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WO2012056976A1 - アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 - Google Patents

アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 Download PDF

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WO2012056976A1
WO2012056976A1 PCT/JP2011/074098 JP2011074098W WO2012056976A1 WO 2012056976 A1 WO2012056976 A1 WO 2012056976A1 JP 2011074098 W JP2011074098 W JP 2011074098W WO 2012056976 A1 WO2012056976 A1 WO 2012056976A1
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WO
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ester
pharmaceutically acceptable
solvate
compound
acceptable salt
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PCT/JP2011/074098
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English (en)
French (fr)
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石川　義弘
敏 奥村
雄二郎 星野
誠一 井上
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Yokohama National University NUC
Yokohama City University
Original Assignee
Yokohama National University NUC
Yokohama City University
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Publication date
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Priority to JP2012540804A priority patent/JP5849336B2/ja
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    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/19—Purine radicals with arabinosyl as the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to an adenylate cyclase activity regulator.
  • Heart failure is the leading cause of death worldwide, and is one of the three leading causes of death in Japan. Suppressing chronically elevated sympathetic nervous system in heart failure patients is the world standard guideline for the treatment of heart failure, and renin angiotensin system inhibitors and beta-adrenergic receptor blockers (beta blockers) are used as the main therapeutic agents ing.
  • beta blockers renin angiotensin system inhibitors and beta-adrenergic receptor blockers
  • transient suppression of cardiac function with beta-blockers is a major obstacle to the introduction of treatment, especially for the elderly.
  • beta blockers also have a respiratory suppressive action, which is a major problem in elderly people with many complications such as emphysema.
  • Beta-adrenergic receptors regulate cardiac function by activating adenylate cyclase enzyme present in cell membranes to increase intracellular cyclic AMP (cAMP) concentration. That is, the beta blocker exerts its pharmacological effect by suppressing the activity of adenylate cyclase enzyme and the downstream cAMP signal.
  • beta-adrenergic receptors are also expressed in the pulmonary bronchus. Therefore, the beta blocker causes bronchial muscle contraction and induces abnormal respiratory function.
  • beta-blockers The side effects on the respiratory system caused by such beta-blockers can be attributed to the fact that there are only three types of beta-adrenergic receptors and the organ specificity of expression is relatively low.
  • nine subtypes of adenylate cyclase are known, and a subtype called a heart type is expressed specifically in the heart and hardly expressed in the lung.
  • beta-blockers are classified as Vaughan Williams class II drugs and have long been known to have antiarrhythmic effects. Therefore, by selectively suppressing the heart-type adenylate cyclase, the same therapeutic effects on heart failure and arrhythmia as those of the beta blockers can be expected without adverse effects on the respiratory tract.
  • Non-patent Document 1 Some drugs targeting cardiac adenylate cyclase have already been clinically applied (Non-patent Document 1). Although some compounds have already been reported as inhibitors of heart-type adenylate cyclase (Non-patent Documents 2 and 3), clinical application has not started, and no new compounds have been reported. The possibility that the inhibitor is useful as a heart failure drug has been strongly suggested from previous animal experiments (Non-Patent Documents 4 to 7).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that has not been published so far and that can inhibit heart-type adenylate cyclase.
  • the present inventors synthesized a plurality of derivatives from vidarabine, which is a known heart-type adenylate cyclase inhibitor, and examined the inhibitory effect on heart type and the effect of preventing heart failure. Regarding the effect of preventing heart failure, we compared the therapeutic effect in a group in which heart failure was actually produced in a mouse model and a heart-type adenylate cyclase inhibitor was administered thereto. As a result, a novel compound having an effect of inhibiting heart-type adenylate cyclase was found and the present invention was completed.
  • the gist of the present invention is as follows. (1) A compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an acyl group having an acidic or basic substituent, provided that all of R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen. None an atom
  • An acyl group having an acidic or basic substituent is The following formula: B— (CH 2 ) n —CO— (In the formula, n is an integer of 1 to 4, and B is an acidic or basic substituent.)
  • the compound of (1) description which is group represented by these.
  • (3) The compound according to (1) or (2), wherein the acidic or basic substituent is an amino group, a carboxyl group or a hydroxycarbamoyl group which may be substituted with an alkyl group.
  • An adenylate cyclase activity modulator comprising the compound according to any one of (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to (7) which is used for prevention and / or treatment of indications of beta blockers.
  • a food composition comprising the compound according to any one of (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • Beta-blocking comprising administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof A method for preventing and / or treating an indication of a drug.
  • Vidarabine has an inhibitory effect on heart-type adenylate cyclase, but because it has low water solubility, it is often transferred to central tissues as a body distribution. Therefore, it shows side effects on the center. Since the novel compound of the present invention has extremely high water solubility, it is considered that there is very little migration to the center and a high therapeutic effect on the heart can be obtained.
  • the novel compound of the present invention is effective as an activity inhibitor of heart-type adenylate cyclase.
  • the novel compound of the present invention can be used, for example, as a therapeutic agent for heart failure, myocardial infarction, and arrhythmia.
  • Inhibitory effect of vidarabine derivative on adenylate cyclase activity in tissues of wild type (WT) and type 5 adenylate cyclase knockout (AC5KO) mice. Relative values are shown with the adenylate cyclase activity in the presence of 50 ⁇ M forskolin and no inhibitor as 100 (n 4, means ⁇ S.E.).
  • Relative value with adenylate cyclase activity in the presence of 50 ⁇ M isoproterenol and no inhibitor as 100 (n 8, means ⁇ S.E.) Effect of each vidarabine derivative on cAMP accumulation in H9c2 cells induced by forskolin stimulation.
  • mice treated with isoproterenol 60mg / kg / day 7 days) only for 1 week (ISO)
  • isoproterenol and vidarabine V2E, V3E and V5E were each administered (15 mg / kg / day 7 days).
  • LVEF cardiac output
  • TUNEL of cardiomyocytes Rat fetal cultured cardiomyocyte cultures were stimulated with isoproterenol (10 -5 M), isoproterenol and vidarabine, V2E, V3E, and V5E (48 hours), and then apoptosis-positive cells were stained with TUNEL. evaluated.
  • the site of action of a drug that has been reported to have an inhibitory effect on strechineine convulsions is central, and vidarabine also exhibits central migration and an inhibitory effect on strechineine convulsions (Pharmaceutical Research 18, 561-576 , 1982).
  • central migration of vidarabine, V2E, V3E, and V5E was evaluated by antagonism against tonic-extending convulsions and death induced in mice (C57BL6 / N) by strychnine administration.
  • Striquinine nitrate dissolved in physiological saline was administered to the mouse (C57BL / 6N: Nippon SLC, male, 10-12 weeks old) subcutaneously at the back of the neck at 1.5 mg / kg, resulting in tonic extensible convulsions and death The time to reach was measured and the effect on central migration was indirectly evaluated.
  • V2E, V3E, and V5E (19.8 mg / kg / day) dissolved in DMSO in normal wild-type mice (C57BL / 6N) using an osmotic minipump (Alzet 2001), or DMSO Is transiently induced by the administration of a single dose and applying a voltage stimulation of 2.5 mA for 60 seconds at 30 msec intervals using a transesophageal catheter (Atrial frequent stimulation: Circ Res 97, 62-69, 2005)) Acupuncture (n 4-8, means ⁇ SE) measured the duration of atrial fibrillation until atrial fibrillation returned to normal sinus rhythm.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an acyl group having an acidic or basic substituent, provided that all of R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen. None an atom
  • the compounds of the present invention may have stereoisomers, the present invention includes all these isomers.
  • optically active forms, diastereomers, racemates and the like are all included in the present invention.
  • the acyl group having an acidic or basic substituent is The following formula: B— (CH 2 ) n —CO— (In the formula, n is an integer of 1 to 4, and B is an acidic or basic substituent.) It is good that it is group represented by these.
  • the acidic or basic substituent of B is preferably an amino group, a carboxyl group or a hydroxycarbamoyl group which may be substituted with an alkyl group.
  • the alkyl group substituted with an amino group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, an isopropyl group, a normal butyl group, or an isobutyl group.
  • Examples of the compound of the present invention include compounds represented by any of the following formulas.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following reaction scheme.
