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WO2011121224A2 - Elements orthodontiques elastiques aptes a liberer de la chlorhexidine faiblement soluble dans la salive - Google Patents

Elements orthodontiques elastiques aptes a liberer de la chlorhexidine faiblement soluble dans la salive Download PDF

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WO2011121224A2
WO2011121224A2 PCT/FR2011/050683 FR2011050683W WO2011121224A2 WO 2011121224 A2 WO2011121224 A2 WO 2011121224A2 FR 2011050683 W FR2011050683 W FR 2011050683W WO 2011121224 A2 WO2011121224 A2 WO 2011121224A2
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WO
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chlorhexidine
release
chx
day
element according
Prior art date
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PCT/FR2011/050683
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WO2011121224A3 (fr
Inventor
Jacques Doury
Françoise FALSON
Fabrice Pirot
Truc Thanh Ngoc Huynh
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Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of WO2011121224A2 publication Critical patent/WO2011121224A2/fr
Publication of WO2011121224A3 publication Critical patent/WO2011121224A3/fr
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of orthodontics. More specifically, the present invention relates to orthodontic chains or elastics, more commonly referred to as orthodontic elastic elements, comprising chlorhexidine in a form slightly soluble in water.
  • chlorhexidine salts which are soluble in water, but of chlorhexidine base. or a form or derivative of chlorhexidine even less soluble in water than chlorhexidine base, to prolong the release of the active ingredient or reduce the necessary dose of active ingredient to be incorporated.
  • the present invention relates to orthodontic elastic elements intended to be positioned on the teeth of a subject, chosen from orthodontic chains and elastics, comprising an elastic polymeric matrix, in which chlorhexidine is dispersed and is intended to be gradually released into the saliva of the subject, chlorhexidine being in a form slightly soluble in water selected from its base form or in a form less soluble in water than its salt digluconate.
  • the polymeric matrix consists of one or more hydrophobic polymers. Chlorhexidine is thus intended to be released gradually, in particular into the saliva of the subject, water or any aqueous medium, in this form slightly soluble in water.
  • Such elastic orthodontic elements containing the chlorhexidine base or a less water-soluble chlorhexidine derivative than chlorhexidine digluconate allow a continuous release of the antiseptic at an effective local concentration.
  • the chlorhexidine has in vitro a release rate of 0.001 mg to 1.1 mg, preferably 0.01 to 0.2 mg per gram of total polymer present in the element. elastic and per day over a period of at least 30 days in a reference medium consisting of an aqueous solution of sodium chloride at 9 g / l (corresponding to 0.9%) maintained at a chlorhexidine concentration of less than 10% chlorhexidine base in the reference medium.
  • the release may be greater, but then there is a stabilization of the release rate which advantageously will be 0.001 mg to 1.1 mg preferably 0.01 to 0 , 2 mg per gram of total polymer present in the elastic element and per day for a period of at least 30 days, as indicated above
  • chlorhexidine is present within the polymeric matrix in its base form or in the form of its optionally formulated diacetate salt.
  • the chlorhexidine is released in a form which has a solubility in water of less than or equal to 3%, preferably less than or equal to 0.1% (corresponding to 1 g / l) at a temperature belonging to the range. 20-30 ° C.
  • chlorhexidine salts such as diacetate and digluconate have a solubility of the order of 2% and 70%, respectively.
  • this salt should be formulated or encapsulated in systems to reduce its solubility as formulations of the Nanochlorex® type, in particular described in International Journal of Pharmaceutics, 2007, 334, 166-172.
  • the amount of chlorhexidine, present in its base form or in another form such as its diacetate form is such that the chlorhexidine base represents from 0.1 to 60%, preferably from 0.1 to 20% by weight. mass, and preferably 1 to 10%, or even 1 to 3% relative to the total mass of polymer present in the elastic member.
  • the polymeric matrix is chosen from natural, synthetic, semi-natural semi-synthetic rubbers, thermoplastic polymers and their mixtures.
  • the polymeric matrix consists of one or more hydrophobic polymers, that is to say, insoluble in water.
  • the polymeric matrix consists of one or more polyurethanes and / or polyethers.
  • the elastic element consists exclusively of a single polymeric matrix or a multilayer polymeric system, the chlorhexidine being dispersed in a middle layer.
  • Multi-layer polymeric system means a sandwich type system.
  • the tank / membrane or capsule type systems are not multi-layer polymer systems, within the meaning of the invention.
  • the polymer matrix in which the chlorhexidine is dispersed may be directly in contact with the outside, on at least a portion of its surface.
  • an outer membrane completely surrounding the polymer matrix in which the chlorhexidine is dispersed as described by Mirth et al. supra which limits the release of chlorhexidine, is not present.
  • the orthodontic elements according to the invention are in the form of elastics or chains which will be placed in the mouth of a subject and attached directly to the tooth or on orthodontic rings.
  • the chlorhexidine is released by the elastic element into the mouth of the subject, at an effective amount for an extended period and may be conveyed by the saliva in contact with the tooth and gums.
  • chlorhexidine in a form where it is poorly soluble in an aqueous medium, such as saliva, in which it is intended to be released. This thus makes it possible to limit its release rate and thus to obtain, with lower doses of chlorhexidine present within the elastic elements, a sufficient release and spread over time. Chlorhexidine is therefore used in a form slightly soluble in water, which has, as a result, a limited diffusion from the polymer matrix. This promotes a more regular, continuous and prolonged release over time.
  • the elastic orthodontic elements according to the invention are able to release chlorhexidine slightly soluble in saliva.
  • the orthodontic elements according to the invention release, once in place in the mouth of the subjects, an effective concentration of chlorhexidine, at the level of the tooth and the gum.
  • chlorhexidine in a form where it is poorly soluble in water, the inventors have been able to adapt and control its release rate.
  • the elastic elements according to the invention may be used to prevent or treat diseases periodontal infections in children and adults with an orthodontic treatment system or device.
  • chlorhexidine may be present within the polymeric matrix, either in the form of its base, or in the form of an association that reduces the solubility of chlorhexidine in aqueous medium.
  • Chlorhexidine can be in the polymer matrix, directly in the free base form, a salt such as diacetate or formulated, for example in a capsule system or included in cyclodextrin, or associated with an amphiphilic substance acting as a surfactant.
  • formulations of the Nanochlorex® type in particular described in International Journal of Pharmaceutics, 2007, 334, 166-172, or formulations as described in patent applications WO 2009/138606 and WO 99/39700 may be used.
