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WO2012065527A1 - 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 - Google Patents

化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 Download PDF

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Publication number
WO2012065527A1
WO2012065527A1 PCT/CN2011/082125 CN2011082125W WO2012065527A1 WO 2012065527 A1 WO2012065527 A1 WO 2012065527A1 CN 2011082125 W CN2011082125 W CN 2011082125W WO 2012065527 A1 WO2012065527 A1 WO 2012065527A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydropyridine
compound
dicarboxylate
mmol
mercapto
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2011/082125
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈荣
刘飞
丛欣
冯林
李海岛
董情理
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd filed Critical Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Publication of WO2012065527A1 publication Critical patent/WO2012065527A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • This invention relates to the field of chemical synthesis, and in particular to compounds and their use as L-type calcium channel blockers or/and acetylcholinesterase inhibitors.
  • Alzheimer's disease is a central nervous system degenerative disease characterized by chronic, progressive cognitive impairment and memory impairment.
  • the main pathological features are senile plaques, neurofibrillary tangles and neuronal loss, which seriously affect patients. Cognition, memory, language function and personal life ability and emotional personality.
  • the more accepted pathology of Alzheimer's disease in the world is "the theory of cholinergic deficiency.” It is said that the loss of choline acetate, a neurotransmitter in the brain of patients, is a key cause of Alzheimer's disease.
  • Cholinesterase is a key enzyme in biological nerve conduction. In the cholinergic synapse, the enzyme can degrade acetylcholine, stop the excitatory effects of neurotransmitters on the postsynaptic membrane, and ensure the neural signal in the organism. The normal delivery. However, acetylcholinesterase can catalyze the cleavage reaction of acetylcholine, which leads to the loss of acetylcholine and the failure of nerve signaling, which affects the body's cognitive and memory functions.
  • acetylcholinesterase inhibitors are used to inhibit the activity of cholinesterase, delay the hydrolysis of acetylcholine, increase the level of acetylcholine in the synaptic cleft, and achieve the purpose of treating Alzheimer's disease.
  • Vascular dementia is an acquired intelligent damage syndrome caused by various cerebrovascular diseases. The clinical manifestations are intelligent decline in memory, calculation, attention and executive function. It is the second only after Alzheimer's disease. The most common cause of dementia. The researchers believe that a mechanism of injury is: Infarction, hypoxic hypoperfusion and hemorrhagic lesions lead to a decrease in brain tissue volume and delayed necrosis of neurons, which in turn leads to impaired acetylcholine nerves in the brain, reduced release of acetylcholine, and progressive memory impairment and cognitive impairment. Social and daily life, activity ability declined. Taking an acetylcholinesterase inhibitor can effectively improve a patient's cognitive function, executive function, and daily living ability.
  • a calcium channel antagonist such as nimodipine
  • enters the brain tissue the receptor associated with the calcium channel reversibly binds to it, thereby inhibiting the influx of calcium ions into the nerve cells, thereby increasing tolerance to ischemia, dilating the cerebral blood vessels and Improve brain blood supply, protect neurons, and effectively improve cognitive function in patients with vascular dementia.
  • the present invention is directed to the development of Alzheimer's disease and vascular dementia with increased calcium influx and reduced acetylcholine release, providing compounds and their use as L-type calcium channel blockers or/and acetylcholinesterase inhibitors.
  • the compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on L-type calcium channels and acetylcholinesterase.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the present invention provides a compound of the formula YLX, wherein Y is selected from the group consisting of a group of formula I, formula II or formula III,
  • R 2 and R 3 may be independently selected from nitro, cyano or trifluoromethyl;
  • Ar may be selected from an aryl or heteroaryl group, and the C r C 4 position of the aryl or heteroaryl group may be optionally a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an amino group, a dC 4 alkylthio group, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or/and C 2 -C 8 alkynyl substituted.
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 chain Alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl;
  • R 2 and R 3 may also be independently selected from -COOR 7 or -CONR 7 ; the dC 4 position of Ar may be optionally substituted by -COOR 7 , wherein R 7 may be selected from ( ⁇ -( 8 alkyl, C 2 -C 8 Alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl;
  • X may be selected from a group having a structure such as any one of the formulae IV to X, and may be bonded to L through any one of R.
  • R may be selected from a direct bond, a hydrogen, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an amino group, a dC 4 alkylthio group, a dC 12 alkyl group, a C 2 -C 12 alkenyl group or a C 2 - C 12 alkynyl;
  • R may also be selected from -NR 5 R 6 or -COOR 7 , wherein R 5 and R 6 may be independently selected from hydrogen, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, R 7 may be selected from dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl;
  • L may be selected from a direct bond, a Ci-Ci 2 alkylene group, a C 2 -C 12 subchain group or a C 2 -C 12 alkynylene group.
  • R pR 4 and Ar may be independently selected from dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, one or more of which -
  • the CH 2 - group may be optionally substituted by -0, -S -, -S0 2 - or / and -NR 5 -, and R 5 may be selected from hydrogen, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or c 2 -c 8 alkynyl.
  • R 5 and R 6 may be independently selected from dC 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, which may be optionally phenyl or Substituted phenyl substituents.
  • L and R are independently selected from ( ⁇ - 12 alkylene, C 2 -C 12 alkenylene or C 2 -C 12 alkynylene, one or more of them)
  • the -CH 2 - group may be optionally -0-, -S-, -S0 2 -, cycloalkylene, arylene, heteroalicyclic, heteroarylene or/and -NR 5 -
  • R 5 may be selected from hydrogen, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 chain or C 2 -C 8 alkynyl.
  • the compound provided by the present invention, Y may also be selected from:
  • R 2 and R 3 are independently selected from -COOR 7
  • R 4 is a fluorenyl group or an amino group
  • X is a structure represented by Formula IV
  • L is preferably bonded to the benzene ring of X
  • R 7 is preferably selected from C. r C 8 alkyl, C 2 -C 8 chain or C 2 -C 8 alkynyl.
  • R 2 and R 3 are independently selected from -COOR 7
  • R 4 is a fluorenyl group or an amino group
  • X is a structure represented by formula VII
  • L is preferably bonded to the benzene ring of X
  • R 7 is preferably selected from d. -Cg alkyl, C 2 -C 8 chain or C 2 -C 8 alkynyl.
  • R 4 is selected from C r C 4 alkyl
  • R 2 and R 3 are independently selected from -COOR 7 and X is as defined in formula VII
  • Ar may be selected from phenyl
  • C The r C 4 position may be optionally a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, an amino group, -NR 5 R 6 , dC 4 alkylthio group, -COOR 7 , Ci-Cg alkyl group, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl substituted
  • R 5 and R 6 may be selected from hydrogen, dC 8 alkyl, C 2 -C 8 chain or C 2 -C 8 alkynyl
  • R 7 may be selected From dC 8 alkyl, C 2 -C 8 chain or C 2 -C 8 alkynyl.
  • R 3 is -COOCH 3 and X is a structure represented by the formula IV, L is bonded to the benzene ring of X.
  • R 3 is -COOCH 3 and X is a structure represented by Formula IX, L is not bonded to the benzene ring of X.
  • the compound provided by the present invention and independently selected from C r C 4 alkyl, R 3 may be -COOR 7 , X is as defined in formula IV, formula VII, IX or X, and Ar is selected from phenyl or benzene.
  • These rings may have one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system; unsubstituted heteroalicyclic groups include pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino a thiomorpholino group, a homopiperazino group or the like; a heteroalicyclic group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or two or more, more preferably one or two.
  • heteroalicyclic refers to Monovalent heteroalicyclic;
  • the compounds provided herein also comprise isomers of the compounds, pharmaceutically acceptable equivalents or mixtures of the two.
  • the isomers of the compounds provided herein are those which have the same number and type of atoms and which have the same molecular weight but differ in atomic arrangement and configuration.
  • a mixture comprising one or more of stereoisomers, diastereomers, enantiomers, non-racemates, racemates, and the like.
  • Isoforms refer to compounds having the same number and type of atoms, the same molecular weight, but different atomic arrangements and configurations; stereoisomers refer to only the arrangement of atoms in space. The same isomer; the diastereomer refers to a stereoisomer that is not mirror image of each other; the diastereomer occurs in a compound having two or more asymmetric carbon atoms, such a compound 2 n optical isomers, where n is the number of asymmetric carbon atoms; enantiomers refer to stereoisomers that are not mirror images of each other; racemates refer to the same aliquot A mixture of individual enantiomers; a non-racemate refers to a mixture of individual enantiomers containing different aliquots.
  • a method of separating optical isomers involves the use of an optimally selective chiral column to maximize separation of the enantiomers. It is also possible to react a compound of the invention with an activated form of an optically active acid or a diol or an isocyanate to synthesize a covalent diastereomeric molecule, such as an ester, amide, acetal or ketal, and then use conventional A method such as chromatography, distillation, crystallization or sublimation can separate the synthetic diastereomers and then hydrolyze to release the enantiomerically pure compound. In some cases, since the compound can be a prodrug, it is not necessary to hydrolyze the optically active drug of the parent prior to administration to the patient. Similarly, the optically active compound of the present invention can be obtained using an optically active starting material.
  • the compounds of the invention include individual optical isomers as well as racemic or/and non-racemic mixtures.
  • the R configuration can be enriched, while in other non-racemic mixtures, the S configuration can be enriched.
  • the pharmaceutically acceptable equivalents of the compounds provided herein may comprise one or a mixture of two or more of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, metabolite, prodrug or isostere. .
  • the compounds provided herein are pharmaceutically acceptable equivalents
  • pharmaceutically acceptable Accepted salts include the acid or base salts of the compounds provided herein.
  • the pharmaceutically acceptable salt has the pharmaceutical activity of the compound and is suitable for both biological and practical applications.
  • the compound provided by the present invention is in a pharmaceutically acceptable equivalent, and the pharmaceutically acceptable acid salt may comprise acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzene.
  • Acid salt hydrogen sulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorate, cyclopentane propionate, digluconate, lauryl sulfate, ethyl sulphate, Fumarate, glucoheptanoate, glycerol phosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrocyanate, hydroiodide, 2-hydroxyethionate, lactic acid Salt, maleate, sulphate, 2-toxin, nicotinate, oxalate, thiocyanate, decyl sulphate and undecanoate.
  • the compound provided by the present invention is in a pharmaceutically acceptable equivalent
  • the pharmaceutically acceptable basic salt may comprise an ammonium salt, an alkali metal salt such as a sodium and potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt, and an organic compound.
  • a salt formed by a base such as a dicyclohexylamine salt, an N-mercapto-D glucosamine salt, and a salt with an amino acid such as arginine and lysine.
  • the basic nitrogen-containing group can be quaternized by the following reagents, including lower alkyl halides such as sulfonium, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulphates Salts such as dithiol, diethyl, dibutyl and dipentyl sulfate; long chain compounds such as sulfhydryl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides; aralkyl
  • the base compound is phenyl bromide.
  • the compounds provided herein are in pharmaceutically acceptable equivalents
  • the prodrugs refer to derivatives of the compounds of the invention which require biotransformation, such as metabolism, prior to their pharmacological utility.
  • Prodrugs are formulated from substances that improve chemical stability, improve patient acceptance and compliance, improve bioavailability, prolonged duration of action, improve organ selectivity, improve formulation, such as enhanced water solubility, or reduce side effects such as toxicity.
  • Prodrugs can be prepared from the compounds of the invention by conventional methods, see BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY, 5th Edition, Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995).
  • the electronic isosteres include bioisosteres.
  • bioisosteres In addition to physical similarities, bioisosteres share certain biological properties. Typically, bioisosteres interact with the same recognition sites or broadly produce similar biological effects.
  • a metabolite refers to a substance produced by metabolism or by a metabolic process.
  • the compound provided by the present invention is specifically:
  • Compound 5 5-isopropyl-3-indolyl-2-(4-(diaminoaminodecanoyloxy)phenyl)-6-fluorenyl-4-(1-indolyl-5-nitro- 1H-imidazol-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 7 3-ethyl-5-mercapto-4-(2-chlorophenyl)-2-((2-(4-(diaminoaminodecanoyloxy))benzyl) Amino)ethoxy)indenyl)-6-mercapto-1 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 8 3-(5-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)pentanyl)-5-mercapto-2,6-diindolyl-4 -(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 12 3-(4-(4-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)piperazin-1-yl)phenethyl)-indenyl-2, 6-Dimercapto-4-(3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 15 3-(2-(Diamino)-2-(3-(4-indole-ethyl-decylaminodecanoyloxy)phenyl]indolyl-2,6-diindolyl-4 -(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 16 3-(2-(6-(Diaminoaminodecanoyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)ethyl)-5-indenyl-2, 6-Dimercapto-4-(3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 17 3-mercapto-5-(1-(2-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)piperidin-4-yl)-2, 6-Dimercapto-4-(3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 19 3-(2-(6-(Diaminoaminodecanoyloxy)-2-mercapto-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)ethyl)-5- Mercapto-2,6-diamidino-4-trinitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 24 3-mercapto-5-(5-((1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)-2,6-diindol-4-(3-nitrate Phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 25 3-(5-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)pentyl)-5-indenyl-2,6-didecyl- 4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 27 3-(10-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)indolyl)-5-indenyl-2,6-didecyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 28 3-(2-((2-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)thio)ethyl)-indenyl- 2,6-diamidino-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 29 3-(5-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)pentyl)-5-ethyl-2,6-didecyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 31 3-(5-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)pentyl)-5-isopropyl-2,6-di Mercapto-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 32 3-(5-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)pentyl)-5-indolyl-4-(benzo[c] [l,2,5]oxadiazol-4-yl)-2,6-dimercapto-1 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 33 3-(1-(4-(Diaminoaminodecanoyloxy)benzyl)piperidin-4-yl)-5-indolyl-2,6-diindenyl-4-(3-nitrate Phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 36 3-(4-(2-((6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino)ethyl)cyclohexyl)-5-indenyl-2, 6-Dimercapto-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 39 3-(6-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)-2-indolylheptan-2-yl)-5-indenyl-2, 6-Dimercapto-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 40 3-ethyl-5-mercapto-2-((2-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)ethoxy) fluorenyl)- 4-(2-chlorophenyl)-6-mercapto-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 43 3-ethyl-5-mercapto 2-((2-(di-((3,5,6-tridecylpyrazin-2-yl)indolyl)amino)) Ethoxy)indenyl)-4-(2-chlorophenyl-6-mercapto-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 45 3-mercapto-5-(2-(1-((3,5,6-tridecyl-2-yl)indolyl)piperidin-4-yl)ethyl)-2,6- Dimercapto- 4-(3-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 46 3-mercapto-5-(1-((3,5,6-tridecylpyrazin-2-yl)indolyl)piperidin-4-yl)indolyl-2,6-diindole 4--4-nitrophenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 48 3-ethyl-5-mercapto-4-(2-chlorophenyl)-6-mercapto-2-((2-(2-(indolyl-((3,5,6-tri) Mercaptopyrazin-2-yl)decylamino)ethylamino)ethoxy)indenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • Compound 52 3-ethyl-5-mercapto-4-(2-chlorophenyl)-2-((2-(1-(4-indole-ethyl-decylaminodecanoyloxy)phenyl) Ethylamino)ethoxymethyl)-6-fluorenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;
  • the invention also provides the use of the compound as an L-type calcium channel blocker or/and an acetylcholinesterase inhibitor.
  • the invention also provides the use of the compound for the manufacture of a medicament for modulating calcium homeostasis, treating cardiovascular disease, stroke or dementia.
  • Calcium homeostasis refers to the intrinsic balance of intracellular calcium; cardiovascular disease refers to heart, blood vessel or circulatory diseases; dementia refers to a more serious mental disorder, the patient's brain development is basically mature, intelligent It is also normal, but in the future, it will cause serious damage to the brain due to various harmful factors, causing serious mental retardation.
  • Treatment refers to: prevention of diseases in animals susceptible to diseases, disorders or diseases but not yet diagnosed already. The occurrence of a disorder or condition, or the inhibition of a disease, disorder, or condition, that is, preventing its development, relieving a disease, disorder, or condition, that is, causing the disease, disorder, or condition to subside.
  • the compound provided by the present invention is used in the preparation of a drug for dementia, and the dementia is Alzheimer's disease or vascular dementia.
  • the pharmaceutically acceptable carrier comprises a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, which may be a liquid or solid filler, diluent, excipient or soluble capsule forming material, carrying or transporting the target compound from An organ or part of the body to another organ or another part of the body.
  • a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle which may be a liquid or solid filler, diluent, excipient or soluble capsule forming material, carrying or transporting the target compound from An organ or part of the body to another organ or another part of the body.
  • the pharmaceutically acceptable carrier comprises a saccharide, a starch, a cellulose and a derivative thereof, a powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, an excipient, an oil, a glycol, a polyol, an ester. , agar, buffer, alginic acid, non-pyrogenic water, isotonic saline, Ringer's solution, ethanol, pH buffer, polyester, polycarbonate, polyanhydride, and others compatible in the composition to be used Non-toxic substances.
  • the saccharide may comprise lactose, glucose and sucrose;
  • the starch may comprise corn starch, potato starch;
  • the cellulose and its derivatives comprise sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and acetic acid Cellulose;
  • the excipient may comprise cocoa butter, a wax for suppositories;
  • the oil may comprise peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil;
  • the glycol may comprise propylene glycol;
  • the polyol may comprise glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol; Ethyl oleate, ethyl laurate; buffer contains magnesium hydroxide, aluminum hydroxide.
  • the detection of the L-type calcium channel block activity of the compound provided by the present invention shows that the inhibition rate of the compound at 100 nmol/L for the L-type calcium channel is 8.71-35.77%, and the compound of the compound at 1000 nmol/L is L.
  • the inhibition rate of the -type calcium channel is 26.43-83.54%;
  • the detection of the acetylcholinesterase inhibitory activity of the compound provided by the present invention shows that when the inhibition rate of acetylcholinesterase activity is 50%, the amount of the compound is 16-1470.
  • the present invention discloses the use of the compound and the compound as an L-type calcium channel blocker or an inhibitor of acetylcholinesterase activity, and those skilled in the art can learn from the contents of the present article and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method and the application of the present invention have been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein may be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. The technique of the present invention is applied.
  • the preparation process is as follows:
  • the filtrate was concentrated under pressure to obtain a yellow solid, which was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of petroleum ether and ethyl acetate in a ratio of 3: 1-1:1 to obtain the compound 1 provided by the present invention. It was a yellow solid, 0.5 g, yield 50%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the liquid was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of 1% triethylamine, eluting with a gradient of petroleum ether and ethyl acetate in a gradient of 2: 1-1:1.
  • the compound provided by the invention 7, 750 mg, yield 54.1%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows: Accurately weigh 2.0 g, ie 6.6 mmol of compound S 30, 1.3 g 4- hydroxypiperidine set 11 i.e. 13.2 mmol, 493 mg sodium i.e., 3.3 mmol of transducer i.e., 6.6 mmol and 908 mg of potassium carbonate were dissolved in 30 mL of acetone The reaction was stirred at room temperature for 18 h. After suction filtration, the collected filtrate was dried, concentrated, and purified by silica gel column eluting with eluting system containing 1% triethylamine. The volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluent was 3:1, and S 47 1.9 was obtained. g, yield 89%.
  • the pH of the reaction solution is adjusted to about 9 by adding saturated NaHC0 3 , and the organic phase is extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane extract is combined, dried with anhydrous NaSO 4 , concentrated, and purified by silica gel column.
  • the elution system of % triethylamine was eluted, and the volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluate was 1:1, and the compound 17 of the present invention, 2.8 g, was obtained in a yield of 74%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the compound 25 provided by the present invention was tested and the results were as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the pH of the reaction solution was adjusted to about 9 by adding saturated NaHC0 3 , and extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane extract was combined, dried over anhydrous NaSO 4 , concentrated and purified by silica gel column.
  • the elution system of ethylamine was eluted, and the volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluate was 2:1, and the compound 28, 620 mg of the present invention was obtained in a yield of 95%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluting with an elution system containing 1% triethylamine.
  • the volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluent was 1: 1 - 1 : 1 ,
  • the preparation process is as follows:
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography eluting with eluting with 1% triethylamine.
  • the volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluent was 1:1-0:
  • a yellow oily product was obtained, i.e., the compound provided in the present invention was 34, 1.2 g, and the yield was 92.3%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the pH of the reaction solution was adjusted to about 9 by adding saturated NaHC0 3 , extracted twice with dichloromethane, and the dichloromethane extract was combined, dried over anhydrous NaSO 4 , concentrated and purified by silica gel column, using 1% The elution system of ethylamine was eluted, and the volume ratio of petroleum ether to ethyl acetate in the eluate was 3:1, and the compound 36, 53 mg of the present invention was obtained in a yield of 5%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the compound 40 provided by the present invention was tested and the results were as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows: Accurately weigh 2-(bromopurinyl)-3,5,6-trimercaptopyrazine 214 mg, about 1 mmol, 4-hydroxymercaptopiperidine 115 mg, about 1 mmol, dissolved in 10 mL acetonitrile Medium, K 2 C0 3 405 mg, approximately 3 mmol, refluxed overnight. Cool to room temperature, dilute the solvent acetonitrile under reduced pressure, add 15 mL of water, dilute chloroform to extract 15 mL x 3 times, dry, distill off dichloromethane under reduced pressure to give crude S 1 ( ) 2 224 mg. The rate is 90%.
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the compound 48 provided by the present invention was tested and the results were as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the compound 50 provided by the present invention was tested and the results were as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the preparation process is as follows:
  • the compound 54 provided by the present invention was tested and the results were as follows:
  • the calcium current of the rat dorsal root ganglion cells was measured according to the following method, thereby determining the inhibitory activity of the compound provided by the present invention on the L-type calcium ion channel.
  • D-MEM/F- 12 Medium, Gibco; fetal bovine serum ie FBS, Gibco; collagenase, Sigma; poly-L-lysine, Sigma; trypsin, Invitrogen; trypsin inhibitor, Sigma; Dorsal root ganglion cell culture medium: 90% D-MEM/F-12, 10% FBS, P/S 100U/mL; Digestive juice, freshly prepared before experiment: 5 mL D-MEM/F-12, 5 mg collagen Enzyme, 2.5 mg trypsin.
  • rat dorsal root ganglion cells Two rats, 140 g of Wister rats were decapitated under pentobarbital anesthesia, and the lumbar L4-L6 dorsal root ganglia were quickly separated from the ridge. In PBS; the connective tissue and septum on the ganglion are removed, and the ganglion is cut into several pieces and placed in the digestive juice at 37.
  • HPES Hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid
  • pH 7.4 was adjusted with CsOH, and the osmotic pressure was 305-310 milliosmoles.
  • the pH was adjusted to 7.3 with CsOH and the osmotic pressure was 290-295 milliosmoles.
  • the pipette solution is divided into several portions and stored at -20 °C before use.
  • Patch Clamp Test The test was performed at room temperature using a whole cell patch clamp technique, controlled by a Multiclamp 700B amplifier, a DigiData 1440 A/DD/A converter, a 1 kHz filter, using Pclamp 10 software.
  • the cells tested were continuously passed through a perfusion system - a biological fast solution converter, RSC-160, and a bath solution of 1-2 mL/min. This process was performed under an inverted microscope and the perfusion point was manually inserted. Pull the borosilicate glass capillary (BF150-86-10, Sutter Instrument Co.) using a programmable micropipette maker.
  • the pipette end resistance is 2 - 4 ⁇ .
  • the voltage control sequence from a holding potential of -60 mV, reaches O mV over 300 ms and then back to -60 mV over 60 ms. This voltage control sequence is repeated every 10 s during the test.
  • the test compound is added at a low concentration until the peak current reaches the stable 5 recording points again, and if the peak current has not changed, wait 5 min. Add a high concentration of compound test if necessary. Two cells were tested per compound. Data analysis and curve fitting were performed using Clampfit (V10.2, Molecular Devices), Excel 2003 (Microsoft) and SigmaPlot. Test compound inhibition rate. Calculated as follows:
  • Rat brain homogenate was used as an enzyme source for acetylcholinesterase.
  • Triton X-100 purchased from Biyuntian; substrate, Ach-S-CL, sigma: ready-to-use, each time PBS is used to prepare 0.1 mol/L stock solution; color developer, DTNB, sigma: with PBS Formulated as a 0.005 mol/L stock solution; Stop solution, 3 % SDS: Prepare a 3 % SDS solution in PBS.
  • Vistar rats were purchased from Qinglongshan Farm in Nanjing, Jiangsu Province. Experimental equipment: Homogenizer and Tecan M200 microplate reader.
