of about 0.9 to 10 moles with respect to 1 mole of the compound having a halogen atom (L 1 or L 2 ), and usually 1 to 5 moles (for example, 1.05 to 5 moles), more preferably about 1 to 3 moles (eg, 1.1 to 3 moles).
  • Heck reaction catalyst such as palladium complex [Pd (OCOCH 3 ) 2 , Pd (OCOCH 3 ) 2 -PPh 3 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , (CH 3 CN) 2 PdCl 2 , Pd 2 ( dba) 3 etc.] is widely used. These catalysts can be used alone or in combination of two or more. These catalysts may be used in combination with phosphine ligands (triarylphosphine such as triphenylphosphine and tolylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene) as required. May be.
  • phosphine ligands triarylphosphine such as triphenylphosphine and tolylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • the catalyst is used in an amount of 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.005 to 0.3 mol, more preferably 0.01 to 1 mol of the compound having a halogen atom (L 1 or L 2 ). It may be about 0.1 mol.
  • the reaction may be performed in the absence of a solvent, but is usually performed in a solvent.
  • the solvent is the same solvent (for example, aprotic polar solvents such as ketones, nitriles and amides) and ethers (such as cyclic ethers such as 1,4-dioxane) as in the reaction of the embodiment (i). There are many cases.
  • the reaction can be performed in an inert atmosphere or air, and can be performed at a temperature lower than the reflux temperature of the reaction system, for example, under heating (for example, about 30 to 150 ° C.) or at room temperature (for example, 15 to 25 ° C.). .
  • the reaction may be performed under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure.
  • reaction of a combination of a halogen atom and an alkenyl group may be referred to as a Heck reaction. Details of the Heck reaction can be referred to, for example, literature (4th edition, Experimental Chemistry Course 19, Organic Synthesis I, Hydrocarbon / Halogen Compounds, edited by The Chemical Society of Japan, p123-132, issued on June 5, 1992).
  • the obtained lactam compound and its salt can be converted into each other.
  • a lactam compound can be formed by subjecting a lactam compound to an acid treatment with an organic acid or an inorganic acid, or a base treatment with an organic base or an inorganic base, and the salt of the lactam compound can be converted into a strong base such as sodium hydroxide.
  • Bases or acids (strong acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid, etc.) can be used to liberate salts to produce lactam compounds.
  • the obtained lactam compound represented by the formula (1) or a salt thereof may be separated by a conventional separation or purification (or isolation) method, for example, filtration, phase transfer, salting out, distillation, solvent removal, precipitation, It may be separated or purified by crystallization, recrystallization, decantation, extraction, drying, washing, chromatography, and combinations thereof.
  • the compound (5) and the compound (6) as intermediates can be prepared by known conventional methods or similar methods, and can be purchased as commercial products. The following synthesis examples can also be referred to for the preparation of these intermediates.
  • the compound (5) in which the group —X 3 -L 1 is an alkoxycarbonyl group is obtained by reacting 2-methylisophthalic acid dialkyl ester with a halogen source (bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide, etc.)
  • 2-halomethylisophthalic acid dialkyl ester was prepared by halogenation with an initiator (radical source such as azobisisobutyronitrile (AIBN) or benzoyl peroxide), and the 2-halomethylisophthalic acid dialkyl ester and It can be prepared by reacting an aniline derivative with cyclization.
  • halogenated hydrocarbons carbon tetrachloride, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, etc.
  • the cyclization reaction can be performed in a solvent (DMF or the like), and is performed by heating and stirring at an appropriate temperature, for example, room temperature to 200 ° C. [preferably about 100 to 150 ° C. (for example, around 120 ° C.)]. be able to.
  • 2-methylisophthalic acid dialkyl ester is obtained by hydrolyzing 2,6-dicyanotoluene with an acid or alkali to produce a dicarboxylic acid [for example, New Experimental Chemistry Course (Maruzen Co., Ltd.), Experimental Chemical Course 4th Edition , See the synthesis of carboxylic acids by hydrolysis from nitriles, such as Experimental Chemistry Course 5th edition], and can be obtained by esterifying the produced dicarboxylic acid [for example, New Experimental Chemistry Course (Maruzen Co., Ltd.), experiment “Protective ⁇ group in organic synthesis” (No. 4) (Chemical Lecture 4 edition (November 30, 1992), Experimental Chemistry Lecture 5 edition (March 31, 2005)) 3rd edition, see JOHN WILEY & SONS, INC., New York, 1991)].
  • a compound in which the group -X 3 -L 1 is a carboxyl group is prepared by hydrolyzing a compound in which the group -X 3 -L 1 is an alkoxycarbonyl group in the presence of an alkali. it can. Hydrolysis can be performed in a solvent at room temperature to under heating.
  • a solvent water, a mixed solvent of water and a water-soluble organic solvent [alcohol (methanol, ethanol, etc.), dioxane, etc.] can be used.
  • a compound in which the group -X 3 -L 1 is a carboxyl group can be reduced to a compound in which the group -X 3 -L 1 is a hydroxymethyl group by reduction using a reducing agent by a conventional method.
  • a reducing agent for example, “MARCH'S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” (4th edition, JOHN WILEY & SONS, INC., New York, 1992) can be referred to.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride-aluminum chloride, borane-THF complex, borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, trimethoxyhydrogen. Examples include lithium aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride. Preferred reducing agents include borane-THF complex and the like.
  • the reaction can be carried out, for example, in a solvent (diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, n-hexane or a mixed solvent thereof), and the reaction temperature is, for example, ⁇ 100 ° C. to heating (preferably 0 ° C. to room temperature). ) Can be done at a degree.
  • a compound in which the group -X 3 -L 1 is a halomethyl group can be derived.
  • Conventional methods and general methods can be used for the halogenation conditions. For example, see the section on halides such as New Experimental Chemistry Course (Maruzen Co., Ltd.), Experimental Chemistry Course 4th Edition, Experimental Chemistry Course 5th Edition. it can.
  • halogenating agent examples include “triphenylphosphine and N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide”, “triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide”, “thionyl chloride and DMF or pyridine”, “Lithium chloride, lithium bromide, zinc chloride or zinc bromide under Mitsunobu conditions” and the like.
  • the reaction can be performed in a solvent (eg, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, THF, etc.), and the reaction temperature is, for example, ⁇ 100 ° C. to 100 ° C. (eg, 0 ° C. to room temperature). Can be done.
  • the compound (6) in which the group —X 4 -L 2 is a hydroxyl group can be prepared by a known method depending on the kind of the ring Z.
  • a compound in which ring Z is an indane ring for example, (5-hydroxyindan-1-yl) ethyl acetate and the like] is prepared according to the method described in the literature: J. Med. Chem., 50, 984-1000 (2007).
  • Compounds that can be prepared and in which ring Z is an indole ring are described in literature: Bioorganic. Med. Chem. Lett., 17, 3630-3635 (2007).
  • the compound (6) in which the group -X 4 -L 2 is a haloalkyloxy group includes a compound in which the group -X 4 -L 2 is a hydroxyl group and a dihaloalkane (1-bromo-2-chloroethane, 1-bromo-3- It can be prepared by reacting with bromo-chloroalkanes such as chloropropane. In addition, you may perform this reaction on the conditions similar to the reaction of the said aspect (i).
  • a compound in which the group -X 4 -L 2 is an alkenyl group is obtained by combining a compound in which the group -X 4 -L 2 is a hydroxyl group with a haloalkanesulfonic acid (such as trifluoromethanesulfonic anhydride) in a solvent (such as pyridine).
  • a haloalkanesulfonic acid such as trifluoromethanesulfonic anhydride
  • a compound in which the group —X 4 -L 2 is a haloalkanesulfonyloxy group is prepared by reacting in the presence, and this compound and an alkenylating agent (dialkyl vinylboronate, trialkyl (vinyl) tin, etc.) are mixed with a solvent (Water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.), alkali metal salts (carbonates such as sodium carbonate, hydrochlorides such as lithium chloride), and catalysts (such as palladium complexes such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride) It can obtain by making it react in presence of.
  • an alkenylating agent dialkyl vinylboronate, trialkyl (vinyl) tin, etc.
  • a solvent Water, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.
  • alkali metal salts carbonates such as sodium carbonate, hydrochlorides such as lithium chloride
  • a compound in which the group —X 4 -L 2 is an alkenyl group can be obtained by a similar operation even when the compound is a halogen atom.
  • a compound in which the group -X 4 -L 2 is a mercapto group is obtained by reacting a compound in which the group -X 4 -L 2 is a halogen atom with a thiocyanate (such as sodium thiocyanate) to react with the group -X 4 -L
  • a thiocyanate such as sodium thiocyanate
  • a reducing agent such as dithiothreitol
  • a solvent such as methanol
  • a phosphate such as potassium dihydrogen phosphate
  • Ring Z compound is a fused ring represented by the following formula (2c) or (2d), the enantioselective the condensed ring Z is represented by the following formula (2e) (the unsaturated bonds of the ring Z 2) It can be obtained by adding hydrogen to (asymmetric hydrogenation reaction).
  • asymmetric hydrogenation reaction For details of the reaction, refer to, for example, JP-T-2009-542580.
  • ring Z 1 , ring Z 2 , G 1 and m are the same as above
  • a mixture containing a compound, a base and a catalyst can be obtained by subjecting to a hydrogen atmosphere.
  • the base examples include alkali metal hydroxide, alkali metal alkoxide (for example, alkali metal C 1-4 alkoxide such as sodium methoxide), alkali metal thioalkoxide (for example, alkali metal thio C 1-4 alkoxide such as sodium thiomethoxide) ), And combinations thereof. Of these bases, alkali metal C 1-4 alkoxides such as sodium methoxide are preferred.
  • the ratio of the base may be, for example, about 0.01 to 100 mol, preferably about 0.1 to 10 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (2e).
  • the catalyst is not particularly limited as long as it can promote the formation reaction of a specific optically active substance, and is usually a catalyst containing a transition metal and a ligand (for example, a complex or a coordination compound).
  • a transition metal complex may be formed in the reaction system or before being subjected to the reaction.
  • transition metals include Group 8 elements (such as iron and ruthenium) and Group 9 elements (such as cobalt and rhodium).
  • a ligand having at least optical activity a ligand having at least optical activity
  • the asymmetric ligand may be, for example, an amine ligand (such as diphenyl C 2-6 alkanediamine such as 1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine).
  • a scale is used.
  • phosphine ligand examples include a ligand having a dicycloalkylphosphino group [for example, bis (dicyclohexylphosphino) biC 6-10 aryl and the like], a ligand having a diarylphosphino group [for example, Bis (diphenylphosphino) C 2-6 alkane; bis (diphenylphosphino) bi C 5-10 cycloalkane; bis (diphenylphosphino) bi C 6-10 aryl (eg, 2,2′-bis (diphenylphosphine) Fino) -1,1′-binaphthyl etc.); bis (diphenylphosphino) paracyclophane; bis (diphenylphosphino) pyrrolidine; bis (diphenylphosphino) ferrocene etc.], ligands having phosphorano groups [eg Bisphosphorano C 2-6 alkanes (eg, bis
  • a typical catalyst includes a catalyst containing rhodium and an asymmetric phosphine ligand.
  • a rhodium complex eg, (1,5-cyclooctadiene) rhodium trifluoromethanesulfonate, bis (1,5 -Rhodium complexes coordinated with asymmetric ligands (such as cycloalkadiene) such as cyclooctadiene) rhodium tetrafluoroborate] and asymmetric phosphine ligands [eg bisphosphorano C 2-6 alkane, bis ( DiC 1-4 alkylphosphonato) ferrocene etc.] is often used in combination.
  • the ratio of the catalyst is not particularly limited, and is, for example, about 0.00001 to 0.1 mol, preferably about 0.0001 to 0.05 mol part per 1 mol of the compound represented by the formula (2e). May be.
  • the asymmetric hydrogenation reaction may be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, alcohols (such as methanol and ethanol), ethers, nitriles, amides, sulfoxides, and mixed solvents thereof.
  • the proportion of the solvent may be about 0.1 to 200 parts by weight, preferably about 1 to 150 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound represented by the formula (2e).
  • the reaction temperature may be ⁇ 30 ° C. to heating, preferably room temperature to 100 ° C. (for example, about 20 to 50 ° C.).
  • the hydrogen pressure (partial pressure) of the reaction system may be, for example, about 0.1 to 10 MPa, preferably about 0.2 to 1 MPa.
  • the optical purity of the compound in which ring Z is represented by formula (2c) or (2d) may be improved by optical resolution.
  • the optical resolution method is not particularly limited, and for example, a compound in which ring Z is represented by the formula (2c) or (2d) (or a racemate) and a base having optical activity [for example, p- (1-aminoethyl) )) ( ⁇ -amino C 2-4 alkyl) (C 1-4 alkyl) C 6-10 arenes etc.] such as toluene is reacted to form a salt, and the salt is purified by crystallization, recrystallization, etc. The method of doing is mentioned.
  • the compound having a lactam skeleton represented by the formula (1) or a salt thereof has a high binding property or selective binding property to PPAR, and activates at least one selected from PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ . And preferably has high activity against PPAR ⁇ and / or PPAR ⁇ (particularly PPAR ⁇ ).
  • the lactam compound or a salt thereof is useful as a PPAR activator.
  • the PPAR activator of the present invention may contain at least the lactam compound represented by the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and the lactam compound or the pharmacologically acceptable salt thereof. You may comprise independently.
  • the PPAR activator usually contains the lactam compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the PPAR activator of the present invention is a combination of the compound having a lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof and a carrier (such as a pharmacologically or physiologically acceptable carrier) as desired. Or a pharmaceutical composition (or preparation).
  • composition of the present invention can be composed of a compound having a lactam skeleton represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof and, if necessary, a carrier.
  • the carrier is appropriately selected depending on the form (ie, dosage form), dosage form, use, etc. of the pharmaceutical composition (or formulation).
  • the dosage form is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule, dry syrup, suppository, etc., semi-solid preparation (cream) Agents, ointments, gels, gummi, etc.), liquids (solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, lotions, injections, etc.). Also included are sprays such as the powders and / or liquids, aerosols and the like.
  • the capsule may be a liquid-filled capsule or a capsule filled with a solid agent such as a granule.
  • the preparation may be a lyophilized preparation.
  • the preparation may be a preparation with controlled drug release rate (sustained release preparation, immediate release preparation).
  • the aerosol generation method is not particularly limited.
  • the same sealed container is filled with a pharmaceutically active ingredient and a propellant such as an alternative fluorocarbon and sprayed.
  • it may be a method in the form of a nebulizer or an atomizer using a compressed gas such as carbon dioxide or nitrogen filled in a separate container from the active pharmaceutical ingredient.
  • the preparation may be an oral administration preparation or a parenteral administration preparation (nasal drops, inhalants, transdermal preparations, etc.).
  • the preparation may be a topical preparation (solutions such as injections (aqueous injections, non-aqueous injections, etc.), suspensions, ointments, patches, cataplasms, etc.).
  • the preparation of the present invention is often a solid preparation (especially an orally administered preparation).
  • the carrier examples include, in addition to the pharmacopoeia, (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2000” (Pharmaceutical Daily Report, published in March 2002), (3) “Pharmaceutical Additives Dictionary 2005” (Pharmaceutical Daily Report, published in May 2005), (4) Pharmacy, Revised 5th Edition, Nanedo (1997), and (5) Pharmaceutical Additives Standard 2003 Among the components (for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, etc.) listed in (Pharmaceutical Daily, August 2003), depending on the route of administration and formulation application, as appropriate You can choose.
  • a carrier for a solid preparation at least one carrier selected from excipients, binders and disintegrants is often used, and additives such as lipids may be used.
  • excipient examples include sugars such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol or sugar alcohols; starch such as corn starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose); Examples thereof include silicon oxides such as acids and synthetic aluminum silicates or silicates.
  • Binders include soluble starches such as pregelatinized starch and partially pregelatinized starch; polysaccharides such as agar, gum arabic, dextrin, sodium alginate, tragacanth gum, xanthan gum, hyaluronic acid, sodium chondroitin sulfate; polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxy Synthetic polymers such as vinyl polymer, polyacrylic acid polymer, polylactic acid, and polyethylene glycol; and cellulose ethers such as methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, etc. .
  • disintegrants examples include calcium carbonate, carboxymethylcellulose or a salt thereof (carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmose sodium, etc.), cross-linked polyvinyl pyrrolidone (polyvinyl pyrrolidone, cross-linked polyvinyl pyrrolidone (crospovidone), croscopovidone, etc. ), Low-substituted hydroxypropylcellulose and the like. These carriers can be used alone or in combination of two or more.
  • the coating agent examples include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, Eudragit (meta Acrylic acid / acrylic acid copolymer).
  • the coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, or a polymer containing a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate ( Gastric soluble components composed of Eudragit etc.).
  • the preparation may also be a capsule containing these enteric components and gastric components in the skin.
  • oily carriers include animal and vegetable oils (vegetable oils such as jojoba oil, olive oil, palm oil, and cottonseed oil; animal oils such as squalane) and mineral oils (liquid paraffin, silicone oil, etc.) Etc. can be exemplified.
  • aqueous carrier examples include water (purified or sterile water, distilled water for injection, etc.), physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, water-soluble organic solvents [lower aliphatic alcohols such as ethanol and isopropanol; (poly) alkylene glycols ( Ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol and the like); glycerin and the like], dimethylisosorbide, dimethylacetamide and the like.