  • the matrix in which the chlorhexidine is dispersed, consists of an elastic polymer.
  • elastic polymer is meant a polymer of the elastomer type which is able to withstand very large deformations much greater than 100% of its length and reversibly.
  • elastic polymeric materials mention may be made of natural rubbers, synthetic rubbers, semi-natural, semi-synthetic rubbers and thermoplastic polymers, as well as mixtures thereof.
  • elastomers commonly used in the medical field, such as fluoroelastomers, latex, neoprene, polyacrylics, polybutadiene, polyethers and especially polyethers, can be used in the context of the invention.
  • the biocompatible and hydrophobic polymers will be preferred.
  • the polymers mentioned on pages 9 and 10 of application WO 89/06523 may be used for the design of the orthodontic elements according to the invention.
  • the polymeric matrix consists of a polyurethane or a polyether, or a mixture of these.
  • Chlorhexidine may be incorporated in the polymeric matrix in the molecular state or in dispersion in a composition mentioned above.
  • the elastic polymeric element may in particular consist of a homogeneous polymeric matrix (which will be called a homogeneous matrix system) in which the free or formulated chlorhexidine is dispersed, or may be in the form of a "sandwich” structure or "Multilayer” (which will be called sandwich system).
  • the chlorhexidine can then be dispersed in one of the layers, and in particular in one of the central layers of the multilayer structure.
  • a sandwich system comprises at least three layers, and in particular three layers, and the chlorhexidine is disposed in the central or middle layer (or one of the central layers if the system has more than three layers).
  • the different layers may consist of an identical elastic polymer or of different elastic polymers.
  • the outer layers are an obstacle that must pass through the chlorhexidine before being released into the external environment . Also, the outer layers will, first of all, have to hydrate, then the chlorhexidine will have to diffuse through these layers, to reach the environment where it must be released.
  • Chlorhexidine is either distributed in the mass of the polymer, or in one or more layers, at concentrations of 0.1 to 60% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, and preferably from 1 to 10% or even from 1 to 3% relative to the total mass of polymer present in the elastic element. Chlorhexidine may be dispersed or dissolved in the polymer matrix, optionally in a previously described formulation or combination. It is possible that the elastic element comprises one or more additives, in particular additives modifying the dissolution of chlorhexidine, or making it possible to mask its taste or to impart an aroma to the system. In particular, the following additives may be present: fluorine, cyclodextrin, sorbitol, natural or synthetic flavoring ...
  • the elastic orthodontic elements in accordance with the invention do not contain any elements likely to increase the solubility of chlorhexidine base in an aqueous medium, such as solvents or co-solvents, such as propylene glycol, used in particular in the patent application. WO 89/06523.
  • the polymeric elements may, for example, be prepared by a method with solvent evaporation after deposition of a single layer (homogeneous matrix system) or of several layers (sandwich system) of polymers in a mold of shape adapted to the geometry of the polymer. final element, in particular of the chain or elastic type.
  • a single layer homogeneous matrix system
  • sandwich system layers
  • final element in particular of the chain or elastic type.
  • CHX B chlorhexidine in the base form
  • CHX DG chlorhexidine digluconate
  • CHX DA chlorhexidine diacetate
  • FIGURE 1 shows release kinetics of 20% CHX DA and CHX DG sandwich chains.
  • FIGURE 2A shows release kinetics of 2% CHX B matrix chains.
  • FIGURE 2B shows release kinetics of 10% CHX B matrix chains.
  • FIGURE 2C shows release kinetics of 20% CHX B matrix chains.
  • FIGURE 3A shows release kinetics of 2% CHX DA matrix chains.
  • FIGURE 3B shows release kinetics of 2% CHX B matrix chains.
  • Three-layer sandwich-type chains are prepared according to the following steps:
  • the mixture (B) is deposited on the first layer of the sandwich system in the mold (M),
  • Chains consisting of a homogeneous matrix are prepared according to the following steps:
  • the chain into 20 ml of the receiving liquid (R) consisting of a 0.9% aqueous solution of sodium chloride.
  • the results are expressed, at different sampling times, in cumulative released quantity Q t in the recipient medium and percentage Qt / Qo (%) of accumulated released amount relative to the initial quantity Q 0 in the tested system.
  • the release flux,] Q / t, released amount (mg) per unit of time (day) and per g of polymer, are calculated in the linear portions of the release curves (linear regression)
  • the release profiles of the two salts of CHX present at the first day a rate of 0.76 mg / day and 1.51 mg / day respectively for Diacetate and Digluconate. These speeds decrease the respective values of 0,038mg / day and 0.063 mg / d (corresponding respectively to 0.76 and 1.26 mg / day / g of polymer) and maintained constant until the 42 th day. Both systems therefore allow a constant release over a long period which corresponds to two or three times the duration of installation of the orthodontic chains. Nevertheless, chlorhexidine digluconate is released much faster than diacetate.
  • the CHX Base matrix chains release chlorhexidine at a constant rate for periods largely corresponding to the normal use time (study time 20d, 10d and 44d according to the three systems tested). In any case, the remaining amount of CHX base in the system shows that the release can still be prolonged over several days.
  • the release fluxes are low and constant (0.1 mg / day / g of polymer) for 20 days for concentrations 2% and 10% tested.
  • the system 20% loaded has a higher release (2.44 mg / day / g-polymer) to the 19 th day and then the kinetics decreases to 0.71 mg / day / g polymer of between 22 and 44 days. This decrease in transfer rate does not alter the potential for antiseptic activity, the concentration released in the receiving medium remains higher than the minimum inhibitory concentration of the bacterial strains of the oral flora.
  • the artificial saliva-type recipient is composed of a water-based ionic mixture commonly used to mimic saliva (composition derived from ref 3.Y.Gal et al., Talanta 53, 2001, 1103-1115)
  • composition derived from ref 3.Y.Gal et al., Talanta 53, 2001, 1103-1115 The kinetics of release are determined over 34 days. For this system there appear three successive regimes of liberation:
  • a 0.2% CHX DA sandwich chain or an uncharged CHX DA chain was submerged in 2 ml of a bacterial suspension (105 CFU / ml) in 0.9% NaCl aqueous solution. After each 24 hours of incubation, the chains were removed from the bacterial suspension and were re-placed in 2 ml of a previously prepared bacterial suspension (105 CFU / ml). All bacterial suspensions after 24 hours of contact with either a 0.2% CHX DA sandwich chain or an unfilled chain were enumerated after neutralization of CHX DA. Furthermore, the bacterial suspensions after 24 hours of contact with the 0.2% CHX DA sandwich chains were assayed for CHX DA concentrations by HPLC after filtration on a polycarbonate filter (pore diameter 0.2 ⁇ ). .
