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WO2011033194A1 - Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents

Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDF

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WO2011033194A1
WO2011033194A1 PCT/FR2010/000625 FR2010000625W WO2011033194A1 WO 2011033194 A1 WO2011033194 A1 WO 2011033194A1 FR 2010000625 W FR2010000625 W FR 2010000625W WO 2011033194 A1 WO2011033194 A1 WO 2011033194A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
viii
alkylation reaction
ivabradine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2010/000625
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Louis Peglion
Pascal Caignard
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2012529319A priority patent/JP2013505225A/ja
Priority to BR112012005834A priority patent/BR112012005834A2/pt
Priority to AU2010297176A priority patent/AU2010297176B2/en
Priority to CN2010800412745A priority patent/CN102498102A/zh
Priority to EP10773114A priority patent/EP2477970A1/fr
Priority to CA2773064A priority patent/CA2773064C/fr
Priority to KR1020127009706A priority patent/KR101416595B1/ko
Priority to SG2012012316A priority patent/SG178532A1/en
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
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Priority to UAA201204572A priority patent/UA106386C2/ru
Priority to MX2012002818A priority patent/MX2012002818A/es
Priority to US13/496,326 priority patent/US20120172589A1/en
Publication of WO2011033194A1 publication Critical patent/WO2011033194A1/fr
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    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I)
  • Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischaemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, especially supraventricular disorders, and in heart failure.
  • the present invention relates to a process for synthesizing ivabradine of formula (I), its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and their hydrates: characterized in that the compound of formula (VIII) is subjected to:
  • X represents a halogen atom, a mesylate group or a tosylate group
  • ivabradine of formula (I) a particular case of the compounds of formula (VII) and the product of the alkylation reaction of the compound of formula (VIII) with the compound of formula (IX), is isolated and purified and can be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, selected from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulphonic and camphoric, and in their hydrates,
  • a pharmaceutically acceptable acid selected from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane
  • ivabradine of formula (I) is subjected to a catalytic hydrogenation reaction to yield ivabradine of formula (I), which is isolated and purified and then can be converted into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, chosen from the acids hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic and camphoric, and their hydrates.
  • a pharmaceutically acceptable acid chosen from the acids hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methanesulfonic, benzene
  • the base preferentially used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VIII) with the compound of formula (IX) is potassium tert-butoxide.
  • solvents that can be used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VIII) with the compound of formula (IX)
  • the solvent preferentially used to carry out the alkylation reaction of the compound of formula (VIII) with the compound of formula (IX) is dimethylsulfoxide.
  • the compounds of formula (VIIIa), in particular cases of the compounds of formula (VIII) for which X represents a bromine or iodine atom, a mesylate group or a tosylate group, are novel products which are useful as synthesis intermediates in the art. chemical or pharmaceutical industry, especially in the synthesis of ivabradine, its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and their hydrates, and are therefore part of the present invention.
  • Step 1 3-Chloro-N - ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl ⁇ -N-methylpropan-1-amine
  • the organic phase obtained after extraction of the basic aqueous phase with dichloromethane, is washed with distilled water and then dried over MgSO 4 .
  • the residue obtained after concentration under pressure reduced is purified by chromatography on silica (dichloromethane / ethyl acetate: 80/20) and 7.7 g of title product are obtained in the form of crystals.
  • Step n 3- ⁇ 3 - [ ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl]
  • reaction medium After a night of contact at ambient temperature, the reaction medium is poured into distilled water (100 ml) and then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with distilled water and then dried over MgSO 4 . After concentration under reduced pressure, 6.2 g of title product are obtained in the form of an oil (HPLC purity: 88%) and engaged in the next step.
  • Step 3 3- ⁇ 3 - [ ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl ⁇ (methyl) amino] propyl ⁇ -7 , 8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one
  • the oil obtained after drying of the organic phase over MgSO 4 then concentration under pressure is purified by chromatography on silica (dichloromethane / ethanol / NH 4 OH 28%: 95/5 / 0.5) and 2.6 g of title product. are obtained in the form of an oil.