  • the semi-solid carrier may be selected from the solid pharmaceutical carrier and / or the liquid carrier. Furthermore, the carrier of the semi-solid preparation may contain a lipid.
  • Lipids include waxes (beeswax, carnauba wax, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.), long chain fatty acid esters (saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters, fatty acids and polyhydric alcohols [poly C 2-4 alkylene glycol, glycerin or Polyglycerin, etc.), hardened oils, higher alcohols (saturated fatty alcohols such as stearyl alcohol, unsaturated aliphatic alcohols such as oleyl alcohol), higher fatty acids (linoleic acid, linolenic acid, Stearic acid, oleic acid and the like), metal soaps (for example, fatty acid metal salts such as sodium coconut oil fatty acid and calcium stearate) and the like.
  • waxes beeswax, carnauba wax, lanolin, paraffin, petrolatum, etc.
  • long chain fatty acid esters saturated or unsaturated fatty acid alkyl esters
  • additives can be appropriately used depending on the administration route, dosage form and the like.
  • additives include lubricants (for example, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000), disintegration aids, antioxidants or antioxidants, and emulsifiers (for example, nonionic surfactants).
  • Surfactants dispersants, suspending agents, solubilizers, solubilizers, thickeners (water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, carrageenan, gelatin; cellulose such as carboxymethylcellulose) Ethers, etc.), pH adjusters or buffers (citric acid-sodium citrate buffer, etc.), stabilizers, preservatives or preservatives (parabens, such as methylparaben and butylparaben), fungicides or antibacterial agents (benzoic acid) Benzoic acids such as sodium acid), antistatic agents, flavoring agents or masking agents (for example, Etc.
  • Taste agents coloring agents (such as dyes and pigments such as red iron oxide), such as flavoring agents, or perfumes (fragrances), fresheners, defoamers, isotonic agents, soothing agents.
  • coloring agents such as dyes and pigments such as red iron oxide
  • perfumes fragments
  • fresheners such as peppers and peppers
  • isotonic agents such as sodium tartrate
  • soothing agents such as sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium stearate, sodium stearate, sodium stearate, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stevia, sodium stearate, sodium stearate, sodium steacetate
  • a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. are usually used as the additive.
  • a solubilizer, a solubilizer, a suspending agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. are usually used as the additive.
  • conventional additives used in powder injection can be used.
  • topical administration agents such as inhalants and transdermal absorption agents, dissolution aids, stabilizers, buffers, suspending agents, emulsifiers, preservatives and the like are usually used as the above additives. .
  • drugs In addition to the compound having the lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary, one or more other substances that do not adversely affect the effects for the purpose of enhancing the action, reducing the dose, reducing side effects, etc. These drugs may be used in combination.
  • the drugs that can be used in combination may be small molecules (for example, small molecule drugs), polypeptides, antibodies, vaccines, and the like.
  • drugs for example, “diabetes treatment drugs”, “diabetes complication treatment drugs”, “anti-obesity” Drugs, hypertension drugs, hyperlipidemia drugs, diuretics, antithrombotic drugs, Alzheimer's disease drugs, antidepressants, antianginal drugs, “Antiarrhythmic agents”, “vasodilators”, “anti-inflammatory agents”, “antitumor agents” and the like can be mentioned.
  • the PPAR activator and the pharmaceutical composition of the present invention are each a compound having a lactam skeleton represented by the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, a carrier component, and an additive if necessary.
  • the PPAR activator and pharmaceutical composition of the present invention are highly safe and are human and non-human animals, usually mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys). Etc.), especially for humans.
  • the dosage of the PPAR activator and the pharmaceutical composition of the present invention includes the subject to be administered, age, weight, sex and condition (general condition, medical condition, presence / absence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration It can be appropriately selected depending on the method or the like. Similarly, the administration method can be selected in consideration of these requirements.
  • the compound represented by the above formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits specific binding characteristics to PPAR and can effectively activate PPAR. Therefore, fatty acids, lipids (oils and fats, Metabolism) such as phospholipids and / or sugars.
  • the compound having the lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof is (i) a disease caused by abnormal metabolism of fatty acid, lipid or sugar, ii) It is effective as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by excessive intake of fatty acids, lipids or sugars and / or (iii) myopathy disorders as compared with metabolism of fatty acids, lipids or sugars.
  • a preventive or therapeutic agent normally contains the compound having the lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the diseases (i), (ii) and (iii) include, for example, arteriosclerosis, cerebral infarction, stroke, dilated cardiomyopathy, hypertension, hyperlipidemia, hypoHDLemia, metabolic syndrome, diabetes Examples thereof include diseases selected from the group consisting of insulin-resistant diabetes, obesity and muscular dystrophy.
  • the dose of the compound having a lactam skeleton or a pharmacologically acceptable salt thereof to a human is usually 0.01 to 1 per day. It can be selected from a range of about 1000 mg, preferably about 0.1 to 750 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg (for example, 0.1 to 300 mg).
  • the lactam compound or a salt thereof of the present invention has an extremely high PPAR activation ability and is therefore effective even at a low dose.
  • the PPAR activator, pharmaceutical composition, prophylactic and / or therapeutic agent can be administered once or multiple times (about 2 to 6 times) per day.
  • reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 4-bromomethyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1-one (2.00 g, 83%).
  • Triphenylphosphine was added to a suspension of 4-hydroxymethyl-2- (4-methylphenyl) isoindoline-1-one (963 mg, 3.80 mmol) obtained in (iii) above in dichloromethane (40 mL) under ice cooling. (1.50 g, 5.70 mmol) and N-bromosuccinimide (1.01 g, 5.70 mmol) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. Water was added, extracted with dichloromethane, and purified by silica gel column chromatography to obtain crystals of 4-bromomethyl-2- (4-methylphenyl) isoindoline-1-one (650 mg, 54%).
  • triphenylphosphine was added to a solution of 2- (4-bromophenyl) -4-hydroxymethylisoindoline-1-one (2.257 g, 7.09 mmol) obtained in (iii) above in dichloromethane (50 mL). (2.791 g, 10.64 mmol) and N-bromosuccinimide (1.894 g, 10.64 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Further, triphenylphosphine (0.931 g, 3.55 mmol) and N-bromosuccinimide (0.631 g, 3.55 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours and a half.
  • Triethylsilane (0.48 mL, 3.00 mmol) was added to a solution of methyl (6-hydroxybenzo (b) thiophen-3-yl) acetate (222 mg, 1.00 mmol) obtained in Synthesis Example 18 in trifluoroacetic acid (5 mL). And heated to reflux for 6 hours. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the oily title compound (205 mg, 91%).
  • Tributyl (vinyl) tin (1) was added to a solution of [6- (trifluoromethylsulfonyloxy) benzofuran-3-yl] ethyl acetate (1.60 g, 4.53 mmol) obtained in (i) above in dimethylformamide (30 mL). .98 mL, 6.79 mmol), lithium chloride (1.92 g, 45.28 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (318 mg, 0.45 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
  • triphenylphosphine (437 mg, 1.66 mmol) was added to a solution of ethyl (6-hydroxymethylbenzofuran-3-yl) ethyl acetate (260 mg, 1.11 mmol) obtained in (v) above in dichloromethane (8 mL), N-bromosuccinimide (296 mg, 1.66 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 2.5 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the oily title compound (288 mg, 87%).
  • resorcinol (8.81 g, 80.0 mmol) was added to a concentrated sulfuric acid (30 mL) solution of ethyl 4-chloroacetoacetate (11.56 mL, 85.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added, and the resulting crystals were collected by filtration and dried to give the title compound (14.42 g, 86%) as crystals.
  • Example 31 4- ⁇ [(3-Carboxymethyl-2,3-dihydrobenzo (b) thiophen-6-yl) oxy] methyl ⁇ -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoindoline-1-one Synthesis (i) 4- ⁇ [(3-methoxycarbonylmethyl-2,3-dihydrobenzo (b) thiophen-6-yl) oxy] methyl ⁇ -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoindoline-1- On composition
  • Triethylamine (0.13 mL, 0.91 mmol) was added to a solution of 4-bromo-2- (4-methylphenyl) isoindoline-1-one (212 mg, 0.70 mmol) obtained in Synthesis Example 11 in dimethylformamide (9 mL).
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 64 mg, 0.07 mmol
  • tri-o-tolylphosphine 43 mg, 0.14 mmol
  • 6-vinylbenzofuran-3-yl Ethyl acetate (161 mg, 0.70 mmol) was added and stirred at 110 ° C. overnight.
  • Example 54 4- ⁇ [(5-Carboxymethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) oxy] methyl ⁇ -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoindoline-1-one Synthesis (i) 4- ⁇ [(5-Ethoxycarbonylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) oxy] methyl ⁇ -2- (4-trifluoromethoxyphenyl) isoindoline-1- On composition
  • Example 61 4-( ⁇ [(3S) -3-carboxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl] oxy ⁇ methyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1-one Synthesis (i) 4-( ⁇ [(3S) -3-methoxycarbonylmethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl] oxy ⁇ methyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1- On composition
  • Example 62 4-( ⁇ [(3R) -3-carboxymethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl] oxy ⁇ methyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1-one Synthesis (i) 4-( ⁇ [(3R) -3-methoxycarbonylmethyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl] oxy ⁇ methyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) isoindoline-1- On composition
  • Test Example 1 (Measurement of PPAR ⁇ agonist activity) Twenty-four hours before transfection, 0.6 ⁇ 10 6 cells of CHO cells were seeded on 100 mm plates. TransIT LT-1 (transfection reagent, manufactured by Miras) was added to RPMI 1640 (medium, manufactured by IWAKI), mixed using a vortex mixer, and allowed to stand. Into this solution, the receptor plasmid pBIND-hPPAR ⁇ for expressing the fusion protein of the DNA binding domain of the transcription factor Gal4 of yeast and the PPAR ⁇ ligand binding domain and the reporter plasmid pG5-Luc were mixed and allowed to stand. Added. After 24 hours, cells were harvested and seeded in 96 well plates. Next, a solution (test substance concentration 1% by weight) in which the test substance was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was added, and the luciferase activity 24 hours after the drug addition was measured.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the ratio R [R (A3 /
  • GW501516 standard addition concentration 100 nM
  • the PPAR ⁇ activity of the test substance was evaluated by the relative value (percentage) of the induction ratio relative to the control drug.
  • the results are shown in Tables 1-6.
  • the test substance shows PPAR ⁇ activity stronger than that of the control drug GW501516 (reference addition concentration 100 nM) at each measured concentration, it is shown as a numerical value of 100% or more in Tables 1 to 6.
  • the activity was less than 50% or not measured, it was expressed as “ ⁇ ”.
  • Formulation Example 1 (tablet) A tablet is obtained in accordance with the known method described in the General Rules for Preparations of JP XIV for the following formulation.
  • Formulation example in one tablet Compound of Example 31 50 mg Crystalline cellulose 100mg Lactose 20mg Corn starch 28mg Magnesium stearate 2mg Total amount 200mg
  • Formulation Example 2 (Capsule) Capsules are obtained in accordance with known methods described in the General Rules for Preparations of JP XIV for the following formulations.
  • Formulation example in one capsule Compound of Example 47 50 mg Lactose 100mg Corn starch 48mg Magnesium stearate 2mg Total amount 200mg
  • the novel lactam compound of the present invention or a salt thereof (such as a pharmacologically acceptable salt) has a high binding property to PPAR (PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and / or PPAR ⁇ ), and activates PPAR. Therefore, it is useful as a PPAR activator (such as a PPAR ⁇ activator, a PPAR ⁇ activator and / or a PPAR ⁇ activator). Therefore, the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is various diseases (for example, arteriosclerosis) caused by abnormal intake of fatty acids, lipids (including fats and oils, phospholipids) or sugar and excessive intake compared to metabolism.
  • diseases for example, arteriosclerosis

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Abstract

　ＰＰＡＲ活性化剤として有用なラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、下記式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩である。［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３はヒドロキシル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子及びヘテロ原子から選択された１～１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し；ｋは０～５の整数である］

Description

ラクタム化合物又はその塩及びＰＰＡＲ活性化剤
　本発明は、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（活性化剤）として有用なラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）、ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物（医薬組成物など）、ＰＰＡＲ活性化剤、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満など）及び筋障害疾患（例えば、筋ジストロフィー）などの予防及び／又は治療剤に関する。
　ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体（peroxisome proliferators-activated receptor：ＰＰＡＲ）は、核内受容体スーパーファミリーに属し、リガンド依存的に転写を制御する核内転写因子である。哺乳動物においては、ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種類のサブタイプ（アイソフォーム）が知られており、これまで種々の研究が行われてきた。
　ＰＰＡＲαは、主に肝臓、心筋、小腸のクリプトなどの脂肪酸を代謝する組織に発現し、脂肪酸代謝を調節しており、ＰＰＡＲγは脂肪組織に高発現し、脂肪細胞の分化、リポタンパク質リパーゼやＣＤ３６などを誘導することにより脂肪酸の取り込みを促進し、中性脂肪として蓄える機能を有することが明らかとなっている。ＰＰＡＲδは、発現部位に組織特異性は見られず、ほぼ全ての臓器に普遍的に発現し、脂肪酸代謝に関与する転写受容体（調節因子）である。脂肪酸代謝に関して、ＰＰＡＲδは、骨格筋・心筋の脂肪酸取り込み、輸送、酸化、及び脱共役タンパクといった脂肪酸代謝を調節したり、また、単球からマクロファージへと分化する際に、顕著に誘導され、マクロファージの脂質代謝などに関与することが知られている。
　このように、ＰＰＡＲは脂質や糖質の代謝に関係する種々の因子を遺伝子レベルで制御している。また、ＰＰＡＲは、ＲＸＲ（レチノイン酸Ｘ受容体）ヘテロ二量体型受容体に分類され、レチノイドの核内受容体であるＲＸＲとヘテロダイマーを形成して、ＤＮＡのペルオキシソーム増殖剤反応配列（ＰＰＲＥ）に結合し、機能を発揮する。
　従って、ＰＰＡＲにリガンドを結合させることにより、ＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）を活性化させてＰＰＲＥとの結合を促進させたり、又はＰＰＡＲ（又はヘテロダイマー）のＰＰＲＥとの結合を阻害することにより、ターゲット遺伝子の転写を調節することが可能となる。ＰＰＡＲと結合するリガンドには、内因性リガンド及び非内因性リガンド（外因性リガンド）があるが、内因性リガンドについては、長鎖脂肪酸がすべてのサブタイプのＰＰＡＲのリガンドとして作用し、ＰＰＡＲαのリガンドとしてエイコサノイド、ＰＰＡＲγのリガンドとして１５－デオキシ－Δ１２，１４－プロスタグランジンなどが知られているが、詳細については未だ解明されていない部分が多い。外因性リガンドについては、ＰＰＡＲαのリガンド（活性化剤）としてフィブラート系高脂血症治療薬、フェノキシ酢酸類及びフェニルプロピオン酸類、ＰＰＡＲγのリガンド（活性化剤）としてチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）系糖尿病治療薬（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）、非ＴＺＤ系ＰＰＡＲγ活性化剤（ＴＡＫ－５５９（武田薬品工業（株））、ＲＧ１２５２５（アベンティス社）など）などが知られている。
　特に、ＰＰＡＲのうち、ＰＰＡＲδについては、ＰＰＡＲα及びγに比べて、その生理的な機能の研究が遅れており、近年、ＰＰＡＲδ受容体（活性化作用を有する物質（又は活性化剤））の薬理活性及び医薬用途に関する知見が得られているところである。
　例えば、ＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）について、ＷＯ９７／２８１４９号（特許文献１）には、血漿中のＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）量を増加させ、アテローム性冠状動脈硬化症の治療・予防に効果があること、また、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することでアテローム性冠状動脈硬化症の治療又は予防に効果があること、ＷＯ９９／２８１１５号（特許文献２）には、糖尿病治療薬及び抗肥満薬として有用であること、ＷＯ９９／４８１５号（特許文献３）には、血清コレステロール低下作用及びＬＤＬ（低密度リポ蛋白）－コレステロール低下作用があること、ＷＯ０１／６０３号（特許文献４）には、ＨＤＬ－コレステロール上昇作用、フィブリノーゲン低下作用、トリグリセリド低下作用及びインスリンレベル低下作用があること、また、異脂肪血症、Ｘ症候群（代謝症候群を含む）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症等の予防又は治療に有効であること、及びＷＯ０３／８９６７号（特許文献５）には、熱産生亢進作用、ミトコンドリアの脱共役呼吸亢進作用及び脂肪酸β酸化亢進作用等を示し、抗糖尿病剤、抗肥満剤又は内臓蓄積脂肪低減化剤、及び内臓脂肪蓄積抑制剤として有用であること等が開示されている。さらに、特許文献４及びProc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003（非特許文献１）には、選択的なＰＰＡＲδアゴニストとして知られているＧＷ５０１５１６（化学名：２－｛２－メチル－４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－チアゾール－５－イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸）について、高脂肪食誘起の肥満動物において肥満及びインスリン抵抗性の改善作用が認められること、遺伝的な肥満動物において血漿中のグルコース及び血中インスリンレベルの低下作用により糖尿病の改善が認められること、さらに、ＷＯ０６／１０９２号（特許文献６）には、ＧＷ５０１５１６が高血糖に反応したグルコース依存性のインスリン分泌促進剤として有用であることが開示されている。なお、ＧＷ５０１５１６の構造式は下記式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記の点などから、ＰＰＡＲδ活性化剤は、脂肪酸又は糖の代謝異常及び／又は脂肪酸又は糖の過剰摂取による代謝とのアンバランスなどに起因又は影響される各種疾患（例えば、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症、動脈硬化性疾患（アテローム性動脈硬化症性疾患など）、メタボリックシンドローム）及び筋ジストロフィーなどの予防及び／又は治療薬などとして期待されている。
　なお、ＷＯ９６／３００１４号（特許文献７）には、ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害作用を有する化合物として、また、ＷＯ０４／８９８９７号（特許文献８）には、５－ＨＴ２Ｃ活性化作用を有する化合物として、さらに、ＷＯ０５／１１３５０１号（特許文献９）には、神経因性疼痛制御剤として有用な化合物として、それぞれ、イソインドール－１－オン誘導体が開示されている。
　ＷＯ０５／５４１７６号（特許文献１０）には、ＰＰＡＲアゴニストとしてジフェニルエーテル化合物が開示されており、実施例には、２－｛４－［３－（５－クロロ－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イルメチル）－５－フルオロ－フェノキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－２－メチル－プロピオン酸及び２－｛４－［３－フルオロ－５－（１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインドール－２－イルメチル）－フェノキシ］－２－メチル－フェノキシ｝－２－メチル－プロピオン酸の合成例が記載されている。
　さらに、ＷＯ２００９／０７２５８１号（特許文献１１）には、ＰＰＡＲ活性化剤として有用なラクタム化合物が開示されている。実施例には、４－（｛２－［４－（カルボキシメチル）フェニル］エチル｝オキシ）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンなどの合成例が記載されている。
　しかし、これらの文献には、イソインドリン環の側鎖に縮合炭化水素環又は複素環を有する化合物については開示されていない。また、特許文献１１には、低用量で効果を有する化合物については開示されていない。
国際公開ＷＯ９７／２８１４９号 国際公開ＷＯ９７／２８１１５号 国際公開ＷＯ９９／４８１５号 国際公開ＷＯ０１／６０３号 国際公開ＷＯ０３／８９６７号 国際公開ＷＯ０６／１０９２号 国際公開ＷＯ９６／３００１４号 国際公開ＷＯ０４／８９８９７号 国際公開ＷＯ０５／１１３５０１号 国際公開ＷＯ０５／５４１７６号 国際公開ＷＯ２００９／０７２５８１号
Tanakaら、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol.100, p15924-15929, 2003
　従って、本発明の目的は、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲδ活性化剤など）などとして有用な新規ラクタム化合物（イソインドリン－１－オン誘導体）又はその塩及びその製造方法を提供することにある。
　本発明の他の目的は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化することができるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、低用量であっても、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を有効に活性化できるＰＰＡＲ活性化剤（アゴニスト）及び医薬組成物を提供することにある。
　本発明の別の目的は、体内での代謝が調整され、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）と選択的に結合可能なラクタム化合物又はその塩及びその製造方法、並びに前記ラクタム化合物又はその塩を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ活性化剤を提供することにある。
　本発明のさらに別の目的は、脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常及び／又は代謝に対する過剰摂取に起因又は影響される各種疾患及び筋障害疾患を効果的に予防又は治療可能な医薬組成物、予防及び／又は治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ベンゾピロリドン骨格を有する化合物（イソインドリン－１－オン誘導体）が、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ及び／又はＰＰＡＲδ）に選択的に結合して、ＰＰＡＲ活性を改善すること、特に、特定のリンカーを介して、ベンゾピロリドン骨格に特定の環を連結すると、ＰＰＡＲ活性が著しく向上することを見いだし、本発明を完成した。
　すなわち、本発明のラクタム化合物（イソインドリン－１－オン誘導体）は、下記式（１）で表され、本発明のラクタム化合物にはその塩も含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３は下記式（１ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ３ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
で表される基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子（Ｃ）及びヘテロ原子［酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）］から選択された１～１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し；ｋは０～５の整数である］
　前記リンカーＸは、下記式（３）で表されるリンカーであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０～５の整数である。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない］
　さらに、リンカーＸは、下記式（３－１）～（３－５）のいずれかで表されるリンカーであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、ａは１～１０の整数であり、ｂは０～８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０～９の整数であり、ｄは１～８の整数である）
　なお、式（３）及び式（３－１）～（３－５）において、リンカーの左端の結合手が環Ｚであってもよいが、リンカーの右端の結合手が環Ｚであるのが好ましい。
　前記環Ｚは、Ｃ８－１６縮合炭化水素環、又は窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５～１５員の複素環（単環式又は縮合環式複素環）であってもよい。さらに、環Ｚは、少なくともベンゼン環を含む縮合環、例えば、下記式（２）で表される縮合環であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭素同素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、窒素原子（Ｎ）、ＮＨ、酸素原子（Ｏ）、又は硫黄原子（Ｓ）を示し、ｍは１～５の整数である］
　なお、前記式（２）において、環Ｚ２中の破線は、環Ｚ２が非芳香族性又は芳香族性のいずれであってもよいことを意味する。
　代表的な環Ｚは、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環であってもよい。