  • Disiloxanilide protected from vidarabine (II) according to the method described in the literature (O'Mahony, G .; Sundgren, A .; Svensson, S .; Grotli, M. Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.) (III) was synthesized. An esterified product (V) can be obtained in good yield by allowing a dehydrating condensing agent (DCC) to act on the compound (III) and N, N-dimethylglycine. Finally, tetrabutylammonium fluoride is allowed to act to deprotect the disiloxanilidene group to obtain the desired 2-position substituted product (Ia).
  • DCC dehydrating condensing agent
  • tetrabutylammonium fluoride is allowed to act to deprotect the disiloxanilidene group to obtain the desired 2-position substituted product (Ia).
  • an esterified product (V) can be obtained by reacting compound (III) with succinic anhydride.
  • Hydroxamic acid (VI) can be synthesized by activating this esterified product (V) with 1-propyl phosphoric acid cyclic anhydride and allowing hydroxylamine hydrochloride to act. Finally, tetrabutylammonium fluoride is allowed to act on each to deprotect the disiloxanilidene group, whereby the desired 2-substituted products (Ib) and (Ic) are obtained.
  • Carboxylic acids having other acidic or basic groups may be used in place of N, N-dimethylglycine, and other carboxylic anhydrides may be used in place of succinic anhydride.
  • tetrabutylammonium fluoride is allowed to act to deprotect the silyl group, whereby the desired 3-position substituted product (Id) is obtained.
  • esterified product (IX) can be obtained in good yield.
  • Hydroxamic acid (X) can be synthesized by activating this esterified product (IX) with 1-propyl phosphoric acid cyclic anhydride and reacting with hydroxylamine hydrochloride.
  • tetrabutylammonium fluoride is allowed to act on each to deprotect the silyl group, whereby the desired 3-position substitution products (Ie) and (If) are obtained.
  • Carboxylic acids having other acidic or basic groups may be used in place of N, N-dimethylglycine, and other carboxylic anhydrides may be used in place of succinic anhydride.
  • esterified product (XV) can be obtained in good yield.
  • Hydroxamic acid (XVI) can be synthesized by activating this esterified product (XV) with 1-propyl phosphoric acid cyclic anhydride and reacting with hydroxylamine hydrochloride. Finally, hydrazine hydrate is allowed to act on each to perform deprotection to obtain the desired 5-position substitution products (Ih) and (Ii), respectively.
  • Carboxylic acids having other acidic or basic groups may be used in place of N, N-dimethylglycine, and other carboxylic anhydrides may be used in place of succinic anhydride.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include salts such as sodium phosphate, sodium salt, potassium salt, hydrochloride, sulfate, but are not limited thereto.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable ester of the compound of the present invention include, but are not limited to, esters such as ethylene glycol ester, diethylene glycol ester, triethylene glycol ester, polyethylene glycol ester, and phosphate ester.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable solvate of the compound of the present invention include, but are not limited to, solvates with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, ethyl acetate and the like.
  • the compounds of the present invention can be used as an adenylate cyclase activity regulator.
  • beta blockers indications eg, heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, angina pectoris, hypertension, etc.
  • pathologies and diseases eg tremor, motion sickness, jet lag, sleep disorders, Graves' disease, esophagogastric varices, migraine, Parkinson's disease
  • Examples of conditions and diseases related to heart failure and / or myocardial infarction include, but are not limited to, arrhythmia, edema, shortness of breath, angina pectoris, and the like.
  • the present invention provides an adenylate cyclase activity regulator comprising the compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • the agent of the present invention is particularly effective against heart-type adenylate cyclase.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • a pharmaceutical preparation formulated by a conventional method for example, injection, capsule, tablet, powder, granule
  • a pharmaceutical preparation formulated by a conventional method (for example, injection, capsule, tablet, powder, granule) As an agent) and can be administered to a subject such as a human or an animal.
  • a dose of about 10 to 50 mg / kg (body weight) per day, preferably about 10 to 15 mg / kg (body weight) per day, once or several times Oral or parenteral administration is preferable, but the dose and frequency of administration can be appropriately changed depending on symptoms, age, administration method and the like.
  • carriers such as distilled water and physiological saline may be used.
  • the active ingredient when taking the form of tablets, capsules, granules, powders, etc., it is preferable to contain 5 to 80% by weight of the active ingredient, and in the case of injections, it contains 1 to 10% by weight of the active ingredient. It is preferable to do so.
  • the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates thereof are anti-aging and longevity, diseases and conditions associated therewith (eg aging phenomena such as osteoporosis, skin wrinkles, oxidative stress overload) It can also be used for prevention of organ function deterioration, etc.) or maintenance of health.
  • the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates thereof are beverages such as soft drinks, foods such as strawberries, gums and breads, powdered products such as powdered soups and sprinkles, etc. It can be added to a product, or can be molded into pills, granules, tablets, capsules, etc. together with excipients, fragrances, pigments, etc., and supplied as health foods or dietary supplements.
  • the present invention provides a food composition comprising a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • the compounding amount of the compound of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate in the food composition preferably contains 0.1 to 50% by weight of the active ingredient.
  • Example 1 In our previous research, an animal model lacking the heart-type subtype 5 type adenylate cyclase was created (Circ. Res. 93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100: 9986-90,2003; Cell 130: 247-58, 2007; Circulation 116: 1776-83, 2007). Analysis of this animal model revealed that the response to catecholamine stimulation is reduced but steady-state cardiac function is not reduced, and that cardiac function decline due to chronic pressure load and catecholamine stress is prevented (Circ. Res. 93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
  • adenylate cyclase activity was reduced to about 20% compared to wild-type mice (J. Biol. Chem. 278: 16936-16940, 2003). That is, most of the adenylate cyclase activity in wild-type striatal tissue is due to the type 5 subtype, and therefore the tissue is suitable for screening for drugs that selectively suppress the activity of the type 5 subtype. It was thought that there was.
  • the compound (IV) thus obtained was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and 1.8 mL of tetrabutylammonium fluoride (1 M solution in tetrahydrofuran) was added, followed by stirring for 12 hours at room temperature.
  • the reaction solution was concentrated and then purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 15: 1) to obtain 260 mg of the target product (Ia) as a white powder (90% yield).
  • the compound thus obtained was dissolved in a pyridine-acetic acid buffer, hydrazine monohydrate (0.107 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (dichloromethane / methanol 15: 1) to obtain 167 mg (65% yield) of the desired product (Ig) as a white powder.
  • a stock solution was prepared with pure water so that the synthesized 2-substituted product (V2E), 3-substituted product (V3E) and 5-substituted product (V5E) were 10 mM.
  • Vidarabine was dissolved in 100% dimethyl sulfoxide to similarly prepare a 10 mM stock solution.
  • the membrane protein fractions were prepared by extraction. Using the obtained membrane protein preparation, the reaction solution (20 mM HEPES, 20 ⁇ M HEPES, in the presence of forskolin (50 ⁇ M, Sigma Cat. No. F6886), an activator of adenylate cyclase, and various compounds.
  • ⁇ H9c2 cultured cells Rat heart-derived H9c2 cells (ATCC) were prepared using 95% air-5 using Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM, Sigma Cat. No. D6429) containing 10% (v / v) fetal bovine serum (FBS). The cells were cultured at 37 ° C. in the presence of% CO 2 . Suspend 80-90% confluent H9c2 cells in DMEM containing 10% FBS, add 500 ⁇ L of the cell suspension to a 24-well plate so that the number of cells is 40,000 per well, and overnight at 37 ° C. Incubated. The cells were then incubated in serum-free DMEM (500 ⁇ L / well) for 48 hours and subjected to cAMP accumulation assay.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • ⁇ Adult rat cardiomyocytes> After anesthetizing Sprague-Dawley male rats (Japan SLC) (240-260g) with pentobarbital (50mg / kg ip) and then administering heparin (1000UPS / kg iv), the heart was quickly removed and promptly removed. Attach the extracted heart to the Langendorff reflux device. The solution was refluxed with a Ca 2+ -free Tyrode solution containing 0.06% collagenase and 0.02% protease.
  • cAMP contained in the TCA solution was measured by a radioimmunoassay using [ 125 I] -cAMP.