  • the neutralizing solution for suppression of the antibacterial activity of CHX DA consists of 1% (w / v) polysorbate 80, 0.1% (w / v) Triton-X 100, 0.2% (w / v) sodium thioglycolate and 0.3% (w / v) sodium thiosulfate dissolved in sterile distilled water. After incubating the Petri dishes at 37 ° C for 24 hours, the number of forming colonies of each bacterial suspension was counted. The index of the antibacterial effect was calculated as follows [1]:
  • chlorhexidine diacetate-loaded systems show a clear inhibition zone and concentration concentration.
  • systems loaded with chlorhexidine diacetate showed a decrease of CFU of S. epidermidis by 10 5 , which was maintained for three consecutive days.

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Abstract

La présente invention a pour objet des éléments élastiques à visée orthodontique destinés à être positionnés sur les dents d'un sujet, comprenant une matrice polymérique élastique, dans laquelle de la chlorhexidine est dispersée, caractérisés en ce que la chlorhexidine est sous sa forme de base ou sous une forme moins soluble dans l'eau que la chlorhexidine digluconate et est destinée à être libérée progressivement dans la salive du sujet.

Description

ELEMENTS ORTHODONTIQUES ELASTIQUES APTES A LIBERER DE LA CHLORHEXIDINE FAIBLEMENT SOLUBLE DANS LA SALIVE
La présente invention concerne le domaine technique de l'orthodontie. Plus précisément, la présente invention a pour objet des chaînettes ou élastiques orthodontiques, plus généralement nommés éléments élastiques à visée orthodontique, comportant de la chlorhexidine sous une forme faiblement soluble dans l'eau.
Les systèmes commercialisés pour la mécanique orthodontique chez les enfants ou adultes n'ont pas d'activité pharmacologique et leur présence génère même des pathologies locales. En général, des antiseptiques sont utilisés en complément, notamment en bain de bouche. La chlorhexidine, notamment, est actuellement utilisée sous forme principalement de digluconate de chlorhexidine à 0,12% en bains de bouche quotidiens. L'observance du traitement est faible car contraignant sur une longue durée.
Dans la demande de brevet WO89/06523, il a été envisagé d'incorporer un agent pharmacologique à des éléments orthodontiques élastiques. Dans les exemples, les agents incorporés tels que le digluconate de chlorhexidine sont solubles dans l'eau. Dans le cas où des agents insolubles sont envisagés, variante d'ailleurs non exemplifiée dans le cas de la chlorhexidine, il est prévu d'ajouter du propylène glycol à la formulation, jouant le rôle de solubilisant de l'agent pharmacologique.
Bien au contraire, dans le cadre de l'invention, les inventeurs ont mis en évidence, qu'il était préférable, non pas d'incorporer au sein des éléments polymériques des sels de chlorhexidine solubles dans l'eau, mais de la chlorhexidine base ou une forme ou dérivé de la chlorhexidine encore moins soluble dans l'eau que la chlorhexidine base, pour prolonger la libération du principe actif ou encore diminuer la dose nécessaire de principe actif à incorporer.
La publication de D.B.Mirth et al. , dans J Den Res August 1989 décrit des systèmes réservoir comprenant de la chlorhexidine entouré d'une membrane élaborés à partir de copolymères Hydroxy-ethylméthacrylate et Méthylméthacrylate. Tout d'abord, dans cette publication, certes la libération de chlorhexidine est étalée dans le temps, mais cette dernière est évaluée dans l'eau et non dans une solution physiologique ou une solution pouvant mimer la salive et, de plus, la quantité de sel est telle que 80% en masse du système est constitué de chlorhexidine diacétate. Par ailleurs, les systèmes décrits se trouvent sous la forme de « pellets ».
Dans ce contexte, la présente invention a pour objet des éléments élastiques à visée orthodontique destinés à être positionnés sur les dents d'un sujet, choisis parmi les chaînettes et élastiques orthodontiques, comprenant une matrice polymérique élastique, dans laquelle de la chlorhexidine est dispersée et est destinée à être libérée progressivement dans la salive du sujet, la chlorhexidine étant sous une forme peu soluble dans l'eau choisie parmi sa forme base ou sous une forme moins soluble dans l'eau que son sel digluconate. La matrice polymérique est constituée de un ou plusieurs polymères hydrophobes. La chlorhexidine est ainsi destinée à être libérée progressivement, en particulier dans la salive du sujet, l'eau ou tout milieu aqueux, sous cette forme peu soluble dans l'eau. De tels éléments orthodontiques élastiques contenant la chlorhexidine base ou un dérivé de la chlorhexidine moins soluble dans l'eau que la chlorhexidine digluconate permettent une libération continue de l'antiseptique à une concentration locale efficace.
Notamment, à partir des éléments élastiques selon l'invention, la chlorhexidine présente in vitro une vitesse de libération de 0,001 mg à 1,1 mg de préférence de 0,01 à 0,2 mg par gramme de polymère total présent dans l'élément élastique et par jour sur une durée d'au moins 30 jours dans un milieu de référence constitué d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 9g/l (correspondant à 0,9%) maintenue à une concentration en chlorhexidine inférieure à 10% de la chlorhexidine base dans le milieu de référence. Le premier voire les deux trois premiers jours, la libération peut être plus importante, mais ensuite on assiste à une stabilisation de la vitesse de libération qui, de façon avantageuse sera de 0,001 mg à 1,1 mg de préférence de 0,01 à 0,2 mg par gramme de polymère total présent dans l'élément élastique et par jour sur une durée d'au moins 30 jours, comme indiqué précédemment
Selon un mode de réalisation, la chlorhexidine est présente au sein de la matrice polymérique sous sa forme base ou sous la forme de son sel de diacétate éventuellement formulé.