　前記Ｒ１はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、アルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基など）、ハロアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルキル基など）、アルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基など）、又はハロアルコキシ基（直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルコキシ基など）であってもよい。前記Ｒ２はアルキレン基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキレン基など）であってもよい。前記Ｒ３ａは水素原子、又はアルキル基（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基など）であってもよい。
　前記Ｙは、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子（特に、直接結合）であってもよい。
　代表的な式（１）で表されるラクタム化合物は、下記式（４）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
　代表的な式（４）で表される化合物又はその塩は、以下の化合物：
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
又はこれらの塩若しくはこれらの化合物を生成可能なプロドラッグ体（エステル、アミドなど）であってもよい。なお、前記プロドラッグ体とは、例えば、前記化合物において、カルボキシル基が、生体内で代謝されてカルボキシル基を形成可能な基（生物学的に等価な基）、例えば、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ－置換カルバモイル基（例えば、Ｎ－アルキルカルバモイル基、Ｎ－アシルカルバモイル基など）などに置き換えられた化合物であってもよい。これらの化合物は、光学活性体であってもよく、例えば、基－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３の置換位置を基準として、（Ｒ）体又は（Ｓ）体であってもよい。
　本発明には、前記式（１）で表されるラクタム化合物又はこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＰＰＡＲ活性化剤も含まれる。ＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤であってもよい。
　また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム化合物（イソインドリン－１－オン誘導体）又はこれらの薬理学的に許容可能な塩及び担体を含有していてもよい。本発明の予防又は治療剤は、（ｉ）脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤であって、前記式（１）で表されるラクタム化合物又は前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物若しくはこれらの薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。前記疾患としては、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患が挙げられる。
　本発明の新規ラクタム化合物又はその塩は、高いＰＰＡＲ活性を示す。また、ＰＰＡＲ活性化剤又は医薬組成物を、特定のラクタム化合物又はその塩で構成するため、ＰＰＡＲに選択的に結合して、ＰＰＡＲを有効に活性化することができる。特に、本発明のラクタム化合物又はその塩は、低用量であっても、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲδなど）を著しく活性化することができる。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、体内での代謝を調節し、ＰＰＡＲと選択的に結合可能である。また、本発明の予防及び／又は治療剤では、特定のラクタム化合物又はその塩を用いるので、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び／又は代謝に対する過剰摂取などに起因又は影響される各種疾患を効果的に予防又は治療できる。
　（ラクタム化合物又はその塩）
　前記式（１）で表される化合物は、ベンゾピロリドン骨格に特定のリンカーＸを介して環Ｚが連結した化合物である。ベンゾピロリドン骨格の窒素原子には、置換基Ｒ１を有していてもよいフェニル基が置換している。Ｒ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　Ｒ１で表されるアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル基が例示できる。好ましいアルキル基は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキル基）であってもよい。
　Ｒ１で表されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１６アルコキシ基が例示できる。好ましいアルコキシ基は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基）、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルコキシ基）であってもよい。
　前記アルキル基及びアルコキシ基は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）；Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルコキシ基などのように、メチル、エチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基（Ｒ１で表されるアルコキシ基に対して）；メトキシ、エトキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基（Ｒ１で表されるアルキル基又はアルコキシ基に対して）などが例示できる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子（特にフッ素原子）が好ましい。すなわち、置換基を有するアルキル基及びアルコキシ基としては、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基が好ましい。
　このようなハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基、例えば、フルオロメチル基（トリフルオロメチル基など）、フルオロエチル基（２，２，２－トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基など）、フルオロプロピル基（３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１－６アルキル基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１－４アルキル基）、これらのフルオロアルキル基に対応するクロロアルキル基などが例示できる。
　ハロアルコキシ基としては、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基、例えば、フルオロメトキシ基（トリフルオロメトキシ基など）、フルオロエトキシ基（２，２，２－トリフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基など）、フルオロプロポキシ基（３，３，３，２，２－ペンタフルオロプロポキシ基、パーフルオロプロポキシ基など）などのモノ乃至パーフルオロＣ１－６アルコキシ基（好ましくはモノ乃至パーフルオロＣ１－４アルコキシ基）、これらのフルオロアルコキシ基に対応するクロロアルコキシ基などが例示できる。
　Ｒ１はハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など）、アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基）、ハロアルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－４アルキル基）、アルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基）、ハロアルコキシ基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルコキシ基、特に、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－４アルコキシ基）である場合が多い。
　係数ｋは、０～５の整数、好ましくは１～３の整数、さらに好ましくは１又は２（例えば、１）であってもよい。すなわち、好ましい化合物は、少なくとも１つの置換基Ｒ１を有している。係数ｋが２以上である場合、基Ｒ１の種類は、互いに同一又は異なっていてもよい。
　置換基Ｒ１の置換位置は特に制限されず、係数ｋが１である場合、ベンゼン環の２－，３－，４－位のいずれであってもよいが、係数ｋが１である場合、置換基Ｒ１の置換位置は４－位である場合が多い。係数ｋが２以上である場合、複数の置換基Ｒ１の置換位置は、２，３－位、２，４－位、２，５－位、２，６－位、３，４－位、３，４，５－位などであってもよい。
　環Ｚで表される縮合炭化水素環は、非芳香族性又は芳香族性の縮合炭化水素環であってもよい。環Ｚで表される縮合炭化水素環としては、例えば、Ｃ８－２０縮合環式炭化水素環（例えば、Ｃ８－１６縮合環式炭化水素環）、好ましくはＣ９－１４縮合環式炭化水素環、さらに好ましくはＣ９－１２縮合環式炭化水素環などが例示できる。具体的には、インデン、ナフタレンなどのＣ９－１４アレーン環、又はこれらの水素添加環［例えば、インデンの水素添加環（インダンなど）、ナフタレンの水素添加環（１，４－ジヒドロナフタレン、テトラリンなど）など］などが例示できる。これらの縮合炭化水素環のうち、ベンゼン環を含む縮合炭化水素環が好ましい。
　環Ｚで表される複素環は、非芳香族性複素環又は芳香族性複素環であってもよく、非縮合複素環（単環式複素環）又は縮合複素環であってもよい。環Ｚで表される複素環としては、特に限定されず、例えば、窒素原子（Ｎ）、酸素原子（Ｏ）、及び硫黄原子（Ｓ）から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む複素環であってもよい。ヘテロ原子の数は、特に限定されず、例えば、１～４、好ましくは１～３、さらに好ましくは１～２（特に１）程度であってもよい。このような環Ｚで表される複素環（単環式複素環又は縮合複素環）は、例えば、５～１５員複素環、好ましくは６～１４員複素環、さらに好ましくは８～１３員複素環（例えば、９～１２員複素環）であってもよい。
　環Ｚで表される非縮合複素環としては、５～８員複素環、好ましくは５～７員複素環、さらに好ましくは５又は６員複素環が例示できる。代表的な非縮合複素環としては、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つ（例えば、１～３つ、好ましくは１又は２つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む非縮合複素環、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；フランなどの酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チオフェンなどの硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジンなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；チアゾール、イソチアゾール、チアジンなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む５又は６員環；これらの水素添加環などが例示できる。
　環Ｚで表される縮合複素環は、複素環と複素環との縮合環、又は炭化水素環と複素環との縮合環であってもよい。縮合複素環としては、少なくとも５～８員単環式複素環（例えば、５～７員単環式複素環、好ましくは５又は６員単環式複素環）を含む縮合複素環（例えば、６～１５員縮合複素環、好ましくは８～１３員縮合複素環、さらに好ましくは９～１２員縮合複素環）が例示できる。代表的な縮合複素環としては、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つ（例えば、１又は２つ）のヘテロ原子を環の構成原子として含む縮合複素環が挙げられる。このような環としては、５又は６員単環式複素環を含む縮合複素環［例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンなどの窒素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クマラン、クマリン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、アルキレンジオキシベンゼン（メチレンジオキシベンゼンなどのＣ１－４アルキレンジオキシベンゼン）などの酸素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾチオフェン（又はチアナフテン）、アルキレンジチオベンゼン（メチレンジチオベンゼンなどのＣ１－４アルキレンジチオベンゼン）などの硫黄原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾオキサゾールなどの窒素原子及び酸素原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；ベンゾチアゾリン、ベンゾチアゾールなどの窒素原子及び硫黄原子をヘテロ原子として含む縮合複素環；これらの水素添加環など］が例示できる。これらの縮合複素環のうち、ベンゼン環を含む縮合複素環、例えば、ベンゼン環と、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環（例えば、５～８員単環式複素環、好ましくは５～７員単環式複素環、さらに好ましくは５又は６員単環式複素環）との縮合環である場合が多い。
　好ましい環Ｚは、ベンゼン環を含む縮合環［ベンゼン環と５～１０員の単環式炭化水素環又は単環式複素環（例えば、５又は６員の単環式炭化水素環又は単環式複素環）との縮合環など］であり、例えば、下記式（２）で表される縮合環である場合が多い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭化水素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｍは１～５（特に１～３）の整数である。なお、式（２）において、符号は、リンカーＸ又は基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］の置換位置を説明するために便宜的に付した数字であり、具体的な化合物での置換基の位置を示すものではない）
　なお、前記式（２）において、環Ｚ２中の破線は、環Ｚ２が非芳香族性又は芳香族性のいずれであってもよいことを意味する。
　環Ｚ２で表される非芳香族性又は芳香族性の炭化水素環（炭素同素環）としては、シクロアルケン環（例えば、シクロペンテン環、シクロヘキセン環などのＣ５－８シクロヘキセン環）、アレーン環（例えば、ベンゼン環などのＣ６－１０アレーン環）などが挙げられる。
　環Ｚ２で表される非芳香族性又は芳香族性の複素環としては、前記環Ｚで例示した単環式複素環、例えば、Ｎ，Ｏ，及びＳから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を環の構成原子として含む単環式複素環｛例えば、フラン、チオフェン、ピラン、ピロール、ピリジン、これらの水素添加環［例えば、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロチオフェン、２，３－ジヒドロピラン、ピロリン（２－ピロリンなど）、１，２，３，４－テトラヒドロピリジンなど］などの５又は６員単環式複素環など｝などであってもよい。
　Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓが例示できる。これらのＧのうち、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓである場合が多い。
　係数ｍ（メチレン鎖の繰り返し単位の数）は、環Ｚ２の構成原子の数に応じて適宜選択でき、例えば、１～５、好ましくは１～４、さらに好ましくは１～３（特に、１又は２）程度であってもよい。
　前記式（２）で表される環Ｚのうち、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環が好ましい。
　リンカーＸは、前記式（２）において、環Ｚ２に置換してもよいが、通常、環Ｚ１に置換している。リンカーＸの置換位置は、例えば、１－，２－，３－，４－位のいずれであってもよく、好ましくは２－，３－位、さらに好ましくは２－位であってもよい。
　基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］は、環Ｚ１に置換していてもよいが、通常、環Ｚ２に置換している。基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］の置換位置は、例えば、１’－（ＧがＣＨ又はＮに対して），２’－，３’－位のいずれであってもよく、好ましくは１’－，３’－位、さらに好ましくは３’－位であってもよい。
　前記式（２）で表される環Ｚは、例えば、下記式（２ａ）又は（２ｂ）で表される縮合環であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、Ｇ１は、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し；Ｇ２はＣＨ又はＮを示し；ｍは１～５（特に１～３）の整数であり；環Ｚ１及び環Ｚ２は前記に同じ］
　前記式（２ａ）において、Ｇ１としては、前記Ｇと同様であり、ＣＨ、ＣＨ２、Ｏ、Ｓが好ましい。前記式（２ｂ）において、Ｇ２としては、ＣＨ又はＮが好ましい。
　これらの環Ｚのうち、前記式（２ａ）で表される縮合環が好ましい。前記式（２ａ）で表される縮合環（又は２価の縮合環基）としては、１，５－インダン－ジイル基、２，６－テトラリン－ジイル基、１，５－インドール－ジイル基、１，６－（１，２，３，４－テトラヒドロキノリン）－ジイル、３，６－ベンゾフラン－ジイル基、３，６－クマラン－ジイル基、２，６－クロマン－ジイル基、３，６－ベンゾ（ｂ）チオフェン－ジイル基、及び３，６－（２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン）－ジイル基などが好ましい。
　環Ｚに置換する置換基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］において、Ｒ２で表されるアルキレン基（アルキリデン基を含む）としては、メチレン、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、１，４－ブチレン、ヘキサメチレン、１，８－オクチレン、１，１０－デシレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－２０アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキレン基、さらに好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキレン基（例えば、Ｃ１－４アルキレン基）であってもよい。
　Ｒ２で表されるアルキレン基は置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
　Ｒ２は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレン基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキレン基）である場合が多い。
　Ｒ３は、通常、下記式（１ａ）で表される基（ヒドロキシル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ３ａは、水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
　前記式（１ａ）において、Ｒ３ａで表される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前記Ｒ１と同様の置換基を有していてもよいアルキル基［例えば、置換基を有していてもよい直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル基（例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基）など］などが例示できる。Ｒ３ａは、水素原子、アルキル基［例えば、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－３アルキル基）］である場合が多い。
　Ｙは、直接結合、酸素原子、硫黄原子（特に、直接結合）である場合が多い。
　環Ｚは、必要であれば、基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］以外の他の置換基を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホン酸基、スルファモイル基、又はアミノ基などが例示できる。これらの置換基のうち、アルキル基及びアルコキシ基には、必要により、さらに置換基（例えば、ハロゲン原子など）が置換し、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基などを形成してもよい。
　環Ｚの置換基としてのハロゲン原子は、前記Ｒ１と同様のハロゲン原子、例えば、フッ素原子、塩素原子などが挙げられる。また、環Ｚの置換基としてのアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、及びハロアルコキシ基は、それぞれ、前記Ｒ１と同様の直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基（好ましくはＣ１－４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルキル基（好ましくはハロＣ１－４アルキル基）、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基（好ましくはＣ１－４アルコキシ基）、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－６アルコキシ基（好ましくはハロＣ１－４アルコキシ基）などが挙げられる。
　前記アシル基としては、例えば、ホルミル基；アセチル、プロピオニル、ブチリル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－１０アルキル－カルボニル基（好ましくはＣ１－６アルキル－カルボニル基、さらに好ましくはＣ１－４アルキル－カルボニル基）；シクロヘキシルカルボニル基などのＣ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（好ましくはＣ５－６シクロアルキル－カルボニル基）；ベンゾイル基などのＣ６－１０アリール－カルボニル基；ベンジルカルボニル基などのＣ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル－カルボニル基などが例示できる。
　前記アシルオキシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２－６アシルオキシ基などが例示できる。
　前記アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ－ブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル基などの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基などが例示できる。
　環Ｚは、これらの置換基を１つ又は複数有していてもよい。環Ｚが複数の置換基を有する場合、その種類は、同種及び異種のいずれであってもよい。
　ベンゾピロリドン骨格と環Ｚとを連結するリンカーＸの主鎖は、炭素原子（Ｃ）及びヘテロ原子［酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）］から選択された１～１０（例えば、１～８、好ましくは１～５、さらに好ましくは１～３）の原子を有する。また、主鎖は、５以下（例えば、０～４、好ましくは０～２、さらに好ましくは０又は１）のヘテロ原子を有していてもよい。さらに、リンカーＸにおいて、主鎖の炭素原子が置換基（又は側鎖）を有していてもよい。置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
　このようなリンカーＸとしては、置換基を有していてもよい二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、オキソ基（－Ｏ－）、チオ基（－Ｓ－）、又はこれらの組合せの基などが挙げられる。
　二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基としては、アルキレン基（アルキリデン基を含む）、アルケニレン基、アルキニレン基［エチニレン、プロピニレン基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルキニレン基（好ましくはＣ２－６アルキニレン基など）など］、ジエニレン基［ブタジエンジイル基などの直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよいアルカジエンジイル基（好ましくはＣ３－６アルカジエニレン基など）など］などが挙げられる。これらの脂肪族炭化水素基のうち、アルキレン基、アルケニレン基などが好ましい。
　前記アルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン（イソプロピリデン）、１，２－ブチレン、１，４－ブチレンなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキレン基が例示できる。好ましいアルキレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基（例えば、Ｃ１－２アルキレン基）である。
　前記アルケニレン基としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン（２－ブテニレンなど）、２－ペンテニレン、４－プロピル－２－ペンテニレンなどの直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２－６アルケニレン基が例示できる。好ましいアルケニレン基は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２－４アルケニレン基（例えば、Ｃ２－３アルケニレン基）である。
　二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基、オキソ基、及びチオ基から選択された組合せの基としては、例えば、二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基とオキソ基との組合せの基［例えば、メチレンオキシ基（－ＣＨ２Ｏ－）、エチレンオキシ基（－Ｃ２Ｈ４Ｏ－）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンオキシ基（例えば、Ｃ１－６アルキレンオキシ基、好ましくはＣ１－４アルキレンオキシ基）；メチレンジオキシ基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、エチレンジオキシ基（－Ｏ－Ｃ２Ｈ４－Ｏ－）、１，３－プロピレンジオキシ基（－Ｏ－Ｃ３Ｈ６－Ｏ－）、１，４－ブチレンジオキシ基（－Ｏ－Ｃ４Ｈ８－Ｏ－）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンジオキシ基（例えば、Ｃ１－６アルキレンジオキシ基、好ましくはＣ１－４アルキレンジオキシ基）など］、二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基とチオ基との組合せの基［例えば、メチレンチオ基（－ＣＨ２Ｓ－）、エチレンチオ基（－Ｃ２Ｈ４Ｓ－）などの直鎖状又は分岐鎖状アルキレンチオ基（例えば、Ｃ１－６アルキレンチオ基、好ましくはＣ１－４アルキレンチオ基）など］などが例示できる。
　二価の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基は置換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基などが例示できる。
　リンカーＸは、例えば、下記式（３）で表されるリンカーであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０～５の整数であり、炭素原子は必要により置換基を有していてもよい。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない）
　前記式（３）において、係数ｎ１は、ビニレン鎖の繰り返し単位の数を示し、０又は１である。係数ｎ２は、メチレン鎖の繰り返し単位の数を示し、例えば、０～５、好ましくは０～４、さらに好ましくは０～３（例えば、０～２、特に０又は１）程度であってもよい。なお、係数ｎ１及びｎ２の双方が０であるとき、Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方は直接結合である場合が多い。
　リンカーＸは、通常、下記式（３－１）～（３－５）のいずれかで表されるリンカーである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、ａは１～１０の整数であり、ｂは０～８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０～９の整数であり、ｄは１～８の整数である）
　好ましい係数ａは１～６（例えば、１～４、好ましくは１～３）程度であり、好ましい係数ｂは０～６（例えば、０～４、好ましくは０～２、特に０又は１）程度であり、好ましい係数ｃは０～６（例えば、０～４、好ましくは０～２）程度であり、好ましい係数ｄは１～６（例えば、１～４）程度であり、好ましい係数ｅは０～６（例えば、０～４、好ましくは０～２）程度である。
　なお、式（３）及び式（３－１）～（３－５）において、リンカーの左端が環Ｚに連結してもよいが、リンカーの右端が環Ｚに連結するのが好ましい。
　これらのリンカーＸのうち、式（３－２）～（３－５）で表されるリンカー［例えば、式（３－２）～（３－４）で表されるリンカー、特に、式（３－２）又は（３－３）で表されるリンカー］が好ましい。
　なお、リンカーＸは、イソインドリン－１－オン骨格の３－，４－，５－，６－，７－位のいずれに結合してもよいが、好ましくは４－，５－，６－，７－位、さらに好ましくは４－位に結合していてもよい。
　好ましいラクタム化合物は、下記式（４）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
　前記式（４）で表される化合物のうち、下記化合物（４－１）～（４－６）が好ましい。
　（４－１）Ｘが式（３－２）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがベンゾフラン環（Ｇ＝Ｏ、ｍ＝１）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　（４－２）Ｘが式（３－３）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがインダン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝１）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）［特に、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基］であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　（４－３）Ｘが式（３－３）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがベンゾフラン環又は２，３－ジヒドロベンゾフラン環（Ｇ＝Ｏ、ｍ＝１）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　（４－４）Ｘが式（３－３）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚが５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝２）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）［特に、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）］であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　（４－５）Ｘが式（３－３）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で表される縮合環Ｚが２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環（Ｇ＝Ｓ、ｍ＝１）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　（４－６）Ｘが式（３－４）で表されるリンカーであり、
　Ｚ１及びＺ２で構成された縮合環Ｚがインダン環（Ｇ＝ＣＨ２、ｍ＝１）であり、
　Ｒ１が直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルキル基（フルオロＣ１－４アルキル基など）、又は直鎖状又は分岐鎖状ハロＣ１－４アルコキシ基（フルオロＣ１－４アルコキシ基など）であり、
　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルキレン基であり、
　Ｒ３がヒドロキシル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－４アルコキシ基である化合物：
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オンなど。
　前記ラクタム化合物は、酸と塩を形成してもよい。ラクタム化合物と塩を形成可能な酸としては、有機酸［有機カルボン酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのアルカンカルボン酸；（メタ）アクリル酸などのアルケンカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、フェノールフタリン、タンニン酸などのヒドロキシカルボン酸；トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などのハロアルカンカルボン酸；シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸などの多価カルボン酸；有機スルホン酸（メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ジフェニルジスルホン酸などのアレーンスルホン酸；アスパラギン酸などのアミノ酸など）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸、硝酸、リン酸など）などが例示でき、ラクタム化合物と酸との塩は、混酸塩（例えば、塩酸－硫酸塩など）であってもよい。
　前記ラクタム化合物は、通常、塩基と塩を形成する。ラクタム化合物と塩を形成可能な塩基としては、有機塩基（アミン類、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのモノ乃至トリアルキルアミン；エタノールアミンなどのアルカノールアミン；エチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどのアルキレンポリアミンなど）、無機塩基［水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化鉄、水酸化アルミニウムなどの金属水酸化物（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物など）；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；アンモニアなど］などが挙げられる。ラクタム化合物は、これらの塩基のうち１種の塩基と塩を形成してもよく、２種以上の塩基と塩を形成してもよい。
　なお、本発明のラクタム化合物又はその塩は、無水物又は水和物であってもよく、溶媒和物（エタノールなどの有機溶媒などによる溶媒和物など）などであってもよい。また、本発明の化合物又はその塩には、水和物又は溶媒和物などの他、単離された結晶（結晶多形の物質など）なども含まれる。また、本発明のラクタム化合物又はその塩には、互変異性体、不斉炭素原子を有する光学活性体（（Ｒ）体，（Ｓ）体、ジアステレオマーなど）、ラセミ体、又はこれらの混合物なども含まれる。例えば、前記式（４）の化合物は、不斉炭素原子（例えば、基［－Ｙ－Ｒ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ３］が置換する炭素原子）を有するため、光学活性体であってもよい。光学活性体の光学純度は、例えば、８０％以上（好ましくは９０％以上）のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）であってもよい。光学活性体とすることにより、ＰＰＡＲδ活性化作用が増強したり、他の好ましくない作用、例えばチトクロムＰ－４５０阻害作用などが軽減される。さらに、前記ラクタム化合物又はその塩は、この化合物又は塩の官能基が修飾され、生体内で活性を発現するプロドラッグ体（又は活性代謝物）であってもよい。プロドラッグ体としては、例えば、加水分解、酸化、還元、エステル交換などの代謝により活性が発現する化合物（例えば、式（１）の化合物のエステル体、エーテル体、アルコール体、アミド体など）などが挙げられる。本発明のラクタム化合物又はその塩は、安全性が高い。
　（ラクタム化合物の製造方法）
　式（１）で表される化合物又はその塩は、慣用の方法、例えば、下記式（５）で表される化合物又はその塩と、下記式（６）で表される化合物又はその塩とを反応させる反応工程（Ａ）により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ脱離基又は脱離原子を示し、Ｘ３及びＸ４は互いに連結してリンカーＸを形成可能な基又は原子を示し、環Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、及びｋは前記に同じ）
　前記式（５）及び（６）において、Ｘ３及びＸ４は、互いに連結してリンカーＸを形成可能な基（又はリンカーＸの前駆基）又は原子である。なお、リンカーＸの前駆基としては、不飽和脂肪族炭化水素基（アルケニレン基など）などが例示できる。リンカーＸの前駆基（例えば、不飽和脂肪族炭化水素）は、例えば、公知の水素付加反応により、リンカーＸとしての飽和脂肪族炭化水素基に変換可能である。水素付加反応は、例えば、触媒（活性炭素－パラジウムなど）の存在下、水素雰囲気下で行ってもよい。また、反応は、溶媒［例えば、アルコール類（エタノールなどのＣ１－４アルカノールなど）、エーテル類（１，４－ジオキサンなどの環状エーテルなど）など］の存在下で行ってもよい。
　前記脱離基としては、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基などが例示でき、脱離原子としては、水素原子、ハロゲン原子などが例示できる。置換基を有していてもよいアルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基（ＣＨ３ＳＯ３－）、フルオロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子などの置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられ、特にＣ１－４アルキルスルホニルオキシ基又はハロＣ１－４アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が含まれ、ハロゲン原子のうち、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。
　Ｌ１とＬ２との組み合わせとしては、例えば、（i）ハロゲン原子とヒドロキシル基（又はメルカプト基）との組み合わせ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がハロゲン原子であり、他方がヒドロキシル基（又はメルカプト基）の水素原子である組み合わせ］、（ii）ヒドロキシル基とヒドロキシル基との組み合わせ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がヒドロキシル基であり、他方がヒドロキシル基の水素原子である組み合わせ］、（iii）ハロゲン原子とアルケニル基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がハロゲン原子であり、他方がアルケニル基の水素原子である組合せ］、（iv）アルキルスルホニルオキシ基とアルケニル基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がアルキルスルホニルオキシ基であり、他方がアルケニル基の水素原子である組合せ］、（v）アルキルスルホニルオキシ基とメルカプト基との組合せ［詳細には、Ｌ１及びＬ２の一方がアルキルスルホニルオキシ基であり、他方がメルカプト基の水素原子である組合せ］などが例示できる。
　式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物との反応は、前記脱離基及び脱離原子の組み合わせに応じて選択できる。
　前記態様（i）は、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、塩基の存在下で、反応させることにより式（１）の化合物を得ることができる。
　塩基としては、有機塩基（第３級アミン類など）であってもよいが、通常、無機塩基である。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩（アルカリ金属炭酸水素塩を含む）などが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を用いる場合が多い。塩基の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．９～１０モル程度の範囲から選択でき、通常、１～５モル（例えば、１．０５～５モル）、さらに好ましくは１～３モル（例えば、１．１～２モル）程度であってもよい。
　反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）など）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
　反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０～１００℃程度）又は室温（例えば、１５～２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
　前記態様（ii）は、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、光延反応条件下で反応させることにより、式（１）で表される目的化合物を得ることができる。光延反応については、文献：SYNTHESIS，1981,1(1981年)などを参照できる。
　光延反応（Mitsunobu reaction）は、ヒドロキシル基を活性化するための活性化成分、例えば、アゾジカルボン酸エステル類及びトリフェニルホスフィン類の存在下、又は（シアノメチレン）ホスホラン試薬の存在下で行うことができる。アゾジカルボン酸エステル類としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）などのアゾジカルボン酸アルキルエステルなどが例示でき、トリアリールホスフィン類としては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などが例示できる。また、（シアノメチレン）ホスホラン試薬としては、例えば、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン、（シアノメチレン）トリエチルホスホラン、（シアノメチレン）トリブチルホスホランなどが例示できる。これらの成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの活性化成分の使用量は、例えば、式（５）で表される化合物（又は式（６）で表される化合物）１モルに対して、０．７～５モル程度の範囲から選択でき、通常、１～２．５モル（例えば、１～１．５モル）程度であってもよい。