  • Step 4 3- ⁇ 3 - [ ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl ⁇ (methyl) amino] propyl hydrochloride ⁇ -7,8-dimethoxy-l, 3 5 4.5 out-tetrahydro-2 - r -3-benzazepin-2-one
  • Step 1 3-Chloro-N - ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl ⁇ -N-methylpropan-1-amine
  • the organic phase obtained after extraction of the basic aqueous phase with dichloromethane, is washed with distilled water and then dried over MgSO 4. After concentration under reduced pressure, the title product is obtained with a crude mass yield of 82% and a purity of 56%.
  • the reaction crude still contains 40% of (15) -4,5-dimethoxy-1- (methylaminomethyl) benzocyclobutane.
  • Step 2 3- ⁇ 3 - [ ⁇ [(7S) -3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl]
  • Step 3 3- ⁇ 3 - [ ⁇ [(7S) -3,4-Dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-yl] methyl ⁇ (methyl) amino] propyl Hydrochloride ⁇ -7,8-dimethoxy-3 5 4,5-tetrahydro-2 / f-3-benzazepin-2- one to a solution of 5 g of crude product obtained in the preceding stage in acetonitrile (15 mL) , a solution of 6N hydrochloric acid in isopropanol is added. After a night of contact at room temperature, the hydrochloride of the title compound did not precipitate and is therefore not isolable. From the crude compound obtained in the preceding stage, it was impossible to obtain the title product following the procedure described in application WO 2008/065681.

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Abstract

Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I) et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE
ET DE SES SELS D'ADDITION
A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I)
Figure imgf000002_0001
ou 3-{3-[{[(75)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0 534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du composé de formule (II) :
Figure imgf000003_0001
qui est mis en réaction avec le composé de formule (III)
Figure imgf000003_0002
pour conduire au composé de formule (IV)
Figure imgf000003_0003
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.
L'inconvénient de cette voie de synthèse est de conduire à l'ivabradine avec un rendement inférieur à 17 % sur l'ensemble des trois étapes.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, conduisant à l'ivabradine avec un bon rendement.
La demande internationale WO 2008/065681 divulgue un mode de préparation du chlorhydrate de l'ivabradine dans lequel le composé de formule (II) :
Figure imgf000004_0001
est mis en réaction avec le l-bromo-3-chloropropane en présence de carbonate de potassium pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000004_0002
lequel, sans avoir été purifié au préalable, est mis en réaction avec le composé de formule (VI) :
Figure imgf000004_0003
en présence de tert-butylate de potassium dans le diméthylsulfoxyde,
pour conduire à l'ivabradine de formule (I) qui est ensuite convertie en son chlorhydrate, sans avoir été purifiée au préalable.
Le rendement global de cette voie de synthèse n'est pas mentionné dans la demande WO 2008/065681.
Or, la Demanderesse a trouvé qu'il n'était pas possible de préparer le chlorhydrate de l'ivabradine en reproduisant le mode opératoire décrit dans la demande WO2008/065681.
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates :
Figure imgf000005_0001
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VIII) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate,
à une réaction d'alkylation par le composé de formule (IX) :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH,
en présence d'une base,
dans un solvant organique,
pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000005_0004
dans laquelle A est tel que défini précédemment, ■ dans le cas où A représente H2C-CH2, l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VII) et produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates,
■ dans le cas où A représente CH=CH, le composé de formule (IV), produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule
(IX), est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire à l'ivabradine de formule (I), qui est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates.
Parmi les bases pouvant être utilisées pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium, le méthanolate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium.
La base préférentiellement utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le tert-butylate de potassium.
Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), on peut citer à titre non limitatif le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane, le diméthylsulfoxyde, le tert-butanol, le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou la N-méthylpyrrolidone.
Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le diméthylsulfoxyde. Les composés de formule (Villa), cas particuliers des composés de formule (VIII) pour lesquels X représente un atome de brome ou d'iode, un groupement mésylate ou un groupement tosylate, sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.