  • Compound working fluid configuration The compound of 0.01 mol/L stock solution was diluted with DMSO to a working concentration of lOOx, from high to low of 1000, 250, 62.5, 15.625, 3.9063, 0.9766, 0.2441, respectively, four times in sequence. Compared to the dilution, a total of seven concentration gradients, unit: mol / L.
  • Enzyme working solution is obtained by diluting the brain homogenate supernatant with PBS in a ratio of 1:100.
  • Preparation of substrate working solution The substrate of 0.1 mol/L stock solution was diluted to 4 mmol/L with PBS, and the working solution was reserved.
  • Procedure Take 96-well plates, add 48 PBS to each well; add 2 - series concentration gradient of the working solution of the compound to each well, and add 2 ⁇ DMSO directly to the positive control group and the negative control group; add 50 cerebral stalks per well.
  • Working fluid use a plate shaker to mix the hooks, seal each well with membrane, and incubate at 37 °C for 48 h; add 50 ⁇ 0.005 mol/L color solution to each well; add 50 L substrate working solution per well
  • the negative control group was directly added with 50 L of 10 ⁇ PBS, mixed by a plate shaker, and allowed to stand at 37 ° C for 1 h; the absorbance at 412 nm of each well was measured on a Tecan M200 microplate reader.
  • Compound configuration According to the sample quality and molecular weight, the compound was configured into a 0.01 mol/L stock solution in DMSO. The concentration of 100 ⁇ compound was prepared: First, the compound stock solution was firstly set to 1000 ⁇ /L, 200 ⁇ /L, 40 ⁇ with DMSO. /L, 8 ⁇ /L, 1.6 ⁇ /L, 0.32 ⁇ /L, concentration gradient of 0.064 ⁇ /L.
  • each stock solution is mixed according to the ratio of 200 ⁇ L Amplex Red reagent : 100 Horseradish peroxidas: 100 Choline Oxidase: lO L Ach : 9590 ⁇ 1 Reaction Buffer to obtain 2 working liquid.
  • the final concentration of the compound thus obtained is 10 ⁇ /L, 2 ⁇ /L, 0.4 ⁇ /L, 0.08 ⁇ /L, 0.016 ⁇ /L, 0.0032 ⁇ /L, 0.00064 ⁇ /L; Incubation at room temperature 30-45 Min.
  • Fluorescence detection Under the Infinite M200 enzyme-labeled detector, the fluorescence value of each well at the excitation wavelength of 540 nm and the emission wavelength of 590 nm was measured.
  • the average 0D value of the positive control - the average 0D value of the negative control was used to find the logarithm of the base of the dosing concentration.
  • the logarithmic value was plotted on the abscissa and the inhibition rate was plotted on the ordinate.
  • the original 6.0 was drawn and a pharmacological fit was fitted.
  • the dose-effect relationship is determined by the sigmoid curve, and the drug concentration corresponding to the 50% inhibition rate is obtained, that is, the IC 5 which inhibits the activity of the compound for acetylcholinesterase. value.
  • the results of the detection of the compound for acetylcholinesterase inhibitory activity are shown in Table 5.

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Description

化合物及其作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 本申请要求于 2010 年 11 月 15 日提交中国专利局、 申请号为 201010546303.5、 发明名称为"化合物及其作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙酰 胆碱酯酶抑制剂的应用 "的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合 在本申请中。 技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及化合物及其作为 L-型钙通道阻滞剂 或 /和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
背景技术
阿尔茨海默病， 是一种以慢性、 进行性认知障碍和记忆力损害为主的中 枢神经系统退行性疾病， 主要病理特征表现为老年斑、 神经元纤维缠结和神 经元丟失， 严重影响患者的认知、 记忆、 语言功能及个人生活能力和情感人 格等。 目前， 世界上较为接受的阿尔茨海默病病理为"胆碱能缺失学说"。 学 说认为患者大脑内神经递质——乙酸胆碱的缺失是导致阿尔茨海默病的关键 原因。
胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键性的酶， 在胆碱能突触间， 该酶 能够降解乙酰胆碱， 终止神经递质对突触后膜的兴奋作用， 保证神经信号在 生物体内的正常传递。但是乙酰胆碱酯酶由于能够催化乙酰胆碱的裂解反应， 会导致乙酰胆碱缺失， 神经信号传递失败， 从而影响机体的认知、 记忆等功 能。 目前多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来抑制胆碱酯酶的活性， 延緩乙酰胆碱 水解的速度，提高突触间隙乙酰胆碱的水平，达到治疗阿尔茨海默病的目的。
血管性痴呆是由各种脑血管疾病引起的获得性智能损害综合征， 临床表 现为记忆力、 计算力、 注意力及执行功能等方面的智能衰退， 是仅次于阿尔 茨海默病的第二位最常见的痴呆原因。 研究人员认为， 一种损伤机制为： 脑 梗死、 缺血缺氧性低灌注及出血性病变， 导致脑组织容积减少、 神经元迟发 性坏死， 进而引起脑内乙酰胆碱能神经受损， 乙酰胆碱释放减少， 逐渐出现 记忆障碍、 认知障碍、 社会和日常生活、 活动能力下降。 服用乙酰胆碱酯酶 抑制剂， 能有效地改善患者的认知功能、 执行功能和日常生活能力。
血管性痴呆患者脑皮质神经元的另一损伤机制是由于脑内钙内流增加， 导致学习和记忆功能下降。 如果钙通道拮抗剂如尼莫地平等进入脑组织， 与 钙通道有关的受体可逆地与之结合， 从而抑制钙离子流入神经细胞， 就可以 提高对缺血的耐受性， 扩张脑血管和改善脑供血， 保护神经元， 有效改善血 管性痴呆患者的认知功能。
因此， 研发一种既能抑制乙酰胆碱酯酶活性， 又能阻滞细胞外钙通过钙 通道流入细胞的化合物， 具有重要意义。
发明内容
本发明针对阿尔茨海默病和血管性痴呆的发病机理为钙内流增加和乙酰 胆碱释放减少，提供了化合物及其作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙酰胆碱酯酶 抑制剂的应用。 本发明所述化合物对 L-型钙通道和乙酰胆碱酯酶具有明显的 抑制作用。
为了实现上述发明目的， 本发明提供以下技术方案：
本发明提供了通式为 Y-L-X的化合物， Y选自结构如式 I、 式 II或式 III 所示的基团，
Figure imgf000003_0001
式 I 式 II 式 III
其中， 和 独立选自氢、 卤素原子、 硝基、 氨基、 三氟曱基、 氨基、 d -c4烷氧基、 d -C4烷石克基、 d-C8烷基、 c2-c8链烯基或 c2-c8炔基；
R2和 R3可以独立选自硝基、 氰基或三氟曱基； Ar可以选自芳基或杂芳基， 该芳基或杂芳基的 CrC4位可以任选被卤素 原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨基、 d-C4烷硫基、 d-C8烷基、 C2-C8链烯 基或 /和 C2-C8炔基取代。
和 还可以独立选自 -NR5R6, Ar的 d-C4位任还选被 -NR5R6取代， 其中 R5和 R6独立选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
R2和 R3还可以独立选自 -COOR7或 -CONR7; Ar的 d-C4位任选被 -COOR7 取代， 其中 R7可以选自(^-( 8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
在本发明提供的化合物通式中， X可以选自结构如式 IV至 X任一式所示 的基团， 可以通过任意一个 R与 L连接。
Figure imgf000004_0001
式 IV 式 VI
Figure imgf000004_0002
其中， R可以选自直接键、 氢、 卤素原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨 基、 d-C4烷硫基、 d-C12烷基、 C2-C12链烯基或 C2-C12炔基；
R还可以选自 -NR5R6或 -COOR7,其中 R5和 R6可以独立选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， R7可以选 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
L可以选自直接键、 Ci-Ci2亚烷基、 C2-C12亚链婦基或 C2-C12亚炔基。 作为优选， 在本发明提供的化合物中， R pR4以及 Ar可以独立选自 d-C8 烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， 其一个或两个以上的 -CH2-基团可以任选被 -0-、 -S -、 -S02-或 /和 -NR5-置换， R5可以选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 c2-c8炔基。
作为优选， 在本发明提供的化合物中， 和 R4以及 Ar可以独立选自所 述(^- 8烷基、 C2-C8链婦基或 C2-C8炔基， 其可以任选被一个或两个以上的 羰基氧或 /和羟基取代。
作为优选， 在本发明提供的化合物中， R7可以选 d-C8烷基、 C2-C8链 烯基或 C2-C8炔基， 其可以任选被 d-C4烷氧基或 -NR5R6取代， R5和 R6可以独 立选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
作为优选， 在本发明提供的化合物中， R5和 R6可以独立选自 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， 其可以任选被苯基或苯基取代物置换。
作为优选， 在本发明提供的化合物中， L和 R独立选自 (^- 12亚烷基、 C2-C12亚链烯基或 C2-C12亚炔基， 其一个或两个以上的 -CH2-基团可以任选被 -0-、 -S -、 -S02-、 亚环烷基、 亚芳基、 亚杂脂环基、 亚杂芳基或 /和 -NR5-置 换， R5可以选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链婦基或 C2-C8炔基。
作为优选， L和 R还可以独立选自(^-( 12亚烷基、 C2-C12亚链烯基或 C2-C12 亚炔基， 其可以任选被一个或两个以上的羰基氧或 /和羟基取代。
作为优选， 本发明提供的化合物， Y还可以选自：
Figure imgf000005_0001
氨氯地平 尼莫地平 在本发明中， 当 X如式 IV所示结构， L为直接键时， L连接在 X的苯环上。 作为优选， 本发明提供的化合物， 当 和 1 4独立选自 CrC4烷基， R2 和 R3独立选自 -COOR7且 L为直接键时， X优选为如式 IV所示结构， R7优选 自 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
在本发明中， 当 R2和 R3独立选自 -COOR7、 R4为曱基或氨基、 X如式 IV 所示结构时， L优选连接在 X的苯环上， R7优选自 CrC8烷基、 C2-C8链婦基 或 C2-C8炔基。
在本发明中， 当 R2和 R3独立选自 -COOR7、 R4为曱基或氨基、 X如式 VII 所示结构时， L优选连接在 X的苯环上， R7优选自 d-Cg烷基、 C2-C8链婦基 或 C2-C8炔基。
在本发明中， 当 R2和 R3独立选自 -COOR7、 R3为 -COOCH3、 R4为曱基、 X如式 VII所示结构且 Ar为氯代苯基时， L优选不为 -CH2OCH2-， R7优选自 Ci-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
作为优选， 本发明提供的化合物， R4选自 CrC4烷基， R2和 R3独立选自 -COOR7且 X如式 VII所示结构时， Ar可以选自苯基， 其 CrC4位可以任选被 卤素原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨基、 -NR5R6、 d-C4烷硫基、 -COOR7、 Ci-Cg烷基、 C2-C8链烯基、 C2-C8炔基取代， R5和 R6可以选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链婦基或 C2-C8炔基， R7可以选自 d-C8烷基、 C2-C8链婦基或 C2-C8 炔基。
在本发明中， 当 和1 4均为曱基、 R3为- COOCH3且 X如式 IV所示结构时， L连接在 X的苯环上。
在本发明中， 当 和1 4均为曱基、 R3为- COOCH3且 X如式 IX所示结构时， L不连接在 X的苯环上。
作为优选， 本发明提供的化合物， 和 独立选自 CrC4烷基， R3可以为 -COOR7, X如式 IV、 式 VII、 IX或 X所示结构， Ar选自苯基或苯并噁二唑基， 其(^- 4位可以任选被 素原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨基、 -NR5R6、 d-C4烷克基、 -COOR7、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基、 C2-C8炔基取代， R5和 R6 可以选自氢、 C C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， R7可以选 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
在本发明中， 烷基指的是饱和的直链或支链烃基， 包括曱基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基； 亚烷基指的是二价 烷基； 烷硫基指的是硫取代的烷基； 链烯基指的是由至少一个碳 -碳双键组成 的不饱和的直链或支链烃基， 包括乙婦基、 丙烯、 异丙烯、 丁烯、 异丁烯、 叔丁烯、 正戊烯、 正己烯； 亚链烯基指的是二价链婦基； 炔基指的是由一个 或两个以上碳-碳参键组成的不饱和的直链或支链烃基， 包括乙炔基、 丙炔、 异丙炔、 丁炔、 异丁炔、 叔丁炔、 戊炔、 己炔； 亚炔基指的是二价炔基； 环 烷基指的是环状烷基， 包括环丁基、 环戊基、 环已基、 环庚基、 环辛基。 亚 环烷基指的是二价环烷基； 环婦基指的是环状烯基， 包括环戊婦基、 环己烯 基、 环庚烯基、 环辛烯基； 烷氧基指的是通过氧键连接的烷基； 烯氧基指的 是通过氧键连接的链烯基； 取代的苯基指的是被一个或两个以上取代基取代 的苯基， 其中取代基包括(^- 6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 d-C6烷氧基、 C2-C6烯氧基、 苯氧基、 苄氧基、 羟基、 «、 过氧羟基、 脲基、 氨基曱酰基、 氨曱酰基、 羰基、 carbozoyL 氨基、 羟氨基、 曱酰氨基、 曱酰基、 脒基、 氰 基、 氰氨基、 异氰基、 异氰酸基、 重氮基、 叠氮基、 肼基、 三氮烷基、 次氮 基、硝基、 亚硝基、 异亚硝基、 亚硝氨基、 亚氨基、 亚硝亚氨基、 氧代、 d-C6 烷硫基、 磺氨基、 氨磺酰基、 亚氧硫基、 巯基、 亚硫酰基、 磺基、 磺酰基、 硫代烷氧基、 氰硫基、 异氰硫基、 硫代曱酰氨基、 卤代、 卤代烷基、 亚氯氧 基、 氯氧基、 高氯酸基、 三氟曱基、 亚碘酰基、 碘酰基、 膦基、 氧膦基、 二 氧磷基、 膦酰基、 胂基、 硒烷基、 乙硅烷基， 曱硅烷氧基、 曱硅烷基、 亚曱 硅烷基和碳环及杂环部分； 芳基指的是有一个或两个以上闭环的环状芳烃部 分， 包括苯基、 苄基、 萘基、 蒽基、 菲基、 联苯基； 亚芳基指的是二价芳基； 杂芳基指的是有一个或两个以上闭环的环状芳族部分， 其至少在一个环上有 一个或多个杂原子， 如硫、 氮或氧， 包括吡咯基、 呋喃基、 噻喻基、 吡啶基、 噁唑基、 噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻喻基； 亚杂芳基指的是二价杂芳基； 杂脂环基表示单环或稠合环基团， 在环中具有 5到 9个环原子， 其中一个、 两 个或三个环原子是选 N、 0或 SOm的杂原子， 其中 m是 0至 2的整数， 其余环 原子是 C。 这些环可以具有一条或多条双键， 但这些环不具有完全共轭的 π电 子系统； 未取代的杂脂环基包括吡咯烷基、 哌啶子基、 哌嗪子基、 吗啉代基、 硫代吗啉代基、 高哌嗪子基等； 杂脂环基可以是取代的或未取代的， 当被取 代时， 取代基优选为一个或两个以上， 更优选为一个或两个或三个， 进而更 优选为一个或两个， 包括低级烷基、 三卤烷基、 卤素、 羟基、 低级烷氧基、 巯基、 低级烷基硫基、 氰基、 酰基、 硫代酰基、 0-氨基曱酰基、 Ν-氨基曱酰 基、 0-硫代氨基曱酰基、 Ν-硫代氨基曱酰基、 C-酰氨基、 Ν-酰氨基、 硝基、 Ν-磺酰氨基、 S-磺酰氨基； 优选地， 杂脂环基可选地被一个或两个取代基取 代， 取代基包括卤素、 低级烷基、 三卤烷基、 羟基、 巯基、 氰基、 Ν-酰氨基、 单或二烷基胺基、 羧基或 Ν-磺酰氨基； 亚杂脂环基指的是二价杂脂环基； 卤 代指的是被氟、 氯、 溴或碘基团取代。
本发明提供的化合物还包含该化合物的异构体、 在药学上可接受的等价 物或两者以上的混合物。
作为优选，本发明提供的化合物的异构体指具有相同数量和种类的原子， 并具有相同的分子量， 但原子排列和构型不同的化合物。 包括立体异构体、 非对映异构体、 对映异构体、 非外消旋体、 外消旋体中的一种或两者以上的 混合物。
同分异构体指的是具有相同数量和种类的原子， 相同的分子量， 但是原 子排列和构型不同的化合物； 立体异构体指的是只在原子的空间排列有所不 同的异构体； 非对映异构体指的是彼此非镜像的立体异构体； 非对映异构体 发生在有两个或多个不对称碳原子的化合物中， 这样的化合物有 2n个光学异 构体，其中 n是不对称碳原子的数量；对映异构体指的是彼此不可叠加的互为 镜像的立体异构体； 外消旋体指的是含有相同等分的各单一对映异构体的混 合物； 非外消旋体指的是含有不同等分的单一对映异构体的混合物。
由于本发明化合物可具有一个或多个不对称碳中心， 其可能以光学异构 体的方式存在， 又可以光学异构体的外消旋或非外消旋混合物的形式存在。 光学异构体可按照常规的方法通过拆分外消旋混合物而获得。 该方法包括用 旋光活性的酸或碱处理形成非对映异构体盐， 然后用结晶法分离非对映异构 体混合物， 随后从该盐解离旋光活性的碱。 适宜的酸可以包括酒石酸、 二乙 酰酒石酸、 二苯曱酰基酒石酸、 二曱苯酰基酒石酸和樟脑橫酸。 分离光学异 构体的方法包括使用最佳选择性的手性色语柱以最大化地分离对映体。 还可 以使本发明化合物与激活形式的旋光活性的酸或二醇或异氰酸盐反应， 合成 共价的非对映异构体分子， 如酯、 酰胺、 缩醛或缩酮， 然后使用常规的方法 如色谱法、 蒸馏法、 结晶法或升华能够分离合成的非对映异构体， 然后水解 释放对映体纯的化合物。 在某些情况下， 由于该化合物可以为前药， 在给予 患者服药之前没有必要水解母体的旋光活性的药物。 同样地， 使用旋光活性 的起始原料可得到本发明的旋光活性化合物。
本发明化合物包括单个的光学异构体及外消旋或 /和非外消旋混合物。在 某些非外消旋混合物中， 可富含 R构型， 而在其它非外消旋混合物中， 可富 含 S构型。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物可以包含药学 上可接受的盐、 水合物、 溶剂合物、 代谢物、 前药或等排物中的一种或两者 以上的混合物。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 药学上可 接受的盐包含本发明所提供化合物的酸式盐或碱式盐。 所述药学上可接受的 盐具有该化合物的药学活性， 且在生物学上和实际应用中均符合需要。 本发 明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 药学上可接受的酸式盐可以包 含醋酸盐、 己二酸盐、 藻酸盐、 天冬氨酸盐、 苯曱酸盐、 苯橫酸盐、 硫酸氢 盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑横酸盐、 环戊烷丙酸盐、 二葡糖酸 盐、 十二烷基硫酸盐、 乙基横酸盐、 富马酸盐、 葡庚酸盐、 甘油磷酸盐、 半 硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 盐酸盐、 氢涣酸盐、 氢碘酸盐、 2-羟基乙橫酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 曱蹟酸盐、 2-蔡蹟酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、 硫氰酸盐、 曱苯橫酸盐和十一烷酸盐。 作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受 的等价物中， 药学上可接受的碱式盐可以包含铵盐、 碱金属盐如钠和钾盐、 碱土金属盐如钙和镁盐、 与有机碱所成的盐如二环己胺盐、 N-曱基 -D葡糖胺 盐， 与和氨基酸如精氨酸和赖氨酸所成的盐。 优选地， 含碱性氮基团可被下 述试剂季铵化， 包括低级烷基卤化物如曱基、 乙基、 丙基和丁基的氯化物、 溴化物和碘化物； 二烷基硫酸盐如二曱基、 二乙基、 二丁基和二戊基的硫酸 盐； 长链 化物如癸基、 月桂基、 肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、 溴化物和碘 化物； 芳烷基 化物如苯基溴化物。
作为优选， 本发明提供的化合物在药学上可接受的等价物中， 前药指的 是本发明化合物的衍生物， 在表现其药理学效用之前需要经过生物转化， 如 代谢。 前药由改善化学稳定性、 改善患者接受和依从度、 改善生物利用度、 延长作用时间、 改善了器官选择性、 改善制剂如增强水溶解性， 或减少副作 用如毒性的物质配制而成。 前药可由本发明化合物用常规方法制备而成， 见 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG CHEMISTRY, 第 5版， Vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995)。
在本发明中， 电子等排体指的是具有不同的分子式但显示出相似的或同 样的物理特性的元素、 官能团、 取代基、 分子或离子。 例如， 四唑是羧酸的 等排物， 因为它有与羧酸相似的性质， 即使它们有不同的分子式。 典型地， 两个等排的分子有相似的或同样的大小和形状。 理想地， 等排的分子将是同 构的和能够共同结晶。 电子等排体分子其它物理性质通常都包括沸点、密度、 粘性和热传导性。 然而， 因为外部轨道可以不同地杂化， 故某些性质可能会 不同： 偶极力矩、 极性、 极化作用、 大小和形状。 电子等排体包括生物电子 等排体。 生物电子等排体之间， 除了物理的相似性之外， 共有某些生物学性 质。 典型地， 生物电子等排体与之相同的识别部位相互作用或广泛地产生相 似的生物学作用。
在本发明中，有效量指的是产生预想的效果的必须的量，所述效果例如： 调节钙体内稳态， 治疗涉及钙体内稳态失调的疾病， 治疗心血管疾病、 中风 或痴呆或者抑制乙酰胆碱酯酶或 L-型钙通道。
在本发明中， 代谢物指的是由代谢或由代谢过程产生的物质。
作为优选， 本发明提供的化合物具体为：
化合物 1： 3,5-二曱基 -4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢 吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000011_0001
化合物 2： 3-异丙基 -5-(2-曱氧基乙基) -4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6- 二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯
Figure imgf000011_0002
化合物 3： 3,5-二曱基 -4-(3-硝基 -4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6-二曱基 —1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯;
Figure imgf000012_0001
化合物 4: 5-异丙基 -3-曱基 -2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -6-曱基 -4-(3- 硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000012_0002
化合物 5: 5-异丙基 -3-曱基 -2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -6-曱基 -4-(1- 曱基 -5-硝基 -1H-咪唑 -2-基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000012_0003
化合物 6: 3-乙基 -5-曱基 -2-((2-((5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) 氨基)乙氧基)曱基) -4-(2-氯苯基 )-6- 基 -1 4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000012_0004
化合物 7: 3-乙基 -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-2-((2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基 氨基)乙氧基)曱基) -6-曱基 -1 4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯;
Figure imgf000013_0001
化合物 8: 3-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)戊烷基 )-5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000013_0002
化合物 9: 3-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)戊烷基 )-5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(2,3-二氯苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000013_0003
化合物 10: 3-(2-((1-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基)乙基) (曱基)氨基)乙基) - 曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000013_0004
化合物 11： 3-(2-((4- (二基氨基曱酰氧基)苄基 )(曱基)氨基）乙基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯； 0?N、
Figure imgf000014_0001
化合物 12: 3-(4-(4-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)哌嗪 -1-基)苯乙基) - 曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000014_0002
化合物 13： 3-(3-(4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苄基)哌嗪 -1-基)丙基) - ； -曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000014_0003
化合物 14: 3-曱基 -5-(2- (曱基 -(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)乙基)氨基) 乙基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000014_0004
化合物 15: 3-(2- (二曱氨基) -2-(3-(4-Ν-乙基-曱基氨基曱酰氧基)苯基〕 曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000015_0001
化合物 16: 3-(2-(6- (二曱氨基曱酰氧基 )-1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基）乙基) -5- 曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000015_0002
化合物 17 : 3-曱基 -5-(1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)哌啶 -4- 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000015_0003
化合物 18： 3-(2-(2-((6-氯- 1 ,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙氧基）乙基) -5-曱 基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000016_0001
化合物 19: 3-(2-(6- (二曱氨基曱酰氧基 )-2-曱基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基) 乙基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4- 3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000016_0002
化合物 20: 3-((6- (二曱氨基曱酰氧基 )-2-曱基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基)曱 基 )-5—曱基—2,6—二曱基—4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000016_0003
化合物 21 : 3-曱基 -5-(1-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）丙基)哌啶 -4- 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000016_0004
化合物 22: 3-曱基 -5-((5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基)氨基曱 酰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸酯；
Figure imgf000017_0001
化合物 23: 3-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)乙基)哌啶 -4-基氨基曱酰基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸酯；
Figure imgf000017_0002
化合物 24: 3-曱基 -5-(5-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000017_0003
化合物 25: 3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(2-硝基苯基)- 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
Figure imgf000017_0004
化合物 26: -(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -4-(2-氯 苯基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3 5-二羧酸酯;
Figure imgf000018_0001
化合物 27: 3-(10-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)癸基) -5-曱基 -2,6-二 曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000018_0002
化合物 28: 3-(2-((2-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)硫代）乙基) - 曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000018_0003
化合物 29: 3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-乙基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000018_0004
化合物 30: 5-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -3-曱基 -2-((2-氨 基乙氧基)曱基) -4-(2-氯苯基-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000018_0005
化合物 31 : 3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-异丙基 -2,6-二 曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯;