　反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、反応に不活性な種々の有機溶媒、例えば、炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素など）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの鎖状エーテル、１，４－ジオキサン、ＴＨＦなどの環状エーテル）、エステル類（酢酸エチルなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アミド類（ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど）、スルホキシド類（ＤＭＳＯなど）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどの第三級アミン類、リン酸トリメチルなどのリン酸エステル類などが例示できる。これらの溶媒は単独で又は混合して使用できる。溶媒は、炭化水素類（トルエンなど）、非プロトン性溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）である場合が多い。
　反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０～１００℃程度）又は室温（例えば、１５～２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
　前記態様（iii）は、例えば、式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物とを、塩基及び触媒の存在下で、反応させることにより式（１）で表される目的化合物を得ることができる。
　塩基としては、無機塩基（アルカリ金属塩など）であってもよいが、通常、有機塩基である。有機塩基としては、例えば、脂肪族アミン［例えば、トリＣ１－４アルキルアミン（トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリブチルアミンなど）などの脂肪族第３級アミン］、芳香族アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどの芳香族第３級アミン）、複素環式アミンなどが例示できる。これらの塩基は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。塩基としては、トリエチルアミンなどのトリＣ１－４アルキルアミンを用いる場合が多い。塩基の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．９～１０モル程度の範囲から選択でき、通常、１～５モル（例えば、１．０５～５モル）、さらに好ましくは１～３モル（例えば、１．１～３モル）程度であってもよい。
　触媒としては、ヘック反応触媒、例えば、パラジウム錯体［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２－ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、（ＣＨ３ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など］などが汎用される。これらの触媒は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なお、これらの触媒は、必要により、ホスフィン配位子（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンなど）を併用してもよい。触媒の使用量は、ハロゲン原子（Ｌ１又はＬ２）を有する化合物１モルに対して、０．００１～０．５モル、好ましくは０．００５～０．３モル、さらに好ましくは０．０１～０．１モル程度であってもよい。
　反応は溶媒の非存在下で行ってもよいが、通常、溶媒中で行われる。溶媒は、前記態様（i）の反応と同様の溶媒（例えば、ケトン類、ニトリル類、アミド類などの非プロトン性極性溶媒）、エーテル類（１，４－ジオキサンなどの環状エーテルなど）である場合が多い。
　反応は、不活性雰囲気又は空気中で行うことができ、反応系の還流温度以下、例えば、加熱下（例えば、３０～１５０℃程度）又は室温（例えば、１５～２５℃）で行うことができる。反応は、常圧、減圧又は加圧下のいずれで行ってもよい。
　なお、ハロゲン原子とアルケニル基との組合せの反応はヘック反応と称される場合がある。ヘック反応の詳細は、例えば、文献（第４版　実験化学講座１９　有機合成Ｉ　炭化水素・ハロゲン化合物　日本化学会編　ｐ１２３～１３２、平成４年６月５日発行）などを参照できる。
　得られたラクタム化合物とその塩は、相互に変換可能である。例えば、ラクタム化合物を、有機酸、無機酸による酸処理、有機塩基、無機塩基による塩基処理することによりラクタム化合物の塩を生成でき、ラクタム化合物の塩を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基）又は酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸などの強酸）で処理することにより塩を遊離化してラクタム化合物を生成させることができる。
　得られた式（１）で表されるラクタム化合物又はその塩は、必要により、慣用の分離又は精製（あるいは単離）方法、例えば、ろ過、転溶、塩析、蒸留、溶媒除去、析出、晶析、再結晶、デカンテーション、抽出、乾燥、洗浄、クロマトグラフィー、及びこれらの組み合わせなどにより、分離又は精製してもよい。
　なお、中間体としての化合物（５）、化合物（６）は公知の慣用の方法又は類似の方法で調製できるとともに、市販品として購入できる。また、これらの中間体の調製には、下記の合成例も参照できる。
　例えば、基－Ｘ３－Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物（５）は、２－メチルイソフタル酸ジアルキルエステルを、ハロゲン源（ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミドなど）と、反応開始剤（アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）や過酸化ベンゾイルなどのラジカル発生源）とでハロゲン化して、２－ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルを調製し、この２－ハロメチルイソフタル酸ジアルキルエステルとアニリン誘導体とを反応させて環化させることにより調製できる。前記ハロゲン化反応の溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（四塩化炭素など）、芳香族炭化水素（ベンゼンなど）などが使用でき、反応温度は、加熱条件、好ましくは還流条件下で行われることが多い。環化反応は、溶媒（ＤＭＦなど）中で行うことができ、適当な温度、例えば、室温～２００℃［好ましくは１００～１５０℃程度（例えば、１２０℃前後）］で加熱撹拌することにより行うことができる。
　なお、２－メチルイソフタル酸ジアルキルエステルは、２，６－ジシアノトルエンを酸又はアルカリにより加水分解して、ジカルボン酸を生成させ［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのニトリルからの加水分解によるカルボン酸の合成を参照］、生成したジカルボン酸をエステル化することにより得ることができる［例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版（平成４年１１月３０日），実験化学講座５版（平成１７年３月３１日）等のカルボン酸からのエステル類の合成の項、「protective group in organic synthesis」（第３版，JOHN WILEY & SONS, INC.，New York，1991）などを参照］。
　また、化合物（５）において、基－Ｘ３－Ｌ１がカルボキシル基である化合物は、基－Ｘ３－Ｌ１がアルコキシカルボニル基である化合物を、アルカリの存在下、加水分解することにより調製できる。加水分解は、溶媒中、室温～加熱下で行うことができ、溶媒としては、水、水と水溶性有機溶媒［アルコール（メタノール，エタノールなど）、ジオキサンなど］との混合溶媒が使用できる。
　基－Ｘ３－Ｌ１がカルボキシル基である化合物を、慣用の方法により、還元剤を用いて還元することにより、基－Ｘ３－Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物に誘導できる。還元剤の詳細は、例えば、「MARCH’S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY」（第４版，JOHN WILEY & SONS, INC.，New York，1992）を参照できる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム－塩化アルミニウム、ボラン－ＴＨＦ錯体、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウムナトリウム、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどが例示できる。好ましい還元剤には、ボラン－ＴＨＦ錯体などが含まれる。反応は、例えば、溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ｎ－ヘキサン又はこれらの混合溶媒など）中で行うことができ、反応温度は、例えば、－１００℃～加熱下（好ましくは０℃～室温）程度で行うことができる。
　基－Ｘ３－Ｌ１がヒドロキシメチル基である化合物を、ハロゲン化することにより、基－Ｘ３－Ｌ１がハロメチル基である化合物を誘導できる。ハロゲン化の条件には、慣用の方法、一般的な方法が採用でき、例えば、新実験化学講座（丸善株式会社），実験化学講座４版，実験化学講座５版などのハロゲン化物の項を参照できる。ハロゲン化剤としては、例えば、「トリフェニルホスフィンとＮ－ブロモコハク酸イミド又はＮ－クロロコハク酸イミド」、「トリフェニルホスフィンと四塩化炭素又は四臭化炭素」、「塩化チオニルとＤＭＦ又はピリジン」、「光延条件下において塩化リチウム、臭化リチウム、塩化亜鉛又は臭化亜鉛」などが挙げられる。反応は溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、四臭化炭素、ＴＨＦなど）中で行うことができ、反応温度は、例えば、－１００℃～１００℃（例えば、０℃～室温）で行うことができる。
　例えば、基－Ｘ４－Ｌ２がヒドロキシル基である化合物（６）は、環Ｚの種類に応じて、公知の方法により、調製できる。例えば、環Ｚがインダン環である化合物［例えば、（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチルなど］は、文献：J.Med.Chem.,50,984-1000(2007)に記載の方法などに従って調製でき、環Ｚがインドール環である化合物［例えば、（５－ヒドロキシインドール－１－イル）酢酸エチルなど］は、文献：Bioorganic.Med.Chem.Lett.,17,3630-3635(2007)に記載の方法などに従って調製できる。なお、環Ｚが複素環である化合物の調製方法は、文献（第４版　実験化学講座２４　有機合成ＶＩ　ヘテロ元素・典型金属元素化合物　日本化学会編　ｐ４６３～５４９、平成４年９月２５日発行）などを参照してもよい。
　基－Ｘ４－Ｌ２がハロアルキルオキシ基である化合物（６）は、基－Ｘ４－Ｌ２がヒドロキシル基である化合物とジハロアルカン（１－ブロモ－２－クロロエタン、１－ブロモ－３－クロロプロパンなどのブロモ－クロロアルカン）とを反応させることにより調製できる。なお、この反応は、前記態様（i）の反応と同様の条件で行ってもよい。
　基－Ｘ４－Ｌ２がアルケニル基である化合物は、基－Ｘ４－Ｌ２がヒドロキシル基である化合物とハロアルカンスルホン酸類（トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）とを、溶媒（ピリジンなど）の存在下で反応させることにより、基－Ｘ４－Ｌ２がハロアルカンスルホニルオキシ基である化合物を調製し、この化合物とアルケニル化剤（ビニルボロン酸ジアルキル、トリアルキル（ビニル）錫など）とを、溶媒（水、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）、アルカリ金属塩（炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、塩化リチウムなどの塩酸塩など）、及び触媒（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム錯体など）の存在下で反応させることにより得ることができる。また、基－Ｘ４－Ｌ２がハロアルカンスルホニルオキシ基である化合物の代わりに、ハロゲン原子である化合物でも同様の操作により基－Ｘ４－Ｌ２がアルケニル基である化合物を得ることができる。
　基－Ｘ４－Ｌ２がメルカプト基である化合物は、基－Ｘ４－Ｌ２がハロゲン原子である化合物とチオシアン酸塩（チオシアン酸ナトリウムなど）とを反応させて、基－Ｘ４－Ｌ２がチオシアナト基である化合物を調製し、この化合物と還元剤（ジチオトレイトールなど）とを、溶媒（メタノールなど）及びリン酸塩（リン酸二水素カリウムなど）の存在下で反応させることにより得ることができる。
　環Ｚが下記式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される縮合環である化合物は、環Ｚが下記式（２ｅ）で表される縮合環（環Ｚ２の不飽和結合）にエナンチオ選択的に水素を付加させること（不斉水素化反応）により得ることができる。なお、反応の詳細は、例えば、特表２００９－５４２５８０号公報などを参照してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、環Ｚ１、環Ｚ２、Ｇ１及びｍは前記に同じ）
　例えば、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される縮合環である化合物［（Ｓ）体又は（Ｒ）体］は、環Ｚが式（２ｅ）で表される縮合環である化合物と塩基と触媒とを含む混合物を、水素雰囲気下に供することにより得ることができる。
　塩基としては、水酸化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１－４アルコキシド）、アルカリ金属チオアルコキシド（例えば、ナトリウムチオメトキシドなどのアルカリ金属チオＣ１－４アルコキシド）、これらの組み合わせなどが例示できる。これらの塩基のうち、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１－４アルコキシドが好ましい。塩基の割合は、式（２ｅ）で表される化合物１モルに対して、例えば、０．０１～１００モル、好ましくは０．１～１０モル程度であってもよい。
　触媒としては、特定の光学活性体の生成反応を促進できる限り特に制限されず、通常、遷移金属と配位子とを含む触媒（例えば、錯体又は配位化合物など）である場合が多い。なお、反応系中又は反応に供する前に遷移金属錯体を形成してもよい。
　遷移金属としては、周期表８族元素（鉄、ルテニウムなど）、周期表９族元素（コバルト、ロジウムなど）などが挙げられる。
　配位子としては、少なくとも光学活性を有する配位子（不斉配位子）を用いるのが好ましい。不斉配位子としては、例えば、アミン配位子（１，２－ジフェニル－１，２－エタンジアミンなどのジフェニルＣ２－６アルカンジアミンなど）などであってもよいが、通常、ホスフィン配位子を用いる場合が多い。ホスフィン配位子としては、例えば、ジシクロアルキルホスフィノ基を有する配位子［例えば、ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビＣ６－１０アリールなど］、ジアリールホスフィノ基を有する配位子［例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）Ｃ２－６アルカン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ビＣ５－１０シクロアルカン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ビＣ６－１０アリール（例えば、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルなど）；ビス（ジフェニルホスフィノ）パラシクロファン；ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン；ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなど］、ホスホラノ基を有する配位子［例えば、ビスホスホラノＣ２－６アルカン（例えば、１，２－ビスホスホラノエタンなど）；ビスホスホラノＣ６－１０アレーンなど］、アルキルホスホナト基を有する配位子［例えば、ビス（ジＣ１－４アルキルホスホナト）フェロセン（例えば、１，１’－ビス（ジエチルホスホナト）フェロセンなど）］などが挙げられる。このように、光学活性を有する配位子を用いることで、対応する光学活性体を選択的に得ることができ、（Ｒ）体及び（Ｓ）体のうち、いずれか一方の光学活性体が過剰な又は富んだ化合物を得てもよい。
　代表的な触媒としては、ロジウムと不斉ホスフィン配位子とを含む触媒などが挙げられ、例えば、ロジウム錯体［例えば、（１，５－シクロオクタジエン）ロジウムトリフルオロメタンスルホネート、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレートなどの非不斉配位子（シクロアルカジエンなど）が配位したロジウム錯体など］と不斉ホスフィン配位子［例えば、ビスホスホラノＣ２－６アルカン、ビス（ジＣ１－４アルキルホスホナト）フェロセンなど］とを組み合わせて用いる場合が多い。
　触媒の割合は、特に制限されず、式（２ｅ）で表される化合物１モルに対して、例えば、０．００００１～０．１モル、好ましくは０．０００１～０．０５モル部程度であってもよい。
　不斉水素化反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、これらの混合溶媒などが例示できる。溶媒の割合は、式（２ｅ）で表される化合物１重量部に対して、０．１～２００重量部、好ましくは１～１５０重量部程度であってもよい。
　不斉水素化反応において、反応温度は、－３０℃～加熱下、好ましくは室温～１００℃（例えば、２０～５０℃程度）であってもよい。反応系の水素圧（分圧）は、例えば、０．１～１０ＭＰａ、好ましくは０．２～１ＭＰａ程度であってもよい。
　なお、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物の光学純度を、光学分割により向上させてもよい。光学分割法としては、特に制限されず、例えば、環Ｚが式（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物（又はラセミ体）と光学活性を有する塩基［例えば、ｐ－（１－アミノエチル）トルエンなどの（α－アミノＣ２－４アルキル）（Ｃ１－４アルキル）Ｃ６－１０アレーン類など］とを反応させて塩を形成し、その塩を晶析、再結晶などにより精製する方法などが挙げられる。
　（ＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物）
　前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその塩は、ＰＰＡＲに対して高い結合特性又は選択的結合特性を有しており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化可能であり、好ましくはＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδ（特に、ＰＰＡＲδ）に対して高い活性を有している。前記ラクタム化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ活性化剤として有用である。
　本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、少なくとも前記式（１）で表されるラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を含有すればよく、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩単独で構成してもよい。ＰＰＡＲ活性化剤は、通常、前記ラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。また、本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、所望により担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）などとを組み合わせた医薬組成物（又は製剤）で構成してもよい。
　また、本発明の医薬組成物は、前記式（１）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、必要により担体とで構成できる。
　担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤（粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、座剤など）、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）、液剤（溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、ローション剤、注射剤など）などであってもよい。また、前記粉剤及び／又は液剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。なお、吸入剤などで利用されるエアゾール剤において、エアゾールの発生方法は、特に制限されず、例えば、同一密封容器に医薬有効成分と代替フロン等の噴射剤とを充填し、スプレーする方法であってもよく、また、医薬有効成分と別の容器に充填した二酸化炭素や窒素等の圧縮ガスを用いたネブライザーやアトマイザーなどの形態による方法であってもよい。さらに、製剤は経口投与製剤であってもよく、非経口投与製剤（点鼻剤、吸入剤、経皮投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（注射剤（水性注射剤、非水性注射剤など）などの溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。本発明の製剤は固形製剤（特に経口投与製剤）である場合が多い。
　前記担体は、例えば、局方の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物辞典２０００」（薬事日報社、２００２年３月発行）、（３）「医薬品添加物辞典２００５」（薬事日報社、２００５年５月発行）、（４）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（５）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）に収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて適宜選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤及び崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多く、脂質などの添加剤を用いてもよい。
　前記賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムなどの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；寒天、アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース又はその塩（カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドン）、クロスコポビドンなど）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタアクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート－（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
　液剤の担体のうち油性担体としては、動植物系油剤（ホホバ油、オリーブ油、やし油、綿実油などの植物系油剤；スクアランなどの動物系油剤など）、鉱物系油剤（流動パラフィン、シリコーンオイルなど）などが例示できる。水性担体としては、水（精製又は無菌水、注射用蒸留水など）、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、水溶性有機溶媒［エタノール、イソプロパノールなどの低級脂肪族アルコール；（ポリ）アルキレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；グリセリンなど］、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。また、半固形剤の担体は、前記固形製剤の担体及び／又は液剤の担体から選択してもよい。さらに、半固形剤の担体は、脂質を含んでいてもよい。
　脂質としては、ワックス類（蜜ろう、カルナバろう、ラノリン、パラフィン、ワセリンなど）、長鎖脂肪酸エステル（飽和又は不飽和脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸と多価アルコール［ポリＣ２－４アルキレングリコール、グリセリン又はポリグリセリンなど）とのエステル（グリセライドなど）など］、硬化油、高級アルコール（ステアリルアルコールなどの飽和脂肪族アルコール、オレイルアルコールなどの不飽和脂肪族アルコールなど）、高級脂肪酸（リノール酸、リノレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸など）、金属石鹸類（例えば、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムなどの脂肪酸金属塩など）などが例示できる。
　製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、乳化剤（例えば、非イオン性界面活性剤などの各種界面活性剤など）、分散剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤（カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチンなどの水溶性高分子；カルボキシメチルセルロースなどのセルロースエーテル類など）、ｐＨ調整剤又は緩衝剤（クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝剤など）、安定剤、防腐剤又は保存剤（メチルパラベン、ブチルパラベンなどのパラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤（安息香酸ナトリウムなどの安息香酸類など）、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、着色剤（ベンガラなどの染顔料など）、矯臭剤又は香料（芳香剤など）、清涼化剤、消泡剤、等張化剤、無痛化剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
　例えば、注射剤では、通常、前記添加物として、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤などを使用する場合が多い。なお、投与時に溶解あるいは懸濁して使用するための粉末注射剤では、粉末注射剤で使用される慣用の添加剤が使用できる。
　また、吸入剤、経皮吸収剤などの局所投与剤では、上記添加物として、通常、溶解補助剤、安定剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤などが使用される場合が多い。
　前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩とともに、必要により、作用の増強、投与量の低下及び副作用の低減等を目的として、その効果に悪影響を及ぼさない１種以上の他の薬剤を併用してもよい。併用可能な薬剤としては、低分子（例えば、低分子の薬剤）、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよく、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「利尿剤」、「抗血栓剤」、「アルツハイマー病治療薬」、「抗うつ剤」、「抗狭心症薬」、「抗不整脈薬」、「血管拡張薬」、「抗炎症剤」、「抗腫瘍剤」などが挙げられる。
　本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、それぞれ、前記式（Ｉ）で表されるラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十五改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
　本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物は、安全性が高く、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）、特にヒトに対し、安全に用いられる。
　本発明のＰＰＡＲ活性化剤及び医薬組成物の投与量は、投与対象、投与対象の年齢、体重、性別及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法等により、適宜選択することができる。また、投与方法も同様にこれらの要件を考慮して選択できる。
　（予防及び／又は治療剤）
　前記式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、ＰＰＡＲに対して特異的な結合特性を示し、ＰＰＡＲを効果的に活性化できるため、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）及び／又は糖などの代謝を促進することができる。そのため、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩（若しくは前記ＰＰＡＲ活性化剤又は前記医薬組成物）は、（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤として有効である。なお、このような予防又は治療剤は、通常、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する。
　また、前記疾患（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）としては、例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患などが例示できる。
　前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤において、前記ラクタム骨格を有する化合物又はその薬理学的に許容可能な塩のヒトに対する投与量は、１日当たり、通常、０．０１～１０００ｍｇ程度、好ましくは０．１～７５０ｍｇ程度、さらに好ましくは０．１～５００ｍｇ（例えば、０．１～３００ｍｇ）程度の範囲から選択できる。特に、本発明のラクタム化合物又はその塩は、ＰＰＡＲ活性化能が著しく高いため、低用量であっても有効である。前記ＰＰＡＲ活性化剤、医薬組成物、予防及び／又は治療剤は、１日当たり、１回又は複数回（２～６回程度）投与できる。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　合成例１　４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）３－アセトキシ－２－メチル安息香酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　３－アセトキシ－２－メチル安息香酸（９．９２ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７．７７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．８２ｍＬ，６１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応後、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。この抽出液から溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の３－アセトキシ－２－メチル安息香酸メチル（収量８．６５ｇ，収率８１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　３－アセトキシ－２－メチル安息香酸メチル（５．３８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液にＮ－ブロモコハク酸イミド（４．６０ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，３１３ｍｇ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を除去することにより３－アセトキシ－２－ブロモメチル安息香酸メチルを得た。この化合物（５４０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及び１－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、次いで１５０℃で２時間撹拌した。放冷後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。１Ｎ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸で中和した後、水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して、４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（収量４０９ｍｇ，収率７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９５（２Ｈ，ｓ），７．０７－７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５－７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３５－７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８－７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４－８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）。
　合成例２　４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　合成例１と同様にして３－アセトキシ－２－メチル安息香酸メチル（８３３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）から合成した３－アセトキシ－２－ブロモメチル安息香酸メチル及び４－トリフルオロメトキシアニリン（７２６ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を１５０℃で３時間撹拌し、放冷後、炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、一夜撹拌した。さらに水を添加し、濃塩酸で中和し、析出物をろ取後、乾燥して４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（収量６２７ｍｇ，収率５１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９１（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３－７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ａｐｐ－ｄｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ）。
　合成例３　４－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　合成例１の工程（ｉｉ）において、１－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンに代えて、４－メチルアニリン（４２９ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、適宜反応スケールを変更する以外は、合成例１と同様に操作を行い、４－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンを合成した（収量５６０ｍｇ，収率５９％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．２０－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
　合成例４　４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）２－メチルイソフタル酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２，６－ジシアノトルエン（２．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２０ｍＬ）懸濁液に１４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、１５０℃で一夜撹拌した。濃塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２－メチルイソフタル酸（３．６１ｇ，ｑｕａｎｔ）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ）,７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）,７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）,１３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｉ）２－メチルイソフタル酸ジメチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　上記（ｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸（３．５９ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の塩酸－メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して２－メチルイソフタル酸ジメチル（３．６１ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９１（６Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　上記（ｉｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸ジメチル（１．６７ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．４２ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，１４３ｍｇ)を加え、８時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
　上記で得られた２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２９ｇ，８．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を６０℃で２時間、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、得られた結晶をろ取し、乾燥して４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１．８４ｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｖ）４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　上記（ｉｉｉ）で得られた４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（６７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、７０分間加熱還流した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（６０４ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．３２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｖ）４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　上記（ｉｖ）で得られた４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（５７４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４５分間、室温で一夜撹拌した。さらに、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間半撹拌した。メタノールを加え、溶媒を留去した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（５２０ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｖｉ）４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　上記（ｖ）で得られた４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２．００ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１．７４ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応終了後、メタノール（２ｍＬ）を加え、室温にて２０分撹拌した。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２．００ｇ，８３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
　合成例５　４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　合成例４（ｉｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸ジメチル（５．００ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（７５ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（４．２７ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，４００ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