  • ⁇ Chronic catecholamine challenge experiment> An osmotic minipump filled with isoproterenol was implanted subcutaneously into mice, and isoproterenol was administered continuously for a week (60 mg / kg) for sustained release. Cardiac function (EF, ejection fraction, ejection fraction) was measured by cardiac ultrasonography and compared before and after isoproterenol administration. In general, when isoproterenol is administered to mice using a minipump, cardiac function (EF) is reduced (causes heart failure).
  • EF cardiac function
  • ⁇ TUNEL of cardiomyocytes Isoproterenol (10 -5 M) and isoproterenol and vidarabine, V2E, V3E, V5E (10 -5 M) in the culture medium of rat fetal cultured cardiomyocytes (pregnant rat (Wister) purchased from Japan SLC) Each of these cells was subjected to combined stimulation (48 hours), and the cells positive for apoptosis were evaluated by TUNEL staining.
  • V2E, V3E, V5E were administered to wild-type mice (C57BL / 6N: Nippon SLC) using an osmotic minipump (15 mg / kg / day for 7 days), and BUN, Creatinine, GPT, GOT was measured and compared with the control group.
  • vidarabine derivatives All three newly synthesized vidarabine derivatives (FIG. 1) were prepared as 10 mM stock solutions with pure water. In clinical practice, approximately 2 mM of vidarabine infusion is used as an anti-herpes drug (Aracena-A for intravenous infusion, Mochida Pharmaceutical). It was possible. On the other hand, this time, vidarabine was prepared using a 10 mM stock solution using 100% DMSO.
  • adenylate cyclase activity in the striatal membrane of wild type mice was increased about 15 to 20 times by stimulation with 50 ⁇ M forskolin.
  • vidarabine already reported as a selective inhibitor of type 5 subtype suppressed adenylate cyclase activity to about 17.3% in the presence of forskolin.
  • adenylate cyclase activity stimulated by forskolin was reduced to approximately 24.5% for V2E, approximately 25.1% for V3E, and approximately 24.9% for V5E (Fig. 2).
  • the inhibitory effect of various vidarabine derivatives on the striatum, heart and lung adenylate cyclase activity in wild-type mice was analyzed at three concentrations (10, 50, 100 ⁇ M).
  • the IC 50 value for the adenylate cyclase activity of the striatum was estimated to be about 6.0 ⁇ M for vidarabine, about 13.1 ⁇ M for V2E, about 13.0 ⁇ M for V3E, and 25.1 ⁇ M for V5E.
  • IC 50 values for various drugs in the heart were 7.7 ⁇ M, 17.8 ⁇ M, 19.9 ⁇ M, and 42.9 ⁇ M, respectively.
  • V2E inhibited wild-type heart adenylate cyclase activity about 2.6 times stronger than that of lungs at a concentration of 10 ⁇ M, and the striatum suppressed about 3.0 times stronger than that of lungs.
  • the tissue specificity of the inhibitory effect of vidarabine at this concentration is about 2.4 times higher in the heart and striatum about 2.8 times higher than in the lung, so V2E has a type 5 selective inhibitory effect equivalent to vidarabine It was suggested that this is a highly hydrophilic compound (Fig. 5).
  • adenylate cyclase as a membrane preparation, it is applied to cAMP levels accumulated in cells stimulated with forskolin for the purpose of confirming whether or not adenylate cyclase suppresses cAMP production in intact cells.
  • the effect of vidarabine derivatives was investigated. In this study, rat heart-derived H9c2 cultured cells were used as a preliminary experiment. This is because some compounds generally have low cell membrane permeability, and such compounds have extremely low activity in vivo.
  • mice treated with isoproterenol 60mg / kg / day 7 days
  • mice treated with isoproterenol and vidarabine, V2E, V3E and V5E were each administered (15 mg / kg / day 7 days).
  • LVEF cardiac output
  • mice treated with co-administration of vidarabine significantly decreased cardiac function. It was suppressed (Fig. 9).
  • TUNEL of cardiomyocytes cell culture of rat embryonic cardiomyocytes was stimulated with isoproterenol (10 -5 M) and isoproterenol simultaneously with vidarabine, V2E, V3E, and V5E (48 hours), followed by cell apoptosis Positive cells were evaluated by TUNEL staining.
  • the proportion of apoptosis-positive cardiomyocytes in myocardial tissues of chronic catecholamine-loaded mice using isoproterenol was evaluated by TUNEL staining.
  • vidarabine, V2E, V3E, and V5E were evaluated by antagonism against tonic-extending convulsions and death induced in mice by the administration of strychnine.
  • Strykinine nitrate dissolved in physiological saline was administered to the mouse (C57BL / 6N: Nippon SLC, male, 10-12 weeks old) subcutaneously at the back of the neck at 1.5 mg / kg, causing tonic-extending convulsions and death The time to reach was measured.
  • Vidarabine, V2E, V3E, and V5E were dissolved or suspended in physiological saline and administered intraperitoneally 15 minutes before the administration of strychnine.
  • Vidarabine has been clinically applied as a herpes encephalitis drug, and its central transferability has been confirmed, but at 150 mg / kg (0.525 mmol / kg) and 300 mg / kg (1.05 mmol / kg) until convulsive death due to strychnine in a dose-dependent manner The time was significantly extended.
  • an electrode catheter (Millar: Model EPR800, size 1.1 F, length 4.5 cm) connected to the electrocardiogram amplifier from the oral cavity for the purpose of recording intracardiac electrocardiogram
  • the electrode catheter was fixed at the site where the P wave was recorded most.
  • the fixed electrode catheter was carefully connected to the electrical stimulator so that the position did not move, and thereafter the body surface electrocardiogram was recorded with II guidance.
  • a 2.5 mA voltage stimulus is applied at 30 ⁇ msec intervals for 60 seconds, after which atrial fibrillation is transiently induced.
  • the time at which it was confirmed that the P wave disappeared from the baseline and the RR interval was not constant and the pulse became irregular was defined as the duration of atrial fibrillation.
  • V2E, V3E, and V5E (1 mg / kg / day) dissolved in DMSO in normal wild-type mice (C57BL / 6N) using an osmotic minipump (Alzet: 2001), or Only DMSO was administered, and the duration of atrial fibrillation from inducing atrial fibrillation under the above conditions to returning to normal sinus rhythm was measured (FIG. 14). The experiment was terminated after confirming that the normal sinus rhythm persisted for more than 5 minutes and there was no re-expression of atrial fibrillation. In herpes treatment, the maximum dose of vidarabine approved for humans is 15 mg / kg / day for 10 days.
  • the present invention can be used for prevention and / or treatment of heart failure, myocardial infarction, arrhythmia and the like.