Figure imgf000019_0001
化合物 32: 3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -4- (苯并 [c][l,2,5]噁二唑 -4-基) -2,6-二曱基 -1 4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000019_0002
化合物 33： 3-(1-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基)哌啶 -4-基) -5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000019_0003
化合物 34: 3-(3-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基氨基)丙基) -5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
Figure imgf000019_0004
化合物 35 : (E)-3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）戊基) -5-曱基 —4-(2-(3-叔丁氧基 -3-氧代丙 -1-烯 -1-基)苯基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二 羧酸酯；
Figure imgf000020_0001
化合物 36: 3-(4-(2-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)环己基 )-5-曱 基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000020_0002
化合物 37: 3-曱基 -5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)哌啶 -4-基) 曱基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000020_0003
化合物 38: 3-(4-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)丁 -2-炔 -1-基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1 4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000020_0004
化合物 39: 3-(6-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基 )-2-曱基庚 -2-基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000021_0001
化合物 40: 3-乙基 -5-曱基 -2-((2-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙氧基) 曱基)—4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000021_0002
化合物 41 : 3-乙基 -5-曱基 -2-((2-(3-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)丙胺 基)乙氧基)曱基) -4- 2-氯苯基 )-6-曱基- 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
Figure imgf000021_0003
化合物 42: 3-乙基 -5-曱基 -2-((2-(2-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙氨 基)乙氧基)曱基) -4-(2-氯苯基-6-曱基- 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
Figure imgf000021_0004
化合物 43: 3-乙基 -5-曱基 2-((2- (二 -((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱基)氨基) 乙氧基)曱基) -4-(2-氯苯基-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯;
Figure imgf000022_0001
化合物 44： 3-曱基 -5-(1-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱基)哌啶 -4-基) -2,6- 曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000022_0002
化合物 45: 3-曱基 -5-(2-(1-((3,5,6-三曱基 -2-基)曱基)哌啶 -4-基）乙基) -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000022_0003
化合物 46: 3-曱基 -5-(1-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基)哌啶 -4-基）曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000022_0004
化合物 47: 3-乙基 -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -2-((2-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氨基)乙氧基)曱基)- 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
Figure imgf000023_0001
化合物 48: 3-乙基 -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -2-((2-(2- (曱基 -((3,5,6-三 曱基吡嗪 -2-基)曱基氨基)乙氨基)乙氧基)曱基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000023_0002
化合物 49: 3-曱基 -5-(1-(2- (曱基 （(3,5,6-三曱基哌嗪 -2-基)曱基)氨基)乙 基)哌啶 -4-基) -2,6-二曱基 -4- 3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000023_0003
化合物 50: 3,5-二曱基 -4-(2-氯 -4-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)戊 氧基)苯基) -2,6-二曱基 -1 4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000023_0004
化合物 51 : 3-曱基 -5-(5-(1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶 -9基氨基)戊基) -2, 6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000024_0001
化合物 52: 3-乙基 -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-2-((2-(1-(4-Ν-乙基-曱基氨基曱酰 氧基)苯基)乙氨基)乙氧基曱基) -6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000024_0002
化合物 53 : 3-曱基 -5-(5-(5,6,7,8-四氢喹啉 -2(1H)-酮 -5-基氨基)戊基) -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
Figure imgf000024_0003
化合物 54 : 3-曱基 -5-(1-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙基）哌啶 -4- 基) -4-(2,3-二氯苯基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯。
Figure imgf000024_0004
本发明还提供了该化合物作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙酰胆碱酯酶抑 制剂的应用。
本发明还提供了该化合物在制备调节钙体内稳态、 治疗心血管疾病、 中 风或痴呆药物中的应用。 钙体内稳态指的是在细胞内钙的内在平衡； 心血管 疾病指的是心脏、 血管或者循环的疾病； 痴呆指的是一种比较严重的智能障 碍， 病人的大脑发育已基本成熟， 智能也发育正常， 但以后由于各种有害因 素引起大脑器质性损害， 造成智能严重障碍； 治疗指的是： 在易患疾病、 失 调或病症但尚未确诊断已经患病的动物中、 预防疾病、 失调或病症的发生或 者抑制疾病、 失调或病症， 即阻止它的发展、 解除疾病、 失调或病症， 即使 得疾病、 失调或病症的消退。
作为优选， 本发明提供的该化合物在制备痴呆药物的应用中， 痴呆为阿 尔茨海默病或血管性痴呆。
本发明还提供了根据所述化合物制备的药物组合物， 该药物组合物包含 本发明提供的化合物， 还包含药学上可接受的载体。
作为优选， 药学上可接受的载体包含药学上可接受的材料、 组合物或媒 介物， 可以为液体或固体填充物、 稀释剂、 赋形剂或可溶性胶嚢成形材料， 携带或转运目标化合物从一个器官或身体的某个部分到另外一个器官或身体 的另一部分。
作为优选， 药学上可接受的载体包含糖类、 淀粉、 纤维素及其衍生物、 粉末状黄蓍胶、 麦芽、 明胶、 滑石粉、 赋形剂、 油、 二醇类、 多元醇、 酯类、 琼脂、 緩沖剂、 藻酸、 无热源水、 等渗盐水、 林格氏溶液、 乙醇、 pH緩沖溶 液、 聚酯、 聚碳酸酶、 聚酐以及其他在要用组合物中使用的能够相容的无毒 性物质。 作为优选， 药学上可接受的载体中， 糖类可以包含乳糖、 葡萄糖和 蔗糖； 淀粉可以包含玉米淀粉、 马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物包含羧曱基 纤维素钠、 乙基纤维素和醋酸纤维素； 赋形剂可以包含可可油、 栓剂用蜡； 油可以包含花生油、 棉籽油、 红花油、 芝麻油、 橄榄油、 玉米油、 大豆油； 二醇类可以包含丙二醇； 多元醇可以包含甘油、 山梨醇、 甘露醇、 聚乙二醇； 酯类包含油酸乙酯、 月桂酸乙酯； 緩沖剂包含氢氧化镁、 氢氧化铝。
本发明提供的化合物对 L-型钙通道阻滞活性的检测结果显示， 100 nmol/L的该化合物对 L-型钙通道的抑制率为 8.71-35.77 % , 1000 nmol/L的 该化合物对 L-型钙通道的抑制率为 26.43-83.54 % ; 本发明提供的化合物对 乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果显示， 当乙酰胆碱酯酶活性的抑制率为 50 %时， 该化合物的用量为 16-1470 nmol/L, 可见， 该化合物能够有效阻滞 L-型钙通道， 对乙酰胆碱酯酶也具有明显的抑制作用； 因此根据发病机理， 该化合物及含有该化合物的药物组合物对心血管疾病、 中风、 老年性痴呆有 改善效果， 对阿尔兹海默氏病或血管性痴呆具有治疗作用。 具体实施方式
本发明公开了化合物及该化合物作为 L-型钙通道阻滞剂或乙酰胆碱酯 酶活性抑制剂的应用， 本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参 数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说 是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的方法及应用已经通过 较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围 内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发 明技术。
下面结合实施例， 进一步阐述本发明： 实施例 1 制备本发明提供的化合物 1
制备流程如下：
Figure imgf000027_0001
准确称取 3.0 g约为 24.6 mmol的 3-羟基苯曱醛， 溶于 100 mL丙酮中， 搅拌溶解， 加入 6.8 g, 相当于 50 mmol的 K2C03固体粉末， 剧烈搅拌， 然后 緩慢滴加 2.75 g即 25.6 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺， 有少量气泡产生。 待 反应平稳后， 将反应器移入 60 °C油浴中加热回流， TLC检测， 21 h后停止 反应， 冷却， 过滤， 弃滤渣， 将滤液蒸干后加入饱和 NaHC03溶液稀释， 静 置分层后用乙酸乙酯萃取， 收集有机萃取液， 用水洗涤， 无水硫酸钠干燥后， 过滤、 减压浓缩得油状物， 进行硅胶柱层析色谱提纯， 按照石油醚与乙酸乙 酯的体积比为 5: 1~3: 1的梯度进行洗脱， 得到无色油状化合物 3-(N,N-二曱氨 基曱酰氧基)苯曱醛 1.5 g, 收率为 31.9 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 194.1。
将 0.5 g约 2.6 mmol上述制得的 3 -(Ν,Ν-二曱氨基曱酰氧基)苯曱醛， 连 同 0.6 g约为 5.2 mmol的乙酰乙酸曱酯及 0.4 g约为 5.2 mmol的乙酸铵一起 加入反应体系中， 再加入 40 mL曱醇， 加热至 80 °C, TLC检测， 18 h后停 止反应， 冷却， 用乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥后， 过滤收 集滤液， 加压浓缩得黄色固体， 进行硅胶柱层析色谱纯化分离， 采用石油醚 与乙酸乙酯的体积比为 3: 1-1 : 1的梯度进行洗脱， 得到本发明提供的化合 物 1 , 为黄色固体， 0.5 g, 收率为 50 %。
对本发明提供的化合物 1进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + Na]+ = 411.1 ; [M - H]" = 387.2;
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 2.30 (6H, s),2.99 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.66 (6H, s), 5.01 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.89 (1H, ddd, J= 1.0 Hz, 2.4 Hz, 8.0 Hz), 6.96 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J= 1.2 Hz, 6.6 Hz), 7.18 (1H, m)。 实施例 2制备本发明提供的化合物 2
制备流程如下所示:
Figure imgf000028_0001
准确称取乙酰乙酸异丙酯 2.0 g, 溶于 15 mL无水乙醇中， 再加入 1.6 g 约为 20.83 mmol的乙酸铵， 90 °C油浴加热回流， TLC检测， 24 h后停止反 应， 低温减压蒸干反应液， 即得化合物 Si 2.0 g, 收率 100 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 144.1。
称取 300 mg约为 0.90 mmol的乙酰乙酸 -2-曱氧基乙基酯， 在冰浴下加 入醋酐 0.2 mL, 搅拌 30 min后， 加入浓石克酸 35 μΙ^， 待体系颜色逐渐加深， 緩慢加入 365 mg约为 0.91 mmol的 3- ( Ν,Ν-二曱氨基曱酰氧基）苯曱醛， 室 温搅拌过夜， 停止反应后， 将反应体系倒入饱和碳酸氢钠水溶液中淬灭， 用 乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓缩得油状物， 对制得的油状物进行硅胶柱层析色谱分离， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比 为 5: 1-4: 1的梯度进行洗脱，得到化合物 S2 330 mg, 收率 50.1 %, ESI-MS: [M + H]+ = 336.1。
将 330 mg约为 0.96 mmol的 S2溶于 10 mL无水乙醇中， 加入 200 mg 约为 1.41 mmol的化合物 Si , 加热回流， TLC检测， 12 h后停止反应， 冷却， 蒸干溶剂后进行硅胶柱层析色谱，采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 4: 1-3: 1的梯度洗脱， 得到本发明所述化合物 2, 180 mg, 收率 40.3 %。
对本发明提供的化合物 2进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + NH4]+ = 478.0; [M - H]" = 459.0。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.12 (3Η, d, / = 6.3 Hz), 1.26 (3H, d, / = 6.3 Hz), 2.31 (6H, d, J= 3.4 Hz), 2.98 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.55 (2H, t, J= 4.9 Hz), 4.17 (2H, m), 5.02 (1H, m), 5.65 (1H, d, J= 16.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J= 1.1 Hz, 2.3 Hz, 3.4 Hz), 6.98 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.17 (1H, td, /= 2.0, 7·8 Ηζ)。
实施例 3制备本发明提供的化合物 3
制备流程如下所示：
Figure imgf000029_0001
准确称取 0.5 g相当于 2.99 mmol的 3-硝基 -4-羟基苯曱醛，溶于 5 mL无 水吡啶溶液中， 搅拌溶解， 然后緩慢滴加 0.38 g约为 3.55 mol的 Ν,Ν-二曱 基氯曱酰胺， 有少量气泡产生， 待反应平稳后， 室温静置， TLC检测， 14 h 后停止反应， 有固体析出， 过滤后弃滤渣， 收集滤液用乙酸乙酯稀释， 然后 滴加 1 mol/L的盐酸调节 pH值〉 7, 萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓缩得白色固体， 对上述制得的白色固体进行硅胶柱层析色语提 纯， 采用石油醚与丙酮的体积比为 2: 1的洗脱液进行洗脱， 得到白色固体粉 末 S3420 mg, 收率 60 %, ESI-MS: [M + H]+ = 239.1。
准确称取 420 mg即 1.76 mmol上述制得的白色固体粉末 S3, 即 3-硝基 -4-(N,N-二曱氨基曱酰氧基)苯曱醛， 520 mg即 4.0 mmol的乙酰乙酸曱酯， 1.3 g即 16.8 mmol的乙酸铵及 200 mg即 0.88 mmol的相转移催化剂 TEBA, 并 加入 10 mL蒸馏水， 90 °C加热反应， TLC检测， 18 h后停止反应， 冷却、 乙酸乙酯萃取有机层、 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 加压浓缩得黄色固体， 对该黄色固体进行硅胶柱层析色谱纯化分离， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积 比为 4: 1-3 : 1的梯度进行洗脱， 得到本发明提供的化合物 3 , 为黄色固体 粉末 400 mg, 收率 52.4 %。
对本发明提供的化合物 3进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + NH4]+ = 451.1 ; [M - H]- = 432.1。
ifiNMR (300 MHz, CDC13) 52.20 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.64 (6H, s), 5.01 (1H, s), 6.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, dd, / = 2.2 Hz, 8.4 Hz), 7.93 (1H, d,J= 2.2 Hz)。 实施例 4制备本发明提供的化合物 4
制备流程如下所示:
Figure imgf000030_0001
准确称取 5 g即 36.8 mmol的 4-羟基苯乙酮， 溶于 30 mL DMF溶液中， 冰浴下緩慢加入 NaH粉末， 有大量气体生成， 待反应平稳后， 向体系中加入 13.2 g约为 146.7 mmol的碳酸二曱酯， 室温下开始反应， 伴随产生大量的泡 沫， TLC检测， 24 h后停止反应， 将反应液倒入冰水中淬灭反应， 用 l mol/L 的盐酸溶液调节反应液的 pH值为 2 , 乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸 钠干燥、 过滤、 浓缩后， 硅胶柱层析色谱进行分离， 采用石油醚与乙酸乙酯 的体积比为 5: 1-4: 1的梯度进行洗脱， 得到化合物 S4 1.3 g, 收率 18.3 %。 ESI-MS: [M - H]- = 193.1。
准确称取 1.3 g即 6.7 mmol上述制得的化合物 S5, 溶于 50 mL丙酮中， 搅拌溶解， 加入 3.0 g约为 21.7 mmol的 K2C03固体粉末， 剧烈搅拌， 然后緩 慢滴加 0.8 g约为 7.3 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺，有少量气泡产生，待反 应平稳后， 将反应器移入 60 °C油浴中加热回流， TLC检测， 12 h后停止反 应， 冷却、 过滤反应体系， 弃滤渣， 收集滤液蒸干后， 硅胶柱层析色谱进行 分离， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 6: 1-5: 1的梯度进行洗脱， 得到 无色油状化合物 S5 880 mg, 收率 51.7 %, ESI-MS: [M + H]+ = 266.1。
准确称取 0.4 g即 1.56 mmol上述制得的化合物 S5, 溶于 20 mL苯中， 加 入 0.25 g约为 1.65 mol的三硝基苯曱醛及催化量的哌啶 0.1 mL, 冰醋酸 0.2 mL, 进行回流， TLC检测， 12 h停止反应， 冷却后， 反应液直接进行硅胶 柱层析色谱， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 6: 1-4: 1的梯度进行洗脱， 得到化合物 S6 410 mg, 收率 66.1 %, ESI-MS: [M + H]+ = 399.1。
将 410 mg即 1.03 mmol上述制得的化合物 S7, 溶于 20 mL无水乙醇中， 加入 260 mg约为 1.8 mmol制得的化合物 Si, 进行回流， TLC检测， 40 h后 停止反应， 冷却， 低温下蒸干溶剂， 进行硅胶柱层析色谱分离， 采用石油醚 与乙酸乙酯的体积比为 4: 1-2: 1的梯度进行洗脱， 得到本发明提供的化合 物 4, 0.2 g, 收率 26.7 %。
对本发明提供的化合物 4进行检测， 结果如下：
ESI- MS [M+NH4]+ = 540.9； [M - H]" = 521.9。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.13 (2Η, ά, J = 6.3 Hz), 1.27 (3Η, m), 2.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.99 (1H, m), 5.20 (1H, ά, J = 11.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.17 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.03 (1H, m), 8.25 (1H, t, J 实施例 5制备本发明提供的化合物 5
制备流程如下所示：
Figure imgf000032_0001
准确称取 0.5 g即 3.5 mmol的 1,2-二曱基 -5-硝基 -1H-咪唑， 加入反应瓶 中， 再加入 0.8 g约为 7.2 mmol的二氧化硒， 抽真空， 在氮气保护下 140。C 反应 5min, 冷却体系， 停止反应， 加水稀释后， 用乙酸乙酯萃取有机层， 水 洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤并减压浓缩， 对浓缩后的反应液进行硅胶柱层析 色谱纯化， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 8: 1-6: 1的梯度进行洗脱， 得到化合物 S7 120 mg, 收率 22.1 %, ESI-MS: [M + H]+ = 156.1。
将 0.2 g约为 0.77 mmol上述制得的化合物 S5, 溶于 20 mL苯中， 加入 120 mg约为 0.77 mol制得的化合物 S7及催化量的哌啶 0.05 mL, 冰醋酸 0.1 mL, 进行回流， TLC检测， 12 h后停止反应， 冷却， 对反应液直接进行硅 胶柱层析色谱纯化， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3: 1-2: 1的梯度进 行洗脱， 得到化合物 S8 220 mg, 收率 71.1 %, ESI-MS: [M + H]+ = 403.1。
将 220 mg约为 0.55 mmol上述制得的 S8溶于 20 mL无水乙醇中， 加入 150 mg约为 1.05 mmol上述制得的化合物 回流， TLC检测， 48 h后停止 反应， 冷却， 将反应液低温蒸干， 直接进行硅胶柱层析色谱纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系， 洗脱液采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3： 1-2: 1 的梯度进行洗脱， 得到本发明提供的化合物 5, 60 mg, 收率 20.8 %。
对本发明提供的化合物 5进行检测， 结果如下： ESI-MS: [M + H]+ = 527.9; [M - H]" = 525.9。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.19 (3H, m), 1.28 (3H, m), 2.36 (3H, ά, J = 3.1 Hz), 3.01 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.23 (3H, s), 5.05 (1H, m), 5.18 (1H, s), 6.11 (1H, s), 7.14 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.99 (1H, s)。 实施例 6制备本发明提供的化合物 6
制备流程如下式所示:
Figure imgf000033_0001
准确称取 17.1 g即 0.1 mol 的 4-氯 -2氨基苯曱酸和 9.8 g即 0.1 mol的环 己酮， 置于冰浴中， 緩慢加入 90 mL三氯氧磷溶液， 然后将反应体系緩慢移 入油浴中， 緩慢加热回流， 2 h后停止反应， 蒸除三氯氧磷溶剂， 用乙酸乙酯 稀释剩余反应物， 再緩慢滴加碳酸钾溶液， 调节反应液 pH值大于 8, 分离有 机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤并浓缩， 得到深色粘稠状物质， 向其中 加入适量丙酮， 加热溶解后， 置于冰箱结晶， 过滤后得到化合物 S9 11.0 g, 收率 43.8 %, ESI-MS: [M + H]+ = 252.0。
将 1 g约为 3.9 mmol上述制得的 S9,即 6, 9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖啶和 0.4 g约为 3.9 mmol的 5-氨基正戊醇及 100 mg约为 0.67 mmol催化量的 Nal,再 准确称取苯酚 2 g加入体系中， 抽真空， 在氮气保护下， 緩慢升温至 180 °C, 2 h后停止反应，冷却，反应液经二氯曱烷稀释后，进行硅胶柱层析色谱纯化， 采用二氯曱烷与曱醇的体积比为 15: 1 , 洗脱得到化合物 S1() 0.85 g, 收率 47.2 % , ESI-MS: [M + H]+ = 319.1。
将 1.3 g约为 4.08 mmol上述制得的 S1()溶于 20 mL无水二氯曱烷中， 加 入 32.6 g约为 10.0 mmol的 PPh, 42.6 g约为 7.95 mmol的 CBr4于反应体系 中， 室温搅拌过夜， TLC检测， 待反应完全后， 停止反应， 有部分沉淀生成， 过滤弃滤渣， 收集反应液， 加水萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤 并减压蒸干， 得黄色油状物， 进行硅胶柱层析色谱纯化， 采用含有 1 %三乙 胺的洗脱体系，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3： 1 ,得到 S 900 mg , 收率 73.5 % , ESI-MS: [Μ + Η]+ = 381.1。
准确称取 380 mg即 1 mmol的化合物 Su和 449 mg约为 1.1 mmol的氨 氯地平溶于 10 mL乙腈中， 再加入 414 mg约为 3 mmol的碳酸钾。 混合反应 物在回流状态下反应过夜， 冷却至室温后， 过滤滤去碳酸钾， 用 CH2C12洗涤 滤液， 旋转蒸发除去溶剂， 将残留物经柱层析分离纯化得到本发明提供的化 合物 6, 356 mg, 收率为 50 %。
对本发明提供的化合物 6进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 709;
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.89 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.36 (1H, dd, / = 1.5, 7.5 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 7.22 (1H, dd, / = 1.5 Hz, 8.5 Hz), 7.11 (1H, dt, / = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 2.0 Hz, 7.5 Hz), 5.40 (1H, s), 4.78 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.02-4.06 (2H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 3.64 (2H, dt, J= 1.5 Hz, 5.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.05 (2H, m), 2.85 (2H, i, J = 5.5 Hz), 2.65-2.68 (4H. m), 2.34 (3H, s), 1.88-1.93 (4H. m), 1.65-1.71 (2H. m), 1.52-1.57 (2H. m), 1.41-1.47 (2H. m), 1.17 (3H, t, «7= 7.5 Hz)。 实施例 7制备本发明提供的化合物 7
制备流程如下式所示：
Figure imgf000035_0001
准确称取 1 g即 8.06 mmol的 4-羟基苯曱醇， 溶于 100 mL丙酮中， 搅拌 溶解， 加入 5.56 g约为 40 mmol的 K2C03固体粉末， 剧烈搅拌， 然后緩慢滴 加 0.9 g约为 8.06 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺， 有少量气泡产生， 待反应 平稳后， 将反应器移入 60 °C油浴中加热回流， TLC检测， 18 h后待反应完 全后停止反应， 冷却， 过滤反应体系， 弃滤渣， 收集滤液蒸干， 加入饱和 NaHC03溶液稀释， 并用乙酸乙酯萃取有机相， 然后将有机萃取液用水洗涤， 无水硫酸钠干燥、 过滤并减压浓缩， 得到无色油状化合物 S12 1.4 g, 收率 93.1 %, ESI-MS: [M - H]" = 194.1 , 不需进行分离， 直接参与下一步反应。
将 1.4 g约为 7.2 mmol上述制得的产品 S12,溶于 50 mL氯仿中，冰浴下 滴加二氯亚砜的氯仿溶液， 约为 l l mmol/L, 滴加完毕， 緩慢升至室温， TLC 跟踪监测， 4 h后待反应完全，停止反应，蒸除有机溶剂，加入适量纯水稀释， 用乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 浓缩， 得到油状物 SB 1.4 g, 收率 93.3 %, ESI-MS: [Μ + Η]+ = 214.1。
准确称取 500 mg即 2.34 mmol的化合物 S13, 溶于乙腈中， 并加入 1.0 g 约为 2.53 mmol的氨氯地平， （(， 3-乙基 -5-曱基 -2-((2-氨基乙氧基)曱基) -4-(2- 氯苯基 )-6-曱基 1,4-二氢吡啶 3,5-二羧酸酯， 1.04 g约为 7.59 mmol的碳酸钾 粉末及 35 mg约为 0.23 mmol催化量的 Nal,将反应体系移入 80 °C油浴中回 流， TLC跟踪监测， 16 h待反应完全后， 停止反应， 蒸干有机溶剂， 将反应 液进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系， 其中洗脱液 石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2: 1-1 : 1的梯度进行洗脱， 得到本发明提供 的化合物 7, 750 mg, 收率 54.1 %。
对本发明提供的化合物 7进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 586.1 [M - H]" = 584.1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δΐ.17 (3Η, s),1.23 (3Η, s), 2.29 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.00 (3H, s),3.09 (3H, s), 3.64 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s),4.03 (2H, m),4.68 (1H, ά, J = 16.5 Hz), 4.77 (1H, ά, J = 16.5 Hz), 5.40 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.08 (2H, m), 7.12 (1H, td, /= 1.4 Hz, 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 1.3 Hz, 8.0 Hz), 7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J= 1.7 Hz, 7.8 Hz), 7.57 (1H, s)。 实施例 8制备本发明提供的化合物 8
制备流程如下式所示:
Figure imgf000036_0001
准确称取 650 mg约为 2.0 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 lO mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 900 mg 约 为 2.3 mmol上述制得的 Su及 160 mg约为 1.1 mmol的 K2C03粉末， 置于 50 °C油浴中反应， TLC检测， 5 h后停止反应， 冷却、 过滤反应体系， 弃滤渣， 收集滤液用水稀释， 二氯曱烷萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤并 减压浓缩， 对浓缩后的反应液进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三乙 胺的洗脱体系， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3： 1-2: 1的梯度进 行洗脱， 得到本发明提供的化合物 8, 为黄色固体， 990 mg, 收率 61.8 %。 对本发明提供的化合物 8进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 633.1 ; [M - H]- = 631.1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) 51.15 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.91 (4H, m), 2.35 (6H, s), 2.66 (2H, s), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.97 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 9.1 Hz), 7.32 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.60 (1H, m), 7.88 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, m), 8.11 (1H, t, «7= 2.0 Hz)。 实施例 9制备本发明提供的化合物 9