　上記で得られた２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４．２５ｇ，２４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間半、１２０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（７．１７ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．５Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　上記（ｉ）で得られた４－メトキシカルボニル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（７．１１ｇ，２０．２３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．２ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０．４ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（６．６３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００－８．１０（３Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　上記（ｉｉ）で得られた４－カルボキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（４．００ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（３８．８ｍＬ，４１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル－ヘキサンにて洗浄し、４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３．３２ｇ，８７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ），７．８８－７．９６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４－ヒドロキシメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１．２９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で５０分間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１．４８ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９１－７．９７（２Ｈ，ｍ）。
　合成例６　４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－メトキシカルボニル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　合成例４（ｉｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸ジメチル（２．００ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．７１ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，１５０ｍｇ）を加え、３時間半加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
　上記で得られた２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び１－アミノ－４－メチルベンゼン（１．０３ｇ，９．６１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して４－メトキシカルボニル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２．１４ｇ，７９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－カルボキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　上記（ｉ）で得られた４－メトキシカルボニル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２．００ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、１７時間半室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（５．３ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４－カルボキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１．８４ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４－ヒドロキシメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　上記（ｉｉ）で得られた４－カルボキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１．３０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（６．９ｍＬ，７．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間、室温で２５．５時間撹拌した。反応液に氷冷下メタノールを加え、溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジエチルエーテル－ヘキサンにて洗浄し、４－ヒドロキシメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１．０１ｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（ｉｖ）４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた４－ヒドロキシメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（９６３ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）懸濁液にトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（６５０ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．２３－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７３－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
　合成例７　４－ブロモメチル－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　合成例４（ｉｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸ジメチル（２．２９０ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（１．９５８ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，３００ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
　上記で得られた２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び４－ブロモアニリン（１．８９２ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間、１２０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノール、次いで水にて希釈した。得られた結晶をろ取、水洗し、乾燥して２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オン（２．６５９ｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）２－（４－ブロモフェニル）－４－カルボキシイソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　上記（ｉ）で得られた２－（４－ブロモフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オン（２．６０３ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．６４ｍＬ，１１．２８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１１．２８ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して２－（４－ブロモフェニル）－４－カルボキシイソインドリン－１－オン（２．５７０ｇ，１０３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　上記（ｉｉ）で得られた２－（４－ブロモフェニル）－４－カルボキシイソインドリン－１－オン（２．４３２ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（１３．４３ｍＬ，１４．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液に氷冷下でメタノールを徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オン（２．２７７ｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８－７．７２（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）４－ブロモメチル－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた２－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オン（２．２５７ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．７９１ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．８９４ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。更に、氷冷下トリフェニルホスフィン（０．９３１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．６３１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間半撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、４－ブロモメチル－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オン（２．０７０ｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．４８－７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．４Ｈｚ）。
　合成例８　４－ブロモメチル－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）２－（４－クロロフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　合成例４（ｉｉ）で得られた２－メチルイソフタル酸ジメチル（３．１２３ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液にブロモコハク酸イミド（２．６７０ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，４００ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ別し、反応溶液から溶媒を留去して、２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチルを得た。
　上記で得られた２－ブロモメチルイソフタル酸ジメチル全量及び４－クロロアニリン（１．９１４ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を６０℃で１．５時間、１２０℃で１．５時間撹拌した。放冷後、反応液をメタノールにて希釈した。得られた結晶をろ取、メタノールにて洗浄し、乾燥して２－（４－クロロフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オン（３．１５０ｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－カルボキシ－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　上記（ｉ）で得られた２－（４－クロロフェニル）－４－メトキシカルボニルイソインドリン－１－オン（３．１３２ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１４ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．７９ｍＬ，１５．５７ｍｍｏｌ）を加え、７時間室温にて撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸（１５．５７ｍＬ）を加え、氷水にて希釈し、生じた結晶をろ取した。得られた結晶は水洗後、乾燥して４－カルボキシ－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オン（２．７９６ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉｉ）２－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　上記（ｉｉ）で得られた４－カルボキシ－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オン（２．７８８ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフラン錯体（２４．２３ｍＬ，２４．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液に氷冷下でメタノールを徐々に加えた後、減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液は、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、２－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オン（２．５４８ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．３５－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４４－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８０－７．８８（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）４－ブロモメチル－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　氷冷下、上記（ｉｉｉ）で得られた２－（４－クロロフェニル）－４－ヒドロキシメチルイソインドリン－１－オン（２．５２２ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３．６２５ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４６０ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２７時間撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモメチル－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オン（２．４８０ｇ，８０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８５－７．９２（３Ｈ，ｍ）。
　合成例９　４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　３－ブロモ－２－メチル安息香酸メチル（８２４ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（６４１ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（水含有量２５重量％，５０ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を留去することにより３－ブロモ－２－ブロモメチル安息香酸メチルを得た。
　この化合物全量及び４－トリフルオロメチルアニリン（６４４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を６０℃で１時間撹拌し、さらに１５０℃で１時間半撹拌した。放冷後、反応混合物に水及びメタノールを加え、析出物をろ取後、乾燥することにより、４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（収量１．１５ｇ，収率９０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８１（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　合成例１０　４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　４－トリフルオロメトキシアニリンを用い、合成例９と同様に操作し、４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンを合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９－７．９５（２Ｈ，ｍ）。
　合成例１１　４－ブロモ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　４－メチルアニリンを用い、合成例９と同様に操作し、４－ブロモ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンを合成した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７－７．８２（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
　合成例１２　［５－（２－クロロエトキシ）インダン－１－イル］酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　J. Med. Chem., 50, 984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（２．２５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロエタン（１４．３４ｇ，１００．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。さらに、炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．７１ｇ，９４％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９７（３Ｈ，ｍ），３．４７－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）。
　合成例１３　［５－（３－クロロプロポキシ）インダン－１－イル］酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　J. Med. Chem., 50, 984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（２．２１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－クロロプロパン（１５．７４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（４．８９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．６７ｇ，９０％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３２－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９６（３Ｈ，ｍ），３．４７－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ）。
　合成例１４　（５－ビニルインダン－１－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（５－トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（１．１７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０３ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（５－トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン－１－イル）酢酸エチル（１．７６ｇ，９４％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８３－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５４－３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）（５－ビニルインダン－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　上記（ｉ）で得られた（５－トリフルオロメタンスルホニルオキシインダン－１－イル）酢酸エチル（１．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチル（１．２５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．３５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）懸濁液を８０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．９４ｇ，８８％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．５２－３．６３（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ）。
　合成例１５　［５－（２－クロロエトキシ）インドール－１－イル］酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　Bioorganic. Med. Chem. Lett., 17, 3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインドール－１－イル）酢酸エチル（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、１－ブロモ－２－クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、アセトニトリル（１０ｍＬ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、二夜加熱還流した。さらに、１－ブロモ－２－クロロエタン（７．１６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、三夜加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．７０ｇ，６０％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．９Ｈｚ）。
　合成例１６　［５－（３－クロロプロポキシ）インドール－１－イル］酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　Bioorganic. Med. Chem. Lett., 17, 3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインドール－１－イル）酢酸エチル（２．１９ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－クロロプロパン（７．８６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。さらに、１－ブロモ－３－クロロプロパン（７．８６ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２．６２ｇ，８９％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１１－７．１５（２Ｈ，ｍ）。
　合成例１７　（５－ビニルインドール－１－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（５－ブロモインドール－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　５－ブロモインドール（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（９．２９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（４．６８ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７．０１ｇ，９７％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）（５－ビニルインドール－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　上記（ｉ）で得られた（５－ブロモインドール－１－イル）酢酸エチル（１．６３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチル（１．２５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．３５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）懸濁液を８０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．９４ｇ，８８％）の油状物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．６３－７．６４（１Ｈ，ｍ）。
　合成例１８　（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチルの合成
（ｉ）４－（３－ヒドロキシフェニルチオ）－３－オキソ酪酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　３－メルカプトフェノール（４．２０ｍＬ，４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６．９０ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液に４－クロロアセト酢酸メチル（６．２１ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間半撹拌した後、セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５．１１ｇ，５２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　メタンスルホン酸（２５ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に上記（ｉ）で得られた４－（３－ヒドロキシフェニルチオ）－３－オキソ酪酸メチル（２．４０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１５分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．２６ｇ，５７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　合成例１９　（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　合成例１８で得られた（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．４８ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２０５ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５－２．６８（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７６－３．８６（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ）。
　合成例２０　（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成
（ｉ）４－チオシアナト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフトールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフトール（１．０４ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液にチオシアン酸ナトリウム（１．８２ｇ，２２．４０ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（７２０ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）、臭素（１．２３ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和食塩水を加え、有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（９７１ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７－１．９０（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）（４－チオシアナト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　上記（ｉ）で得られた４－チオシアナト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフトール（９５３ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．６６ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（８５３ｍｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出して、目的化合物（１．２９ｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５－１．８９（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　上記（ｉｉ）で得られた（４－チオシアナト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチル（４０８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（２８１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に０．０２Ｍ　リン酸二水素カリウム（１．４ｍＬ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２７ｍｇ，６１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８５（４Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　合成例２１　（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）（６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１．０４ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．２８ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１．１７ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．２０ｇ，７５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９４－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３３－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３４－６．３９（１Ｈ，ｍ），６．５９－６．６４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　氷冷下、上記（ｉｉ）で得られた１－エトキシカルボニルメチル－６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（７４８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に三臭化ほう素－ジクロロメタン溶液（３．６０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（１９４ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９３－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２９－６．３２（１Ｈ，ｍ），６．５２－６．５４（２Ｈ，ｍ）。
　合成例２２　（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）２－ヒドロキシクロマンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　３，４－ジヒドロクマリン（１．４８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム－トルエン溶液（１１．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で２時間撹拌した。水を加え、室温へとゆっくり昇温した後、室温で一夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．３１ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９１－３．０５（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８０－６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．１５（２Ｈ，ｍ）
（ｉｉ）（２Ｅ）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－２－ペンテン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　上記（ｉ）で得られた２－ヒドロキシクロマン（６９６ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（１．９４ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１８ｍＬ）溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（８１６ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７５－２．８１（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ），５．８３－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．８４－６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９－７．１２（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（２Ｅ）－５－（２－ヒドロキシ－５－チオシアナトフェニル）－２－ペンテン酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　上記（ｉｉ）で得られた（２Ｅ）－５－（２－ヒドロキシフェニル）－２－ペンテン酸エチル（８１０ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液にチオシアン酸ナトリウム（８９４ｍｇ，１１．０３ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（３７８ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、臭素（０．１９ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５５４ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４８－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７６－２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．８２－５．８９（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９５－７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３３（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｖ）（６－チオシアナトクロマン－２－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　上記（ｉｉｉ）で得られた（２Ｅ）－５－（２－ヒドロキシ－５－チオシアナトフェニル）－２－ペンテン酸エチル（５４５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６４０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（２１９ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．９１（３Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２－４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７０－６．７３（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２０（２Ｈ，ｍ）。
（ｖ）（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　上記（ｉｖ）で得られた（６－チオシアナトクロマン－２－イル）酢酸エチル（２１６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（１５６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０．０２Ｍ　リン酸二水素カリウム（０．７８ｍＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（１９７ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３９－４．４９（１Ｈ，ｍ），６．６７－６．７０（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．０７（２Ｈ，ｍ）。
　合成例２３　（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　６－ヒドロキシ－３－クマラノン（１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（４．８７ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を一夜加熱還流した。水と１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２１９ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
　合成例２４　（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１．１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に活性炭素－パラジウム（１０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２日間撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（９０３ｍｇ，８１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４９－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．７４－３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．７９（２Ｈ，ｍ），６．３０－６．３４（２Ｈ，ｍ），６．９６－７．００（１Ｈ，ｍ）。
　合成例２５　（６－ビニルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）［６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラン－３－イル］酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　氷冷下、合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１．５３ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液にピリジン（２．８１ｍＬ，３４．６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６８ｍＬ，１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．９９ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）（６－ビニルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　上記（ｉ）で得られた［６－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾフラン－３－イル］酢酸エチル（１．６０ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液にトリブチル（ビニル）すず（１．９８ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．９２ｇ，４５．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５０７ｍｇ，４９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１７．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４９－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