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Abstract

　心臓型アデニル酸シクラーゼを阻害できる新規化合物を提供する。 下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。（式中、R1、R2及びR3は、それぞれ、独立に、水素原子又は酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基であるが、但し、R1、R2及びR3のすべてが水素原子であることはない） 上記化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含むアデニル酸シクラーゼ活性調節剤、医薬組成物及び食品組成物も提供される。

Description

アデニル酸シクラーゼの活性調節剤
　本発明は、アデニル酸シクラーゼの活性調節剤に関する。
　心不全は世界的に主要な死亡原因であり、わが国でも3大死因の一つに挙げられる。心不全患者において慢性的に亢進した交感神経系を抑制することが、心不全治療の世界標準指針であり、レニンアンジオテンシン系阻害剤およびベータアドレナリン受容体遮断薬（ベータ遮断薬）が主たる治療薬として使用されている。しかしながらベータ遮断剤による一過性の心機能抑制は、特に高齢者にとって、治療の導入に当たっての大きな妨げとなる。一方、ベータ遮断薬には呼吸器の抑制作用もあり、肺気腫などの合併症の多い高齢者では大きな問題となっている。ベータアドレナリン受容体は、細胞膜に存在するアデニル酸シクラーゼ酵素を活性化して細胞内サイクリックAMP（cAMP）濃度を上昇させることで心機能を調節している。すなわち、上記のベータ遮断薬は、アデニル酸シクラーゼ酵素の活性およびその下流のcAMPシグナルを抑制することでその薬理効果を発揮する。一方、肺気管支にもベータアドレナリン受容体が発現しているため、ベータ遮断薬によって気管支筋の収縮がおこり呼吸機能の異常を誘発する。
　このようなベータ遮断薬による呼吸器系への副作用は、ベータアドレナリン受容体には3種類のサブタイプしかなく、発現の臓器特異性が比較的低いことがその原因として挙げられる。一方、アデニル酸シクラーゼは9つのサブタイプが知られており、心臓型と呼ばれるサブタイプは心臓特異的に発現し、肺にはほとんど発現が認められない。またベータ遮断薬はVaughan Williams分類II群薬として分類され抗不整脈作用が存在することも古くから知られている。したがって、心臓型のアデニル酸シクラーゼを選択的に抑制することで、呼吸器への副作用なくベータ遮断薬と同様の心不全ならびに不整脈への治療効果が期待できる。
　心臓型アデニル酸シクラーゼを標的にした薬剤はすでに臨床応用されているものがある（非特許文献１）。心臓型アデニル酸シクラーゼの阻害薬としていくつかの化合物がすでに報告されているが（非特許文献２及び３）、臨床応用は始まっておらず、新規化合物も報告されていない。同阻害剤は心不全薬として有用である可能性がこれまでの動物実験から強く示唆されている（非特許文献４～７）。
Toya et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 1998 Jan;30(1):97-108 J. Biol. Chem. 276; 47785-47793, 2001 J. Biol. Chem.  279; 40938-40945, 2004 Circ. Res.  93: 364-371, 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:9986-90,2003 Cell  130:247-58, 2007 Circulation  116:1776-83, 2007
　本発明は、これまでに公表されていない新規化合物で、心臓型アデニル酸シクラーゼを阻害できるものを提供することを目的とする。
　本発明者らは、既知の心臓型アデニル酸シクラーゼ阻害剤であるビダラビン(vidarabine)から複数の誘導体を合成し、心臓型に対する抑制作用と、心不全予防効果を検討した。心不全予防効果に関しては、マウスモデルで実際に心不全を作製し、それに心臓型アデニル酸シクラーゼ阻害剤を投与した群における治療効果を比較検討した。その結果、心臓型アデニル酸シクラーゼを阻害する効果がある新規化合物を見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、R1、R2及びR3は、それぞれ、独立に、水素原子又は酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基であるが、但し、R1、R2及びR3のすべてが水素原子であることはない）
（２）酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基が、
次式：Ｂ－（ＣＨ2）n－ＣＯ－
（式中、ｎは１～４の整数であり、Bは酸性若しくは塩基性置換基である。）
で表される基である（１）記載の化合物。
（３）酸性若しくは塩基性置換基が、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基である（１）又は（２）記載の化合物。
（４）下記のいずれかの式で表される（１）～（３）のいずれかに記載の化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （５）（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含むアデニル酸シクラーゼ活性調節剤。
（６）アデニル酸シクラーゼが心臓型アデニル酸シクラーゼである（５）記載の薬剤。
（７）（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む医薬組成物。
（８）ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療に用いられる（７）記載の医薬組成物。
（９）ベータ遮断剤の適応症が、心不全、心筋梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症及びそれらに関連する病態および疾患から成る群より選択される（８）記載の医薬組成物。
（１０）（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む食品組成物。
（１１）アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のために用いられる（１０）記載の食品組成物。
（１２）（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法。
（１３）ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療のための（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
（１４）ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法に使用するための（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
（１５）（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の有効量を被験者に投与することを含む、アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法。
（１６）アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のための（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
（１７）アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法に使用するための（１）～（４）のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
　ビダラビンは心臓型アデニル酸シクラーゼに対する阻害効果を持つが、水溶性が少ないため、体内分布として中枢組織への移行が多い。そのため中枢に対する副作用をしめす。本発明の新規化合物は水溶性がきわめて高いため、中枢への移行が極めて少なく、心臓に対する治療効果が高く得られると考えられる。
　本発明の新規化合物は、心臓型アデニル酸シクラーゼの活性阻害剤として有効である。本発明の新規化合物は、例えば、心不全、心筋梗塞、不整脈の治療薬として利用することができる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2010‐240301の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
新規化合物、ビダラビン誘導体の化学構造式。 マウス線条体のアデニル酸シクラーゼ活性に対する各種化合物の抑制効果。線条体は脳の一部であり、5型アデニル酸シクラーゼが酵素活性のほぼすべてを占めることがしられている。このため5型アデニル酸シクラーゼ活性を試験するには心臓以上に選択性が高いとされている。50 μMのフォルスコリン存在下かつ阻害剤非存在下でのアデニル酸シクラーゼ活性を100とした相対値を示す（n=4、means±S.E.）。 線条体、心臓、および肺のアデニル酸シクラーゼ活性に対する各種ビダラビン誘導体の抑制効果。50 μMのフォルスコリン存在下かつ阻害剤非存在下でのアデニル酸シクラーゼ活性を100とし、各種阻害剤を図の横軸に示す濃度で処理した際に減少したアデニル酸シクラーゼ活性を示した。（n=4、means±S.E.）。 野生型（ＷＴ）および５型アデニル酸シクラーゼノックアウト（AC5KO）マウスの各組織におけるアデニル酸シクラーゼ活性に対するビダラビン誘導体の抑制効果。50 μMのフォルスコリン存在下かつ阻害剤非存在下でのアデニル酸シクラーゼ活性を100とした相対値を示す（n=4、means±S.E.）。 各種ビダラビン誘導体のアデニル酸シクラーゼ活性抑制効果の組織選択性。各濃度における、線条体アデニル酸シクラーゼ活性に対する抑制効果を1とした時の相対値で示した（n=4,means±S.E.）。 ＡＣ５ＫＯマウスとＷＴマウスの心筋組織膜タンパク内のアデニル酸シクラーゼ活性に対する各種化合物の抑制効果。50 μMイソプロテレノール存在下かつ阻害剤非存在下でのアデニル酸シクラーゼ活性を100とした相対値を示す（n=8、means±S.E.） フォルスコリン刺激による H9c2 細胞中での cAMP 蓄積に与える各ビダラビン誘導体の効果。100 μMのフォルスコリン存在下かつ阻害剤非存在下におけるH9c2細胞内cAMPレベルを100としたときの相対値を示す（n=1）。 フォルスコリン刺激 (5μM)による 成体ラット培養心筋細胞中での cAMP 蓄積に与える各ビダラビン誘導体の効果。 5μMのフォルスコリン存在下かつ阻害剤非存在下における成体ラット培養心筋細胞内cAMPレベルを100としたときの相対値を示す（n=4,  means±S.E.） 心不全の予防効果。野生型マウス(C57BL/6N)にオスモティックミニポンプ(Alzet2001)をもちいてイソプロテレノール(60mg/kg/day　７日間)のみを１週間投与したマウス(ISO)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5Eをそれぞれ投与した(15mg/kg/day ７日間)。その結果イソプロテレノールのみを投与したマウスでは、投与前に比較して心機能(LVEF:心拍出量)の低下がみられたが、ビダラビンを同時に併用投与したマウスでは心機能低下が有意に抑制された。またビダラビンと同等の心機能抑制効果がV2E、V3E、V5Eを併用投与したマウスでも確認された(n=3-8, means+SE, *P<0.05)。 