De façon avantageuse, la chlorhexidine est libérée sous une forme qui présente une solubilité dans l'eau inférieure ou égale à 3%, de préférence inférieure ou égale à 0,1% (correspondant à lg/l) à une température appartenant à la gamme 20-30°C. A titre comparatif, les sels de chlorhexidine comme le diacétate et le digluconate présentent respectivement une solubilité de l'ordre de 2 % et 70%. Aussi, si un sel de diacétate notamment est utilisé, si l'on souhaite obtenir une telle solubilité, ce sel devra être formulé ou encapsulé dans des systèmes permettant de diminuer sa solubilité comme des formulations du type Nanochlorex®, notamment décrites dans International Journal of Pharmaceutics, 2007, 334, 166-172.
De façon avantageuse, la quantité de chlorhexidine, présente sous sa forme base ou sous une autre forme telle que sa forme diacétate, est telle que la chlorhexidine base représente de 0,1 à 60%, de préférence de 0,1 à 20% en masse, et préférentiellement de 1 à 10 %, voire de 1 à 3% par rapport à la masse totale de polymère présent dans l'élément élastique.
A titre d'exemples, la matrice polymérique est choisie parmi les caoutchoucs naturels, synthétiques, semi-naturels semi-synthétiques, les polymères thermoplastiques et leurs mélanges. Compte tenu de l'application, la matrice polymérique est constituée d'un ou plusieurs polymères hydrophobes, c'est-à-dire insolubles dans l'eau. En particulier, la matrice polymérique est constituée d'un ou plusieurs polyuréthane et / ou polyéthers.
Selon des variantes de réalisation, l'élément élastique est constitué exclusivement d'une matrice polymérique unique ou d'un système polymérique multi-couches, la chlorhexidine étant dispersée dans une couche médiane. Par système polymérique multi-couches, on entend un système de type sandwich. Les systèmes de type réservoir/membrane ou capsule ne sont pas des systèmes polymériques multi-couches, au sens de l'invention. Dans le cadre de l'invention, selon un mode de réalisation particulier, la matrice polymérique dans laquelle la chlorhexidine est dispersée pourra être directement en contact avec l'extérieur, sur au moins une partie de sa surface. Selon une variante de réalisation, une membrane externe entourant complètement la matrice polymérique dans laquelle la chlorhexidine est dispersée comme décrit par Mirth et al. supra qui vient limiter la libération de la chlorhexidine, n'est pas présente.
Les éléments orthodontiques selon l'invention se présentent sous la forme d'élastiques ou de chaînettes qui vont être placés dans la bouche d'un sujet et attachés directement sur la dent ou sur des bagues orthodontiques. Dans le cadre de l'invention, la chlorhexidine est libérée par l'élément élastique dans la bouche du sujet, à une quantité efficace pendant une période étendue et pourra être véhiculée par la salive au contact de la dent et des gencives.
Une des caractéristiques essentielles de l'invention est d'utiliser la chlorhexidine sous une forme où elle est faiblement soluble dans un milieu aqueux, telle que la salive, dans lequel elle est destinée à être libérée. Cela permet ainsi de limiter sa vitesse de libération et donc d'obtenir, avec des doses plus faibles de chlorhexidine présentes au sein des éléments élastiques, une libération suffisante et étalée dans le temps. La chlorhexidine est donc utilisée sous une forme peu soluble dans l'eau, qui possède, de ce fait, une diffusion limitée à partir de la matrice polymérique. Ceci favorise une libération plus régulière, continue et prolongée dans le temps. Les éléments orthodontiques élastiques selon l'invention sont aptes à libérer de la chlorhexidine faiblement soluble dans la salive.
Les éléments orthodontiques selon l'invention libèrent, une fois en place dans la bouche des sujets, une concentration efficace en chlorhexidine, au niveau de la dent et de la gencive. En utilisant la chlorhexidine sous une forme où elle est peu soluble dans l'eau, les inventeurs ont pu adapter et contrôler sa vitesse de libération. Aussi, les éléments élastiques conformes à l'invention pourront être utilisés pour prévenir ou traiter les maladies parodontales chez les enfants et adultes, porteurs d'un système ou appareil de traitement orthodontique.
Aussi, la chlorhexidine peut être présente au sein de la matrice polymérique, soit sous la forme de sa base, soit sous la forme d'une association qui permet de diminuer la solubilité de la chlorhexidine en milieu aqueux. La chlorhexidine peut se trouver, au sein de la matrice polymère, directement sous la forme de base libre, d'un sel tel que le diacétate ou formulée, par exemple dans un système de capsules ou incluse dans de la cyclodextrine, ou encore associée à une substance amphiphile jouant le rôle de surfactant. Notamment des formulations du type Nanochlorex®, notamment décrites dans International Journal of Pharmaceutics, 2007, 334, 166-172 ou encore des formulations telles que décrites dans les demandes de brevet WO 2009/138606 et WO 99/39700 pourront être utilisées.
La matrice, au sein de laquelle est dispersée la chlorhexidine, est constituée d'un polymère élastique. Par polymère élastique, on entend un polymère du type élastomère qui est apte à supporter de très grandes déformations bien supérieures à 100% de sa longueur et ce de manière réversible. A titre d'exemples de matériaux polymères élastiques, on peut citer les caoutchoucs naturels, les caoutchoucs synthétiques, les caoutchoucs semi-naturels, semi-synthétiques et les polymères thermoplastiques, ainsi que leurs mélanges.
En particulier, peuvent être mis en œuvre, dans le cadre de l'invention, les élastomères, couramment utilisés dans le domaine médical, tels que les fluoroélastomères, le latex, le néoprène, les polyacryliques, le polybutadiène, les polyéthers et notamment les polyéthers bloc amide, le polyisoprène, les polyuréthanes, le santoprène, les silicones et le caoutchouc styrène- butadiène, seul ou en mélange.
Bien entendu, compte tenu de l'application, les polymères biocompatibles et hydrophobes seront préférés. Notamment, les polymères cités en page 9 et 10 de la demande WO 89/06523 pourront être utilisés pour la conception des éléments orthodontiques selon l'invention. Selon une variante avantageuse, la matrice polymérique est constituée d'un polyuréthane ou d'un polyéther, ou d'un mélange de ces derniers.
La chlorhexidine peut être incorporée dans la matrice polymérique à l'état moléculaire ou en dispersion dans une composition ci-dessus mentionnée. L'élément polymérique élastique peut notamment être constitué d'une matrice polymérique homogène (que l'on nommera système matriciel homogène) dans laquelle la chlorhexidine libre ou formulée est dispersée, ou bien se présenter sous la forme d'une structure « sandwich » ou « multicouches » (que l'on nommera système sandwich). La chlorhexidine peut alors être dispersée dans l'une des couches, et en particulier dans l'une des couches centrales de la structure multicouches. De façon préférée, un système sandwich, comporte au moins trois couches, et en particulier trois couches, et la chlorhexidine est disposée dans la couche centrale ou médiane (ou une des couches centrales si le système a plus de trois couches). Les différentes couches peuvent être constituées d'un polymère élastique identique ou de polymères élastiques différents.