　合成例２６　（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）６－（４－メトキシベンジルオキシ）－１－テトラロンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　６－ヒドロキシ－１－テトラロン（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３．５８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ｐ－メトキシベンジルブロミド（２．２１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（２．５６ｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８７－６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３２－７．３８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）１－エトキシカルボニルエチリデン－６－（４－メトキシベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　２－（トリメチルシリル）酢酸エチル（２．１４ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に－７８℃でリチウムヘキサメチルジシラザン（１１．５６ｍＬ，１１．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、そのままの温度で３０分間撹拌した。上記（ｉ）で得られた６－（４－メトキシベンジルオキシ）－１－テトラロン（２．５１ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。０℃へと昇温した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．８７ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７９－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４５－２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１５－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．８２（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８－４．９９（２Ｈ，ｍ），５．７０－６．２４（１Ｈ，ｍ），６．７１－６．８３（２Ｈ，ｍ），６．８９－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６０－７．６８（１Ｈ，ｍ）。
（ｉｉｉ）（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　上記（ｉｉ）で得られた１－エトキシカルボニルエチリデン－６－（４－メトキシベンジルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（１．８４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）溶液に活性炭素－パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（９０４ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４４－２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２４－３．３３（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　合成例２７　（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチルの合成
（ｉ）４－ヒドロキシインダンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　４－ヒドロキシ－１－インダノン（７４１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）懸濁液に水酸化パラジウム（１１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。セライトでろ過し、油状の目的化合物（５１４ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒ）。
（ｉｉ）７－チオシアナト－４－インダノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　上記（ｉ）で得られた４－ヒドロキシインダン（１．６２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（２．９４ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１．２４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に臭素（０．６２ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（１．９６ｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）（７－チオシアナトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　上記（ｉｉ）で得られた７－チオシアナト－４－インダノール（１．９２ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．９３ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（２．０２ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．９６ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｖ）（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　上記（ｉｉｉ）で得られた（７－チオシアナトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチル（１．１１ｇ，４．００ｍｍｏｌ）及びジチオトレイトール（８０２ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３２ｍＬ）懸濁液に０．０２Ｍ　リン酸二水素カリウム（４．０ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間半加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（８６９ｍｇ，８６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
　合成例２８　４－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸メチルの合成
（ｉ）１，２－ビス（ブロモメチル）－３－ニトロベンゼンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　１，２－ジメチル－３－ニトロベンゼン（１５．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（３９．１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、次いで過酸化ベンゾイル（７５％　ｉｎ　Ｗａｔｅｒ，６００ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液は冷却後、不溶物をろ過し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物の結晶（９．２７ｇ，３０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－ニトロインダン－２，２－ジカルボン酸ジメチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１０．９９ｇ，５６．９７ｍｍｏｌ）にメタノール（１３ｍＬ）及びジエチルエーテル（３９ｍＬ）、次いでマロン酸ジメチル（３．７６ｇ，２８．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。氷冷下、上記（ｉ）で得られた１，２－ビス（ブロモメチル）－３－ニトロベンゼン（８．００ｇ，２５．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去し、残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物の結晶（５．２７ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ）。
（ｉｉｉ）４－ニトロインダン－２－カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　上記（ｉｉ）で得られた４－ニトロインダン－２，２－ジカルボン酸ジメチル（６．２５ｇ，２２．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（１．１４ｇ）と水（１．５ｍＬ）を加え、１６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的化合物の結晶（４．１５ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２８－３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６３－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）４－アミノインダン－２－カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　上記（ｉｉｉ）で得られた４－ニトロインダン－２－カルボン酸メチル（４．５５ｇ，２０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（０．３ｇ）及び水（３ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温、常圧にて一夜撹拌した。反応溶液は不溶物をセライトろ過した後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的化合物の結晶（３．２８ｇ，８３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓ），３．２８－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（ｖ）４－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　上記（ｉｖ）で得られた４－アミノインダン－２－カルボン酸メチル（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１．６ｍＬ）懸濁液に、－５℃にて亜硝酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（１１．４ｍＬ）を加え、－５℃にて２時間、室温にて６時間半撹拌した。反応溶液は不溶物をろ過後、水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去し、目的化合物の固体（０．１５ｇ，５３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１２－３．４６（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
　合成例２９　（６－ブロモメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
（ｉ）酢酸３－メトキシベンジルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　氷冷下、３－メトキシベンジルアルコール（４．１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に無水酢酸（３．２２ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５．２５ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８５－６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）酢酸４－（２－クロロアセチル）－３－ヒドロキシベンジルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　上記（ｉ）で得られた酢酸３－メトキシベンジル（５．１５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に水温で塩化クロロアセチル（６．８３ｍＬ，８５．８ｍｍｏｌ）、塩化アルミニウム（１２．５９ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１．４３ｇ，２１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）６－アセトキシメチルベンゾフラン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　上記（ｉｉ）で得られた酢酸４－（２－クロロアセチル）－３－ヒドロキシベンジル（１．４３ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（９６７ｍｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物　（５３６ｍｇ，４４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０４－７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（ｉｖ）（６－アセトキシメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　上記（ｉｉｉ）で得られた６－アセトキシメチルベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン（５２５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、カルベトキシメチレントリフェニルホスホラン（４．４４ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を２日間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（５３９ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｖ）（６－ヒドロキシメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　上記（ｉｖ）で得られた（６－アセトキシメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（５３０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（６５３ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（２６３ｍｇ，５８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
（ｖｉ）（６－ブロモメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　氷冷下、上記（ｖ）で得られた（６－ヒドロキシメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（２６０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４３７ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２９６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間、室温で２時間半撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（２８８ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５２－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）。
　合成例３０　［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸メチルの合成
（ｉ）４－（クロロメチル）－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　氷冷下、４－クロロアセト酢酸エチル（１１．５６ｍＬ，８５．０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液にレゾルシノール（８．８１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して、標題化合物（１４．４２ｇ，８６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉ）（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　上記（ｉ）で得られた４－（クロロメチル）－７－ヒドロキシ－２Ｈ－クロメン－２－オン（１４．４２ｇ，６８．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を３時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃硫酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した後、食塩水で洗浄、減圧濃縮して、標題化合物（１１．６７ｇ，８９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）。
（ｉｉｉ）［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　上記（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸（５７７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（－）－１，１’－ビス［（２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ジエチルホスホナト］フェロセン（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．２９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、圧力０．４ＭＰａ、室温で３日間撹拌した。この溶液から溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（収量５２３ｍｇ，収率９０％，エナンチオマー過剰率８９．７％ｅｅ）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４０－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（ｉｖ）［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸メチルの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　上記（ｉｉｉ）で得られた［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸（５２３ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（収量４２５ｍｇ，収率７６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３１－６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６－６．９９（１Ｈ，ｍ）。
　合成例３１　［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸メチルの合成
（ｉ）［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　合成例３０（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸（５７７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、（＋）－１，１’－ビス［（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ジエチルホスホナト］フェロセン（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．２９ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、圧力０．４ＭＰａ、室温で２日間撹拌した。この溶液から溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（収量５１８ｍｇ，収率８９％，エナンチオマー過剰率８６．５％ｅｅ）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４０－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　上記（ｉ）で得られた［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸（５０３ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．３０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。この溶液から溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状の標題化合物（収量４２１ｍｇ，収率７８％，）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．３１－６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９６－６．９９（１Ｈ，ｍ）。
　実施例１　４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　合成例１で得られた４－ヒドロキシイソインドリン－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１－オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５－（３－クロロプロポキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（２９７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２９３ｍｇ，５３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６６－２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　上記（ｉ）で得られた４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。水を加え、１Ｎ塩酸を加えた。反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５４ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５３－１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．４９－２．８４（３Ｈ，ｍ），３．２７－３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例２　４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　合成例１で得られた４－ヒドロキシイソインドリン－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１－オン（５８６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５－（２－クロロエトキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（５６６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７８２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（７８２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（３８６ｍｇ，３６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５－４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　上記（ｉ）で得られた４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１０１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。水を加え、１Ｎ塩酸を加えた。反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（９１ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５７－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６１－２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．５２（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例３　４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　合成例２で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（４６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５－（２－クロロエトキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（４２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２８９ｍｇ，３５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．９７（３Ｈ，ｍ），３．４８－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４－４．４８（４Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　上記（ｉ）で得られた４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２６４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４７ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５７－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６２－２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３０－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．５１（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．３６－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０１－８．０７（２Ｈ，ｍ），１２．１９（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例４　４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　合成例３で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１２で得られた［５－（２－クロロエトキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（４２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（３２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（６６ｍｇ，９．０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４８－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３４－４．４６（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　上記（ｉ）で得られた４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（４８ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５７－１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６２－２．８９（３Ｈ，ｍ），３．２９－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．５０（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例５　４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　合成例２で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（４６４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５－（３－クロロプロポキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（４４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で二夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４６８ｍｇ，５５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６６－２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　上記（ｉ）で得られた４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（４４４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３８４ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５４－１．６７（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．５６－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２７－３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ）。
　実施例６　４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　合成例３で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３５９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び合成例１３で得られた［５－（３－クロロプロポキシ）インダン－１－イル］酢酸エチル（４４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（７３３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で二夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１６９ｍｇ，２３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６７－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４６－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．１３－４．２１（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１３－７．７７（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［３－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　上記（ｉ）で得られた４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１４６ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５－１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．８６（３Ｈ，ｍ），３．２８－３．３９（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６－７．８１（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例７　４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（１６８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２５９ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）。
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２０５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９０ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例８　４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）－５－ヒドロキシインダン－１－イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７（ｉ）と同様に操作し、４－（｛［（１Ｓ）－１－（エトキシカルボニルメチル）インダン－５－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（４４５ｍｇ，８７％）を合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．５０－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）。
（ｉｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（（１Ｓ）－１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（４２５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を実施例７（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（３９５ｍｇ，９８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例９　４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（９４９ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（６６１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（８４１ｍｇ，５９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７０－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（８００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間加熱撹拌した。さらに、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７４９ｍｇ，１００％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６３－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．３４－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．７７－７．８２（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１０　４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50,984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）－５－ヒドロキシインダン－１－イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９（ｉ）と同様に操作し、４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３２１ｍｇ，７１％）を合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８－２．９８（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３０３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を実施例９（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（２６５ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５８－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．９１（３Ｈ，ｍ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．７７－７．８２（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１１　４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１．１６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（６６１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し乾燥して、目的化合物（１．５８ｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　上記（ｉ）で合成した４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１．４８ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１．３４ｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１２　４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した［（１Ｓ）－５－ヒドロキシインダン－１－イル］酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１（ｉ）と同様に操作し、４－｛［（（１Ｓ）－１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（５２１ｍｇ，９９％）を合成した。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（（１Ｓ）－１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（（１Ｓ）－１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（４９５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を実施１１（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（４４８ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６３－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３３－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１３　４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　合成例７で得られた４－ブロモメチル－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オン（３８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４６８ｍｇ，９０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９－７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６－７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－ブロモフェニル）イソインドリン－１－オン（４４２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（４１４ｍｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３２－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８９－７．９５（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１４　４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）２－（４－クロロフェニル）－４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　合成例８で得られた４－ブロモメチル－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オン（２５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びJ. Med. Chem.，50，984-1000 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインダン－１－イル）酢酸エチル（１６９ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一夜撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガム状の目的化合物（２７５ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１－７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　上記（ｉ）で得られた２－（４－クロロフェニル）－４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）オキシ］メチル｝イソインドリン－１－オン（２４５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２２６ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５９－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．９２（３Ｈ，ｍ），３．３４－３．４２（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．９４－８．００（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１５　４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　合成例１０で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３３５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５－ビニルインダン－１－イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３６２ｍｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７５－３．０６（３Ｈ，ｍ），３．