制备流程如下式所示：
Figure imgf000037_0001
准确称取 6.6 g即 57 mmol的乙酰乙酸曱酯， 5.0 g即 28.7 mmol的 2,3- 二氯苯曱醛， 2.0 g即 57 mmol的氨水置于单颈瓶中， 加入曱醇 40 mL, 在氮 气保护下加热至回流， 反应过夜， 待反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留 反应物经柱层析分离纯化得到化合物 S14 8.9 g, 收率为 84 %, ESI-MS: [M + H]+ = 370。
将 1.03 g约为 2.8 mmol上述制得的化合物 S14溶于 15 mL曱醇溶液中， 加入 260 mg约为 1.14 mmol的 TEBAc和浓度为 40 %的 NaOH 2.5 mL, 在
70。C下搅拌回流， 反应过夜后， 旋转蒸发除去曱醇， 加水稀释， 用 2 mol/L 盐酸调节 pH值至 2-3 , 将反应体系中析出的固体过滤， 得到产物 S15 200 mg, 收率为 20 %, ESI-MS: [M— H]+ = 354。
将 75 mg约为 0.21 mmol上述制得的 S15, 80 mg,约为 0.21 mmol的化合 物 Su , 55 mg约为 0.4 mmol K2CO3置于单颈瓶中， 加入 5 mL DMF, 在氮气 保护下加热至 50。C, 反应 2 h, 降温至 30。C反应过夜， 待反应完全后， 加入 20 mL水， 加入氯仿萃取， 收集合并有机相经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到本发明 提供的化合物 9, 46 mg, 收率为 35 %。
对本发明提供的化合物 9进行检测， 结果如下：
ESI-MS: 656[M + H]+。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) 51.15 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.91 (4H, m), 2.35 (6H, s), 2.66 (2H, s), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.01 (2H, m), 4.05 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 1.5 Hz), 7.27 (1H, m), 7.29 (1H, m), 7.88 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J= 1·8 Ηζ)。 实施例 10制备本发明提供的化合物 10
制备流程如下式所示:
Figure imgf000038_0001
准确称取 5 g即 36.8 mmol的 3-羟基苯乙酮， 溶于 60 mL吡啶中， 搅拌 溶解， 緩慢滴加 7.9 g约为 73.5 mol 的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺， 有少量气泡产 生， 待反应平稳后， 加热至 50 °C, TLC检测， 12 h后停止反应， 冷却， 冰 浴下向体系中加入 3 mol/L的盐酸溶液， 中和过量的吡啶， 然后加入乙酸乙 酯萃取有机相、 无水硫酸钠干燥、 过滤并减压浓缩得油状物， 进行硅胶柱层 析色语提纯， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 4: 1-3: 1的梯度洗脱， 得 到无色油状化合物 S16 7.3 g, 收率 94.8 %, ESI-MS: [M + H]+ = 208.1。
将 1.0 g约为 4.8 mmol上述制得的 S16溶解于 21 mL曱醇溶液中， 冰浴 下搅拌溶解， lO min后緩慢分次加入 65 mg约为 1.7 mmol NaBH4固体粉末， 开始反应有大量的气泡产生， 将反应体系逐渐升至室温， TLC检测， 3 h后 停止反应， 低温减压蒸干溶剂， 在残余反应物中加水稀释， 二氯曱烷萃取有 机层，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到无色油状物 S17 900 mg, 收率 90 %, ESI-MS: [M+Na]+ = 232.1。
将 900 mg约为 4.3 mmol上述制得的 S17, 溶于氯仿中， 冰浴下滴加含有 1.6 g约为 14.4 mmol二氯亚砜的氯仿溶液， 滴加完毕， 緩慢升至室温反应， TLC跟踪监测， 12 h后待反应完全， 停止反应， 蒸除有机溶剂， 用饱和碳酸 氢钠溶液稀释残余反应物， 乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 干燥、 过滤、 浓缩， 得到油状物 S18 910 mg, 收率 93.8 %, ESI-MS: [M + H]+ = 228.1。
将 600 mg约为 2.64 mmol上述制得的 S18, 溶于 20 mL乙腈中， 并向其 中加入 0.6 g, 约为 7.9 mmol的 N-曱基乙醇胺及 420 mg约为 3.0 mmol的碳 酸钾粉末， 将反应体系移入 80 °C油浴中回流， TLC跟踪监测， 12 h后待反 应完全， 停止反应， 蒸除有机溶剂， 对反应产物进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为 100: 0-100: 1的梯度进行洗脱， 得到无 色油状化合物 S19 380 mg, 收率 51.3 %, ESI-MS: [M + H]+ = 267.1。
准确称取 0.16 g 即 0.5 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-羧酸溶于 DMF中， 加入 0.16 g约为 1.0 mmol的 DCC, 160 mg约为 1 mmol催化量的 DMAP和 130 mg约为 0.49 mmol的 S19, 抽真 空， 在氮气保护下， 将反应体系移入 80 °C油浴中反应， TLC跟踪监测， 24 h 后待反应完全， 停止反应， 冷却、 过滤反应体系， 弃滤渣， 滤液用水稀释， 乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓缩， 对浓缩后 的反应液进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系， 洗脱 液汇总石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 : 3-0: 1的梯度进行洗脱， 得到本发 明提供的化合物 10, 为黄色油状化合物， 65 mg , 收率 22 %。
对本发明提供的化合物 10进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 581.1 ; [M - H]- = 579.1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.26 (3H, m), 2.04 (2H, s), 2.18 (3H, d, J= 4.9 Hz), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.58 (1H, d, J= 2.1 Hz),
3.62 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.11 (1H, ά, J = 1.6 Hz), 5.73 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.03 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.12 (lH,t, J= 4.0 Hz), 7.32 (1H, td, J= 1.7 Hz, 8.0 Hz),
7.63 (1H, dd, / = 6.4 Hz, 7.6 Hz), 7.98 (1H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 4.0 Hz)。 实施例 11制备本发明提供的化合物 11
制备流程如下式所示：
Figure imgf000040_0001
将 0.4 g约为 1.8 mmol的 S13, 溶于乙腈中， 加入 0.21 g约为 2.7 mmol的 N-曱基乙醇胺及 560 mg约为 4.0 mmol的碳酸钾粉末， 将体系移入 80 。C油 浴中回流， TLC跟踪监测， 16 h后待反应完全， 停止反应， 蒸除有机溶剂， 加入适量纯水稀释， 用乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤， 弃滤渣， 对滤液进行硅胶柱层析色语提纯， 采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比 为 100: 0-100: 1的梯度进行洗脱， 得到无色油状化合物 S2。200 mg, 收率 44.0 %, ESI-MS: [M + H]+ = 253.1。
准确称取 0.17 g即 0.51 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-象酸溶于 10 mL DMF中， 加入 0.17 g约为 1.0 mmol的 DCC, 20 mg约为 0.16 mmol催化量的 DMAP和 130 mg约为 0.51 mmol上述 制得的 S2。， 抽真空， 在氮气保护下， 将体系移入 80 °C油浴中反应， TLC跟 踪监测， 14 h后待反应完全， 停止反应， 冷却、 过滤反应体系， 弃滤渣， 收 集滤液用水稀释， 用乙酸乙酯萃取有机层， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩， 进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三 乙胺的洗脱体系， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3: 1-1 : 1的梯度 进行洗脱， 得到本发明提供的化合物 11 , 为黄色油状化合物， 125 mg, 收率 43.1 %。
对本发明提供的化合物 11进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 566.9; [M - H]" = 564.9。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 2.19 (3Η, s), 2.26 (3Η, s), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.01 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.47 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.16 (2H: m), 5.12 (1H, s), 6.16 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J= 8.0 Hz): 7.64 (1H, dt, J= 1.3 Hz, 7.7 Hz), 7.97 (1H, ddd, J= 1.1 Hz, 2.3 Hz, 8.2 Hz), 8.09 (1H, t, «7= 2.0 Hz)。 实施例 12制备本发明提供的化合物 12
制备流程如下式所示：
Figure imgf000042_0001
准确称取 1.05 g 即 74 mmol的对氨基苯乙醇和 6.61 g 即 37 mmol的盐 酸氮芥于正丁醇中搅拌回流反应 24h,降至室温后，加水稀释，以 15 % NaOH 调节 pH值至 10左右， 用二氯曱烷萃取有机相， 萃取液用无水 Na2S04干燥 后， 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用二氯曱烷与曱醇的体积比为 5: 1~1 : 1 的洗 脱液进行洗脱， 得到化合物 S21 5.8 g, 收率为 76 %。
准确称取 1.20 g 即 5.8 mmol上述制得的 S21和 1.46 g 即 5.8 mmol的 S9 , 即 6,9-二氯 -1 ,2,3,4-四氢吖啶于正戊醇中搅拌回流反应 16h, 降至室温后， 浓 缩、 硅胶柱分离纯化， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 : 1 的洗脱液进行 洗脱， 得到化合物 S22230 mg, 收率为 9.4 %。
准确称取 42 mg 即 0.1 mmol的 S22溶于 5 mL二氯曱烷，加入 125 mg 约 为 0.4 mmol四溴化碳和 125 mg 即 0.5 mmol的三苯基膦，于室温下搅拌反应 18h, 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系， 洗脱液中石 油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 : 1 进行洗脱， 得到化合物 S23 34 mg , 收率为 71 %。
称取 34 mg 约为 0.07 mmol的 S23 , 24 mg 约为 0.07 mmol的 4-(3-硝'基 苯基) -2,6-二曱基 -1 ,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸单曱酯和 9.7 mg 约为 0.07 mmol 的碳酸钾溶于 4 mL DMF中， 50。C下搅拌反应 12h,加入 20 mL水，以 20 mL 乙酸乙酯萃取有机相 2次， 合并有机相， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采 用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2: 1 的洗脱体系进行洗脱， 得到本发明提供 的化合物 12, 50 mg, 收率为 97 %。
对本发明提供的化合物 12进行检测， 结果如下：
ESI-MS： [M + H]+ = 736.1 ; [M - H]- = 734· 1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 7.55 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.10 (d J= 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (bs, 4H), 3.35 (bs, 4H), 3.12 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 4H)。 实施例 13制备本发明提供的化合物 13
制备流程如下式所示：
Figure imgf000043_0001
准确称取 2 g即 16 mmol的 3-羟基苯曱醇， 溶于 150 mL丙酮中， 搅拌 溶解， 加入 8.3 g约为 60 mmol的 K2C03固体粉末， 剧烈搅拌， 緩慢滴加 1.8 g约为 16 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺， 有少量气泡产生， 待反应平稳后， 将反应器移入 60。C油浴中加热回流反应， TLC检测反应 , 12 h后停止反应， 冷却， 过滤弃滤渣， 收集滤液蒸干， 加入饱和 NaHC03溶液稀释， 并用乙酸 乙酯萃取有机想， 萃取液用水洗涤， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓 缩， 得到无色油状化合物 S24 3.1 g, 收率 99.8 %, ESI-MS: [M - H]" = 194.1 , 不进行分离直接下一步反应。
将 3.1 g约为 16 mmol的上述制得的化合物 S24溶于氯仿中，冰浴下滴加 二氯亚砜 2.8 g约为 24 mmol的氯仿溶液， 滴加完毕緩慢升至室温反应， TLC 跟踪监测， 12 h后反应完全， 停止反应， 蒸除有机溶剂， 用饱和碳酸氢钠溶 液稀释， 乙酸乙酯萃取有机层， 水洗、 干燥、 过滤、 浓缩得淡黄色油状物 S25 2.2 g, 收率 88.0 %, ESI-MS: [M + H]+ = 214.0。
将 1.0 g约为 4.4 mmol的化合物 S25溶于乙腈中，加入 2.0 g约为 23.2 mmol 的无水哌嗪和 1.6 g, 约为 11.6 mmol的碳酸钾粉末， 将反应体系移入 80 °C 油浴中回流反应， TLC跟踪监测， 12 h后待反应完全， 停止反应， 冷却、 过 滤反应体系， 收集滤液蒸干， 进行硅胶柱层析色语提纯， 采用乙酸乙酯作为 洗脱液进行洗脱， 得到无色油状化合物 S26 1.04 g, 收率 87.7 %, ESI-MS: [M + H]+ = 264.1。
将 160 mg约为 0.61 mmol的化合物 S26, 溶于乙腈中， 加入 160 mg约为 1.16 mmol的三溴丙醇及 200 mg约为 1.5 mmol的碳酸钾粉末， 将体系移入 80 °C油浴中回流反应， TLC跟踪监测反应， 12 h后反应完全， 停止反应， 冷却， 过滤反应体系， 滤液蒸干， 直接进行硅胶柱层析色语提纯， 采用乙酸 乙酯作为洗脱液进行洗脱， 得到无色油状化合物 S27 70 mg, 收率 40 %, ESI-MS: [M + H]+ = 322.2。
将 0.1 g约为 0.3 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二 氢吡啶 -3-象酸溶于 DMF中， 加入 0.1 g约为 0.5 mmol的 DCC, 12 mg约为 0.1 mmol催化量的 DMAP和 70 mg约为 0.22 mmol的 S27, 抽真空， 在氮气 保护下， 将反应体系移入 80 °C油浴中反应， TLC跟踪监测， 15 h后待反应 完全， 停止反应， 冷却、 过滤， 弃滤渣， 收集滤液用水稀释， 乙酸乙酯萃取 有机相， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓缩， 进行硅胶柱层析色谱提 纯， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 10: 1-1 : 1 的梯度进行洗脱， 得到 本发明提供的化合物 13 , 80 mg, 为黄色油状化合物， 收率 50.8 %。
对本发明提供的化合物 13进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 636.2; [M - H]" = 634.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.75 (2Η, m), 2.41-2.45 (4Η, m), 2.30 (2H, t), 2.32 (6H, s), 2.61-2.67 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.09 (3H, S), 3.48 (2H, s), 3.63 (3H, s), 4.08 (2H, m), 5.07 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J= 1.5 Hz, 3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.28 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.7 Hz), 7.98 (1H, ddd, /= 1.0 Hz, 2.3 Hz, 8.2 Hz), 8.09 (1H, t, /= 2.0 Hz)。 实施例 14制备本发明提供的化合物 14
制备流程如下式所示:
Figure imgf000045_0001
准确称取 7.0 g 即 51 mmol的邻氨基苯曱酸和 6.0 g 即 61 mmol的环己 酮置于冰浴中搅拌， 緩慢滴加 25 mL三氯氧磷， 滴加完毕后， 将反应体系移 至 110 °C油浴中， 搅拌回流反应 3h, 然后降至室温， 緩慢倒入约 200 mL冰 水中， 以 1 mol/L的 NaOH调节 pH值至 9左右， 用乙酸乙酯萃取有机相 3 次， 合并萃取液， 浓缩， 硅胶柱分离纯化， 用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进 行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 20: 1 , 得到化合物 S28 3 g , 收率为 27 %。 取 1. 0 g 约为 4.6 mmol的 S28和 280 mg 约为 4.6 mmol的乙 醇胺于正戊醇中搅拌回流反应 18h, 降至室温后， 加入约 5倍体积的乙酸乙 酯， 析出大量灰白色固体， 抽滤、 干燥， 得固体 S29 1.2 g, 收率为 93 %。
准确称取 0.96 g 即 4.0 mmol的 S29溶于 18 mL DMF后， 加入 3.92 g 约 为 11.9 mmol的四溴化碳和 3.14 g 约为 11.9 mmol的三苯基膦， 于室温下搅 拌反应 18h。 加入 0.01 mol/L的稀盐酸稀释， 以乙酸乙酯萃除杂质， 收集酸 水层， 以 1 mol/L 的 NaOH调节 pH值至 9左右， 再用二氯曱烷萃取 2次。 合并萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 用含有 1 %三乙胺的洗脱液进 行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 5: 1 , 得到 S3。650 mg, 收率 为 54 %。
650 mg 约为 2.1 mmol的 S3o, 481 mg 约为 6.3 mmol的 2-曱胺基乙 醇和 885 mg 约为 6.3 mmol的碳酸钾溶于 10 mL乙腈， 于室温下搅拌反应 12h。 抽滤， 滤液干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗过 体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 : 1~1： 3的梯度进 行洗脱， 得到化合物 S31 330 mg, 收率为 52 %。
将 330 mg 约为 1.1 mmol的化合物 S31溶于 5 mL二氯曱烷中，加入 902 mg 约为 2.7 mmol四溴化碳和 723 mg 约为 2.7 mmol三苯基膦， 于室温下搅 拌反应 18h。 再加入 0.01 mol/L的稀盐酸稀释， 用乙酸乙酯萃除杂质， 取酸 水层， 用 1 mol/L的 NaOH调节 pH值至 9左右， 再用二氯曱烷萃取 2次。 合并萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 用含有 1 %三乙胺的洗脱体系 进行洗脱， 其中洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 5: 1 , 得到化合物 S32 230 mg, 收率为 58 %。
将 230 mg 约为 0.64 mmol的 S32, 212 mg 约为 0.64 mmol的 5- (曱氧羰 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸和 88 mg 约为 0.64 mmol 的碳酸钾溶于 10 mL DMF中， 50。C下搅拌反应 12h。 加入 50 mL水， 用 50 mL乙酸乙酯萃取有机相 3次， 合并萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚和乙酸乙酯的体积 比为 1:2, 得到本发明提供的化合物 14, 250 mg, 收率为 64 %。
对本发明提供的化合物 14进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 614.2; [M - H]- = 612.1。
ifiNMR (500 MHz, DMSO- 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.69 (dd, J= 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.21 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.02-4.12 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.59-2.63 (m, 4H), 253-2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75-1.80 (m, 4H)。 实施例 15制备本发明提供的化合物 15
制备流程如下式所示：
Figure imgf000047_0001
准确称取 10 g约为 7.4 mmol的 3-羟基苯乙酮，溶于 180 mL丙酮溶液中， 搅拌溶解， 加入 10.3 g约为 7.6 mmol的碳酸钾粉末， 緩慢滴加 8.9 g约为 7.5 mmol的 N-曱基 ,Ν-乙基氯曱酰胺， 有少量气泡产生， 待反应平稳后， 60 °C 回流， TLC检测， 12 h后停止反应，冷却、过滤、滤液蒸干，加入饱和 NaHC03 溶液稀释， 用乙酸乙酯萃取有机相， 将萃取液用水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩得油状物，得到无色油状化合物 S33 17.1 g,收率 90 %, ESI-MS: [M + H]+ = 222.1。 将 12 mg约为 2.3 mmol的上述制得的化合物 S33溶解于冰醋酸中， 緩慢 滴加约 2.3 mmol溴水 120 μΐ, 室温反应， TLC检测， 3 h后停止反应， 向体 系中加水稀释，并在冰浴下加入碳酸氢钠调节 pH值大于 7,用乙酸乙酯萃取 有机层， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓缩， 得到黄色油状物 S34600 mg, 收率 87.2 %, ESI-MS: [M + H]+ = 284.0。
准确称取 760 mg即 2.3 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-羧酸溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 600 mg 约为 2.0 mmol的 S34及 160 mg约为 1.15 mmol的 K2C03粉末， 置于 50 °C油浴中 反应， TLC检测， 5 h后停止反应， 冷却， 过滤， 滤液用水稀释， 乙酸乙酯 萃取有机层， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩， 对浓缩后的萃取物 进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用洗脱剂进行洗脱， 其中石油醚与乙酸乙酯的 体积比为 2: 1 , 得到黄色固体化合物 S35 876 mg, 收率 87.6 %, ESI-MS: [M + H]+ = 538.K
将 876 mg约为 1.6 mmol的化合物 S35溶解于 20 mL曱醇溶液中， 冰浴 下搅拌溶解， lOmin后向其中緩慢分次加入 NaB 120 mg约为 3.2 mmol的 固体粉末， 开始反应有大量的气泡产生， 体系逐渐升至室温反应， TLC检测 反应， 5 h后停止反应， 低温减压蒸干溶剂， 加水稀释， 乙酸乙酯萃取， 有机 层水洗， 无水直酸钠干燥， 过滤并减压浓缩， 得到无色油状物 S36 800 mg, 收率 92.0 %, ESI-MS: [M+Na]+ = 562.1„
将 500 mg约为 1.45 mmol的 S36, 溶于氯仿中， 冰浴下滴加 220μ 约为 2.90 mmol的二氯亚砜的氯仿溶液， 滴加完毕， 緩慢升至室温反应， TLC跟 踪监测， 12 h后待反应完全后， 停止反应， 冰浴下向体系中緩慢加入饱和碳 酸氢钠溶液， 氯仿萃取有机相， 水洗、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 浓缩， 得油 状物 S37 440 mg, 收率 55.0 %, ESI-MS: [M + H]+ = 572.1。
将 440 mg约为 0.77 mmol的 S37,溶于乙腈中，加入 124 mg约为 1.8 mmol 的盐酸二曱氨和 539 mg约为 3.9 mmol的碳酸钾粉末，将反应体系移入 80 °C 油浴中回流， TLC跟踪监测， 12 h后待反应完全后， 停止反应， 冷却、 过滤， 弃滤渣， 收集滤液蒸干， 进行硅胶柱层析色语提纯， 采用二氯曱烷与曱醇的 体积比为 3: 1的洗脱液进行洗脱， 得到本发明提供的化合 15, 300 mg, 收 率 67.2 %。
对本发明提供的化合物 15进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 581.1 ; [M - H]- = 579.1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.22 (3H, m), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (3H, s) 3.07 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.29 (IH, m), 4.51 (IH, d, J = 6.8 Hz), 4.92 (IH, d, J = 11.7 Hz), 5.48(1H, s), 5.84(1H, s), 7.06(1H, m), 7.28(1H, m), 7.32(1H, m), 7.42 (IH, m), 7.52 (IH, m),7.94 (IH, m), 7.99 (IH, t, J= 1.2), 8.06 (IH, t, «7= 1.9 Hz)。 实施例 16制备本发明提供的化合物 16
制备流程如下式所示：
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
在 0。C下，将 0.92 mL约为 7.2 mmol的氯曱酰乙酸乙酯滴加到含有 1.0 g 约为 6.6 mmol的间曱氧基苯乙胺和 1.1 g约为 8 mmol碳酸钾的 10 mL CH2C12 溶液中， 搅拌 l h。 反应完全后， 加入 50 mL水稀释反应液， 水相用 CH2C12 萃取， 合并萃取的有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物 S38 1.4 g, 收率 为 81 %。 ESI-MS: [M + H]+= 266。
准确称取 500 mg约为 1.89 mmol的 S38溶于 2.5 mL P0C13中， 加热至 80 °C下反应 4 h, 冷却后将反应混合物緩慢倒入冰水中， 水相经过碳酸钾固 体碱化后用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S39 260 mg, 收率为 56 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 248。
准确称取 380 mg约为 1.54 mmol的 S39, 溶于 3 mL醋酸中， 加入 20 mg Pt02,室温搅拌吸氢 3 h, 滤去催化剂， 曱醇洗涤后， 旋转蒸发除去溶剂， 残 留物加水， 用碳酸钾固体碱化后乙酸乙酯萃取， 合并有机相经饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化 得到化合物 S4。 330 mg, 收率为 86 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 250。
氮气环境中，在含有 1.0 mol BBr3和 18 mmol二氯曱烷的 18 mL溶液中， 緩慢滴加已降温至 -78 °C, 含有 2.5 g约为 10 mmol化合物 S4。的 30 mL二氯 曱烷溶液中， 滴加完毕后， 逐渐升至室温， 反应 3 h, 加水 10 mL淬灭反应， 用 NaHC03饱和溶液中和至弱碱性， 水相用 CH2C12萃取，合并有机相经饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去溶剂，得到化合物 S41 800 mg, 无需纯化， 直接用于下一步。 ESI-MS: [M + H]+ = 236。
准确称取 1.4 g约为 6.4 mmol的 Boc20加入到含有 1.0 g约为 4.3 mmol 的 S41的 THF溶液中， 室温搅拌 1 h, 旋转蒸发除去溶剂， 残留反应物经柱层 析分离纯化得到化合物 S42 1.15 g。 ESI-MS: [M + H]+ = 336。
室温下， 将 0.47 mL约为 5.07 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺滴加到含有 1.15 g约为 3.44 mmol的化合物 S42和 700 mg约为 5.07 mmol碳酸钾的 8 mL DMF溶液中， 室温下搅拌过夜。 待反应完全后， 加入 20 mL水， 水相用乙 酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂，残留反应物经柱层析分离纯化得到化合物 S43 1.2 g, 收率 为 92 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 407。
在 -78。C下， 将 LiAlH4緩慢加入含有 1.2 g约为 3 mmol的化合物 S43的 20 mL THF溶液中， 反应体系在相同温度下搅拌 20min, 0 °C下搅拌 20 min 后， 向反应液中依次加入水 0.6 mL, 15 Q/ 々NaOH溶液 3 mL, 水 0.9 mL, 无水硫酸镁， 过滤， 弃滤渣， 收集滤液， 旋转蒸发除去溶剂， 残留反应物经 柱层析分离纯化得到化合物 S44 717 mg, 收率为 73 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 365。
在 0。C下，将 314 mg约为 1.2 mmol的 PPh3分批緩慢加入到含有 220 mg 约为 0.6 mmol的化合物 S44和 400 mg约为 1.2 mmol CBr4的 10 mL二氯曱烷 溶液中， 自然升至室温， 并在室温下反应过夜。 加水淬灭反应， 水相用二氯 曱烷萃取， 合并有机相经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸 发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S45 101 mg,收率为 39 %。
Figure imgf000052_0001
将 55 mg约为 0.13 mmol的化合物 S45和 43 mg约为 0.13 mmol的 5- (曱 氧羰基 )-2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸溶于 3 mL DMF中， 加入 35 mg约为 0.25 mmol的碳酸钾。 所得混合物在 50。C反应 3 h, 冷却至 室温， 加入 10 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离 纯化得到化合物 S46 83 mg, 收率为 94 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 679。
为制备盐酸盐的部分
对本发明提供的化合物 16进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 579。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz): 8.10-8.11 (IH, m), 7.97-7.99 (IH, m), 7.62-7.65 (IH, m), 7.34-7.39 (IH, m), 6.94-6.97 (IH, m), 6.86-6.89 (IH, m), 6.84 (IH, s), 5.84 (IH, s), 5.10 (IH, d, / = 3.0Hz), 4.18-4.40 (3H, m), 3.94-4.06 (IH, m), 3.65 (3H, ά, J = 4.5Hz), 3.19-3.24 (IH, m), 3.05 (6H, ά, J = 40.5 Hz), 2.83-2.90 (IH, m), 2.72-2.79 (IH, m), 2.35 (6H, ά, J = 7.0 Hz), 2.01-2.21 (2H. m)。 实施例 17制备本发明提供的化合物 17
制备流程如下式所示：
Figure imgf000053_0001