心筋細胞のTUNEL。ラット胎児培養心筋細胞の培養液にイソプロテレノール(10-5M)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5Eをそれぞれ併用刺激（48時間）した後細胞のアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。V2E, V3E, V5Eはビダラビンと同等のイソプロテレノール刺激によるアポトーシス抑制効果を示した(n=4-7, means+SE, *P<0.05)。 毒性試験。ビダラビン、V2E、V3E，V5Eをオスモティックミニポンプを用いて投与(15mg/kg/day　７日間)後に採血を行い、BUN, Creatinine, GPT,GOTを測定してコントロール群と比較した。コントロール群に比較して有意なBUN, Creatinine, GPT,GOT の上昇は見られなかった(n=4-8, means+SE)。 心筋組織のTUNEL。慢性カテコラミン負荷マウス（図9）で用いたマウスの心臓のアポトーシス陽性心筋細胞をTUNEL染色で評価した(n=4-6, means+SE)。 中枢神経系に及ぼす影響。ストレキニーネ痙攣に対して抑制作用を示すことが報告されている薬剤の作用部位は中枢であり、ビダラビンも中枢移行性を示しストレキニーネ痙攣に対して抑制作用を示す(医薬品研究 18, 561-576, 1982)。そこでビダラビン、V2E、V3E、およびV5Eの中枢移行性を、ストリキニーネ投与によりマウス(C57BL6/N)に惹起される強直伸展性痙攣および死亡に対する拮抗作用により評価した。生理食塩水に溶解したストリキニーネ硝酸塩をマウス（C57BL/6N：日本エスエルシー，雄，10-12週齢）の頚背部皮下に1.5 mg/kgとなるように投与し、強直伸展性痙攣を起こし死亡に至るまでの時間を計測し、中枢移行に対する影響を間接的に評価した。ビダラビン、V2E、V3E、およびV5Eは生理食塩水に溶解または懸濁させ、ストリキニーネ投与の15分前に腹腔内に投与した (n=4-10, means+SE）（図13）。なお死亡は胸郭呼吸運動の停止で判断した。 抗不整脈（心房細動抑制）作用。オスモティックミニポンプ(Alzet 2001)を用いて正常野生型マウス(C57BL/6N)にDMSOに溶解したビダラビン（15mg/kg/day)、V2E、V3E、およびV5E（19.8 mg/kg/day）、またはDMSOのみを投与し、2.5 mAの電圧刺激を経食道カテーテルを用いて、30 msec間隔で60秒間加える（心房頻回刺激：Circ Res 97, 62-69, 2005)）ことで誘発される一過性心房細動が正常洞リズムに戻るまでの心房細動持続時間を測定した (n=4-8，means±SE)。
　以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明は、下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、R1、R2及びR3は、それぞれ、独立に、水素原子又は酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基であるが、但し、R1、R2及びR3のすべてが水素原子であることはない）
　本発明の化合物には立体異性体が存在しうるが、本発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、光学活性体、ジアステレオマー、ラセミ体などはすべて本発明に含まれる。
　本発明の化合物において、酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基は、
次式：Ｂ－（ＣＨ2）n－ＣＯ－
（式中、ｎは１～４の整数であり、Bは酸性若しくは塩基性置換基である。）
で表される基であるとよい。
　Ｂの酸性若しくは塩基性置換基は、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基であるとよい。アミノ基に置換されるアルキル基は、炭素数１から４個の直鎖状または分枝状のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sec－ブチル基、tert－ブチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　本発明の化合物としては、下記のいずれかの式で表される化合物を例示することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って、製造することができる。
　文献（O'Mahony, G.; Sundgren, A.; Svensson, S.; Grotli, M. Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.）に記載の方法に従いビダラビン（II）からジシロキサニリデン保護した化合物（III）を合成した。化合物（III）とＮ，Ｎ－ジメチルグリシンに脱水縮合剤（ＤＣＣ）を作用させることにより良好な収率でエステル化体（V）が得られる。最後にテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、ジシロキサニリデン基を脱保護することにより目的の２位置換体（Ia）が得られる。また、化合物（III）と無水コハク酸を作用させることによりエステル化体（V）が得られる。このエステル化体（V）を１－プロピルりん酸環状無水物で活性化し、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させることによりヒドロキサム酸（VI）が合成できる。最後にそれぞれにテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、ジシロキサニリデン基を脱保護することにより目的の２位置換体（Ib）、（Ic）がそれぞれ得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンの代わりに他の酸性又は塩基性基を有するカルボン酸を、無水コハク酸の代わりに他の無水カルボン酸を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.）に記載の方法を参考にビダラビン（II）からシリル保護した化合物（VII）を合成した。化合物（VII）とＮ，Ｎ－ジメチルグリシンに脱水縮合剤（ＤＣＣ）を作用させることにより良好な収率でエステル化体（VIII）が得られる。最後にテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、シリル基を脱保護することにより目的の３位置換体（Id）が得られる。また、化合物（VII）と無水コハク酸を作用させることにより良好な収率でエステル化体（IX）が得られる。このエステル化体（IX）を１－プロピルりん酸環状無水物で活性化し、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させることによりヒドロキサム酸（X）が合成できる。最後にそれぞれにテトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、シリル基を脱保護することにより目的の３位置換体（Ie）、（If）がそれぞれ得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンの代わりに他の酸性又は塩基性基を有するカルボン酸を、無水コハク酸の代わりに他の無水カルボン酸を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.）に記載の方法を参考にビダラビン（II）からジエステル化合物（XIII）を合成した。化合物（XIII）とＮ，Ｎ－ジメチルグリシンに脱水縮合剤（ＤＣＣ）を作用させることにより良好な収率でトリエステル化体（XIV）が得られる。最後にヒドラジン水和物を作用させて、脱保護することにより目的の５位置換体（Ig）が得られる。また、化合物（XIII）と無水コハク酸を作用させることにより良好な収率でエステル化体（XV）が得られる。このエステル化体（XV）を１－プロピルりん酸環状無水物で活性化し、ヒドロキシルアミン塩酸塩を作用させることによりヒドロキサム酸（XVI）が合成できる。最後にそれぞれにヒドラジン水和物を作用させて、脱保護することにより目的の５位置換体（Ih）、（Ii）がそれぞれ得られる。Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンの代わりに他の酸性又は塩基性基を有するカルボン酸を、無水コハク酸の代わりに他の無水カルボン酸を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、ナトリウムリン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硫酸塩などの塩を例示することができるが、これらに限定されない。　本発明の化合物の医薬的に許容されるエステルとしては、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、リン酸エステルなどのエステルを例示することができるが、これらに限定されない。
　本発明の化合物の医薬的に許容される溶媒和物としては、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの溶媒和物を例示することができるが、これらに限定されない。
　本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物は、アデニル酸シクラーゼ活性調節剤として利用することができる。
　また、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物は、ベータ遮断剤の適応症（例えば、心不全、心筋梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症、それらに関連する病態および疾患（例えば、振戦、乗り物酔い、時差ボケ、睡眠障害、バセドウ病、食道胃静脈瘤、偏頭痛、パーキンソン病など）の予防及び/または治療に用いることができる(Cardiac Practice 20, 69-73, 2009)。
　心不全及び/又は心筋梗塞に関連する病態および疾患としては、不整脈、浮腫、息切れ、狭心症などを例示することができるが、これらに限定されない。
　従って、本発明は、上記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含むアデニル酸シクラーゼ活性調節剤を提供する。本発明の薬剤は、心臓型アデニル酸シクラーゼに対して特に効果的である。
　また、本発明は、上記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
　本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物が医薬として用いられる場合には、常法により製剤化した医薬製剤（例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤など）として、ヒト又は動物などの被験者に投与することができる。例えば、有効成分の量に換算して、１日あたり約10～50 mg/kg（体重）、好ましくは１日あたり約10～15 mg/kg（体重）の投与量で、１回または数回に分けて経口又は非経口投与するとよいが、その投与量や投与回数は、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。注射剤に製剤化する場合には、蒸留水、生理食塩水などの担体を用いるとよく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤に製剤化する場合には、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウムなどの賦形剤、デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤など、デンプン、寒天、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤などを用いるとよい。製剤中の有効成分の含有率は、１～９９重量％の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を５～８０重量％含有させるのが好ましく、注射剤の場合には、有効成分を１～１０重量％含有させるのが好ましい。