Dans le cas d'un système sandwich ou multi-couches, où la chlorhexidine est positionnée uniquement dans une ou plusieurs des couches centrales ou médianes, les couches externes, sont un obstacle que doit franchir la chlorhexidine avant d'être libérée dans le milieu extérieur. Aussi, les couches externes vont, tout d'abord, devoir s'hydrater, puis la chlorhexidine va devoir diffuser au travers de ces couches, afin d'atteindre le milieu où elle doit être libérée.
Dans le cas d'un système matriciel, il existe un contact direct entre la matrice, au sein de laquelle se trouve la chlorhexidine, et l'extérieur. Dans ce cas, c'est la vitesse de transfert au sein de la matrice qui contrôle directement la libération de la chlorhexidine. Il est donc possible, en fonction du système polymérique, de modifier la vitesse de diffusion de la chlorhexidine.
La chlorhexidine est, soit répartie dans la masse du polymère, soit dans une ou plusieurs couches, à des concentrations de 0,1 à 60% en masse, de préférence, de 0,1 à 20% en masse, et préférentiellement de 1 à 10 %, voire de 1 à 3% par rapport à la masse totale de polymère présent dans l'élément élastique. La chlorhexidine peut être dispersée ou dissoute, dans la matrice polymérique, éventuellement sous une formulation ou association précédemment décrite. Il est possible que l'élément élastique comprenne un ou plusieurs additifs, notamment des additifs modifiant la dissolution de la chlorhexidine, ou permettant de masquer son goût ou de conférer un arôme au système. Notamment, les additifs suivants pourront être présents : fluor, cyclodextrine, sorbitol, aromatisant naturel ou de synthèse ...
Par contre, les éléments orthodontiques élastiques conformes à l'invention, ne contiennent aucun éléments susceptibles d'augmenter la solubilité de la chlorhexidine base en milieu aqueux, tels que des solvant ou co-solvant comme le propylène glycol utilisé notamment dans la demande de brevet WO 89/06523.
Les éléments polymériques peuvent, par exemple, être préparés par une méthode avec évaporation de solvants après dépôt d'une couche unique (système matriciel homogène) ou de plusieurs couches (système sandwich) de polymères dans un moule de forme adaptée à la géométrie de l'élément final, notamment de type chaînette ou élastique. Pour le procédé de préparation et notamment de production des éléments élastiques conforme à l'invention, on pourra également se référer au document WO89/06523. Les éléments élastiques selon l'invention seront préparés préalablement à leur positionnement sur les dents et seront fabriqués indépendamment du patient qui va les utiliser.
Les exemples ci-après n'ont nullement un caractère limitatif et permettent d'illustrer l'invention.
Dans les exemples ci-après, on désigne par CHX B, la chlorhexidine sous la forme base, par CHX DG la chlorhexidine digluconate et par CHX DA la chlorhexidine diacétate.
La FIGURE 1 présente une cinétique de libération des chaînettes sandwich de CHX DA et CHX DG à 20%.
La FIGURE 2A présente une cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à 2%. La FIGURE 2B présente une cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à 10%.
La FIGURE 2C présente une cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à 20%.
La FIGURE 3A présente une cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX DA à 2%.
La FIGURE 3B présente une cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à 2%. a) Exemple 1 : préparation de système polymère de type « chaînette sandwich à trois couches »
Des chaînettes du type sandwich à trois couches sont préparées selon les étapes suivantes :
> Dissoudre une quantité de polymère correspondant à 12 maillons de chaînette en polyuréthane commercialisé par la société 3M dans 0,75ml de TétraHydroFurane (solution A concentrée à 67 mg/ml) avec une forte agitation au Vortex,
> Attendre quelques secondes pour que la solution ne contienne plus de bulles d'air,
> Etaler 0,25 ml de solution (A) dans un moule de modelage de la forme des chaînettes désirées,
> Laisser évaporer le solvant,
> Peser la quantité désirée de chlorhexidine et la mettre dans 0,25 ml de la solution (A), le mélange (B) ainsi obtenu est mélangé au Vortex,
> Le mélange (B) est déposé sur la première couche du système sandwich dans le moule (M),
> Laisser évaporer le solvant,
> Compléter la 3ème couche de la chaînette par 0,25 ml de solution (A), Laisser évaporer le solvant. b) Exemple 2 : préparation de système polymère de type « matriciel »
Des chaînettes constituées d'une matrice homogène sont préparées selon les étapes suivantes :
> Prendre 0,75 ml de solution (A) (polymère dans TétraHydroFurane à 67 mg/ml),
> Préparer un mélange (B) constitué de THF additionné de chlorhexidine (à la concentration désirée) et le mixer au Vortex (mélange (C)),
> Prendre 0,25 ml de mélange (C) et l'étaler dans le moule (M) de modelage de la forme des chaînettes désirées,
> Laisser évaporer le solvant.
2 - Études de la cinétique de libération
Méthodologie
- Placer, sous agitation magnétique, la chaînette dans 20 ml de liquide receveur (R) constitué d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 %.