准确称取 2.0 g 即 6.6 mmol的化合物 S30, 1.3 g 即 13.2 mmol的 4-羟基 哌11定， 493 mg 即 3.3 mmol的換化钠和 908 mg 即 6.6 mmol的碳酸钾溶于于 30 mL丙酮中， 于室温下搅拌反应 18h。 抽滤， 收集滤液干燥、 浓缩、 硅胶 柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与 乙酸乙酯的体积比为 3:1 , 得到 S47 1.9 g, 收率为 89 %。
称取 2.0 g 即 5.8 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4- 二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 16 mL二氯曱烷和 4 mL DMF的混合溶液中， 置于冰 浴中搅拌， 緩慢滴加 1.0 g 约为 8.4 mmol的二氯亚砜， 冰浴反应 2h。 然后加 入含有 1.9 g 约为 5.8 mmol化合物 S42的二氯曱烷溶液 9 mL, 继续冰浴反应 3 h。 然后加入饱和 NaHC03调节反应溶液 pH值至 9左右， 有机相用二氯曱 烷萃取 2次， 合并二氯曱烷萃取液， 用无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离 纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙 酯的体积比为 1: 1 , 得到本发明提供的化合物 17, 2.8 g, 收率为 74 %。
对本发明提供的化合物 17进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 640.0; [M - H]" = 638.0。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.14 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.95-7.96 (m, 1H), 7.65 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.58 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 2.76 (bs, 2H), 2.68-2.74 (bs, 2H), 2.55-2.57 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.93-1.95 (m, 4H), 1.76-1.80 (m, 4H)。 实施例 18制备本发明提供的化合物 18
制备流程如下式所示：
Figure imgf000054_0001
准确称取 1.0 g 即 4.0 mmol的 化合物 S9, 即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 和 420 mg 即 4.0 mmol的二甘醇胺溶于 5 mL正戊醇中搅拌回流， 反应 16h, 降至室温后， 加入约 25 mL的乙酸乙酯， 析出大量灰白色固体， 抽滤、 干燥， 制得化合物 S48 1.2 g, 收率为 86 %。
准确称取 1.0 g 即 3.1 mmol的化合物 S48溶于 3 mL DMF, 置于冰浴中， 滴加 0.3 mL三溴化磷， 移至室温反应 8 h。 加 50 mL水稀释， 用碳酸钾溶液 调节反应液的 pH值至 9左右， 有机相用乙酸乙酯萃取 2次， 合并萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 3： 1 , 得到化合物 S49 620 mg , 收率为 52 %。
准确称取 620 mg 即 1.6 mmol的 S49, 539 mg 即 1.6 mmol的 5- (曱氧羰 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸和 224 mg 即 1.6 mmol的 碳酸钾， 溶于 8 mL DMF中， 于 50。C下搅拌， 反应 12h。 加入 50 mL水稀 释， 用 50 mL乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱 分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙 酸乙酯的体积比为 1 : 1 ,得到本发明提供的化合物 18, 410 mg, 收率为 40 %。
对本发明提供的化合物 18进行检测， 结果如下： ESI-MS: [M + H]+ = 634.8; [M - H]"= 632.9。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 1H), 7.90 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, /= 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 7H), 3.03 (t, J= 6.2 Hz, 2H) 2.65-2.71 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.86-1.91 (m, 4H) 。 实施例 19制备本发明提供的化合物 19
制备流程如下所示：
Figure imgf000055_0001
准确称取 710 mg即 3.0 mmol上述制得的粗产品 S41，溶于 8 mL HCOOH 中， 与 8 mL浓度为 37 % 的 HCHO混合， 加热至 80 °C下反应 3h, 冷却后 用 NaHC03饱和溶液緩慢中和至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经 柱层析分离纯化得到化合物 S50 508 mg。 ESI-MS: [M + H]+ = 250。
室温下，将 0.36 mL约为 3.9 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺滴加到 330 mg 约为 1.33 mmol的化合物 S5。和 1.1 g约为 8 mmol的碳酸钾的 5 mL DMF溶 液中， 搅拌过夜， 反应完全后， 加入 15 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并 有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶 剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S51 374 mg, 收率为 88 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 321。
在 -20 °C下，将 LiAlH4緩慢加入 300 mg约为 0.94 mmol化合物 S51的 5 mL THF溶液中， 在此温度下， 搅拌 30min后， 向反应液中依次加入水 0.2 mL, 浓度为 15 %的 NaOH水溶液 0.4 mL, 水 0.5 mL, 少量无水克酸镁， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S52 165 mg, 收率为 63 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 279。
在 0。C下将 283 mg约为 1.08 mmol的 PPh3分批緩慢加入到含有 150 mg 约为 0.54 mmol的化合物 S52和 357 mg约为 1.08 mmol CBr4的 10 mL二氯曱 烷溶液中， 自然升至室温， 并在室温下反应过夜。 加水淬灭反应， 水相用 CH2C12萃取， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S53 106 mg, 收率为 58 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 341。
将 53 mg约为 0.16 mmol的化合物 S53和 52 mg约为 0.16 mmol的 5- (曱 氧羰基 )-2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸溶于 3 mL DMF中， 加入 43 mg约为 0.32 mmol的碳酸钾。 在 50。C反应 3 h, 冷却至室温， 加入 10 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到本 发明提供的化合物 19, 88 mg, 收率为 96 %。
对本发明提供的化合物 19进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+= 593。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz): 8.10 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.98 (1H, ddd, J= 1.5, 2.5, 8.5 Hz), 7.64 (1H, άά, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.36 (1H, dt, / = 1.5, 8.0 Hz), 6.88 (1H, dd, /= 2.5, 9.5 Hz), 6.83 (2H, dt, /= 2.5, 8.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.11 (1H, ά, J = 9.0Hz), 4.19-4.31 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.50-3.58 (1H, m), 3.04 (6H, d, J= 39 Hz), 2.80-2.86 (1H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.41 (3H, d, J= 33.5 Hz), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.08-2.15 (1H. m), 1.95-2.02 (1H. m), 1.70-1.74 (1H. m)。 实施例 20制备本发明提供的化合物 20
制备流程如下所示：
Figure imgf000057_0001
准确称取 2.4 g即 15.9 mmol的间曱氧基苯乙胺，溶于 12 mL浓度为 48 % 的 HBr溶液， 加热回流 5 h, 冷却至室温， 旋去溶剂， 制得化合物 S54 3.2 g, 收率为 93 %, 无需纯化， 直接用于下一步。 ESI-MS: [M + H]+ = 138。
室温下， 将 0.3 g约为 2 mmol的苄氧基乙醛滴加到 0.31 g约为 2 mmol 化合物 S54的 10 mL曱醇溶液中， 搅拌回流 2d。 旋转蒸发除去溶剂， 残留物 经柱层析分离纯化得到化合物 S55 328 mg, 收率为 61 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 270。
将 1.5 g约为 5.58 mmol化合物 S55的 HCOOH溶液 16 mL和浓度为 37 % 的 HCHO溶液 16 mL混合，加热至 80 °C下反应 3h,冷却后用 NaHC03饱和 溶液緩慢中和至弱碱性， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯 化得到化合物 S56 570 mg, 收率为 36 %。 ESI-MS: [M + H]+= 284。 室温下，将 0.28 mL约为 3.0 mmol的 Ν,Ν-二曱基氯曱酰胺滴加到 570 mg 约为 2 mmol的化合物 S56和 1.38 g约为 10 mmol碳酸钾的 12 mL DMF溶液 中， 室温下搅拌过夜。 反应完全后， 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除 去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S57 529 mg, 收率为 75 %。 ESI-MS: [M + H]+= 355。
将 529 mg约为 1.5 mmol的化合物 S57溶于 15 mL乙醇中， 加入 265 mg Pd/C,室温搅拌吸氢 3 d, 滤去催化剂， 反应液用曱醇洗涤， 旋转蒸发除去溶 剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S58 250 mg, 收率为 63 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 265。
在氮气保护下，将 28 mg约为 0.106 mmol的化合物 S58, 41 mg约为 0.123 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸, 46 mg 约为 0.223 mmol的 DCC和 14 mg约为 0.115 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 加入 3 mL DMF, 加热至 80 °C, 反应过夜， 待反应完全后， 加入 10 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和氯化钠水溶液洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到本发明 提供的化合物 20, 63 mg, 收率为 57 %。
对本发明提供的化合物 20进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 579。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.09 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.97-8.00 (1H, m), 7.64 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 5.73 (1H, s), 5.08 (1H, ά, J = 6.5Hz), 4.45-4.50 (1H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.03-3.12 (1H, m), 3.09 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.74-2.83 (2H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.45 (3H, ά, J = 3.5 Hz), 2.34 (3H, d, J= 2.0 Hz), 2.21 (3H, d, /= 23 Hz)。 实施例 21制备本发明提供的化合物 21
制备流程如下所示：
Figure imgf000059_0001
S61
准确称取 3.0 g约为 13.8 mmol的 S28和 1.2 g 约为 16.5 mmol的 3-氨基 丙醇， 溶于 10 mL正戊醇中搅拌回流反应 18h, 降至室温后， 加入约 30 mL 的乙酸乙酯， 析出大量灰白色固体， 抽滤、 干燥， 得固体化合物 S59 2.4 g, 收率为 68 %。
将上述制得的 2.4 g 约为 9.4 mmol的化合物 S59溶于 20 mL DMF后，加 入 6.1 g 约为 18.8 mmol的四溴化碳和 4.9 g 约为 18.8 mmol的三苯基膦， 于 室温下搅拌， 反应 18h。 再加入 0.01 mol/L的稀盐酸稀释， 以乙酸乙酯萃除 杂质， 取酸水层， 用碳酸钾调节反应液 pH值至 9左右， 再以二氯曱烷萃取 3 次。 合并萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 0.5 %三乙胺的 洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 5: 1 ,得到 S6。2.5 g, 收率为 84 %。
分别准确称取 2.5 g 约为 7.9 mmol的化合物 S60, 1.6 g 约为 15.7 mmol 的 4-羟基哌 p定， 590 mg 约为 3.9 mmol的換化钠和 1.1 g 约为 7.9 mmol的碳 酸钾， 溶于 30 mL丙酮中， 于室温下搅拌， 反应 18h。 抽滤， 收集滤液干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液 中二氯曱烷与曱醇的体积比为 5: 1 , 得到化合物 S612.6 g, 收率为 97 %。
1.2 g 约为 3.5 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢 吡啶 -3-羧酸， 溶于 8 mL二氯曱烷和 2 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中 搅拌， 緩慢滴加 625 mg 约为 5.2 mmol的二氯亚砜， 冰浴反应 2 h。 然后加 入包含 1.0 g 约为 3.0 mmol S61的 7 mL二氯曱烷溶液， 继续冰浴反应 3 h。 再加入饱和 NaHC03调节反应液 pH值至 9左右， 有机相用二氯曱烷萃取 2 次， 合并二氯曱烷萃取液， 干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三 乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 :4, 制 得本发明提供的化合物 21 , 呈油状， 1.5 g, 收率为 78 %。
对本发明提供的化合物 21进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 654.1 ; [M - H]- = 652.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (t, J= 2.0 Hz, IH), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.63 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, IH), 7.54-7.57 (m, IH), 7.32-7.37 (m, 2H), 6.09 (s, IH), 5.11 (s, IH), 4.80 (bs, IH), 3.66 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.75-2.76 (m, 2H), 2.48 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.92-1.96 (m, 6H), 1.82-1.85 (m, 4H), 1.69-1.75 (m, 4H) 。 实施例 22制备本发明提供的化合物 22
制备流程如下所示：
Figure imgf000060_0001
准确称取 1.07 g约为 4.26 mmol的化合物 S9, 即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖 啶和 1.74 g约为 17 mmol的 1,5-二氨基正戊烷， 溶于 5 mL正戊醇溶液中， 加热到 160-165 °C, 使其在回流状态下反应过夜， 冷却至室温， 加入 20 mL DCM稀释反应液，有机层依次用 2 mol/L的 NaOH 2次、水、饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化合物 S62 1.24 g, 收率为 92 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 318。
准确称取 252 mg即 0.76 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-羧酸, 34 mg即 0.25 mmol的 HOBt以及 145 mg即 0.76 mmol的 EDCI溶于 8 mL DMF中， 室温搅拌 5min后， 再滴加含有 200 mg 约为 0.63 mmol化合物 S66的 DMF溶液 2 mL,反应物在室温下搅拌过夜。加 入水稀释， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 依次用 H20和饱和食盐水洗 涤， 用无水硫酸钠干燥、 过滤、 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经快速柱层析分 离纯化得本发明提供的化合物 22, 333 mg, 收率为 84 %。
对本发明提供的化合物 22进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 632。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.38 (1H, d, / = 1.5 Hz), 8.25 (1H, d, / = 9.0 Hz), 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, dd, / = 2.0, 8.0 Hz), 7.64 (1H, ά, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J= 2.0, 9.0 Hz), 7.22 (1H, s), 6.56 (1H, s), 5.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, s), 3.83-3.88 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.21-3.26 (4H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.78-1.89 (8H. m), 1.45-1.54 (2H, m)。 实施例 23制备本发明提供的化合物 23
制备流程如下式所示：
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
0。C下将 0.56 mL约为 7.2 mmol的 MsCl滴加到 20 mL含有 1.17 g约为 3.6 mmol化合物 S47和 1.56 mL约为 10.8 mmol的 TEA的 DCM溶液中， 室 温下搅拌 1 h。 反应完全后， 加入 20 mL水， 水相用 DCM萃取， 合并萃取后 的有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S63 1.15 g, 收率为 79 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 404。
室温下， 将 403 mg约为 6.2 mmol的 NaN3分批加到 20 mL含有 500 mg 约为 1.24 mmol化合物 S63的 DMF溶液中， 加热至 80。C反应过夜。 反应完 全后， 加水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到 化合物 S64 300 mg, 收率为 70 %。 ESI-MS: 351 [M + H]+。
将 300 mg约为 0.86 mmol的化合物 S64溶于 10 mL曱醇中， 加入 30 mg Pd/C,室温搅拌吸氢过夜， 滤去催化剂， 曱醇洗涤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留 物经柱层析分离纯化得到化合物 S65 235 mg,收率为 85 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 325。
分别准确称取 243 mg约为 0.73 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3- 硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 33 mg约为 0.24 mmol的 HOBt以及 139 mg 约为 0.73 mmol的 EDCI, 溶于 8 mL DMF中， 室温搅拌 5min后， 滴加含有 198 mg约为 0.61 mmol化合物 S65的 DMF溶液 2 mL, 反应物在室温下搅拌 过夜。 加水稀释， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并萃取的有机相， 依次用 ¾0和 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经快 速柱层析分离纯化得本发明提供的化合物 23 , 272 mg, 收率为 70 %。
对本发明提供的化合物 23进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 639。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.14 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.05 (1H, ddd, J= 1.5, 2.5, 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.55 (2H, td, J= 1.5, 8.0 Hz), 7.43 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.33 (1H, td, J = 1.5, 7.5 Hz), 5.94 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.92 (1H, s), 3.79-3.86 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.55 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.08 (2H, t, J= 6.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.61-2.70 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.34 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.13-2.23 (2H, m), 1.85-1.95 (6H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.58-1.74 (1H, m)。 实施例 24制备本发明提供的化合物 24
制备流程如下式所示:
Figure imgf000063_0001
分别称取 2.2 g 约为 10.0 mmol的 S28和 1.0 g 约为 10.0 mmol的 5-氨基 戊醇， 溶于 10 mL正戊醇中， 搅拌回流反应 18 h, 降至室温后，反应液浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中二氯 曱烷与曱醇的体积比为 50:1 , 得 S66 2.5 g, 收率为 88 %。
准确称取 3.5 g 即 10.6 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3-羧酸溶于 20 mL二氯曱烷和 5 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中搅拌， 緩慢滴加 1.26 g 即 10.6 mmol的二氯亚砜， 冰浴反应 2 h。 然后加入含有 2.5 g 约为 8.8 mmol S66的二氯曱烷溶液 10 mL,继续冰浴反应 3 h。加入饱和 NaHC03调节反应液的 pH值至 9左右，用二氯曱烷萃取 2次， 合并二氯曱烷萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1:1 , 制得黄色固体产物， 即本发明提供的化合物 24, 2.9 g, 收率为 55 %。
对本发明提供的化合物 24进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 599.0; [M - H]" = 597.0。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.96 (m, 3H), 7.61 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.98-4.13 (m, 2H), 3.93 (bs, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.92-1.93 (m, 4H), 1.62-1.67 (m, 4H), 1.32-1.36 (m, 2H)。 实施例 25制备本发明提供的化合物 25
制备流程如下所示:
Figure imgf000064_0001
准确称取 1.42 g即 10 mmol的 2,2,6-三曱基 -4H-1,3-二噁英 -4-酮和 0.82 mL约为 12 mmol的 2-羟基乙腈， 溶于 10 mL二曱苯中， 加热到 140-145。C, 回流反应 l h, 冷却至室温， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经快速柱层析分离纯 化得化合物 S67 1.4 g, 收率为 90 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 156。
准确称取 2.3 g即 15 mmol的化合物 S67, 2.27 g即 15 mmol的邻硝基苯 曱醛， 1.73 g即 15 mmol的 3-氨基巴豆酸曱酯， 在氮气保护下， 置于单颈瓶 中， 加入 50 mL异丙醇， 加热回流， 过夜， 反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S68 5.0 g, 收率为 87 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 386。
将上述制得的 5.0 g约为 13 mmol的化合物 S68溶于 50 mL乙醇中，室温 下加入 601 mg约为 14.3 mmol的 LiOH-H20, 搅拌 2 h后， 将反应体系中的 乙醇旋蒸除去， 加入水并用 2 mol/L的盐酸调节 pH值至 4-5, 然后将体系中 析出的固体过滤，得到化合物 S69 2.3 g,收率为 53 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 333。
准确称取 332 mg即 1 mmol的化合物 S69, 318 mg即 1 mmol化合物 S10, 412 mg即 2 mmol的 DCC和 122 mg即 1 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 在 氮气保护下， 加入 DMF lO mL, 加热至 80。C, 反应过夜， 反应完全后， 加 入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到 本发明提供的化合物 25, 436 mg, 收率为 69 %。
对本发明提供的化合物 25进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 633。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.97 (IH, ά, J = 1.0 Hz), 7.91 (IH, d, J = 9.0 Hz), 7.64 (IH, dd, /= 1.5, 8.0 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.42 (IH, td, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.29 (IH, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.17 (IH, td, J= 1.5, 8.0 Hz), 5.91 (IH, s), 5.77 (IH, s), 4.10-4.20 (IH, m), 4.05-4.12 (IH, m), 3.92-3.97 (IH, m), 3.56 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.03-3.08 (2H, m), 2.63-2.67 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.90-1.93 (4H, m), 1.59-1.64 (4H, m), 1.25-1.30 (2H, m)。 实施例 26制备本发明提供的化合物 26
制备流程如下式所示:
Figure imgf000066_0001
准确称取 2.3 g即 15 mmol的化合物 S67,2.1 g即 15 mmol的邻氯苯曱醛， 1.73 g即 15 mmol的 3-氨基巴豆酸曱酯置于单颈瓶中， 在氮气保护下， 加入 乙醇 50 mL, 加热至回流， 反应过夜， 反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残 留物经柱层析分离纯化得到化合物 S7。4.2 g,收率为 75 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 375。
将 4.2 g约为 11.2 mmol的化合物 S7。溶于 50 mL乙醇溶液中， 室温下， 加入 518 mg约为 12.3 mmol的 LiOH-H20, 搅拌 2 h后， 将反应体系中的乙 醇旋转蒸发除去， 加入水， 用 2mol/L的盐酸调节反应液的 pH值至 4-5, 将 体系中析出的固体过滤得到化合物 S712.8 g,收率为 78 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 322。
称取 321 mg约为 1 mmol的化合物 S7。， 318 mg约为 1 mmol的化合物 Sio, 412 mg约为 2 mmol的 DCC和 122 mg约为 1 mmol的 DMAP置于单颈 瓶中， 在氮气保护下， 加入 DMF lO mL, 加热至 80。C, 反应过夜， 反应完 全后， 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离 纯化得到本发明提供的化合物 26, 538 mg, 收率为 87 %。
对本发明提供的化合物 26进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 622。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.94 (1H, d, / = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, / = 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 1.5, 7.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 2.0, 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.08 (1H, td, J= 1.0, 7.5 Hz), 6.96 (1H, td, J= 1.5, 8.5 Hz), 5.75 (1H, s), 5.37 (1H, s), 3.98-4.10 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.43 (2H, t, / = 2.0 Hz), 3.03-3.08 (2H, m), 2.62-2.67 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.90-1.93 (4H, m), 1.58-1.66 (4H, m), 1.24-1.30 (2H, m)。 实施例 27制备本发明提供的化合物 27
制备流程如下式所示:
Figure imgf000067_0001
准确称取 502 mg 即 2.0 mmol的化合物 S9,即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 和 346 mg 约为 2.0 mmol的 10-氨基癸醇， 溶于 4 mL正戊醇中， 搅拌回流， 反应 18 h, 降至室温后， 用饱和 NaHC03溶液稀释， 二氯曱烷萃取 3次， 合 并萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺 的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2:1 , 制得化 合物 S72 400 mg, 收率为 52 %。
称取 376 mg 约为 1.1 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)— l ,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 4 mL二氯曱烷和 1 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中搅拌，緩慢滴加 184 mg 约为 1.5 mmol的二氯亚砜，冰浴反应 2 h。 然后加入含有 400 mg 约为 1.0 mmol S72二氯曱烷溶液 4 mL, 继续冰浴反应 3 h。再加入饱和 NaHC03调节反应液的 pH值至 9左右，二氯曱烷萃取 2次， 合并二氯曱烷萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱，洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2:1 , 制得本发明提供的化合物 27, 420 mg, 收率为 58 %。