　本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物は、アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態（例えば、骨粗しょう症、皮膚のシワなどの老化現象、酸化ストレス過多、臓器機能低下など）の予防又は健康維持のために用いることもできる。その場合、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル及び溶媒和物は、清涼飲料などの飲料、飴、ガム、パンなどの食品、粉末スープ、ふりかけなどの粉末製品等の飲食品に添加したり、適宜、賦形剤、香料、色素などとともに丸剤、顆粒、錠剤、カプセル剤などに成型して、健康食品あるいは栄養補助食品として供給することができる。従って、本発明は、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む食品組成物を提供する。
　食品組成物における本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の配合量は、有効成分を０．１～５０重量％含有させるのが好ましい。
　以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
　当教室の先行研究において、心臓型サブタイプの5型アデニル酸シクラーゼを欠損させた動物モデルが作製された（Circ. Res.  93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA.   100:9986-90,2003; Cell   130:247-58, 2007; Circulation  116:1776-83, 2007）。本動物モデルを解析したところ、カテコラミン刺激に対する応答は低下するが定常状態の心機能は低下しないこと、慢性圧負荷やカテコラミンストレスによる心機能低下を予防することが明らかとなった（Circ. Res.  93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA.   100:9986-90,2003; Circulation  116:1776-83, 2007）。これらのことは、5型サブタイプの選択的抑制は心機能を低下させずに心不全時に心臓保護的に働くことを示す。一方、長年抗ヘルペス剤として臨床で用いられてきた薬剤（ビダラビン）が5型サブタイプ選択的な抑制効果を示すことが明らかになり、心不全モデル実験でも当該薬剤による心筋保護的な作用が示された（J. Biol. Chem.  279; 40938-40945, 2004）。また、85万種類の薬剤を独自に開発したコンピュータモデルにて解析した結果、5型サブタイプ選択的な抑制剤が複数同定された。一方、5型サブタイプ欠損マウスの脳線条体組織では野生型マウスに比べてアデニル酸シクラーゼ活性が2割程度まで低下していた（J. Biol. Chem. 278:16936-16940, 2003）。すなわち、野生型線条体組織のアデニル酸シクラーゼ活性はその大部分が5型サブタイプによるものであることから、当該組織が5型サブタイプの活性を選択的に抑制する薬剤のスクリーニングに適していると考えられた。
　本研究では、アデニル酸シクラーゼ5型サブタイプ選択的な心不全治療薬を新たに開発することを最終的な目標としている。今回、ビダラビンをベースに高い親水性を付与した3種類の化合物を新規に合成し、以下に示す実験によりそれら化合物の5型サブタイプへの抑制効果を検討した。親水性をたかめることにより、中枢の一部（線条体）に発現する5型サブタイプに対する刺激性を抑えることができると考えられる。
方法
＜ビダラビン誘導体＞
　ビダラビンの２位、３位、５位にそれぞれジメチルアミノ酢酸基を導入した新規化合物を合成した(図1)。
＜２－Ｏ－(N,N-ジメチルグリシル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（O'Mahony, G.; Sundgren, A.; Svensson, S.; Grotli, M.  Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.）の方法に従って、ヒドロキシ基をジシロキサニリデン保護し、化合物（III）を調製した。
　化合物（III）510 mg とＮ，Ｎ－ジメチルグリシン 113 mg をジクロロメタン 5 mL に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）248 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　19:1）にて精製し、化合物（IV）488 mg (８２％収率)を得た。この様にして得た化合物（IV）をテトラヒドロフラン 5 mL に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド 1.8 mL (1 M テトラヒドロフラン溶液)を加え、１２時間室温で撹拌を行った。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　15:1）にて精製し、白色粉末として目的物（Ia）を 260 mg (９０％収率)で得た。
１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6)
δ8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.87-3.61 (m, 3H), 3.05 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 6H).
＜３－Ｏ－(N,N-ジメチルグリシル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem.   Lett. 2009, 19, 792-796.）の方法を参考に、二つのヒドロキシ基をシリル保護した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド 20 mL にビダラビン（II）2.0 g を撹拌懸濁させ、そこへＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン 0.114 g とトリエチルアミン 3.10 mL 加え、最後にtert－ブチルジメチルクロロシラン 2.26 g を加えた。室温で２４時間反応させた後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより化合物（VII）を得た。
　化合物（VII）496 mg とＮ，Ｎ－ジメチルグリシン 113 mg をジクロロメタン 5 mL に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）248 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　19:1）にて精製し、化合物（VIII）465 mg (８０％収率)を得た。この様にして得た化合物をテトラヒドロフラン 5 mL に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド 1.8 mL (1 M テトラヒドロフラン溶液)を加え、１２時間室温で撹拌を行った。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　15:1）にて精製し、目的物（Id）を 259 mg(９２％収率)で得た。
１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6)
δ8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.28 (t, J =  3.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).
＜５－Ｏ－(N,N-ジメチルグリシル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem.   Lett. 2009, 19, 792-796.）の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、続いてレブリン酸との縮合によりエステル化し、最後にシリル基を脱保護することにより化合物（XIII）を調整した。
　化合物（XIII）463 mg とＮ，Ｎ－ジメチルグリシン 113 mg をジクロロメタン 5 mL に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）248 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　19:1）にて精製し、化合物（XIV）400 mg (７３％収率)を得た。この様にして得た化合物をピリジン－酢酸緩衝液に溶解させ、ヒドラジン一水和物 0.107 mL を加え、１時間室温で撹拌を行った。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　15:1）にて精製し、白色粉末として目的物（Ig）を 167 mg(６５％収率)で得た。
１Ｈ ＮＭＲ (300 MHz, DMSO-d6)
δ8.14 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J =  4.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 7.1, 11.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
合成された２位置換体（V2E）、３位置換体（V3E）および５位置換体（V5E）は10 mMとなるように純水でストック溶液を調製した。ビダラビンは100％ジメチルスルホキシドに溶解して同様に10 mMのストック溶液を調製した。
＜２－Ｏ－(３－カルボキシプロピオニル)ビダラビンと２－Ｏ－(３－（Ｎ－ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（O'Mahony, G.; Sundgren, A.; Svensson, S.; Grotli, M.  Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.）の方法に従って、ヒドロキシ基をジシロキサニリデン保護し、化合物（III）を調製した。
　化合物（III）510 mg をピリジン 5 mL に溶解し、無水コハク酸 120 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　19:1）にて精製し、化合物（V）を580 mg（９５％収率）で得た。