５７－３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８－７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，３．３Ｈｚ），７．９３－７．９９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３３２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２６３ｍｇ，８４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６４－１．７８（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７２－３．００（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．５１（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７－７．５１（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１３－８．１９（２Ｈ，ｍ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１６　４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　合成例９で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３２１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５－ビニルインダン－１－イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３７８ｍｇ，８３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７５－３．０６（３Ｈ，ｍ），３．５７－３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，７．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３６２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３０７ｍｇ，９０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６５－１．７８（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７３－３．０１（３Ｈ，ｍ），３．４１－３．５２（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１７　４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　合成例１１で得られた４－ブロモ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、合成例１４（ｉｉ）で得られた（５－ビニルインダン－１－イル）酢酸エチル（２３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３００ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７４－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７２－３．０５（３Ｈ，ｍ），３．５７－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０６－７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．８３（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、濃縮し、生じた結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を１，４－ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１３８ｍｇ，５３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６４－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２－３．００（３Ｈ，ｍ），３．４０－３．５２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１８　４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　実施例１６（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２５８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に活性炭素－パラジウム（２７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（２４４ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５９－３．０３（７Ｈ，ｍ），３．４２－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　上記（ｉ）で得られた４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２２１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗し、乾燥して標題化合物（１４９ｍｇ，７１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５２－１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６０－３．０２（７Ｈ，ｍ），３．２９－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例１９　４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　実施例１５（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３６７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）溶液に活性炭素－パラジウム（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（３５１ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．６０－３．００（７Ｈ，ｍ），３．４３－３．５４（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７６－７．８４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　上記（ｉ）で得られた４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を、１，４－ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１４２ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５３－１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６０－３．０１（７Ｈ，ｍ），３．３０－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．００－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５－７．５３（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０１－８．０７（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｓ）。
　実施例２０　４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　実施例１７（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２８２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に活性炭素－パラジウム（２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間撹拌した。ろ過し、溶媒を留去し、乾燥し、目的化合物（２７３ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６３－３．０２（７Ｈ，ｍ），３．４４－３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１－７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［２－（１－カルボキシメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　上記（ｉ）で得られた４－［２－（１－エトキシカルボニルメチルインダン－５－イル）エチル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２５４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、水洗し、乾燥して標題化合物（２３３ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５３－１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６１－３．０１（７Ｈ，ｍ），３．２９－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１０－７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．７５－７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例２１　４－｛［２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　合成例１で得られた４－ヒドロキシイソインドリン－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１－オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１５で得られた［５－（２－クロロエトキシ）インドール－１－イル］酢酸エチル（２８２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１２３ｍｇ，２３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３－４．７１（４Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），７．４８（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　上記（ｉ）で得られた４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（８８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（８０ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．４３－４．５４（４Ｈ，ｍ），４．９５（４Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２７－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例２２　４－｛［３－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　合成例１で得られた４－ヒドロキシイソインドリン－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１－オン（２９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１６で得られた［５－（３－クロロプロポキシ）インドール－１－イル］酢酸エチル（２９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一夜加熱撹拌した。さらに、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１６６ｍｇ，３０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１１－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［３－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　上記（ｉ）で得られた４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１２０ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．３４－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例２３　４－｛［（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びBioorganic. Med. Chem. Lett.，17，3630-3635 (2007)の方法に従い合成した（５－ヒドロキシインドール－１－イル）酢酸エチル（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で５時間加熱撹拌した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１１１ｍｇ，２９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１７－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．６５－７．６８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（ｉｉ）４－｛［（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で０．５時間加熱撹拌した。１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、７０℃で４５分間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７７ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２３－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．７７－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例２４　４－｛［２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　合成例２で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１５で得られた［５－（２－クロロエトキシ）インドール－１－イル］酢酸エチル（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１４２ｍｇ，２６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４２－４．５１（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０９－７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８５－７．９１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　上記（ｉ）で得られた４－｛［２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシエチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１０８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１０２ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．３７－４．５４（４Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２７－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８－８．０５（２Ｈ，ｍ）。
　実施例２５　４－｛［３－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　合成例２で得られた４－ヒドロキシ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び合成例１６で得られた［５－（３－クロロプロポキシ）インドール－１－イル］酢酸エチル（３０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（５２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。水を加え、ろ過し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（２４１ｍｇ，４２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１０－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４－７．９０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［３－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　上記（ｉ）で得られた４－｛［３－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）オキシプロピル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１５７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１３７ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２４－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９－８．０７（２Ｈ，ｍ）。
　実施例２６　４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　合成例１０で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３１１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、合成例１７（ｉｉ）で得られた（５－ビニルインドール－１－イル）酢酸エチル（２１１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．３ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（５０．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中１２０℃で一夜撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（３３５ｍｇ，７７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．２５－７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９３－７．９９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（１－カルボキシメチルインドール－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（１－エトキシカルボニルメチルインドール－５－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間加熱撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、反応液を濃縮して生じた結晶をろ取し、１，４－ジオキサンで再結晶し、乾燥して標題化合物（１９０ｍｇ，６４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．２８－７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１４－８．２０（２Ｈ，ｍ）。
　実施例２７　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（４２０ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５－７．７１（４Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２５６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８０（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７９－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）。
　実施例２８　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２７ｍｇ，６２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２－７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２４１ｍｇ，８５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．８１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）。
　実施例２９　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例１８（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（２２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２０４ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２１－７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２－７．７６（４Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え、１時間半加熱還流した。溶媒を留去し、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５１ｍｇ，８８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２－７．８３（５Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）。
　実施例３０　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３６７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（２０２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去した。得られた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１６３ｍｇ，３５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１４０ｍｇ，定量的）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４７－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．５１－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例３１　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２３２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（１４８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、乾燥して目的化合物（２１５ｍｇ，６８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９１ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４４－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．５２－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３－８．０９（２Ｈ，ｍ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）。
　実施例３２　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び合成例１９で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－３－イル）酢酸メチル（１０５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（１０１ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８９（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７０－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（９０ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ），３．５２－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７４（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例３３　４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチル（２２５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３５３ｍｇ，７６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９－１．７１（４Ｈ，ｍ），２．６６－２．７２（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、加熱した状態で１Ｎ塩酸を加えた。生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２５３ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６０（４Ｈ，ｓ），２．５０－２．６０（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４－７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例３４　４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３０７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチル（２１２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２８５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２３３ｍｇ，５１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６６－１．７２（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．７２（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４－７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８３－７．８９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１９５ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６１（４Ｈ，ｓ），２．５５－２．６０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６４－７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９５－８．０１（２Ｈ，ｍ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例３５　４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチル（２６６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３４７ｍｇ，６９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８－１．７１（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．７３（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１－７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５－７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３３３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。さらに水（８ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３０２ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６１（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５６－２．５８（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例３６
　４－［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　合成例９で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２７４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９９ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２０（ｉｉｉ）で得られた（４－メルカプト－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチルオキシ）酢酸エチル（２０５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（１０７ｍｇ，２６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２－１．７７（４Ｈ，ｍ），２．７４－２．７９（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５－７．７３（３Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［（４－カルボキシメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　上記（ｉ）で得られた４－［（４－エトキシカルボニルメトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１－ナフチル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（８２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７３ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６８（４Ｈ，ｓ），２．６７－２．７０（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３．０７（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例３７　４－｛［（１－エトキシカルボニルメチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３０５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び合成例２１（ｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－１－イル）酢酸エチル（１９４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して標題化合物（１３７ｍｇ，３２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９５－２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３６－６．３９（１Ｈ，ｍ），６．６８－６．７２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
　実施例３８　４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２８９ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチル（１９７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２８５ｍｇ，６７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．７８（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２９－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１３ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４６－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．７８（４Ｈ，ｍ），４．２２－４．３０（３Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
　実施例３９　４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（３８６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９７－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４７－２．７８（４Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２１－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４－７．８９（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３５８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９３ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６７ｍｇ，２０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４７－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．００（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．７９（４Ｈ，ｍ），４．１６－４．３１（３Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．４３－７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９７－８．０３（２Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４０　４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２２（ｖ）で得られた（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（３１５ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．７８（４Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．５７（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２２－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６－７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（２－カルボキシメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８７ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１１７ｍｇ，４１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４８－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．７８（４Ｈ，ｍ），４．１５－４．３２（３Ｈ，ｍ），４．７０－４．７２（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１－７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４１　４－［（２－エトキシカルボニルメチルクロマン－６－イル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　合成例９で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２５３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２２（ｖ）で得られた（６－メルカプトクロマン－２－イル）酢酸エチル（１７９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３９ｍｇ，１０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．９５（３Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８１－６．８４（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例４２　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３６８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（２１９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２４ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３５５ｍｇ，７０％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５－７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２３４ｍｇ，９７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９－７．８４（５Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例４３　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２３２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１５９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２１０ｍｇ，６６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８９－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１０５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（８２ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６－７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７－７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０３－８．０９（２Ｈ，ｍ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例４４　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１９０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１５９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１７６ｍｇ，６４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２１－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１－７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（９１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７９ｍｇ，９２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３－７．８４（５Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４５　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）２－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　合成例８で得られた４－ブロモメチル－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オン（１６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２３で得られた（６－ヒドロキシベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（８５ｍｇ，３６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８１－７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－クロロフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　上記（ｉ）で得られた２－（４－クロロフェニル）－４－｛［（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝イソインドリン－１－オン（８４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（７６ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．６５（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９－７．５５（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６－７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９５－８．０１（２Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４６　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３２０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１９２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２８１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２７－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４３－６．５３（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　上記（ｉ）で合成した４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２９６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．７４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２６５ｍｇ，９５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４５－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６－６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例４７　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１８７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２４０ｍｇ，６５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５１－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７－３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．４７－６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６－７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３１ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２１６ｍｇ，９９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４５－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５５－６．５９（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４－７．７９（２Ｈ，ｍ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４８　４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２４で得られた（６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１８７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（１９５ｍｇ，６１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．７７－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４７－６．５１（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．２１－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－エトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１８６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１６７ｍｇ，９６％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７４（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．５４－６．５８（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１－７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）。