对本发明提供的化合物 27进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 702.8; [M - H]" = 700.9。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H),
7.89- 7.92 (m, 2H), 7.63 (dt, J= 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1H),
7.26-7.28 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),
1.90- 1.93 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 4H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.19-1.24 (m, 10H)。 实施例 28制备本发明提供的化合物 28
制备流程如下式所示:
Figure imgf000068_0001
准确称取 502 mg 即 2.0 mmol的化合物 S9,即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 和 242 mg 约为 2.0 mmol的 2-(2-氨基乙基)硫乙醇， 溶于 4 mL正戊醇中， 搅 拌回流， 反应 18h, 降至室温后， 加入约 12 mL的乙酸乙酯， 析出大量白色 固体， 抽滤、 干燥， 得固体化合物 S73 625 mg, 收率为 93 %。
称取 365 mg 约为 1.1 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)— 1 ,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 4 mL二氯曱烷和 1 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中搅拌，緩慢滴加 179 mg 约为 1.5 mmol的二氯亚砜，冰浴反应 2 h。 然后加入含有 336 mg 约为 1.0 mmol S73的二氯曱烷溶液 4 mL, 继续冰浴反 应 3 h。 然后加入饱和 NaHC03调节反应液的 pH值至 9左右， 用二氯曱烷萃 取 2次， 合并二氯曱烷萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体 积比为 2:1 , 制得本发明提供的化合物 28, 620 mg, 收率为 95 %。
对本发明提供的化合物 28进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 650.8; [M - H]" = 648.8。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.62 (dt, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 2.2, 9.0 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 5H), 3.03-3.04 (m, 2H), 2.78 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.73 (dt, J = 1.6, 6.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.90-1.92 (m, 4H)。 实施例 29制备本发明提供的化合物 29
制备流程如下式所示：
Figure imgf000069_0001
将 2.3 g约为 15 mmol的化合物 S67, 2.27 g约为 15 mmol的间硝基苯曱 醛， 1.94 g约为 15 mmol的 3-氨基巴豆酸乙酯置于单颈瓶中，在氮气保护下， 加入异丙醇 50 mL, 加热至回流反应过夜， 反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S74 5.7 g, 收率为 95 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 400。
将 5.7 g约为 14.3 mmol的化合物 S74溶于 50 mL乙醇中， 室温下， 加入 661 mg约为 15.7 mmol LiOH-H20,搅拌 1 h后将反应体系中的乙醇旋转蒸发 除去， 加入水， 用 2 mol/L的盐酸调节反应液 pH值至 4-5 , 将体系中析出的 固体过滤得到化合物 S75 4.49 g, 收率为 91 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 347。
将 346 mg约为 1 mmol的化合物 S75, 318 mg约为 1 mmol的化合物 S10, 412 mg约为 2 mmol的 DCC和 122 mg约为 1 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 在氮气保护下， 加入 DMF lO mL, 加热至 80。C, 反应过夜， 反应完全后， 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到 本发明提供的化合物 29, 380 mg, 收率为 59 %。
对本发明提供的化合物 29进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 647。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.12 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, ddd, J= 1.0: 2.5, 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 2.5, 9.0 Hz), 5.88 (1H, s), 5.09 (1H, s), 3.98-4.12 (4H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 3.42 (2H, , J = 7.0 Hz), 3.01-3.06 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.35 (6H, s), 1.90-1.93 (4H, m), 1.57-1.67 (4H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.21 (3H, t, J= 7.0 Hz)。 实施例 30制备本发明提供的化合物 30
制备流程如下式所示：
Figure imgf000071_0001
将 0.3 mL冰醋酸加入到含有 10 g约为 65 mmol化合物 S67的 15 mL氨水 溶液中， 室温搅拌 2 h后， 将体系中析出的固体过滤得到产物 S77 1.93 g, 收 率为 19 % ESI-MS: [M + H]+ = 155
在氮气保护下， 将 7.26 g约为 38 mmol N-(2-羟乙基)邻苯二曱酰亚胺的 THF溶液 40 mL滴加到已降至 -10 C,含有 2.28 g约为 57 mmol NaH的 15 mL THF溶液中， 滴加完毕后于 -10 C下搅拌 30 min。再将含有 4.2 mL约为 36.2 mmol 4-氯乙酰乙酸曱酯的 THF溶液 15 mL緩慢滴加入到上述体系中， 滴加 完毕后， 将反应体系自然升温至室温， 搅拌过夜。 冰浴下， 加入 4 mL乙醇 淬灭反应， 反应液緩慢倒入 100 mL 1 mol/L的冰盐酸中， 水相用乙酸乙酯萃 取， 合并有机相， 经饱和碳酸氢钠溶液、 水相继洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S76 5.93 g, 收 率为 54 % ESI-MS: [M + H]+ = 306
在氮气保护下， 将 3.81 g约为 12.5 mmol的化合物 S77 1.76 g约为 12.5 mmol邻氯苯曱醛、 1.93 g约为 12.5 mmol的化合物 S76置于单颈瓶中， 加入 异丙醇 50 mL, 加热至回流， 反应过夜， 反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S78 3.53 g, 收率为 50 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 564。
称取 210 mg约为 0.37 mmol的化合物 S78溶于 5 mL乙醇中， 室温下， 加入含有 17 mg,约为 0.41 mmol的 LiOH水溶液，搅拌 2 h后，将反应体系中 的乙醇旋转蒸发除去， 加入水稀释， 用 2 mol/L的盐酸调节 pH值至 4-5 , 将 体系中析出的固体过滤， 得到化合物 S79 130 mg。 ESI-MS: [M + H]+ = 511。
在氮气保护下， 称取 130 mg约为 0.255 mmol的化合物 S79, 81 mg约为 0.255 mmol的化合物 S1(), 105 mg约为 0.51 mmol的 DCC和 31 mg约为 0.255 mmol DMAP置于单颈瓶中， 加入 5 mL DMF , 加热至 80。C反应过夜， 反应 完全后， 加入 20 mL水稀释， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱 和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层 析分离纯化得到化合物 S80 60 mg。 ESI-MS: [M + H]+ = 811。
将 60 mg约为 0.074 mmol的化合物 S80溶于含有 8.94 mmol曱胺、 浓度 为 40 %的曱胺水溶液 0.77 mL中， 室温搅拌过夜。 加水稀释， 水相用乙酸乙 酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经薄层色谱分离纯化得到本发明提供的化合物 30 , 39 mg, 收率为 78 %。
对本发明提供的化合物 30进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 681。
ifiNMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 2.5, 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J= 2.0, 8.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.0, 8.0Hz), 7.13 (1H, td, / = 1.0, 7.5 Hz), 7.00 (1H, td, J = 2.0, 7.5 Hz), 5.35 (1H, s), 4.74 (1H, d, / = 13.5 Hz), 4.64 (1H, d, / = 13.5 Hz), 3.97-4.08 (2H, m), 3.77-3.82 (4H, m), 3.57 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.98-3.03 (2H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.92-1.98 (4H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 1.60-1.66 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m)。
实施例 31制备本发明提供的化合物 31
制备流程如下式所示:
Figure imgf000073_0001
S82 S10
在氮气保护下，将 2.3 g约为 15 mmol的化合物 S67, 2.27 g约为 15 mmol 的间硝基苯曱醛， 2.15 g约为 15 mmol的化合物 Sl 即 3-氨基巴豆酸异丙酯 置于单颈瓶中， 加入异丙醇 50 mL, 加热至回流， 反应过夜， 反应完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S81 5.9 g, 收率为 95 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 414。
称取 6.05 g约为 14.6 mmol的化合物 S81溶于 50 mL乙醇中， 室温下， 加入含有 674 mg约为 16 mmol的 LiOH水溶液， 搅拌 1 h后， 将反应体系中 的乙醇旋蒸除去，加入水稀释，并用 2 mol/L的盐酸调节反应液 pH值至 4-5 , 将体系中析出的固体过滤得到化合物 S82 5.1 g, 收率为 97 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 361。
在氮气保护下， 称取 360 mg约为 1 mmol的化合物 S82, 318 mg,约为 1 mmol的^ i合物 Sio, 412 mg约为 2 mmol的 DCC和 122 mg约为 1 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 加入 DMF 10 mL, 加热至 80。C反应过夜， 反应完全 后， 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯 化得到本发明提供的化合物 31 , 430 mg, 收率为 65 %。
对本发明提供的化合物 31进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 661。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.13 (IH, t, J= 2.0 Hz), 7.95 (IH, ddd, J= 1.0, 2.0, 8.5 Hz), 7.90 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (IH, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (IH, dt, J = 1.0, 7.0 Hz), 7.32 (IH, t, J= 8.0 Hz), 7.28 (IH, dd, J= 2.0, 9.0 Hz), 5.89 (IH, s), 5.07 (IH, s), 4.92-4.97 (IH, m), 3.97-4.10 (2H, m), 3.90-3.98 (IH, m), 3.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01-3.06 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 2.35 (6H, s), 1.90-1.93 (4H, m), 1.58-1.65 (4H, m), 1.30-1.36 (2H, m), 1.23 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
实施例 32制备本发明提供的化合物 32
制备流程如下式所示:
Figure imgf000074_0001
在氮气保护下， 称取 542 mg约为 3.5 mmol的化合物 S67, 518 mg约为 3.5 mmol的苯并 [c][l,2,5]噁二唑 -4-曱醛， 402 mg约为 3.5 mmol的 3-氨基巴 豆酸曱酯置于单颈瓶中， 加入异丙醇 10 mL, 加热至回流， 反应过夜， 反应 完全后， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S83 1.3 g, 收率为 97 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 383。
将 1.3 g约为 3.4 mmol的化合物 S83溶于 15 mL乙醇中， 室温下加入含 有 157 mg约为 3.7 mmol LiOH的水溶液中， 搅拌 1 h后， 将反应体系中的乙 醇旋蒸除去， 加入水稀释， 并用 2 mol/L的盐酸调节反应液 pH值至 4-5 , 将 体系中析出的固体过滤， 得到化合物 S84 0.99 g, 收率为 88 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 330。
在氮气保护下，将 329 mg约为 1 mmol的化合物 S84, 3 18 mg约为 1 mmol 的化合物 S1(), 412 mg约为 2 mmol的 DCC和 122 mg约为 1 mmol的 DMAP 置于单颈瓶中， 加入 DMF lO mL , 加热至 80。C反应过夜， 反应完全后， 加 入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到 本发明提供的化合物 32 , 354 mg, 收率为 56 %。
对本发明提供的化合物 32进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 630。
ifiNMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.92 (1H, s), 7.89 (1H, ά, J = 9.0 Hz), 7.55-7.58 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 6.01 (1H, s), 5.51 (1H, s), 3.94-4.03 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.40-3.45 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.33 (6H, s), 1.90- 1.93 (4H, m), 1.47-1.63 (4H, m), 1.23-1.28 (2H, m)。
实施例 33制备本发明提供的化合物 33
制备流程如下式所示：
Figure imgf000076_0001
准确称取 500 mg约为 2.4 mmol的化合物 S13,溶于乙腈中，加入 250 mg 约为 2.5 mmol的 4-羟基哌啶， 40 mg约为 0.24 mmol催化量的碘化钠及 1.0 g 约为 7.5 mmol的碳酸钾粉末， 将反应体系移入 80 °C油浴中回流， TLC跟踪 监测， 14 h后反应完全， 停止反应， 冷却， 过滤， 弃滤渣， 收集滤液蒸干， 进行硅胶柱层析色语提纯， 采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为 100: 0-100: 1的梯度进行洗脱，得到无色油状化合物 S85 550 mg,收率为 81.2 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 279.1
将 0.7 g约为 2.1 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二 氢吡啶 -3-象酸溶于 DMF中， 加入 0.7 g约为 4.3 mmol的 DCC, 40 mg约为 0.32 mmol催化量的 DMAP和 0.55 g约为 2.0 mmol的化合物 S85, 抽真空， 在氮气保护下，将反应体系移入 80 °C油浴中开始反应， TLC跟踪监测， 15 h 后待反应完全， 停止反应， 冷却， 过滤， 弃滤渣， 收集滤液用水稀释， 乙酸 乙酯萃取有机层， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩， 并进行硅胶柱 层析色谱提纯， 采用采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石 油醚与乙酸乙酯的体积比为 1 : 1 - 1 : 1 , 得到无色油状产物， 即为本发明提 供的化合物 33 , 310 mg, 收率为 26.3 %。
对本发明提供的化合物 33进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 593.2; [M - H]" = 591.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.67 (4Η, m), 2.27 (3Η, s), 2.34 (3H, s), 2.61 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.78 (1H, m), 5.08 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.05 (2H, dd, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (lH,t, / = 3.0 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 1.3 Hz, 7.7 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 1.0 Hz, 2.2 Hz, 3.3 Hz), 8.09 (lH,t, J= 2.0 Hz)。 实施例 34制备本发明提供的化合物 34
制备流程如下式所示:
Figure imgf000077_0001
S88
称取 1.5 g约为 7.04 mmol的化合物 S13, 溶于乙腈中， 加入 1.0 g约为 14.08 mmol的丙醇胺， 104 mg约为 0.69 mmol催化量的碘化钠及 3.0 g约为 21.73 mmol的碳酸钾粉末， 将反应体系移入 80 °C油浴中回流， TLC跟踪监 测， 15 h后待反应完全， 停止反应， 冷却， 过滤， 弃滤渣， 收集滤液蒸干， 进行硅胶柱层析色语提纯， 采用乙酸乙酯与三乙胺的体积比为 100: 0-100: 1梯度洗脱， 得到无色油状化合物 S86 720 mg, 收率为 40.6 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 253.1。
将 720 mg约为 2.6 mmol的 S86, 溶于二氯曱烷中， 冰浴，緩慢加入 2.8 g 约为 13 mmol的 BOC20, 体系緩慢升至室温反应， TLC跟踪监测， 12 h后 反应完全， 停止反应， 蒸除有机溶剂， 进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 4: 1-0: 1 , 得到无色油状化合物 S87 1.0 g, 收率 99.8 %。 ESI-MS: [M + Na]+ = 375.K 1.0 g约为 3.0 mmol的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二 氢吡啶 -3-象酸溶于 DMF中， 加入 1.0 g约为 6.1 mmol的 DCC, 50 mg约为
0.4 mmol的 DMAP和 1.0 g约为 2.8 mmol的化合物 S87, 抽真空， 在氮气保 护下， 将反应体系移入 80 °C油浴中， 开始反应， TLC跟踪监测， 14 h后待 反应完全， 停止反应， 冷却， 过滤， 弃滤渣， 收集滤液用水稀释， 乙酸乙酯 萃取有机层， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩， 并进行硅胶柱层析 色语提纯， 采用石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2: 1-1 : 1的梯度进行洗脱， 得到无色油状化合物 S88 1.6 g, 收率为 86.1 %。 ESI-MS: [M - H]" = 665.2。
称取 1.6 g约为 2.4 mmol的化合物 S88溶于 20 mL二氯曱烷中， 冰浴， 緩 慢加入 4.0 mL约为 12.2 mmol的三氟乙酸，体系緩慢升至室温反应， TLC跟 踪监测， 12 h后停止反应， 冰浴下， 向体系中緩慢加入饱和碳酸氢钠溶液稀 释， 待水层 pH值大于 7, 萃取有机层， 用饱和 NaCl洗涤， 水洗， 无水硫酸 钠干燥 2次， 过滤并减压浓缩， 进行硅胶柱层析色谱提纯， 采用含有 1 %三 乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1： 1-0:
1 , 制得黄色油状产物， 即为本发明提供的化合物 34, 1.2 g, 收率为 92.3 %。
对本发明提供的化合物 34进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 567.2; [M - H]" = 565.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.58 (1Η, s), 1.79 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.61 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.11 (3H, S), 3.63 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.15 (2H, m), 5.07 (1H, s), 6.30 (1H, s),7.02 (2H, dd, J= 2.0, 6.6),7.25 (2H, dd, J= 2.Q. 6.6), 7.35 (lH,t, J = 8.0), 7.63 (1H, dt, J = 1.3, 7.7), 7.97 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.0), 8.07 (1H, d,/= 2.0 实施例 35制备本发明提供的化合物 35
制备流程如下式所示：
Figure imgf000079_0001
在 -5 °C下， 将含有 77 mg约为 0.58 mmol的邻苯二曱醛和 228 mg约为 0.5 mmol的叔丁氧羰基曱基三苯基溴化磷的 DCM溶液 8 mL緩慢滴加到含有 100 mg约为 2.5 mmol氢氧化钠的 2 mL水溶液中。 搅拌 1 h后， 分液， 分出 有机层， 收集水相用 CH2C12萃取， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S89 60 mg, 收率为 52 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 233。
在氮气保护下， 称取 666 mg约为 4.3 mmol的化合物 S67 , 1.0 g约为 4.3 mmol的化合物 S89 , 496 mg约为 4.3 mmol的 3-氨基巴豆酸曱酯置于单颈瓶 中， 加入乙醇 20 mL, 加热至回流， 反应过夜， 待反应完全后， 旋转蒸发除 去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到化合物 S9。 1.29 g , 收率为 65 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 467。
将 1.29 g约为 2.77 mmol的化合物 S9。溶于 15 mL乙醇中， 室温下， 加 入含有 126 mg约为 3.01 mmol的 LiOH水溶液， 搅拌 1 h后， 将反应体系中 的乙醇旋蒸除去， 加入水并用 2 mol/L的盐酸调节反应液 pH值至 4-5 , 将体 系中析出的固体过滤，得到化合物 S91 980 mg,收率为 86 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 414。
在氮气保护下， 称取 413 mg约为 1 mmol的化合物 S91 , 318 mg约为 1 mmol的^ i合物 Sio, 412 mg约为 2 mmol的 DCC和 122 mg约为 1 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 加入 lO mL DMF , 加热至 80。C , 反应过夜， 待反应 完全后， 加入 20 mL水， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分 离纯化得到本发明提供的化合物 35 , 357 mg, 收率为 50 %。
对本发明提供的化合物 35进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 714。
¾ NMR (CDC13, 300 MHz): 8.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.93 (1H, d, / = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.39 (2H, ddd, J= 1.2, 3.0, 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.22 (1H, td, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 1.5, 7.5 Hz), 6.24 (1H, d, J= 15.6 Hz), 5.88 (1H, s), 5.32 (1H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 3.92-4.01 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.41 (2H, t, / = 6.0 Hz), 3.01-3.08 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.88-1.93 (4H, m), 1.51-1.60 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.19-1.30 (2H, m)。
实施例 36制备本发明提供的化合物 36
制备流程如下式所示:
Figure imgf000080_0001
准确称取 502 mg 约为 2.0 mmol的化合物 S9,即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖 啶和 286 mg 约为 2.0 mmol的 4-(2-氨基乙基)环己醇溶于 3 mL正戊醇中，搅 拌回流， 反应 18 h, 降至室温后， 用饱和 NaHC03溶液稀释， 二氯曱烷萃取 3次， 合并萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 % 三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 2: 1 , 制得化合物 S92 553 mg, 收率为 77 %。
称取 564 mg 约为 1.7 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)— 1 ,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 4 mL二氯曱烷和 1 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中搅拌，緩慢滴加 276 mg 约为 2.3 mmol的二氯亚砜，冰浴反应 2 h, 然后加入含有 553 mg 约为 1.5 mmol化合物 S92的二氯曱烷 4 mL, 继续冰浴 反应 3 h。 然后加入饱和 NaHC03调节反应液的 pH值至 9左右， 用二氯曱烷 萃取 2次，合并二氯曱烷萃取液， 无水 NaS04干燥、 浓缩、硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体 积比为 3: 1 , 制得本发明提供的化合物 36, 53 mg, 收率为 5 %。
对本发明提供的化合物 36进行检测， 结果如下：
ESI-MS： [M + H]+ = 673.2; [M - H]- = 671 ·2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (t, J = 2.0 Hz, IH), 7.98-8.00 (m, IH), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 1.3, 7.7 Hz, IH), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.28-7.29 (m, IH), 6.01 (s, IH), 5.05 (s, IH), 4.58-4.64 (m, IH), 4.31 (s, IH), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.05 (bs, 2H), 2.65 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91-1.92 (m, 6H), 1.70-1.79 (m, 6H), 1.55-1.60 (m, 3H)。
实施例 37制备本发明提供的化合物 37
制备流程如下式所示:
Figure imgf000081_0001
准确称取 3.3 g 约为 10.9 mmol的化合物 S3。， 832 mg 约为 7.2 mmol的 4-哌 曱醇， 543 mg 约为 3.6 mmol的換化钠和 998 mg 约为 7.2 mmol的碳 酸钾分散于 10 mL丙酮中， 于室温下搅拌反应 18 h。 抽滤， 弃滤渣， 收集滤 液干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 %三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1:2,得到化合物 S93 1.7 g, 收率为 68 %。 称取 664 mg 约为 2.0 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)— 1 ,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 溶于 4 mL二氯曱烷和 1 mL DMF的混合溶液中， 置于冰浴中搅拌，緩慢滴加 280 mg 约为 2.4 mmol的二氯亚砜，冰浴反应 2 h。 然后加入含有 678 mg 约为 2.0 mmol化合物 S96的二氯曱烷 2 mL, 继续冰浴 反应 3 h。 再加入饱和 NaHC03调节反应液 pH值至 8左右， 二氯曱烷萃取 2 次， 合并有机相， 无水 NaS04干燥、 浓缩、 硅胶柱分离纯化， 采用含有 1 % 三乙胺的洗脱体系进行洗脱， 洗脱液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为 1: 1 , 得到本发明提供的化合物 37, 871 mg, 收率为 67 %。
对本发明提供的化合物 37进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 654.2; [M - H]" = 652.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 8.14 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 3H),
7.64 (dt, J= 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.87-4.02 (m, 2H),
3.65 (s, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.09-3.11 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.72-2.74 (m, 2H), 2.57 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.90-1.92 (m, 4H), 1.66-1.70 (m, 4H)。
实施例 38制备本发明提供的化合物 38
制备流程如下式所示:
Figure imgf000082_0001
在 0。C下， 称取 21 g约为 110 mmol的 TsCl分批加到 60 mL含有 8.6 g 约为 100 mmol丁炔二醇和 16 mL约为 200 mmol吡啶的 DCM中， 室温下搅 拌 2h。加入 50 mL水， 水相用 DCM萃取， 合并有机相， 经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经柱层析分离纯化得到 化合物 S94 1.93 g, 收率为 8 %。 ESI-MS: [M + H]+ = 241。
1.93 g约为 8 mmol化合物 S94溶于 15 mL氨水中， 室温下搅拌过夜。 旋 转蒸发除去溶剂得化合物 S95 1.9 g。
将含有 1.2 g约为 5 mmol的化合物 S9,即 6,9-二氯 -1,2,3,4-四氢吖啶， 1.9 g约为 8 mmol的化合物 S95和 2.1 mL约为 15 mmol TEA的正戊醇溶液 60 mL 加热到 160-165 °C, 使其在回流状态下反应过夜， 冷却至室温， 旋转蒸发除 去大部分溶剂， 残留物用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性。 然后用二氯曱烷 萃取有机相， 合并萃取液， 依次用水、 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过 滤、浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得化化合物 S96 133 mg。 ESI-MS: [M + H]+ = 301。