　１－プロピルりん酸環状無水物（1 M 酢酸エチル溶液, 1 mL）をアセトニトリル 3 mL に加え、上記で得た化合物（V）610 mg とトリエチルアミン 0.50 mL を加えた。３０分室温で撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩 208 mg を加え、室温で１２時間撹拌をした。反応液を酢酸エチルで薄めた後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、化合物（VI）386 mg (６２％収率)を得た。
　上記で得た化合物（V）610 mg あるいは（VI）625 mg をテトラヒドロフラン 5 mL に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M テトラヒドロフラン溶液、3 mL)を加え、１２時間室温で撹拌を行った。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、それぞれ目的物（Ib）302 mg (８２％収率)、（Ic）  310 mg (８１％収率)で得た。
＜３－Ｏ－(３－カルボキシプロピオニル)ビダラビンと３－Ｏ－(３－（Ｎ－ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem.   Lett. 2009, 19, 792-796.）の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、化合物（VII）を調製した。
　化合物（VII）496 mg をピリジン 5 mL に溶解し、無水コハク酸 120 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　19:1）にて精製し、化合物（IX）を 572 mg （９６％収率）で得た。
　１－プロピルりん酸環状無水物（1 M 酢酸エチル溶液、1 mL）をアセトニトリル 3 mL に溶解させ、上記で得た化合物（IX）596 mg とトリエチルアミン 0.50 mL を加えた。３０分室温で撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩 208 mg を加え、室温で１２時間撹拌をした。反応液を酢酸エチルで薄めた後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　15:1）にて精製し、化合物（X）403 mg (６６％収率)を得た。
　上記で得た化合物（IX）596 mg あるいは（X）611 mg をテトラヒドロフラン 5 mL に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M テトラヒドロフラン溶液、5 mL)を加え、１２時間室温で撹拌を行った。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、白色粉末としてそれぞれ目的物（Ie）301 mg（８２％収率）、（If）309 mg（８１％収率）を得た。
＜５－Ｏ－(３－カルボキシプロピオニル)ビダラビンと５－Ｏ－(３－（Ｎ－ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル)ビダラビンの合成＞
　東京化成工業製ビダラビンを文献（Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem.   Lett. 2009, 19, 792-796.）の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、続いてレブリン酸との縮合によりエステル化し、最後にシリル基を脱保護することにより化合物（XIII）を調製した。
　化合物（XIII）463 mg をピリジン 5 mL に溶解し、無水コハク酸 120 mg を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンを使って３回抽出操作を行い、抽出した有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ過をして、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、化合物（XV）539 mg（９６％収率）を得た。
　１－プロピルりん酸環状無水物（1 M 酢酸エチル溶液、1 mL）をアセトニトリル 3 mL に溶解させ、上記で得た化合物（XV）564 mg とトリエチルアミン 0.50 mL を加えた。３０分室温で撹拌後、ヒドロキシルアミン塩酸塩 208 mg を加え、室温で１２時間撹拌をした。反応液を酢酸エチルで薄めた後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、化合物（XVI）360 mg （６２％収率）を得た。
　上記で得た化合物（XV）564 mg あるいは（XVI）579 mg をピリジン－酢酸緩衝液に溶解させ、ヒドラジン一水和物 0.107 mL を加え、１時間室温で撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール　10:1）にて精製し、白色粉末としてそれぞれ目的物（Ih）310 mg（８４％収率）、（Ii）305 mg（８０％収率）を得た。
＜膜アデニル酸シクラーゼアッセイ＞
　生後12～15週齢の野生型マウス（C57BL）（日本チャールズリバー株式会社）およびAC5ノックアウト（KO）マウス（Circ. Res.  93: 364-371, 2003）から線条体・心臓・肺組織を摘出し、それぞれの膜タンパク質画分を調製した。得られた膜タンパク質標品を用い、アデニル酸シクラーゼの活性化剤であるフォルスコリン（50 μM、Sigma Cat. No. F6886）および各種化合物の存在下で30℃にて反応液（20 mM HEPES, pH 8、5 mM MgCl2、0.5 mM EDTA, pH 8、0.1 mM ATP、1　mM phospho creatine、8 U/mL creatine phosphor kinase、200 μM IBMX ）をインキュベートしcAMPを産生させた。線条体および肺では1 μg、心臓では2 μgの膜タンパク質をそれぞれ本アッセイに用いた。反応開始から15分（線条体、肺）、または30分（心臓）後にトリクロロ酢酸（TCA）溶液を終濃度5％となるように添加して反応を終了させ、遠心分離（13, 500 x g、10分）によりタンパク質を沈殿させた。
＜H9c2培養細胞＞
　ラット心臓由来のH9c2細胞（ATCC）は、10％（v/v）のウシ胎児血清（FBS）を含むダルベッコ変法イーグル培地 (DMEM、Sigma Cat. No. D6429) を用い、95％空気-5％CO2存在下に37℃で培養した。80～90％コンフルエントのH9c2細胞を10％FBSを含むDMEMに懸濁し、24穴プレートに1ウェルあたり細胞数が4万となるように細胞懸濁液を500 μL添加し、37℃で一晩インキュベートした。その後細胞を無血清DMEM（500 μL/well）中で48時間インキュベートし、cAMP accumulationアッセイに供した。
＜ラット成体心筋細胞＞
　Sprague-Dawley雄ラット（日本エスエルシー）(240-260g)をペントバルビタール(50mg/kg ip)で麻酔後、へパリンを投与(1000UPS/kg iv)したのち、迅速に心臓を摘出し、すみやかにランゲンドルフ還流装置に摘出した心臓を装着する。0.06%コラゲナーゼと0.02%プロテアーゼを含むCa2+-free Tyrode溶液で還流を行った。KB溶液(KOH 85mM, KCl 30mM, KH2PO4 30, MgSO4 3, EGTA 0.5, HEPES 10, l-Glutamine 50,Taurin 20mM, pH7.4)内で遊離してくる心筋細胞をフィルターろ過したのち10％FBSを含むDMEMに懸濁した。24穴プレートに1ウェルあたり細胞数が4万となるように細胞懸濁液を500 μL添加し、37℃で一晩インキュベートした。その後細胞を無血清DMEM（500 μL/well）中で4時間インキュベートし、cAMP accumulationアッセイに供した(Circulation 98, 1329-1334, 1998)。
＜cAMP accumulationアッセイ＞
　H9c2細胞を500 μMのIBMX存在下、37℃で20分間インキュベートした後、各種ビダラビン誘導体を50 μMとなるように培養液に添加し、さらに10分間37℃でインキュベートした。その後、フォルスコリンを100 μMとなるように添加しcAMP産生反応を開始させた。反応開始20分後、培養液を吸引し、200 μLの7.5％（v/v）TCA溶液を加えて反応を停止させ、さらに4℃で一晩インキュベートした。また各種ビダラビン誘導体は10μM、フォルスコリンは5μM刺激条件下でラット成体培養心筋細胞をもちいても同様の実験を行った。
　膜アデニル酸シクラーゼアッセイ、cAMP accumulationアッセイともにTCA溶液中に含まれるcAMPを [125Ｉ]-cAMPを用いたラジオイムノアッセイにより測定した。
＜慢性カテコラミン負荷実験＞
　イソプロテレノールを満たした浸透圧ミニポンプをマウス皮下に移植し、徐放性にイソプロテレノールを1週間連続投与をおこなった（60mg/kg）。心臓超音波検査にて、心機能（EF, エジェクションフラクション、駆出率）を測定し、イソプロテレノール投与前後で比較した。一般にイソプロテレノールをミニポンプを用いてマウスに投与すると、心機能（EF）が低下する（心不全を発症する）ことがしられている。
＜心筋細胞のTUNEL＞
　ラット胎児培養心筋細胞（妊娠ラット（ウイスター）を日本エスエルシーより購入）の培養液にイソプロテレノール(10-5M)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5E（10-5M）をそれぞれ併用刺激（48時間）した後細胞のアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。
＜毒性試験＞
　野生型マウス(C57BL/6N: 日本エスエルシー)　にビダラビン、V2E、V3E，V5Eをオスモティックミニポンプを用いてに投与後(15mg/kg/day 7日間)採血を行い、BUN, Creatinine, GPT,GOTを測定してコントロール群と比較した。
＜心筋組織のTUNEL＞
　慢性カテコラミン負荷実験用いたマウスのアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。
結果
　新規に合成した3種類のビダラビン誘導体（図1）は、いずれも純水により10 mMのストック溶液を調製した。臨床において、抗ヘルペス治療薬としては約2 mMのビダラビン点滴液を使用することから（アラセナ-A点滴静注用、持田製薬）、それと比較して5倍程度の濃度の溶液を調製することが可能であった。一方、今回ビダラビンは10 mMのストック溶液を100％DMSOを用いて調製した。
　野生型マウスの線条体膜のアデニル酸シクラーゼ活性は、50 μMのフォルスコリン刺激で約15～20倍に上昇した。各種化合物を100 μMの濃度で処理したところ、5型サブタイプの選択的抑制剤として既に報告されているビダラビンは、フォルスコリン存在下におけるアデニル酸シクラーゼ活性を約17.3％まで抑制した。一方、フォルスコリンにより刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性をV2Eは約24.5％、V3Eは約25.1％、V5Eは約24.9％まで減少させた（図2）。