Liste des abréviations utilisées :
DMF : N,N-diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
IR : infrarouge
Les points de fusion (PF) ont été mesurés au banc Kôfler.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3»4,5- tétrahydro-2//-3-benzazépin-2-one
Stade 1 : 3-chloro-N-{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}- V- méthylpropan-l-amine
A une solution de (lS)-4,5-diméthoxy-l-(méthyl aminométhyl)-benzocyclobutane (10 g ; 48 mmol) dans du l-bromo-3-chloropropane (30 mL) est ajouté du carbonate de potassium (9,9 g ; 72 mmol). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau distillée (30 mL) et de dichlorométhane (30 mL). Après décantation, la phase organique est extraite par HCl 2N puis la phase aqueuse est amenée à pH 9-10 après traitement par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. La phase organique, obtenue après extraction de la phase aqueuse basique par du dichlorométhane, est lavée par de l'eau distillée puis séchée sur MgS04. Le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20) et 7,7 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux.
Rendement = 56%
PF = 42-45°C Stade 2 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yI]
méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2- one
A une solution de 7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,6 g ; 11,75 mmol) dans du DMSO est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,49 g ; 13,3 mmol). Après 1 heure de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 3,5 g (12,3 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (4,7 mL). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchées sur MgS04. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (dichlorométane/éthanol/NH4OH 28% : 95/5/0.5) et 3,65 g du produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile (pureté HPLC : 98%) et engagés à l'étape suivante.
Rendement = 66%
IR (pur) : v = 2787, 1645, 1246-1206, 832 cm"1. Stade 3 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7- yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3i4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2- one
A une solution du produit obtenu au stade précédent (3,6 g ; 7,6 mmol) dans l'acétonitrile (40 mL) est ajouté à température ambiante de l'éther chlorhydrique IN (12 mL). Après une nuit de contact, la suspension est refroidie à 0°C puis filtrée. 3 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux blancs.
Rendement = 78% PF = 125-128°C
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5- trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3î4,5- tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one Stade 1 : 3-chloro-N-{[(7S)-3,4-diméthoxybicycIo[4.2.0]octa-1 ,5-trién-7-yl]méthyl}- V- méthylpropan-l-amine
Le produit du titre est préparé en suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple 1.
Stade^ : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]
méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one A une solution de 7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,94 g ; 13,4 mmol) dans du DMSO (12 mL) est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,7 g ; 15,15 mmol). Après 30 minutes de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 4 g (14,1 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (10 mL). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchées sur MgS04. Après concentration sous pression réduite, 6,2 g de produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile (pureté HPLC : 88%) et engagés à l'étape suivante.
Rendement = 87%
IR (pur) : v = 2788, 1656, 1510-1401, 836-760 cm"1.
Stade 3 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl} (méthyl) amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one
Dans un autoclave de 250 mL 4 g du produit obtenu au stade précédent et 2 g de Pd(OH)2 20% humide à 50% sont ajoutés à une solution d'éthanol (90 mL) et d'acide acétique (10 mL). Après 5 h de contact à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 5 bars, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Le résidu obtenu après concentration sous pression réduite est repris dans du dichlorométhane (100 mL) puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. L'huile obtenue après séchage de la phase organique sur MgS04 puis concentration sous pression est purifiée par chromatographie sur silice (dichlorométhane/éthanol/NH OH 28% : 95/5/0,5) et 2,6 g de produit du titre sont obtenus sous la forme d'une huile.
Rendement = 74%
IR (pur) : v = 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 cm"1.
Stade 4 : chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7- yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,354,5-tétrahydro-2 -r-3-benzazépin-2- one
A une solution du produit obtenu au stade précédent (2.6 g ; 5,5 mmol) dans l'acétonitrile (25 mL) est ajouté à température ambiante de l'éthanol chlorhydrique 2,9N (3 mL). Après une nuit de contact, la suspension est filtrée et 2,2 g de produit du titre sont obtenus sous la forme de cristaux blancs.