- À temps déterminés, prélever 1 ml de ® et la chaînette,
- Filtrer la solution sur filtre polycarbonate (diamètre de pores 0,45pm) puis doser la CHX dans le filtrat par HPLC,
- Placer de nouveau la chaînette dans 20 ml de (R), sous agitation magnétique,
- Condition : vitesse d'agitation 141 cycles par minute, température « 25°C,
- Les résultats sont exprimés, à différents temps de prélèvement, en quantité libérée cumulée Qt dans le milieu receveur ® et pourcentage Qt/Qo (%) de quantité libérée cumulée par rapport à la quantité initiale Q0 dans le système testé. Les cinétiques de libération Qt cumulée = f(temps) sont représentées à l'aide du logiciel KaleidaGraph version 3.6. Les flux de libération,] = Q/t, quantité libérée (mg) par unité de temps (jour) et par g de polymère, sont calculés dans les parties linéaires des courbes de libération (régression linéaire)
Essai 1 Sels de CHX dans chaînettes sandwich conforme à l'exemple 1 : Effet de la nature du sel de CHX
Résultats 1 Tableau 1 et Figure 1
Chaînettes sandwich CHX DA 20% (10 mg de CHX DA) (cinétique sur 42 jours) (n=3)
Chaînettes sandwich CHX DG 20% (10 mg de CHX DG) (cinétique sur 42 jours) (n=3)
Essai 2 CHX Base dans chaînettes matricielles conformes à l'exemple 2 : Effet de la concentration
Résultats 2-1 Tableau 2-1 et Figure 2- A
Chaînettes matricielles CHX B 2% (1,0 mg de CHX B) (cinétique sur 7 jours) (n=2)
Résultats 2-2 Tableau 2-2 et Figure 2-B
Chaînettes matricielles CHX B 10% (5,0 mg de CHX B) (cinétique sur 10 jours) (n=6)
Résultats 2-3 Tableau 2-3 et Figure 2-C
Chaînettes matricielles CHX B 20% (10,0 mg de CHX B) (cinétique sur 44 jours) (n=2)
Essai 3 CHX DA, CHX Base dans chaînettes matricielles conformes à l'exemple 2 :
Résultats 3-1 Tableau 3-1 et Figure 3-A
Chaînettes matricielles CHX DA 2% (1,0 mg de CHX DA) (cinétique sur 19 jours) (n=3)
Résultats 3-2 Tableau 3-2 et Figure 3-B
Chaînettes matricielles CHX B 2% (1,0 mg de CHX B) (cinétique sur 7 jours) (n=2) Résultats 1 : Sels de CHX à 20% dans les chaînettes sandwich
Tableau 1. Quantités libérées et flux de itération pour CHX DA et CHX DG partir des chaînettes sandwich à 20% exprimées pour 50 mg de polymère
Figure imgf000012_0001
Les profils de libération des deux sels de CHX présentent au premier jour une vitesse de 0,76mg/j et 1,51 mg/ j respectivement pour le Diacétate et le Digluconate. Ces vitesses diminuent aux valeurs respectives de 0,038mg/j et 0,063 mg/j (ce qui correspond respectivement à 0,76 et 1,26 mg/j/g de polymère) et se maintiennent constantes jusqu'au 42ème jour. Les deux systèmes permettent donc une libération constante sur une période longue qui correspond à deux ou trois fois la durée de pose des chaînettes orthodontiques. Néanmoins, le Digluconate de chlorhexidine est libéré beaucoup plus rapidement que le Diacétate.
Résultats 2-1 : Cinétiaue de libération des chaînettes matridelles de CHX B à Ά
Tableau 2-1. Quantité et pourcentage de libération de CHX B à partir des chaînettes matricielles à 2%
Figure imgf000013_0001
Flux de libération de 0 à 1 jour: 0,361 (mg/jour)
Flux de libération de 0 à 1 jour par g de polymère : 7,2 mg/jour/g
Flux de libération de 2 à 18 jours: 0,005 (mg/jour)
Flux de libération de 2 à 18 jours par g de polymère : 0,1 mg/jour/g Résultats 2-2 : Cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à
Tableau 2-2. Quantité et pourcentage de libération de CHX B à partir de 6 chaînettes matricielles à 10%
Quantité cumulée libérée Qt
Heures (mg) Qt/Qo (%)
Temps Jours (j) (h) Moyenne ET Moyen ET
TO 0 0 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000
Tl 1 24 0,9284 0,0268 18,5684 1,0357
T2 3 72 1,1668 0,0508 23,3354 0,6186
T3 4 96 1,3545 0,1216 27,0891 1,9482
T4 5 120 1,4343 0,1164 28,6852 1,9835
T5 6 144 1,4909 0,1210 29,8172 2,0081
T6 7 168 1,5158 0,1257 30,3160 2,2226
T7 8 192 1,5406 0,1214 30,8120 2,2731
T8 10 240 1,5849 0,1264 31,6978 2,3777
Flux de libération de 0 à 1 jour: 0,928 (mg/jour)
Flux de libération de 0 à 1 jour par g de polymère : 18,56 mg/jour/g
Flux de libération de 3 à 10 jours: 0,053 (mg/jour)
Flux de libération de 3 à 10 jours par g de polymère : 1,06 mg/jour/g
Résultats 2-3 : Cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à
Tableau 2-3. Quantité et pourcentage de libération de CHX B à partir de 2 chaînettes matricielles à 20%
Quantité cumulée libérée Qt
Heures (mg) Q./Qo (%)
T Jours G) (h) Moyenne ET Moyen ET
TO 0 0 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000
Tl 1 24 1,1587 0,2580 11,5869 2,5797
T2 2 48 1,5874 0,1765 15,8738 1,7650
T3 3 72 1,7784 0,1699 17,7839 1,6988
T4 4 96 1,9261 0,2158 19,2612 2,1578
T5 5 120 2,0932 0,2064 20,9324 2,0639
T6 7 168 2,2807 0,2612 22,8074 2,6124
T7 8 192 2,5444 0,1255 25,4437 1,2547
T8 9 216 2,7851 0,1395 27,8506 1,3950
T9 10 240 2,9423 0,1996 29,4230 1,9962
T10 12 264 3,0360 0,1996 30,3601 1,6411
TU 13 288 3,1740 0,1996 31,7400 1,3190
T12 15 360 3,3113 0,1996 33,1135 1,1482
T13 16 384 3,3975 0,1996 33,9746 0,6141
T14 17 408 3,4938 0,1996 34,9383 0,7229
T15 18 432 3,5537 0,1996 35,5371 0,6556
T16 19 456 3,6781 0,1996 36,7809 1,1168
T17 22 528 3,9488 0,0905 39,4880 0,9046
T18 23 552 4,0459 0,1421 40,4594 1,4210
T19 29 696 4,2345 0,2819 42,3446 2,8187
T20 30 720 4,2929 0,2729 42,9288 2,7287
T21 31 744 4,3129 0,2770 43,1291 2,7699
T22 32 768 4,3606 0,2878 43,6056 2,8776
T23 36 864 4,4844 0,4168 44,8445 4,1685
T24 39 936 4,5122 0,4288 45,1222 4,2880
T25 40 960 4,5318 0,4208 45,3178 4,2076
T26 41 984 4,5387 0,4241 45,3871 4,2407
T27 43 1032 4,5527 0,4242 45,5268 4,2419
T28 44 1056 4,5583 0,4267 45,5831 4,2671 Flux de libération de 0 à 1 jour: 1,159 (mg/jour)
Flux de libération de 0 à 1 jour par g de polymère : 23,18 mg/jour/g
Flux de libération de 2 à 19 jours: 0,122 (mg/jour)
Flux de libération de 2 à 19 jours par g de polymère: 2,44 (mg/jour/g)
Flux de libération de 22 à 44 jours : 0,0356 (mg /jour)
Trois systèmes ont été étudiés qui diffèrent par la teneur initiale en CHX Base : 2%, 10% et 20%.