在氮气保护下， 称取 120 mg约为 0.4 mmol化合物 S96, 133 mg约为 0.4 mmol 的 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1 ,4-二氢吡啶 -3-羧酸， 165 mg, 0.8 mmol的 DCC和 49 mg约为 0.4 mmol的 DMAP置于单颈瓶中， 加入 5 mL DMF, 加热至 80。C反应过夜， 反应完全后， 加入 10 mL水， 水相用乙 酸乙酯萃取， 合并有机相， 经水和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋转蒸发除去溶剂，残留物经柱层析分离纯化，得到本发明提供的化合物 38 , 60 mg, 收率为 24 %。
对本发明提供的化合物 38进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 615。
¾ NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.14 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, ddd, / = 1.0, 2.5, 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dt, J = 1.5, 8.0 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 6.09 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.66 (1H, dt, J = 2.0, 16 Hz), 4.55 (1H, dt, J= 2.0, 16 Hz), 4.23 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.10 (2H, t, / = 5.5 Hz), 2.77 (2H, t, J= 5.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.88-1.94 (4H, m)。 实施例 39制备本发明提供的化合物 39
制备流程如下式所示:
Figure imgf000084_0001
取 S91.0 g,约为 4.0 mmol和 2-曱基 -6-氨基 -2-庚醇 693 mg,约为 4.8 mmol 于正戊醇中搅拌回流反应 18h, 降至室温后， 柱层析， 用含有 1 %三乙胺的 洗脱体系进行洗脱， 石油醚： 乙酸乙酯 =5:1~2:1, 得固体 S97510 mg, 收率 为 35%。
准确称取 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 332 mg, 约为 1 mmol, 溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 S97360 mg, 约为 1 mmol, DCC412mg, 约为 2 mmol, DMAP 122 mg, 约为 1 mmol, 80 °C反应过夜。 冷却， 加入 20mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mLx 3次， 干燥， 柱 层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~70:1, 得到固体 203 mg, 收率 30 %。
对本发明提供的化合物 39进行检测， 结果如下：
ESI-MS： [M + H]+ = 675.2; [M-H]" = 673.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 0.96 (3H, s), 1.32 (6H, m), 1.67 (7H, m), 1.90 (4H, br, s), 2.27 (3H, d,J= 7.0 Hz), 2.33 (3H, d,J= 1.5 Hz), 2.64 (2H, d,J= 5 Hz), 3.05 (2H, br, s), 3.61 (3H, ά, J = 9 Hz), 3.70 (2H, br, s), 5.02 (1H, ά, J = 3 Hz), 7.27 (2H, m), 7.57 (IH, m), 7.79 (IH, d, J= 9.5 Hz), 7.93 (2H, m), 8.09 (IH, t,/=2Hz)。
实施例 40制备 40
制备流程如下式所示：
Figure imgf000085_0001
准确称取氨氯地平 408 mg, 约为 1 mmol, S9251 mg, 约为 1 mmol, 苯 酚 1.0 g, 约为 10.6 mmol, Nal 52 mg, 约为 0.35 mmol, 加热至 180 °C反应 1.5 h。冷却至室温，柱层析，二氯曱烷： 曱醇 = 120:1-60:1,得到产物 180 mg, 收率 28.8%。
对本发明提供的化合物 40进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+= 624.1; [M - H]- = 622.1。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.18 (3H, t,J=7 Hz), 1.91 (4H, t,J= 2.5 Hz), 2.31 (3H, s), 2.68 (2H, s), 3.08 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.86 (2H, d, J= 5.5 Hz), 3.94 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.05 (2H, m), 4.79 (2H, t, J= 15 Hz), 5.42 (IH, s), 7.03 (2H, m), 7.11 (IH, m), 7.22 (IH, m), 7.33 (IH, m), 7.37 (IH, m), 7.87 (IH, ά, J = 2 Hz), 8.03 (IH, d,J = 9Hz)。
实施例 41制备本发明提供的化合物 41
制备流程如下式所示：
Figure imgf000086_0001
取 S91.26 g, 约为 5 mmol和丙醇胺 1.88 g, 约为 25 mmol于 15 mL正戊 醇中搅拌回流反应 23h, 降至室温后， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 =40:1~20:1, 得固体 S981.15 g, 收率为 79%。
准确称取四溴化碳 1.33 g, 约为 4 mmol, S98580 mg, 约为 2.0 mmol溶 于二氯曱烷 15 mL中， 0°C下加入三苯基膦 1.05 g, 约为 4 mmol, 于室温下 搅拌反应 18h。 加入 15 mL水， 二氯曱烷萃取 15 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~20:1, 得到 S99827 mg, 收率为 90%。
准确称取氨氯地平 827 mg,约为 2.35 mmol, S99479 mg,约为 1.17 mmol, 溶于 15 mL乙腈中， 力口入 K2C03484mg, 约为 3.51 mmol, 回流过夜。 冷却 至室温， 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~60:1, 得到产物 210mg, 收率 26 %。
对本发明提供的化合物 41进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+= 681.2; [M - H]-= 679.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.17 (3H, t, /= 7.5 Hz), 1.88 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.68 (2H, br, s), 2.88 (2H, m), 2.91 (2H, m); 3.04 (2H, br, s), 3.61 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.74 (2H, m), 5.40 (IH, s), 7.03 (IH, t, J= 7.5 Hz), 7.08 (IH, t,J= 7.5 Hz), 7.23 (3H, m), 7.34 (IH, d,J= 7.5 Hz), 7.93 (2H, d,/=9.5 Hz)。
实施例 42制备本发明提供的化合物 42 制备流程如下式所示：
Figure imgf000087_0001
准确称取四溴化碳 1.33 g, 约为 4 mmol, S10 552 mg, 约为 2.0 mmol溶 于二氯曱烷 15 mL中， 0 °C下加入三苯基膦 1.05 g, 约为 4 mmol, 于室温下 搅拌反应 18 h。 加入 15 mL水， 二氯曱烷萃取 15 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~20:1 , 得到 S3。630 mg, 收率为 93.2 %。
准确称取氨氯地平 408 mg, 约为 1 mmol, 和 S3。 630 mg, 约为 2 mmol, 溶于 10 mL乙腈中， 加入 K2C03 405 mg, 约为 3 mmol, 回流过夜。 冷却至 室温， 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~40: 1 , 得到产物 280 mg, 收 率 42 %。
对本发明提供的化合物 42进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 667.1 ; [M - H]-= 665.2。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.16 (3H, t, / = 7.5 Hz), 1.90 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.72 (2H, br, s), 2.93 (4H, m), 3.02 (2H, m); 3.55 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.70 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.75 (2H, m), 5.41 (IH, s), 7.01 (IH, m), 7.08 (IH, m), 7.11 (IH, m), 7.23 (IH, m), 7.27 (IH, m), 7.35 (IH, m), 7.92 (IH, s), 7.94 (IH, d, J= 9.5 Hz)。
实施例 43制备本发明提供的化合物 43
制备流程如下式所示：
Figure imgf000087_0002
准确称取 2,3,5,6-四曱基吡嗪 4 g, 约为 29 mmol, NBS 5.36 g, 约为 30.2 mmol, 过氧化苯曱酰 12 mg, 约为 0.05 mmol溶于 20 m四氯化碳中， 搅拌回 流反应 10h。冷却至室温，柱层析，石油醚： 乙酸乙酯 = 20: 1~10: 1 ,得到 2- (溴 曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪 5.3 g, 收率为 85 %
准确称取氨氯地平 408 mg, 约为 1 mmol, 2- (溴曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪 321 mg,约为 1.5 mmol,溶于 10 mL乙腈中，加入 K2C03 405 mg,约为 3 mmol, 回流过夜。 冷却至室温， 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100: 1~50: 1 , 得 到产物 283 mg, 收率 56 %
对本发明提供的化合物 43进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 677.2; [M - H]" = 675.3
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.18 (3Η, t, J= 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.39 (6H: s), 2.47 (12H, s), 2.82 (2H, t, J = 5 Hz), 3.63 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.88 (4H, s), 4.05 (2H, m), 4.60 (2H, m), 5.41 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.22 (1H, d, J= 8 Hz), 7.38 (1H, d, J= 6 Hz), 7.55 (1H, s)。
实施例 44制备本发明提供的化合物 44
制备流程如下式所示：
Figure imgf000088_0001
准确称取 2- (溴曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪 214 mg, 约为 1 mmol, 4-羟基哌 啶 101 mg, 约为 1 mmol, 溶于 10 mL乙腈中， 加入 K2C03 405 mg, 约为 3 mmol, 回流过夜。 冷却至室温， 减压蒸除溶剂乙腈， 加 15 mL水稀释， 二氯 曱烷萃取 15 mL x 3次， 干燥， 减压蒸除二氯曱烷， 得到粗品 S1()。186 mg, 收率 79 %
准确称取 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 258 mg, 约为 0.78 mmol, 溶于 10 mL DMF中，搅拌溶解， 加入 S10o 183 mg, 约为 0.78 mmol, DCC 321 mg,约为 1.56 mmol, DMAP 95 mg,约为 0.78 mmol, 80 °C反应过夜。 冷却， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 150:1~50:1 , 得到固体 269 mg, 收率 63 %。
对本发明提供的化合物 44进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 550.2; [M - Η]- = 548·2。
ifiNMR (300 MHz, CDC13) δ 1.69 (4H, m), 2.26 (4H, m), 2.35 (6H, s), 2.48 (6H, s), 2.56 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.75 (1H, t, J= 7 Hz), 5.08 (1H, s) 5.76 (1H, s), 7.37 (1H, t, J= 13 Hz), 7.63 (1H, d, J= 12.5 Hz), 8.00 (1H, d, J= 14 Hz), 8.10 (1H, d, «7= 2.5 Hz)。
实施例 45制备本发明提供的化合物 45
制备流程如下式所示：
Figure imgf000089_0001
准确称取 2- (溴曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪 214 mg, 约为 1 mmol, 4-羟乙基 哌啶 129 mg, 约为 1 mmol, 溶于 10 mL乙腈中， 力口入 K2C03 405 mg , 约为 3 mmol, 回流过夜。 冷却至室温， 减压蒸除溶剂乙腈， 加 15 mL水稀释， 二 氯曱烷萃取 15 mL x 3次， 干燥， 减压蒸除二氯曱烷， 得到粗品 S1()1 210 mg, 收率 80 %。
准确称取 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 332 mg, 约为 1 mmol, 溶于 lO mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 S101 210 mg, 约为 0.8 mmol, DCC 412 mg, 约为 2 mmol, DMAP 122 mg, 约为 1 mmol, 80 °C反应过夜。 冷却， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 150:1~40:1 , 得到固体 375 mg, 收率 65 %。
对本发明提供的化合物 45进行检测， 结果如下： ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.51 (7H, m), 1.98 (2H, br, s), 2.35 (3H, s) 2.37 (3H, s), 2.48 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, br, s), 3.54 (2H, br, s), 3.65 (3H: s), 4.07 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.72 (1H, s), 7.36 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.60 (1H, m) 7.99 (1H, m), 8.09 (1H, t, J= 2.5 Hz)。
实施例 46制备本发明提供的化合物 46
制备流程如下式所示：
Figure imgf000090_0001
准确称取 2- (溴曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪 214 mg, 约为 1 mmol, 4-羟曱基 哌啶 115 mg, 约为 1 mmol, 溶于 10 mL乙腈中， 力口入 K2C03 405 mg, 约为 3 mmol, 回流过夜。 冷却至室温， 减压蒸除溶剂乙腈， 加 15 mL水稀释， 二 氯曱烷萃取 15 mL x 3次， 干燥， 减压蒸除二氯曱烷， 得到粗品 S1()2 224 mg, 收率 90 %。
准确称取 5- (曱氧羰基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 298 mg, 约为 0.9 mmol, 溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 S102 224 mg, 约为 0.9 mmol, DCC 371 mg,约为 1.8 mmol, DMAP 110 mg,约为 0.9 mmol, 80 °C反应过夜。 冷却， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 150:1~40:1 , 得到固体 382 mg, 收率 68 %。
对本发明提供的化合物 46进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+= 564.2; [M - H]" = 562.2。
ifiNMR (300 MHz, CDC13) δ 1.55 (5Η, m), 2.03 (2Η, m), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, br, s), 3.58 (2H, br, s), 3.65 (3H, s), 3.87 (2H, m), 5.08 (1H, s), 5.78 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 13 Hz), 7.62 (1H, d, J = 12 Hz), 8.00 (1H, m), 8.08 (1H, t, J= 3 Hz)。 实施例 47制备本发明提供的化合物 47
制备流程如下式所示：
Figure imgf000091_0001
准确称取 (3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱醇 25 mg, 约为 0.146 mmol, 二氯亚 砜 97 mg, 约为 0.822 mmol, 溶于 3 mL二氯曱烷中， 搅拌过夜。 减压蒸除溶 剂及剩余的二氯亚砜，加入饱和碳酸氢钠水溶液 10 mL,二氯曱烷萃取 10 mL x 3次， 合并有机层， 干燥， 减压蒸除溶剂得 2- (氯曱基) -3,5,6-三曱基吡嗪粗 品 30 mg。
准确称取氨氯地平 67 mg, 约为 0.164 mmol, 2- (氯曱基) -3,5,6-三曱基吡 30 mg, 约为 0.164 mmol, 溶于 10 mL乙腈中， 力口入 K2C03 23 mg, 约为 0.164 mmol, 室温搅拌过夜。 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100: 1~50: 1 , 得到产物 20 mg , 收率 15 %。
对本发明提供的化合物 47进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 543.3。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.50 (12H, m), 3.41 (2H, br, s), 3.60 (3H, s), 4.00 (4H, m), 4.80 (2H, m), 5.40 (1H, s), 7.02 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, d, J= 7 Hz), 7.42 (1H, d, J= 6 Hz), 8.20 (1H, s)。
实施例 48制备本发明提供的化合物 48
制备流程如下式所示：
Figure imgf000092_0001
准确称取 2-曱氨基乙醇 1.88 mg, 约为 25 mmol, 二氯亚砜 11.8 g, 约为 0.1 mmol, 溶于 25 mL曱苯中， 搅拌过夜。 减压蒸除溶剂及剩余的二氯亚砜， 粗品用异丙醇重结晶， 得到固体 330 mg。
准确称取 2-氯 -N-曱基乙烷盐酸盐 330 mg, 约为 2.6 mmol, 2- (溴曱 基) -3,5,6-三曱基吡嗪 556 mg,约为 2.6 mmol,溶于 10 mL乙腈中，加入 K2C03 359 mg, 约为 2.6 mmol, 室温搅拌过夜。 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100: 1-50: 1 , 得到产物 S1()3 261 mg, 收率 44.2 %。
准确称取氨氯地平 140 mg, 约为 0.344 mmol, Si03 65 mg, 约为 0.286 mmol, 溶于 5 mL乙腈中， 加入 K2C03 79 mg, 约为 0.572 mmol, Nal 21 mg, 约为 0.143 mmol, 搅拌回流过夜。 冷却至室温， 过滤， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 80: 1~30: 1 , 得到产物 20 mg, 收率 12 %。
对本发明提供的化合物 48进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 600.2; [M - H]" = 598.3。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.22 (4Η, m), 2.41 (6Η, s), 2.49 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.06 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.05 (4H, m), 5.41 (1H, s), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.41 (1H, m)。
实施例 49制备本发明提供的化合物 49
制备流程如下式所示：
Figure imgf000093_0001
准确称取 4-羟基哌啶 40 mg, 约为 0.396 mmol, Si03 74 mg, 约为 0.326 mmol, 溶于 5 mL乙腈中， 力口入 K2C03 90 mg, 约为 0.652 mmol, Nal 24 mg, 约为 0.163 mmol, 搅拌回流过夜。 冷却至室温， 过滤， 薄层层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100: 1-50:1 , 得到产物 S104 658 mg, 收率 54.3 %。
准确称取 5-(曱氧羰基 )-2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 113 mg, 约为 0.34 mmol, 溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 S1(M 83 mg, 约为 0.284 mmol, DCC 117 mg, 约为 0.568 mmol, DMAP 35 mg, 约为 0.284 mmol, 80。C反应过夜。 冷却， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 80:1~40:1 , 得到固体 40 mg, 收率 23 %。
对本发明提供的化合物 49进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 607.2; [M - H]" = 605.3。
ifiNMR (500 MHz, CDC13) δ 1.99 (8Η, m), 2.35 (3Η, s), 2.39 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (6H, m), 2.82 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.81 (1H, m), 4.87 (1H, br, s), 5.12 (1H, s), 5.70 (1H, s), 7.42 (1H, m), 7.67 (1H, d, / = 7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, t, /= 2 Hz)。
实施例 50制备本发明提供的化合物 50
制备流程如下式所示：
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
准确称取 3-氯 -4-氰基苯酚 10 g, 约为 65 mmol, 溶于 150 mL无水四氢 呋喃中， -78 °C下滴加 1 mol/L DIB AH的环己烷溶液 160 mL,约为 160 mmol, 滴加完毕緩慢升至室温， 搅拌过夜。 冷却至 0 °C, 滴加 1 mol/L盐酸 60 mL 淬灭反应， 加入 180 mL水稀释， 过滤， 乙酸乙酯萃取 100 mL X 3次， 合并 有机层， 干燥， 加压蒸除溶剂得固体 8.3 g, 收率 82%。
准确称取 2-氯 -4-羟基苯曱醛 1 g, 约为 6.4 mmol, 溶于 1 mL乙二醇中， 加入对曱苯蹟酸 50 mg, 约为 0.26 mmol, 100°C搅拌 2h。 冷却至室温， 加 入乙酸乙酯 10 mL稀释， 有机层水洗， 干燥， 减压蒸除溶剂得到粗品 S105, 定量。
准确称取 S1()52 g, 约为 10 mmol, Sl02.65 g, 约为 8.33 mmol, 三苯基 膦 2.88 g,约为 11.0 mmol溶于 40%的 DEAD曱苯溶液 1.91 g,约为 11.0 mmol, 室温搅拌过夜。 加入 10 mL水稀释， 乙酸乙酯萃取 10 mL X 3次， 干燥， 柱 层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 100:1~50:1, 得到产物 S1063.78 g, 收率 63 %。
准确称取 S1()6500 mg, 约为 1 mmol, 溶于 8 mL 1,4-二氧六环中， 搅拌 溶解， 加入 2 mol/L盐酸水溶液 8 mL, 40-50°C反应 5h。 冷却， 加入 20 mL 水，二氯曱烷萃取 20 mLx 3次，干燥，柱层析，二氯曱烷： 曱醇 =80:1~40:1, 得到固体 S107314mg, 收率 69%。
准确称取 S1071 g, 约为 2.2 mmol, 2-氨基 -2-丁烯酸曱酯 253 mg, 约为 2.2 mmol, 乙酰乙酸曱酯 255 mg, 约为 2.2 mmol, 溶于 10 mL异丙醇中， 搅拌回流过夜。 冷却至室温， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 = 150: 1~60: 1 , 得到 固体 0.97 g, 收率 68 %。
对本发明提供的化合物 50进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 652.2; [M - H]- = 650.2。
ifiNMR (400 MHz, CDC13) δ 1.46 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.83 (4H, s), 2.23 (6H, s), 2.59 (2H, s), 2.96 (2H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54 (6H, s), 3.82 (2H, t, J = 6 Hz), 5.23 (1H, s), 5.68 (1H, s), 6.57 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.68 (1H, d, J= 2 Hz), 7.18 (3H, m), 7.83 (2H, d, J= 9.2 Hz)。
实施例 51制备本发明提供的化合物 51
制备流程如下式所示:
Figure imgf000095_0001
准确称取 Sios 796 mg ,约为 4 mmol ,溶于 30 mL乙醇中，加入 Pt20 91 mg, 0.4 mmol, 1 mol/L盐酸 0.1 mol, 室温氢化反应 2 h。 过滤， 滤液减压蒸除， 得固体残渣 S109860 mg。 将固体残渣溶于 P0C13中， 回流反应 3 h。 冷却至室 温， 减压蒸除多余的 P0C13 , 乙酸乙酯稀释， 水洗， 干燥， 减压蒸除乙酸乙 酯得到 Su。粗品 830 mg。
准确称取 Su。740 mg, 约为 3.35 mmol, 5-氨基 -1-戊醇 1.38 g, 约为 13.4 mmol, 苯酚 3.5 g, Nal 132 mg, 约为 0.88 , 混合加热至 180 °C反应 2 h。 冷 却至室温，加入 10 mL二氯曱烷稀释。柱层析，二氯曱烷： 曱醇 = 60: 1~20: 1 , 得到产物 980 mg, 收率 98 %。
准确称取 5-(曱氧羰基 )-2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 346 mg, 约为 1.04 mmol, 溶于 lOmLDMF中， 搅拌溶解， 力口入 Su。 300 mg, 约为 1.04 mmol, DCC 428 mg, 约为 2.08 mmol, DMAP 127 mg, 约为 1.04 mmol, 80。C反应过夜。 冷却， 加入 20mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL x 3次， 干燥， 柱层析， 二氯曱烷： 曱醇 =80:1~20:1, 得到固体 467 mg, 收率 86%。
对本发明提供的化合物 51进行检测， 结果如下：
ESI-MS： [M + H]+= 603.2; [M - H]- = 601 ·2。
ifiNMR (400 MHz, DMSO- 6) δ 1.17 (2H, m), 1.36 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.68 (8H, m), 2.28 (6H, s), 2.45 (4H, m), 2.62 (4H, m), 3.02 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.88 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.38 (1H, br, s), 4.97 (1H, s), 7.52 (1H, t, J= 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.98 (2H, m), 9.08 (1H, s)。
实施例 52制备本发明提供的化合物 52
制备流程如下式所示:
Figure imgf000096_0001
准确称取氨氯地平 250 mg, 约为 0.63 mmol, 溶于 10mL 乙腈中， 搅拌 溶解， 加入 S112130mg, 约为 0.76 mmol室温搅拌过夜。 柱层析， 乙酸乙酯： 石油醚 =4:1~1:1, 得到固体 60mg, 收率 20%。
对本发明提供的化合物 52进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 614.2; [M - H]- = 612.3。
ifiNMR (500 MHz, DMSO- 6) δ 1.10 (6H, m), 1.26 (6H, m), 2.28 (3H, s), 2.88 (2H, br, s), 3.00 (2H, br, s), 3.46 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.73 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.51 (1H, d, /= 14.5 Hz), 4.60 (1H, d, /= 14.5 Hz), 5.30 (1H, s), 7.02 (2H, d,J= 8 Hz), 7.11 (1H, m), 7.21 (1H, t,J= 7.5 Hz), 7.26 (1H, m), 7.34 (3H, m), 8.62 (1H, d,J= 11 Hz)。 实施例 53制备本发明提供的化合物 53
制备流程如下式所示:
Figure imgf000097_0001
准确称取 3-氨基 -2-环己烯酮 2.4 g,约为 20 mmol溶于丙炔酸曱酯 2.37 g, 约为 28 mmol搅拌加热 190 °C反应 3 h。 冷却至室温， 加入 6 mL二氯曱烷， 过滤， 滤饼用 2 mL二氯曱烷洗涤， 干燥得到固体 S113 916 mg, 收率 28.1 %。
准确称取 S113 163 mg, 约为 1.0 mmol, 5-氨基 -1-戊醇 124 mg, 约为 1.2 mmol, 醋酸 4滴， 溶于 8 mL曱苯中， 回流 24 h。 浓缩， 加入 3 mL曱醇溶 解， 加入硼氢化钠 100 mg, 约为 2.6 mmol, 室温搅拌 24 h。 柱层析， 二氯曱 烷： 曱醇 = 5: 1 , 得到固体 S115 216 mg, 收率 86.4 %。
准确称取 5-(曱氧羰基 )-2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸 664 mg, 约为 2 mmol, 溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加入 S115 216 mg, 约为 0.86 mmol,二氯亚现 238 mg,约为 2 mmol,冰浴下搅拌 5 h。加入 20 mL 水稀释， 乙酸乙酯萃取 20 mL X 3次， 干燥， 柱层析， 石油醚： 乙酸乙酯 = 3: 1-1 :2 , 得到固体 362 mg, 收率 74.3 %。
对本发明提供的化合物 53进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+ = 565.4。
ifiNMR (400 MHz, MeOD) δ 1.29 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.88 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (IH, br, s), 4.02 (IH, m), 4.10 (IH, m), 5.06 (IH, s), 5.49 (IH, s), 6.38 (IH, d, J= 9.2 Hz), 7.46 (IH, d, J= 8 Hz), 7.59 (2H, m), 7.99 (IH, m), 8.09 (IH, s)。 实施例 54制备本发明提供的化合物 54
制备流程如下式所示:
Figure imgf000098_0001
准确称取 S15 2.13 g, 约为 6 mmol, 溶于 10 mL DMF中， 搅拌溶解， 加 入 S47 1.6 mg,约为 5 mmol,二氯亚石风 857 mg,约为 7.2 mmol, 0 °C反应 5 h, 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 20 mL X 3次， 干燥， 柱层析， 乙酸乙酯： 石 油醚 = 2:1~1:2, 得到固体 1.77 g, 收率 54.4 %。
对本发明提供的化合物 54进行检测， 结果如下：
ESI-MS: [M + H]+= 664.3。