　続いて、各種ビダラビン誘導体について野生型マウスの線条体、心臓および肺のアデニル酸シクラーゼ活性に対する抑制効果を3種類の濃度（10、50、100 μM）で解析した。その結果、線条体のアデニル酸シクラーゼ活性に対するIC50値はビダラビンが約6.0 μM、V2Eが約13.1 μM、V3Eが約13.0 μM、およびV5Eが25.1 μMと推定された。同様に、心臓における各種薬剤のIC50値はそれぞれ7.7 μM、17.8 μM、19.9 μM、および42.9 μMであった。これらのことは、線条体の全アデニル酸シクラーゼに占める5型サブタイプの発現比率が心臓のそれよりも圧倒的に高いためであると考えられた（図3）。さらに、AC5KOマウスの線条体のアデニル酸シクラーゼ活性に対するこれらの化合物の抑制効果は、野生型に比べて低いことが明らかになった（図4）。特に、線条体膜のアデニル酸シクラーゼ活性は50 μMの阻害剤存在下でもコントロールの80％程度に保持されていた。このことは、各種ビダラビン誘導体が高い5型アデニル酸シクラーゼ抑制作用を持つことを示す。
　また、V2Eは10 μMの濃度において野生型心臓アデニル酸シクラーゼ活性を肺の約2.6倍強く抑制し、線条体は肺の約3.0倍強く抑制した。当該濃度におけるビダラビンの抑制効果の組織特異性は、肺と比較して心臓が約2.4倍、線条体が約2.8倍高いことから、V2Eはビダラビンと同等の5型選択的な抑制効果を有する親水性の高い化合物であることが示唆された（図5）。
　各種ビダラビン誘導体の5型アデニル酸シクラーゼノックアウトマウス(AC5KO)に対する抑制効果を野生型マウスと比較したところ、心筋組織膜タンパク内のアデニル酸シクラーゼ活性に対する各種ビダラビン誘導体の抑制効果は野生型マウスのほうがAC5KOに比較して有意に高かった。この結果はビダラビン誘導体が5型サブタイプに選択的な抑制効果があることを示唆している（図6）。
　一方、膜標本としたアデニル酸シクラーゼではなく、インタクトな細胞内におけるアデニル酸シクラーゼによるcAMP産生に対する抑制作用の有無を確認することを目的に、フォルスコリンで刺激した細胞中に蓄積するcAMPレベルに与えるビダラビン誘導体の効果を調べた。今回は、予備的な実験としてラット心臓由来のH9c2培養細胞を材料として用いた。一般に化合物の中には細胞膜透過性の低いものもあり、そのような化合物は生体内での活性が極めて低くなるためである。その結果、各種阻害剤の存在下ではフォルスコリンにより蓄積したcAMPレベルがコントロールと比べて著明に低い値を示した（ビダラビン；約35.1%、V2E；約57.1％、V3E；約45.7％、V5E；約82.5％）（図7）。同様の実験を成体ラット心筋細胞を用いて行ったが、H9C2細胞を用いた場合と同様の傾向が得られた（図8）。このことから、ビダラビンおよびビダラビン誘導体は、インタクト細胞に対してもアデニル酸シクラーゼ抑制剤としての効果を発揮することが期待された。つまり良好な膜透過性を有することがわかった。
　野生型マウス(C57BL/6N)にオスモティックミニポンプ(Alzet2001)をもちいてイソプロテレノール(60mg/kg/day　７日間)のみを１週間投与したマウス(ISO)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5Eをそれぞれ投与した(15mg/kg/day ７日間)。その結果イソプロテレノールのみを投与したマウスでは、投与前に比較して心機能(LVEF:心拍出量)の低下がみられたが、ビダラビンを同時に併用投与したマウスでは心機能低下が有意に抑制された（図9）。またビダラビンと同等の心機能抑制効果がV2E、V3E、V5Eを併用投与したマウスでも確認された(n=3-8, means+SE, *P<0.05) （図9）。
　以上、本研究では新規に合成した3種類のビダラビン誘導体が高い親水性を有し、かつ5型アデニル酸シクラーゼを強く抑制することが明らかとなった。とりわけ２位置換体はビダラビンと同様の5型サブタイプ選択な抑制効果を持つことが示唆され、心不全の予防効果が示された。
　心筋細胞のTUNELでは、ラット胎児培養心筋細胞の培養液にイソプロテレノール(10-5M)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5Eをそれぞれ併用刺激（48時間）した後細胞のアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。V2E, V3E, V5Eはビダラビンと同等のイソプロテレノール刺激によるアポトーシス抑制効果がみられた(n=4-7, means+SE, *P<0.05) （図10）。
　毒性試験では、ビダラビン、V2E、V3E，V5Eをオスモティックミニポンプを用いて投与(15mg/kg/day　７日間)を投与後に採血を行い、BUN, Creatinine, GPT,GOTを測定してコントロール群と比較した。コントロール群に比較して有意なBUN, Creatinine, GPT,GOT の上昇は見られなかった(n=4-8, means+SE) （図11）。
　イソプロテレノールを用いた慢性カテコラミン負荷マウスの心筋組織のアポトーシス陽性心筋細胞の割合をTUNEL染色で評価した。慢性カテコラミン刺激により誘導される心筋細胞のアポトーシスをビダラビンとV2Eは同等に抑制した(n=4-6, means+SE)（図12）。
　ビダラビン、V2E、V3E、およびV5Eの中枢移行性を、ストリキニーネ投与によりマウスに惹起される強直伸展性痙攣および死亡に対する拮抗作用により評価した。生理食塩水に溶解したストリキニーネ硝酸塩をマウス（C57BL/6N：日本エスエルシー，雄，10-12週齢）の頚背部皮下に1.5 mg/kgとなるように投与し、強直伸展性痙攣を起こし死亡に至るまでの時間を計測した。ビダラビン、V2E、V3E、およびV5Eは生理食塩水に溶解または懸濁させ、ストリキニーネ投与の15分前に腹腔内に投与した。
　ビダラビンはヘルペス脳炎治療薬として臨床応用され中枢移行性が確認されているが150 mg/kg（0.525 mmol/kg）、300 mg/kg（1.05 mmol/kg）で容量依存的にストリキニーネによる痙攣死までの時間を有意に延長させた。一方、V2E、V3E、およびV5Eはビダラビンと同様の投与量において、死亡までの時間を延長しなかった。すなわちV2E, V3E, V5Eはいずれの薬剤も、ストリキニーネによる死亡発現率には影響を与えず中枢移行性がきわめて低いことが示唆された。なおいずれの薬剤を用いた実験でも死亡率は100%であった（n=4-10, means+SE）（図13）。
　イソフルレンを用いてマウスを吸入麻酔後、心内心電図を記録する目的で口腔内から心電図アンプに接続した電極カテーテル（Millar: Model EPR800、サイズ1.1 F、長さ4.5 cm）をゆっくりと食道に挿入し、P波が最も大きく記録される部位で電極カテーテルを固定した。固定した電極カテーテルは位置が動かないよう慎重に電気刺激装置に接続し、以後は体表面心電図をII誘導で記録した。次に2.5 mAの電圧刺激を30 msec間隔で60秒間加えることで、その後心房細動が一過性に誘発される。体表面心電図上、基線からP波が消失するとともに、R-R間隔が一定でなく脈が不整になることを確認できる時間を心房細動持続時間とした。
　オスモティックミニポンプ(Alzet: 2001)を用いて正常野生型マウス(C57BL/6N)にDMSOに溶解したビダラビン（15mg/kg/day)、V2E、V3E、およびV5E（19.8 mg/kg/day）、またはDMSOのみを投与し、上記の条件で心房細動を誘発して正常洞リズムに戻るまでの心房細動持続時間を測定した（図14）。正常洞リズムが5分間以上持続し、心房細動の再発現がない事を確認して実験終了とした。なお、ヘルペス治療において、ヒトに対して認可されているビダラビンの最大投与量は15mg/kg/dayを10日間である。
ビダラビン、V2E、V3E、ならびにV5Eはペーシングにより誘発された心房細動が正常洞リズムにもどるまでの時間を有意に短縮した (n=4-8，means±SE)。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明は、心不全、心筋梗塞、不整脈などの予防及び/又は治療に利用可能である。

Claims (17)

  1. 下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1、R2及びR3は、それぞれ、独立に、水素原子又は酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基であるが、但し、R1、R2及びR3のすべてが水素原子であることはない）
  2. 酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基が、
    次式：Ｂ－（ＣＨ2）n－ＣＯ－
    （式中、ｎは１～４の整数であり、Bは酸性若しくは塩基性置換基である。）
    で表される基である請求項１記載の化合物。
  3. 酸性若しくは塩基性置換基が、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基である請求項１又は２記載の化合物。
  4. 下記のいずれかの式で表される請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  5. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含むアデニル酸シクラーゼ活性調節剤。
  6. アデニル酸シクラーゼが心臓型アデニル酸シクラーゼである請求項５記載の薬剤。
  7. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む医薬組成物。
  8. ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療に用いられる請求項７記載の医薬組成物。
  9. ベータ遮断剤の適応症が、心不全、心筋梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症及びそれらに関連する病態および疾患から成る群より選択される請求項８記載の医薬組成物。
  10. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む食品組成物。
  11. アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のために用いられる請求項１０記載の食品組成物。
  12. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法。
  13. ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療のための請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
  14. ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法に使用するための請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  15. 請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の有効量を被験者に投与することを含む、アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法。
  16. アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のための請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
  17. アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法に使用するための請求項１～４のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
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