Rendement = 79%
PF = 123-125°C
EXEMPLE COMPARATIF : Reproduction du mode opératoire décrit dans la demande WO 2008/065681
Stade 1 : 3-chloro-N-{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}-iV- méthylpropan-l-amine
A une solution de (lS)-4,5-diméthoxy-l-(méthyl aminométhyl)-benzocyclobutane (10 g ; 48 mmol) dans du l-bromo-3-chloropropane (30 mL) est ajouté du carbonate de potassium (9,9 g ; 72 mmol). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'eau distillée (30 mL) et de dichlorométhane (30 mL). Après décantation, la phase organique est extraite par HCl 2N puis la phase aqueuse est amenée à pH 9-10 après traitement par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. La phase organique, obtenue après extraction de la phase aqueuse basique par du dichlorométhane, est lavée par de l'eau distillée puis séchée sur MgS04. Après concentration sous pression réduite, le produit du titre est obtenu avec un rendement massique brut de 82% et une pureté de 56%. Le brut réactionnel contient encore 40% de (15)-4,5-diméthoxy-l-(méthyl aminométhyl)- benzocyclobutane.
Stade 2 : 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]
méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,3)4,5-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one
A une solution de 7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazépin-2-one (2,6 g ; 11,75 mmol) dans du DMSO est ajouté à température ambiante du tert-butylate de potassium (1,49 g ; 13,3 mmol). Après 1 heure de contact à température ambiante, est ajoutée une solution de 3,5 g (12,3 mmol) du produit obtenu au stade précédent dans du DMSO (4,7 mL). Après une nuit de contact à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau distillée (100 mL) puis la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées par de l'eau distillée puis séchees sur MgS04. Après concentration sous pression réduite le composé du titre est obtenu avec un rendement brut de 96,8% et une pureté de 55%.
Stade 3 : Chlorhydrate de la 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7- yl]méthyl}(méthyl)amino]propyl}-7,8-diméthoxy-l,354,5-tétrahydro-2/f-3-benzazépin-2- one A une solution de 5 g du produit brut obtenu au stade précédent dans l'acétonitrile (15 mL), est ajouté une solution d'acide chlorhydrique 6N dans l'isopropanol. Après une nuit de contact à température ambiante, le chlorhydrate du composé du titre n'a pas précipité et n'est donc pas isolable. A partir du composé brut obtenu au stade précédent, il a été impossible d'obtenir le produit du titre en suivant le mode opératoire décrit dans la demande WO 2008/065681.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse de l'ivabradine de formule (I), de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de leurs hydrates :
Figure imgf000012_0001
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VIII)
Figure imgf000012_0002
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un groupement tosylate,
à une réaction d'alkylation par le composé de formule (IX) :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH,
en présence d'une base,
dans un solvant organique,
pour conduire au composé de formule (VII) :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle A est tel que défini précédemment,
puis,
■ dans le cas où A représente H2C-CH2, l'ivabradine de formule (I), cas particulier des composés de formule (VII) et produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates,
■ dans le cas où A représente CH=CH, le composé de formule (IV), produit de la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX), est soumis à une réaction d'hydrogénation catalytique pour conduire à l'ivabradine de formule (I), qui est isolée et purifiée puis peut être transformée en ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en leurs hydrates.
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est choisie parmi Phydrure de sodium, le tert-butylate de potassium, le méthanolate de sodium et l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et le carbonate de césium.
3. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la base utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est le teri-butylate de potassium.
4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation du composé de formule (VIII) par le composé de formule (IX) est choisi parmi le tétrahydrofurane, le 1,4-dioxane, le diméthylsulfoxyde, le tert-butanol, le N,N-diméthylformamide, le N V-diméthylacétamide et la N-méthylpyrrolidone.
5. Composé de formule (Villa), cas particulier des composé de formule (VIII) :
(Villa)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, un groupement mésylate ou un groupement tosylate.
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