ifiNMR (400 MHz, CDC13) δ 1.65 (2H, m), 1.97 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.58 (2H, t, J= 4.8 Hz), 2.82 (4H, m), 3.10 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.66 (3H, s), 4.13 (1H, m), 4.76 (1H, t, J= 4.4 Hz), 5.32 (1H, br, s), 5.48 (1H, s), 5.95 (1H, s), 7.10 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.26 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.94 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.8 Hz)。 实施例 55化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性的检测
根据膜片钳技术， 依照以下方法， 测量大鼠背根神经节细胞的钙电流， 由此测定本发明提供的化合物对 L型钙离子通道的抑制活性。
背根神经节细胞培养：
试剂： D-MEM/F- 12 Medium, Gibco; 胎牛血清即 FBS, Gibco; 胶原酶， Sigma;聚左旋赖氨酸， Sigma;胰蛋白酶， Invitrogen;胰蛋白酶抑制剂， Sigma; 背根神经节细胞培养液： 90 % D-MEM/F-12、 10 % FBS、 P/S 100U/ mL; 消 化液， 实验前新鲜配制： 5 mL D-MEM/F-12、 5 mg胶原酶、 2.5 mg胰蛋白酶。
仪器： Multiclamp 700B放大器， Molecular Devices ,美国； DigiData 1440 A/D D/A转换器， MDC, 美国； PclamplO软件， Molecular Devices, 美国； 倒置显微镜， Nikon Ti-S, 日本； 程控微量吸管制作器 DMZ-Universal Puller, 德国； 程控 量吸管制作器， DMZ-Universal Puller, 德国。
大鼠背根神经节细胞的调制方法： 在戊巴比妥麻醉下将 2只， 140 g 的 Wister 大鼠断头，迅速从脊推中分离腰部 L4-L6背根神经节，置于解剖液 PBS 中； 剔除神经节上的结締组织和隔膜， 将神经节切成若干片段， 置于消化液 中在 37。C、 5 % C02的条件下处理 25-30 min,加入胰蛋白酶抑制剂终止消化； 将消化后的细胞悬浊液在 1000 rpm下离心 2 min, 移去上清液并加入培养液， 混合均勾后处理后，再次在 1000 rpm下离心 2 min,移去上清液并加入培养液； 将细胞转移到涂布 35 mm 25 g/ mL的聚左旋赖氨酸的培养亚中， 培养 2 h, 得到背根神经节细胞供膜片钳实验。
分别称取 10 mmol、 lOO mmol实施例 1、 实施例 8-11、 实施例 17、 19、 23 中分别制备的化合物 1、 化合物 8-11、 化合物 17、 化合物 19、 化合物 23 , 在室 温下溶于浓度为 100 % 的 DMSO, 制得浓度为 100 mmol/L 、 1000 mmol/L的 溶液。然后将上述 DMSO溶液按照 1 : 1000的比例稀释，得到最终的测试溶液。
膜片钳测试液分为细胞外溶液和习惯溶液， 配比见表 1、 表 2。
表 1 细胞外溶液配比
细胞夕卜溶液 mmol/L
CsCl 139
BaCl2 5.0
羟乙基哌嗪乙磺酸（ HEPES ) 10
MgCl2 1.0 葡萄糖 10
氯化四乙铵 ( TEA ) 30
4-氨基比林 ( 4-AP ) 5
河豚毒素 0.002
用 CsOH调 pH 7.4, 渗透压 305-310毫渗量。
表 2 吸管溶液配比
Figure imgf000100_0001
用 CsOH调节 pH 7.3 , 渗透压 290-295毫渗量。 吸管溶液分成若干份， 用 前保存于 -20 °C。
膜片钳测试： 测试在室温下进行， 使用全细胞膜片钳技术， 通过 Multiclamp 700B放大器、 DigiData 1440 A/D D/A转换器、 1 kHz 的滤器， 使用 Pclamp 10软件控制。测试的细胞不间断的通过灌注系统——生物快速溶 液转换器， RSC-160, 灌注洗浴液 1-2 mL/min, 此过程在倒置显微镜下进行， 灌注点通过手工插入。 使用程控微量吸管制作器拉出硼硅玻璃毛细管 ( BF150-86-10, Sutter Instrument Co. )。 吸管端电阻为 2 - 4 ΜΩ。 电压控制序 列， 从 -60 mV保持电位经 300 ms 达到 O mV, 再经 60 ms降回 -60 mV 。 在测 试过程中每 10 s重复一次此电压控制序列。 在初始记录期间， 当峰电流达到 稳定即 < 5 % 变化， 5-10个记录点时， 以低浓度加入待测化合物直到峰电流 再次达到稳定 5个记录点， 若峰电流一直没有变化就等待 5 min。 必要时再加 入高浓度的化合物测试。 每个化合物测试两个细胞。 使用 Clampfit ( V10.2, Molecular Devices ) , Excel 2003 ( Microsoft ) 和 SigmaPlot进行数据分析和曲线拟合。测试化合物的抑制率。计算公式如下:
[ (空白电流-加入化合物后的剩余电流） /空白电流] xl 00 %
100 nmol/L和 1 μηιοΙ/L化合物的抑制效果见表 3：
表 3 本发明提供的化合物对 L-型 Ca2+通道阻滞活性
Figure imgf000101_0001
实施例 56化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测
采用大鼠脑匀浆作为乙酰胆碱酯酶的酶源。
实验试剂及耗材： 緩沖液： lO x PBS , 0.1 mol/L, PH 7.4, 购自 invitrogen;
Triton X-100, 购自碧云天； 底物， Ach-S-CL, sigma: 现用现配， 每次用 PBS配制成 0.1 mol/L的储液；显色剂， DTNB, sigma:用 PBS配制成 0.005 mol/L 的储液；终止液， 3 % SDS:用 PBS配制 3 %的 SDS溶液。 96孔透明板， corning; 移液枪， 枪头。 Vistar大鼠， 购自江苏南京青龙山养殖场。 实验仪器： 匀浆机 以及 Tecan M200 酶标仪。
实验步骤： 脑匀浆的制备： 大鼠两只， 完整取下全脑， 用冰冷 PBS洗涤全脑直到将 黏附的血液清洗干净， 在冰袋上将全脑切成碎片， 分装到 8个 5 mL EP管中， 每管加入含 0.5 % Triton 的 lOxPBS 2 mL, 用匀浆机搅匀得到悬液， 以 12000 rpm, 4。C离心 lO min, 小心吸取各管上清液， 混合至另一新的预冷的 EP管 中， 以每管 50 分装上清夜， 保存于 -20 °C备用。
化合物工作液的配置：将 0.01 mol/L储备液的化合物用 DMSO稀释成 lOOx 浓度的工作液， 由高到低分别为 1000、 250、 62.5、 15.625、 3.9063、 0.9766、 0.2441 , 依次以四倍倍比进行稀释， 一共七个浓度梯度， 单位： mol/L。
脑匀浆工作液的稀释： 按照体积比为 1 : 100的比例用 PBS稀释脑匀浆上 清液即得到酶工作液。
底物工作液的配制： 将 0.1 mol/L储备液的底物用 PBS稀释到 4 mmol/L, 工作液备用。
操作过程： 取 96孔板， 每孔加入 48 的 PBS; 每孔加入 2 —系列浓度 梯度的待 化合物工作液， 其中阳性对照组和阴性对照组直接加入 2 μ DMSO; 每孔加入 50 脑勾浆工作液， 用孔板震荡仪混勾， 用膜封好各孔， 放于 37 °C 孵育 48 h;每孔加入 50 μΐ 0.005 mol/L的显色液；每孔加入 50 L底 物工作液， 其中阴性对照组直接加入 50 L 10xPBS, 孔板震荡仪混匀， 37 °C 静置 lh; 于 Tecan M200酶标仪上测定各孔 412 nm吸光值。
数据处理： 计算所有给药组和对照组的平均值， 计算抑制率的公式如下 所示：
^药组平均 0D值 -阴性对照平均 0D值 、
抑制率:^ (I ) X 100%
^ 阳性对照平均 0D值-阴性对照平均 0D值 求出给药浓度以 10为底的对数值， 以该对数值为横坐标，抑制率为纵坐 标，在 origin6.0中画图，拟合出一条药理学量效关系 S形曲线，求出对应 50 % 表 4化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果
Figure imgf000103_0001
实施例 57化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测
材料与仪器： AmplexR Red Acetylcholine/ Acetylcholinesterase Assay Kit , A12217, invitrogen; 96孔黑板， Costar #3925; Infinite M200酶标检测仪， Tecan 公司。
试剂盒储备液配置：
一支 Amplex Red reagent , Component A , 力口入 200μ DMSO , Component B, -20 °C避光保存； 5 x buffer, Component E使用时根据所需要的体积用去 离子水稀释到 l x , 即为 1 X Reaction Buffer;—支 hrp, Component C,力口入 1 mL 1 Reaction Buffer, 分装后 -20。C保存； 5 μΐ^ 3.3 %的1¾02, Component D, 加入到 234.1 去离子水中， 得到 20 mmol/L的 H202工作液， 现配现用； 一支 Choline Oxidase, 加入 600 μ 1 Reaction Buffer, 分装后 -20 °C保存； 5 mg Ach-cl , Componentg , 加入 275 去离子水的比例配置 100 mmol/L Ach应用 液，现称现配现用； 一支 AchE,加入 600 μΐ 1 Reaction Buffer,分装后 -20。C 保存。
化合物的配置： 根据样品质量及分子量将化合物用 DMSO配置成 0.01 mol/L的储液； 配制 lOOx化合物浓度： 即先用 DMSO将化合物储液配置成 1000 μηιοΙ/L, 200 μηιοΙ/L, 40 μηιοΙ/L, 8 μηιοΙ/L, 1.6 μηιοΙ/L, 0.32 μηιοΙ/L, 0.064 μηιοΙ/L的浓度梯度。
4 AchE应用液的配置： 根据实际需要的体积按照 1： 250的比例将 AchE 储备液用 1 X Reaction Buffer稀释。
2 工作液的配置： 根据实际需要的体积按照 200 μL Amplex Red reagent ： 100 Horseradish peroxidas: 100 Choline Oxidase: lO L Ach ： 9590 μΐ 1 Reaction Buffer的比例将各储备液进行混合得到 2 工作液。
操作过程： 在设计好的 96孔黑板的化合物测定孔中每孔先加入 48 的 1 Reaction Buffer, 以每孔 2 的量加入 100 x 化合物浓度的溶液于上述化合 物测定孔中，化合物每个浓度设置 2个复孔； 阳性对照孔加入 2 DMSO + 48 μL 1 Reaction Buffer, 阳性验证孔直接加入 100 μL 20 mM的 H202工作液， 阴 性对照孔加入 2 μΐ DMSO + 98 μΕ 1 Reaction Buffer, 每孔均设置两个复孔； 化合物测定孔与阳性对照孔每孔加入 50 μ14 χ AchE应用液，所有的孔以每孔 100 加入 2χ工作液， 混匀， 启动酶促反应， 总反应体系为 200 L, 这样得 到的化合物终浓度分别为 10 μηιοΙ/L, 2 μηιοΙ/L, 0.4 μηιοΙ/L, 0.08 μηιοΙ/L, 0.016 μηιοΙ/L, 0.0032 μηιοΙ/L, 0.00064 μηιοΙ/L; 室温孵育 30— 45 min。
荧光检测：在 Infinite M200酶标检测仪下检测各孔在激发波长 540 nm, 发 射波长 590 nm下的荧光值， 参数设置 gain值选择 optimal。
数据处理：计算所有给药组和对照组的平均值，按如下公式计算抑制率： 合药组平均 OD值―阴性对照平： l^OD值
抑制率 = Ci ) χ ιοο%
阳性对照平均 0D值-阴性对照平均 0D值 求出给药浓度以 10为底的对数值， 以该对数值为横坐标， 抑制率为纵坐 标， 在 origin6.0中画图， 拟合出一条药理学量效关系 S形曲线， 求出对应 50 % 抑制率时的药物浓度， 即为此化合物抑制乙酰胆碱酯酶活性的 IC5。值。 化合 物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果见表 5。
表 5 化合物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的检测结果 本发明提供的化合物 抑制活性 IC5Q ( nmol/L ) 化合物 6 600
化合物 8 140
化合物 9 24
化合物 14 390
化合物 17 17
化合物 18 280
化合物 21 16
化合物 22 65
化合物 23 22
化合物 24 790
化合物 25 350
化合物 26 450
化合物 27 300
化合物 28 230
化合物 29 190 化合物 30 170
化合物 31 400
化合物 32 140
化合物 35 560
化合物 36 110
化合物 37 72
化合物 38 1100
化合物 39 418
化合物 40 437
化合物 41 70
化合物 42 64
化合物 50 995
化合物 51 617
化合物 54 168
tacrine 370
以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普 通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润 饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种通式为 Y-L-X的化合物， 其特征在于， Y选自结构如式 I、 式 II或 式 III所示的基团，
Figure imgf000107_0001
其中， 和 独立选自氢、 卤素原子、 硝基、 氨基、 三氟曱基、 氨基、 d -c4烷氧基、 d -C4烷石克基、 d-C8烷基、 c2-c8链烯基或 c2-c8炔基；
R2和 R3独立选自硝基、 氰基或三氟曱基；
Ar选自芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基的 CrC4位任选被卤素原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨基、 d-C4烷硫基、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 / 和 C2-C8炔基取代；
和 还独立选自 -NR5R6, Ar的 CrC4位任还选被 -NR5R6取代， R5和 R6 独立选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
R2和 R3还独立选自 -COOR7或 -CONR7, Ar的 d-C4位任选被 -COOR7取 代， R7选自 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
X选自结构如式 IV至式 X任一式所示的基团，通过任意一个 R与 L连接，
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
其中， R选自直接键、 氢、 卤素原子、 硝基、 氰基、 三氟曱基、 氨基、 Ci -C4烷硫基、 d-C12烷基、 C2-C12链烯基或 C2-C12炔基；
R还选自 -NR5R6或 -COOR7, R5和 R6独立选自氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯 基或 C2-C8炔基， R7选自 CrC8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基；
L选自直接键、 C Ci2亚烷基、 C2-C12亚链烯基或 C2-C12亚炔基。
2、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 和 以及 Ar独立选 d-C8 烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基， 其一个或两个以上的 -CH2-基团任选被 -0-、 -S -、 -S02-或 /和 -NR5-置换， R5选自氢、 CrC8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
3、如权利要求 1所述的化合物，其特征在于， 和 以及 Ar独立选自 CrC8 烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基，其任选被一个或两个以上的羰基氧或 /和羟 基取代。
4、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R7选自 CrC8烷基、 C2-C8链烯 基或 C2-C8炔基， 其任选被 CrC4烷氧基或 -NR5R6取代， R5和 R6独立选自氢、 C C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
5、如权利要求 1所述的化合物，其特征在于， R5和 R6独立选自 CrC8烷基、 C2-C8 链烯基或(¾-(^8炔基， 其任选被苯基或苯基取代物置换。
6、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， L和 R选自 (^-( 12亚烷基、 C2-Ci2 亚链烯基或 C2-C12亚炔基， 其一个或两个以上的 -CH2-基团任选被 -0-、 -S -、 -S02-、 亚环烷基、 亚芳基、 亚杂脂环基、 亚杂芳基或 /和 -NR5-置换， R5选自 氢、 d-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
7、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， L和 R选自 (^-( 12亚烷基、 C2-Ci2 亚链婦基或 C2-C12亚炔基，其任选被一个或两个以上的羰基氧或 /和羟基取代。
8、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R P R4独立选自 CRC4烷基， R2和 R3独立选自 -COOR7 , L为直接键， X为式 IV所示结构， R7选自 d-C8 烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
9、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， R4为 CRC4烷基， R2和 R3独 立选自 -COOR7, X为式 VII所示结构， Ar为其 d-C4被取代的苯基， R7选自 Ci-C8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
10、如权利要求 1所述的化合物，其特征在于， R P R4独立选自 CRC4烷基， R3为- COOR7, X为式 IV、 VII、 IX或 X所示结构， Ar为在其 d-C4被取代的 苯基或苯并噁二唑基， R7选自 CrC8烷基、 C2-C8链烯基或 C2-C8炔基。
11、如权利要求 1至 10中任一项所述的化合物，其特征在于，包括其异构体、 药学上可接受的等价物或其混合物。
12、 如权利要求 1至 11中任一项所述的化合物， 其特征在于， 具体为：
3,5-二曱基 -4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6-二曱基 - 1 ,4-二氢吡啶 -3,5- 二羧酸酯；
3—异丙基 -5-(2-曱氧基乙基) -4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6-二曱基 —1 ,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3,5-二曱基 -4-(3-硝基 -4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -2,6-二曱基 -1 ,4-二氢吡 啶 -3,5-二羧酸酯；
5—异丙基—3—曱基—2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基)—6-曱基 -4-(3-硝基苯 基)— 1 ,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
5—异丙基—3—曱基 -2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苯基) -6-曱基 -4-(1-曱基 -5-硝基 - 1H-咪唑 -2-基)- 1 ,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-乙基 -5-曱基 -2-((2-((5-((6-氯 -1 ,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基)氨基）乙 氧基)曱基) -4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1 ,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—乙基—5—曱基 -4-(2-氯苯基 )-2-((2-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基氨基)乙氧 基)曱基 )-6-曱基- 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)戊烷基 )-5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)戊烷基 )-5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(2,3- 二氯苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2-((1-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苯基）乙基) (曱基)氨基)乙基) -5-曱基 -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2-((4- (二基氨基曱酰氧基)苄基) (曱基)氨基）乙基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—(4-(4-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)哌嗪 -1-基)苯乙基 )-5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(3-(4-(3- (二曱氨基曱酰氧基)苄基)哌嗪 -1-基)丙基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(2- (曱基 -(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)氨基）乙基) -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2- (二曱氨基) -2-(3-(4-N-乙基-曱基氨基曱酰氧基)苯基) )-5-曱基 -2,6-二 曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2-(6- (二曱氨基曱酰氧基 )-1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基）乙基) -5-曱基 -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)哌啶 -4-基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2-(2-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙氧基）乙基) -5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3-(2-(6- (二曱氨基曱酰氧基 )-2-曱基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基）乙基) -5-曱 基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯； 3-((6- (二曱氨基曱酰氧基 )-2-曱基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基)曱基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(1-(3-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)丙基)哌啶 -4-基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-((5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基)氨基曱酰基) -2,6-二 曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3-羧酸酯；
3-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基) 乙基)哌啶 -4-基)氨基曱酰基)- 1 ,4-二氢吡啶 -3-羧酸酯；
3-曱基 -5-(5-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯 基)—1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(2-硝 基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-2,6-二 曱基—1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(10-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)癸基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基 )-1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(2-((2-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)硫代）乙基) -5-曱基 -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-乙基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
5-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -3-曱基 -2-((2-氨基乙氧基) 曱基)—4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-异丙基 -2,6-二曱基 -4-(3- 硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -4- (苯并 [c][l,2,5]噁 二唑 -4-基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(1-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基)哌啶 -4-基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3-(3-(4- (二曱氨基曱酰氧基)苄基氨基)丙基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基 苯基)—1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
(E)-3-(5-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)戊基) -5-曱基 -4-(2-(3-叔丁氧 基—3—氧代丙小烯小基)苯基)—2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(4-(2-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)环己基 )-5-曱基 -2,6-二曱 基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-((1-(2-((1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基）乙基)哌啶 -4-基）曱基) -2,6- 二曱基—4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(4-((6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基)氨基)丁 -2-炔 -1-基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-(6-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基 )-2-曱基庚 -2-基) -5-曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-乙基 -5-曱基 -2-((2-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙氧基)曱基) -4-(2- 氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—乙基—5-曱基 -2-((2-(3-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基)丙胺基）乙氧基) 曱基)—4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-乙基 -5-曱基 -2-((2-(2-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙氨基）乙氧基) 曱基)—4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—乙基―5—曱基 2-((2- (二 -((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱基)氨基）乙氧基）曱 基) -4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(1-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基)哌啶 -4-基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基) - 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯； 3-曱基 -5-(2-(1-((3,5,6-三曱基 -2-基）曱基）哌啶 -4-基）乙基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(1-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基）曱基)哌啶 -4-基）曱基 -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—乙基—5—曱基—4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -2-((2-((3,5,6-三曱基吡嗪 -2-基)曱氨基) 乙氧基)曱基)— 1 ,4-二氢吡啶 -3 ,5-二羧酸酯；
3—乙基—5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-6-曱基 -2-((2-(2- (曱基 ((3,5,6-三曱基 p比嗪 -2- 基)曱基)氨基)乙氨基)乙氧基)曱基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3—曱基—5-(1-(2- (曱基 （(3,5,6-三曱基哌嗪 -2-基）曱基)氨基）乙基)哌啶 -4- 基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3,5-二曱基 -4-(2-氯 -4-(5-(6-氯 -1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）戊氧基）苯 基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(5-(1,2,3,4,5,6,7,8-八氢吖啶 -9基氨基)戊基) -2,6-二曱基 -4-(3-硝 基苯基 )-1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-乙基 -5-曱基 -4-(2-氯苯基 )-2-((2-(1-(4-Ν-乙基-曱基氨基曱酰氧基)苯基） 乙氨基)乙氧基)曱基) -6-曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(5-(5,6,7,8-四氢喹啉 -2(1H)-酮 -5-基氨基)戊基) -2,6-二曱基 -4-(3- 硝基苯基) -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯；
3-曱基 -5-(1-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶 -9-基氨基）乙基)哌啶 -4-基) -4-(2,3-二氯 苯基) -2,6-二曱基 -1,4-二氢吡啶 -3,5-二羧酸酯。
13、 如权利要求 1至 12中任一项所述的化合物作为 L-型钙通道阻滞剂或 /和乙 酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
14、如权利要求 1至 12中任一项所述的化合物在制备调节钙体内稳态、治疗 心血管疾病、 中风或痴呆药物中的应用。
15、 如权利要求 14所述的应用， 其特征在于， 所述痴呆包括阿尔茨海默病或 血管性痴呆。
16、 一种包含如权利要求 1至 12中任一项所述化合物的药物组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187898B (zh) * 2015-04-29 2019-01-18 中南大学 氨基甲酸酯衍生物及其合成方法和用途
CN106748974A (zh) * 2017-01-06 2017-05-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种丁酸氯维地平双甲酯的合成方法
CN108101798A (zh) * 2018-01-23 2018-06-01 重庆康刻尔制药有限公司 一种3-氨基巴豆酸异丙酯的合成方法
CN115417865A (zh) * 2022-09-20 2022-12-02 上海予君生物科技发展有限公司 一种依拉地平中间体的制备工艺
CN118255662A (zh) * 2022-12-27 2024-06-28 上海科胜药物研发有限公司 一种拉西地平中间体的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
EP0184841A2 (en) * 1984-12-14 1986-06-18 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572908A (en) * 1982-12-21 1986-02-25 Pfizer Inc. Dihydropyridines
EP0184841A2 (en) * 1984-12-14 1986-06-18 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
CN101631770A (zh) * 2007-02-02 2010-01-20 科露西德医药品公司 抑制胆碱酯酶的化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARROWSMITH, J. E. ET AL.: "Long acting dihydropyridine calcium antagonists. 2.2-[2-aminoheterocycloethoxy]methyl derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 3, 1989, pages 562 - 8 *

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