　実施例４９　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　合成例９で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２４９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６－ビニルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（７９ｍｇ，２２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５４－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８－７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８５－７．８９（２Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（７９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４７ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（６８ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７３（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．４６－７．７４（６Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｓ）。
　実施例５０　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　合成例１０で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６－ビニルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、ろ液より得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、目的化合物（９０ｍｇ，２５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１４－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．５３－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６８－７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９５－８．０１（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をジクロロメタンとメタノールで再結晶し、乾燥して標題化合物（４１ｍｇ，５４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．７１（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），７．４４－７．７２（８Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例５１　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　合成例１１で得られた４－ブロモ－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２１２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（４３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、合成例２５で得られた（６－ビニルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（１６１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一夜撹拌した。セライトでろ過し、ろ液より得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物（５９ｍｇ，１９％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），７．１４－７．３２（４Ｈ，ｍ），７．４７－７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６７－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７７－７．８５（４Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　上記（ｉ）で得られた４－［（１Ｅ）－２－（３－エトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）エテニル］－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（５９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３７ｍｇ，６７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４－７．６９（６Ｈ，ｍ），７．９１－７．９８（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例５２　４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）メチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）メチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　合成例１で得られた４－ヒドロキシイソインドリン－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）－１－オン（２８２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及び合成例２９（ｖｉ）で得られた（６－ブロモメチルベンゾフラン－３－イル）酢酸エチル（２８６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３１４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して目的化合物（４６０ｍｇ，９４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９－７．６５（３Ｈ，ｍ），７．６７－７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（３－カルボキシメチルベンゾフラン－６－イル）メチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（３－メトキシカルボニルメチルベンゾフラン－６－イル）メチル］オキシ｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（４４４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６１ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３４４ｍｇ，８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．６０（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），７．３７－７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
　実施例５３　４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（４６７ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５－１．９６（４Ｈ，ｍ），２．４６－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（４５９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６３ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２５４ｍｇ，５８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５８－１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３０－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．７３（３Ｈ，ｍ），３．１１－３．１６（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。
　実施例５４　４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（３８６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２４４ｍｇ，４５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１－１．９６（４Ｈ，ｍ），２．４６－２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８８－７．９４（３Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（２１６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２００ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５－１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３０－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．７６（３Ｈ，ｍ），３．０９－３．１７（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。
　実施例５５　４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及び合成例２６（ｉｉｉ）で得られた（６－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）酢酸エチル（２３４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状の目的化合物（３６８ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６５－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７１－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（５－カルボキシメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（５－エトキシカルボニルメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３６６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３４ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（３１９ｍｇ，９３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５－１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３０－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．７６（３Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）。
　実施例５６　４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２９６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチル（２０２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２６１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（３２４ｍｇ，７５％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（３０１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（２８１ｍｇ，９８％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例５７　４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　合成例５で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１９３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチル（１２６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２０７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２７－７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８４－７．９０（２Ｈ，ｍ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）イソインドリン－１－オン（１９２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０３ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１８０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０－７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．９６－８．０２（２Ｈ，ｍ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ）。
　実施例５８　４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　合成例６で得られた４－ブロモメチル－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び合成例２７（ｉｖ）で得られた（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチル（１７７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）懸濁液に炭酸セシウム（２２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間撹拌した。水を加え、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、乾燥して目的化合物（２５２ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２２－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］メチル｝－２－（４－メチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３８ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で水と１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１５７ｍｇ，７４％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例５９　４－［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
　合成例９で得られた４－ブロモ－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２８５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、合成例２７（ｉｖ）で得られた（７－メルカプトインダン－４－イルオキシ）酢酸エチル（２０２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、一夜加熱還流した。セライトでろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた結晶をジクロロメタンとエタノールで再結晶し、目的化合物（１３８ｍｇ，３３％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－［（４－カルボキシメトキシインダン－７－イル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　上記（ｉ）で得られた４－［（４－エトキシカルボニルメトキシインダン－７－イル）チオ］－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（１３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。加熱した状態で１Ｎ塩酸を加え、生じた結晶をろ取し、乾燥して標題化合物（１１４ｍｇ，９１％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
　実施例６０　４－｛［（２－カルボキシインダン－４－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－｛［（２－メトキシカルボニルインダン－４－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（０．１８６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及び合成例２８（ｖ）で得られた４－ヒドロキシインダン－２－カルボン酸メチル（０．１４５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．３２７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を室温にて６時間撹拌した。反応溶液は減圧下に溶媒留去した後、水を加え塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン抽出液は、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的化合物の結晶（０．１８８ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３－３．４５（５Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２－７．７３（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－｛［（２－カルボキシインダン－４－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　上記（ｉ）で得られた４－｛［（２－メトキシカルボニルインダン－４－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて一夜撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた後、水で希釈した。析出した結晶をろ取し、水洗後、減圧下にて乾燥し、標題化合物の結晶（０．１４５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．１０－３．３０（５Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５－７．９０（４Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
　実施例６１　４－（｛［（３Ｓ）－３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－（｛［（３Ｓ）－３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（７３８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）及び合成例３０で得られた［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸メチル（４１５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６（ｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量８１２ｍｇ、収率８２％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７９－３．８６（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４８－６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－（｛［（３Ｓ）－３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　上記（ｉ）で合成した４－｛［（（３Ｓ）－３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］メチル｝－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（２６４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を実施例４６（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量２４８ｍｇ，収率９７％、エナンチオマー過剰率９１．９％ｅｅ）の結晶を得た。
［高速液体クロマトグラフィー条件］
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ　ｃｏｌｕｍｎ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　移動層：ｎ－ヘキサン／エタノール＝２０／８０（０．１％ＴＦＡ）
　流速：１．０ｍＬ／分
　検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
　温度：室温
　保持時間：１２．９分。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７６（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．５６－６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）。
　実施例６２　４－（｛［（３Ｒ）－３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
（ｉ）４－（｛［（３Ｒ）－３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　合成例４で得られた４－ブロモメチル－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（７２２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び合成例３１で得られた［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル］酢酸メチル（４０６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４６（ｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量７５０ｍｇ、収率７７％）の結晶を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７７－３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４８－６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
（ｉｉ）４－（｛［（３Ｒ）－３－カルボキシメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　上記（ｉ）で合成した４－（｛［（３Ｒ）－３－メトキシカルボニルメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル］オキシ｝メチル）－２－（４－トリフルオロメチルフェニル）イソインドリン－１－オン（４９７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を実施例４６（ｉｉ）と同様に操作し、標題化合物（収量４７４ｍｇ，収率９８％、エナンチオマー過剰率８３．７％ｅｅ）の結晶を得た。
［高速液体クロマトグラフィー条件］
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ　ｃｏｌｕｍｎ，４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ
　移動層：ｎ－ヘキサン／エタノール　＝　２０／８０（０．１％ＴＦＡ）
　流速：１．０ｍＬ／分
　検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
　温度：室温
　保持時間：１７．２分。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７６（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７５（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，　９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．５６－６．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６－７．８４（４Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）。
　試験例１（ＰＰＡＲδアゴニスト活性の測定）
　トランスフェクションの２４時間前に０．６×１０６ｃｅｌｌのＣＨＯ細胞を１００ｍｍプレートに播種した。ＲＰＭＩ１６４０（培地、ＩＷＡＫＩ社製）に、TransIT LT-1（トランスフェクション試薬，Ｍｉｒｕｓ社製）を添加、ｖｏｒｔｅｘミキサーを用いて混合し、静置した。この溶液に酵母の転写因子Ｇａｌ４のＤＮＡ結合ドメインとＰＰＡＲδリガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現させる受容体プラスミドｐＢＩＮＤ－ｈＰＰＡＲδ及びレポータープラスミドｐＧ５－Ｌｕｃを混和し、静置した後、全量を１００ｍｍプレートに添加した。２４時間後、細胞を回収して９６ウェルプレートに播種した。次いで、被験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した溶液（被験物質濃度１重量％）を添加し、薬物添加２４時間後のルシフェラーゼ活性を測定した。
　被験物質の誘導倍率は次のようにして求めた。すなわち、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性をａ１、対照薬の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ２、表１～６に示す濃度（１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００３μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性をａ３としたとき、被験物質非投与群のルシフェラーゼ活性ａ１に対して、対照薬のルシフェラーゼ活性ａ２の倍率Ａ２（Ａ２＝ａ２／ａ１）と、表１～６に示す濃度（１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００３μｇ／ｍＬ）の被験物質のルシフェラーゼ活性ａ３の倍率Ａ３（Ａ３＝ａ３／ａ１）とをそれぞれ算出し、対照薬の倍率Ａ２に対する各濃度での被験物質の倍率Ａ３の比率Ｒ［Ｒ＝（Ａ３／Ａ２）×１００］を被験物質の誘導倍率Ｒとして算出した。
　ＰＰＡＲδ活性は、対照薬としてＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）を用い、被験物質のＰＰＡＲδ活性を、対照薬に対する誘導倍率の相対値（百分率）で評価した。結果を表１～６に示す。なお、被検物質が各々の測定濃度において、対照薬ＧＷ５０１５１６（基準添加濃度１００ｎＭ）添加よりも強いＰＰＡＲδ活性を示した場合には、表１～６において１００％以上の数値で示される。なお、活性が５０％未満もしくは未測定の場合は、－で表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000227
　製剤例１（錠剤）
　下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を得る。
　錠剤１錠中の処方例：
　　実施例３１の化合物　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　２８ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
　　全量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　製剤例２（カプセル剤）
　下記処方について日局ＸＩＶの製剤総則記載の公知方法に従ってカプセル剤を得る。
　カプセル剤１カプセル中の処方例：
　　実施例４７の化合物　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　４８ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２ｍｇ
　　全量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　本発明の新規ラクタム化合物又はその塩（薬理学的に許容可能な塩など）は、ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδ）に対して高い結合特性を有しており、ＰＰＡＲを活性化することができるため、ＰＰＡＲ活性化剤（ＰＰＡＲα活性化剤、ＰＰＡＲγ活性化剤及び／又はＰＰＡＲδ活性化剤など）として有用である。そのため、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、脂肪酸、脂質（油脂、りん脂質を含む）又は糖の代謝異常及び代謝に比較した過剰摂取に起因する各種疾患（例えば、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性であってもよい糖尿病、肥満など）及び筋障害疾患（例えば、筋ジストロフィーなど）などの予防及び／又は治療剤として有用である。すなわち、前記化合物又はその薬理学的に許容可能な塩は、医薬組成物の薬効成分として有用である。

Claims (15)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、環Ｚは縮合炭化水素環又は複素環を示し；Ｒ１は、同一又は異なって、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシル基、又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し；Ｒ２は直接結合又は置換基を有していてもよいアルキレン基を示し；Ｒ３は下記式（１ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ３ａは水素原子又は置換基を有していてもよいアルキル基を示す）
    で表される基を示し；リンカーＸは、主鎖が炭素原子及びヘテロ原子から選択された１～１０個の原子を有し、前記主鎖は置換基を有していてもよく；Ｙは直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し；ｋは０～５の整数である］
    で表されるラクタム化合物又はその塩。
  2. 　リンカーＸが、下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なって、直接結合、酸素原子、又は硫黄原子を示し、ｎ１は０又は１であり、ｎ２は０～５の整数である。但し、Ｘ１及びＸ２の双方が直接結合であるとき、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は０ではない）
    で表されるリンカーである請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
  3. 　リンカーＸが、下記式（３－１）～（３－５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ａは１～１０の整数であり、ｂは０～８の整数であり、ｃ及びｅは、それぞれ、０～９の整数であり、ｄは１～８の整数である）
    のいずれかで表されるリンカーである請求項１又は２記載のラクタム化合物又はその塩。
  4. 　環Ｚが、Ｃ８－１６縮合炭化水素環、又は窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択された少なくとも一種のヘテロ原子を環の構成原子として含む５～１５員の複素環である請求項１～３のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  5. 　環Ｚが、下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、環Ｚ１はベンゼン環を示し、環Ｚ２は非芳香族性又は芳香族性の炭素同素環又は複素環を示し、Ｇは、環Ｚ２の非芳香族性又は芳香族性に応じて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、又はＳを示し、ｍは１～５の整数である）
    で表される縮合環である請求項１～４のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  6. 　環Ｚが、インダン環、テトラリン環、インドール環、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン環、ベンゾフラン環、クマラン環、クロマン環、ベンゾ（ｂ）チオフェン環、及び２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン環から選択された一種の縮合環である請求項１～５のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  7. 　Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、又はハロアルコキシ基であり、Ｒ２がアルキレン基であり、Ｒ３ａが水素原子又はアルキル基であり、Ｙが直接結合、酸素原子、又は硫黄原子である請求項１～６のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  8. 　Ｒ１がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルキル基、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルコキシ基、又は直鎖状又は分岐鎖状フルオロＣ１－６アルコキシ基であり、
    　Ｒ２が直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキレン基であり、
    　Ｒ３ａが水素原子、又は直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１－６アルキル基であり、
    　Ｙが直接結合である請求項１～７のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  9. 　式（１）で表されるラクタム化合物が、下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｇ、及びｍは前記に同じ）
    で表される化合物である請求項１～８のいずれかに記載のラクタム化合物又はその塩。
  10. 　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキルオキシ｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（１－カルボキシＣ１－４アルキルインダン－５－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（３－カルボキシＣ１－４アルキル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－［（１Ｅ）－２－（３－カルボキシＣ１－４アルキルベンゾフラン－６－イル）Ｃ２－４アルケニル］－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－Ｃ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルキルフェニル）イソインドリン－１－オン、
    　４－｛［（５－カルボキシＣ１－４アルキル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）オキシ］Ｃ１－４アルキル｝－２－（４－フルオロＣ１－４アルコキシフェニル）イソインドリン－１－オン、
    又はこれらの塩若しくはこれらの化合物を生成可能なプロドラッグ体である請求項１記載のラクタム化合物又はその塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含むＰＰＡＲ活性化剤。
  12. 　ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδから選択された少なくとも一種を活性化するための活性化剤である請求項１１記載のＰＰＡＲ活性化剤。
  13. 　請求項１～１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と担体とを含む医薬組成物。
  14. 　（ｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝異常に起因する疾患、（ｉｉ）脂肪酸、脂質又は糖の代謝に比較して、脂肪酸、脂質又は糖の過剰摂取に起因する疾患、及び／又は（ｉｉｉ）筋障害疾患の予防又は治療剤であって、請求項１～１０のいずれかに記載のラクタム化合物又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有する予防又は治療剤。
  15. 　疾患が、動脈硬化症、脳梗塞、脳卒中、拡張型心筋症、高血圧、高脂血症、低ＨＤＬ血症、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病、肥満及び筋ジストロフィーからなる群より選択される疾患である請求項１４記載の予防又は治療剤。
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