Les chaînettes matricielles de CHX Base libèrent la chlorhexidine à vitesse constante sur des durées correspondant largement au temps d'utilisation normal (temps d'étude 20j, lOj et 44j selon les trois systèmes testés). Dans tous les cas, la quantité restante de CHX base dans le système montre que la libération peut encore être prolongée sur plusieurs jours.
Passé le premier jour pendant lequel on observe une libération rapide de la CHX base de la surface du système, les flux de libérations sont faibles et constants (0,1 mg/j/g de polymère) pendant 20 jours pour les concentrations 2% et 10% testées. Le système chargé à 20% présente une libération plus importante (2,44 mg/jour/g de polymère) jusqu'au 19eme jour puis la cinétique diminue à 0,71 mg/j/g de polymère entre 22 et 44 jours. Cette diminution de régime de transfert n'altère pas le potentiel d'activité antiseptique, la concentration libérée dans le milieu récepteur reste supérieure à la concentration minimale inhibitrice des souches bactériennes de la flore buccale.
Résultats 3-1 : Cinétique de libération des chaînettEs matricielles de CHX DA à 2%
Tableau 3-1. Quantité et pourcentage de libération de CHX DA à partir des chaînettes à 2%
Figure imgf000017_0001
Flux de libération de 0 à 2 jours: 0,234 (mg/jour)
Flux de libération de 0 à 2 jours par g de polymère : 4,68 mg/jour/g
Flux de libération de 3 à 19 jours: 0,020 (mg/jour)
Flux de libération de 3 à 19 jours par g de polymère : 0,40 (mg/jour/g) Résultats 3-2 : Cinétique de libération des chaînettes matricielles de CHX B à
2%
Tableau 3-2. Quantité et pourcentage de libération de CHX B à partir des chaînettes matricielles à 2%
Figure imgf000018_0001
Flux de libération de 0 à 1 jour: 0,361 (mg/jour)
Flux de libération de 0 à 1 jour par g de polymère : 7,22 mg/jour/g
Flux de libération de 2 à 18 jour: 0,005 (mg/jour)
Flux de libération de 2 à 18 jour par g de polymère : 0,1 (mg/jour/g)
La comparaison des deux systèmes matriciels contenant la CHX Base ou le Diacétate de chlorhexidine à la même concentration (2%) met en évidence l'importance de la solubilité dans le receveur : il apparaît nettement que le Diacétate de Chlorhexidine (plus soluble que la base) est libéré plus rapidement (0,4 mg/jour/g de polymère) que la CH Base (0,1 mg/jour/g de polymère). Les essais ont été réalisés sur une durée de 19 jours ; la quantité restante de chlorhexidine base dans le système montre que la libération est possible pour des durées supérieures.
L'ensemble des résultats montre la possibilité de contrôler la libération de l'antiseptique à partir de système chaînette polymère de structure matrice ou de structure sandwich ; ces systèmes de technologies simples, testés avec différentes entités de chlorhexidine (base, diacétate) à différentes concentrations (2%, 10%, 20%) montre les possibilités de faire varier et maintenir les flux de libération sur des durées d'utilisation longue (40 jours).
Ces systèmes, même les faiblement dosés (2%) permettent d'avoir une concentration efficace d'antiseptique dans le milieu receveur.
Test de libération sur la chaînette matricielle CHX Base 20% dans un milieu de type salive artificielle (SAGF) :
Le receveur de type salive artificielle est composé d'un mélange hydrique d'ions couramment utilisé pour mimer la salive (composition issue de ref 3.Y.Gal et al, Talanta 53, 2001, 1103-1115) Les cinétiques de libération sont déterminées sur 34 jours. Pour ce système il apparaît trois régimes successifs de libération :
0-3 jours : 1 mg/j (20 mg/jour/g de polymère)
5-7 jours : 0,275 mg/j (5,5 mg/jour/g de polymère)
9-34 jours : 0,022 mg/j (0,544 mg/jour/g de polymère)
Ces résultats sont très similaires à ceux obtenus pour le même système en milieu receveur Eau-NaCI 0,9%. 3. Evaluation activité bactéricide des systèmes polymères chaînettes
L'activité antibactérienne des systèmes des Exemples 1 et 2 est testée par le test de diffusion et le test de suspension contre Staphylococcus epidermidis dans le laboratoire Microbiologie (Université Lyon 1- Faculté de Pharmacie). Test de diffusion en milieu qélosé:
0,1 ml d'une suspension de bactéries (107 UFC/ml) dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9% ont été ensemencées sur une boîte de Pétri contenant de la gélose trypticase soja. Une chaînette sandwich de CHX DA à 0,2% ou une chaînette non chargée de CHX DA y a été déposée. Ces boîtes de Pétri ont été incubées pendant 48 heures à 37°C. A chaque 24 heures, la zone d'inhibition a été mesurée d'une bordure de la zone d'inhibition à l'autre, incluant le diamètre de la chaînette sandwich par le logiciel Image J (Institut Nationale de la Santé, Bestheda, États-Unis). Toutes les expériences ont été réalisées en triple.
Test de suspension:
Une chaînette sandwich de CHX DA à 0,2% ou une chaînette non chargée de CHX DA ont été submergée dans 2 ml d'une suspension de bactéries (105 UFC/ml) dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9%. Après chaque 24 heures d'incubation, les chaînettes ont été prélevées de la suspension de bactéries et ont été placées de nouveau dans 2 ml d'une suspension de bactéries préalablement préparée (105 UFC/ml). Toutes les suspensions de bactéries après 24 heures de contact avec soit une chaînette sandwich de CHX DA à 0,2% soit une chaînette non chargée ont été dénombrées après neutralisation de CHX DA. Par ailleurs, les suspensions de bactéries après 24 heures de contact avec les chaînettes sandwich de CHX DA à 0,2% ont été dosées pour les concentrations en CHX DA par CLHP après une filtration sur filtre polycarbonate (diamètre de pores 0,2 μηη).
Pour le dénombrement des bactéries vivantes, 0,1 ml de suspension de bactéries ont été ensemencées sur une boîte de Pétri contenant de la gélose trypticase soja supplémentée de 10% d'une solution neutralisante. La solution neutralisante pour la suppression de l'activité antibactérienne de CHX DA se compose de 1% (p/v) polysorbate 80, 0,1% (w/v) Triton-X 100, 0,2% (w/v) thioglycolate de sodium et 0,3% (w/v) thiosulfate de sodium dissous dans l'eau distillée stérile. Après l'incubation des boîtes de Pétri à 37°C pour 24 heures, le nombre de colonies formant de chaque suspension de bactéries a été compté. L'indice de l'effet antibactérien a été calculé comme suite [1]:
L'indice de l'effet antibactérien = loglONc - loglONt (Equation 1.)
dont Ne est le titre de la suspension de bactéries (UFC/ml) à temps zéro (Ne = 105 UFC/ml) et Nt est le titre de la suspension de bactéries (UFC/ml) après 24 heures de contact soit avec une chaînette sandwich de CHX DA à 0,2% soit avec une chaînette non chargée. Dans notre expérience, l'indice de 5 indique l'effet antibactérien maximal (Nt = 0 UFC/ml correspondant à une diminution de 105 UFC/ml de bactérie) et l'indice de 0 signifie no effet antibactérien (Nt = Ne = 105 UFC/ml).
Pour le test de diffusion, les systèmes chargés de chlorhexidine diacétate montre une zone d'inhibition claire et concentration dépendante. Dans le test de suspension, les systèmes chargés en chlorhexidine diacétate présentent une diminution de 105 de CFU de S. epidermidis, activité qui est maintenue pendant trois jours consécutifs.
En conclusion, les résultats de cinétiques de libération en milieu d'intérêt physiologique sont concluants sur la possibilité de libération de chlorhexidine sur des périodes de plus de 30 jours. L'activité bactéricide des systèmes a également été prouvée lors des études de libération in vitro de l'antiseptique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Elément élastique à visée orthodontique destiné à être positionné sur les dents d'un sujet, choisi parmi les chaînettes et élastiques orthodontiques, comprenant une matrice polymérique élastique, dans laquelle de la chlorhexidine est dispersée, caractérisé en ce que la matrice polymérique est constituée d'un ou plusieurs polymères hydrophobes et la chlorhexidine est sous une forme peu soluble dans l'eau choisie parmi sa forme base et les formes moins solubles dans l'eau que son sel digluconate et qui est libérée progressivement, sous cette forme peu soluble dans l'eau, une fois l'élément élastique positionné sur les dents du sujet.
2 - Elément selon la revendication 1 caractérisé en ce que la quantité de chlorhexidine est telle que la chlorhexidine base représente de 0,1 à 60%, de préférence de 0,1 à 20% en masse, et préférentiellement de 1 à 10 %, voire de 1 à 3% par rapport à la masse totale de polymère présent dans l'élément élastique.
3 - Elément selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que la matrice polymérique est constituée d'un ou plusieurs polyuréthane et / ou polyéthers.
4 - Elément selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que la chlorhexidine présente in vitro une vitesse de libération de 0,001 mg à 1,1 mg de préférence de 0,01 à 0,2 mg par gramme de polymère total présent dans l'élément élastique et par jour sur une durée d'au moins 30 jours dans un milieu de référence constitué d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 9g/l (correspondant à 0,9%) maintenue à une concentration en chlorhexidine inférieure à 10% de la chlorhexidine base dans le milieu de référence.
5 - Elément selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la chlorhexidine est libérée sous une forme qui présente une solubilité dans l'eau inférieure ou égale à 3%, de préférence inférieure ou égale à 0,1% à une température appartenant à la gamme 20-30°C.
6 - Elément selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la chlorhexidine est présente au sein de la matrice polymérique sous sa forme base ou sous la forme de son sel de diacétate éventuellement formulé. 7 - Elément selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est constitué exclusivement d'une matrice polymérique unique.
8 - Elément selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est constitué exclusivement d'un système polymérique multi-couches, la chlorhexidine étant dispersée dans une couche médiane.
9 - Elément selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est exempt de propylène glycol.
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006523A1 (fr) 1988-01-14 1989-07-27 Ortho-Vacon, Inc. Elements orthodontiques polymeres perfectionnes et procede de traitement orthodontique
WO1999039700A1 (fr) 1998-02-06 1999-08-12 Eurand International S.P.A. Compositions pharmaceutiques se presentant sous forme de nanoparticules comprenant des substances lipidiques et des substances amphiphiles, et procede de preparation connexe
WO2009138606A1 (fr) 2008-04-18 2009-11-19 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveau procede de fabrication de nanocapsules, en l'absence de solvant organique, et nanocapsules ainsi obtenues

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978391A (en) * 1987-11-13 1990-12-18 Dentsply Management Corp. Intraoral medicament delivery and procedure
US5614223A (en) * 1992-05-04 1997-03-25 Digestive Care Inc. Intraoral medicament-releasing device
ATE495714T1 (de) * 2000-09-21 2011-02-15 Align Technology Inc System zur gleichzeitigen zahnrepositionierung und substanzverabreichung
GB0613552D0 (en) * 2006-07-07 2006-08-16 Univ Heriot Watt Resorbable insert

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006523A1 (fr) 1988-01-14 1989-07-27 Ortho-Vacon, Inc. Elements orthodontiques polymeres perfectionnes et procede de traitement orthodontique
WO1999039700A1 (fr) 1998-02-06 1999-08-12 Eurand International S.P.A. Compositions pharmaceutiques se presentant sous forme de nanoparticules comprenant des substances lipidiques et des substances amphiphiles, et procede de preparation connexe
WO2009138606A1 (fr) 2008-04-18 2009-11-19 Universite Claude Bernard Lyon I Nouveau procede de fabrication de nanocapsules, en l'absence de solvant organique, et nanocapsules ainsi obtenues

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Image J", INSTITUT NATIONALE DE LA SANTÉ
"Microbiologie", UNIVERSITÉ LYON 1- FACULTÉ DE PHARMACIE
D.B.MIRTH ET AL., J DEN RES, August 1989 (1989-08-01)
I.Y.GAL ET AL., TALANTA, vol. 53, 2001, pages 1103 - 1115
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 334, 2007, pages 166 - 172
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