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WO2011013624A1 - インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents

インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 Download PDF

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WO2011013624A1
WO2011013624A1 PCT/JP2010/062533 JP2010062533W WO2011013624A1 WO 2011013624 A1 WO2011013624 A1 WO 2011013624A1 JP 2010062533 W JP2010062533 W JP 2010062533W WO 2011013624 A1 WO2011013624 A1 WO 2011013624A1
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WO
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group
acceptable salt
alkyl group
compound
atom
Prior art date
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PCT/JP2010/062533
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English (en)
French (fr)
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田谷　和也
直裕 川村
龍大 近藤
近藤　敦志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP10804370.4A priority patent/EP2460791B1/en
Priority to CA2768816A priority patent/CA2768816A1/en
Priority to IN768DEN2012 priority patent/IN2012DN00768A/en
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Definitions

  • the present invention relates to an indole derivative having an EP 1 receptor antagonistic activity useful as a pharmaceutical product, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • OAB overactive bladder syndrome
  • OABs are also sometimes referred to as overactive bladder (OAB).
  • OAB is a disease defined as “a symptom syndrome requiring urgency of urine, usually accompanied by frequent urination and nocturia. Imminent urinary incontinence is not essential”.
  • anticholinergic drugs are first-line drugs for the treatment of OABs.
  • anticholinergic drugs need to be used with sufficient consideration for antimuscarinic effects such as dry mouth and residual urine, and are not necessarily effective for all patients (for example, non-patent literature). 1).
  • development of a therapeutic agent having a mechanism different from that of an anticholinergic agent is desired (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • EP 1 there are four subtypes of EP 2 , EP 3 and EP 4 as receptors for PGE 2 .
  • the EP 1 receptor is present in the lung, skeletal muscle, kidney collecting duct and the like in addition to the bladder and urothelium (see, for example, Non-Patent Document 2).
  • it is expected that therapeutic agents for a desired disease can be developed by changing the selectivity of the PGE 2 receptor subtype and the target organ or target tissue of the drug.
  • a compound represented by the general formula (A) is disclosed as a therapeutic drug for Alzheimer's disease (see, for example, Patent Document 1).
  • a 1 represents —L—CO 2 H and the like
  • a 2 represents a substituted phenyl group
  • a 3 and A 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group. Or a haloalkoxy group or the like
  • L represents — (CH 2 ) n — (CH 2 ) n — or — (CH 2 ) n O (CH 2 ) n —, etc., and each n is independently from 0 to 8 Represents an integer selected.
  • each n is independently from 0 to 8 Represents an integer selected.
  • indole derivatives having an EP 1 receptor antagonistic activity include compounds represented by the chemical structural formula (B) (6- (6-chloro-3-isobutylindol-1-yl) pyridine-2-carboxylate sodium) and Derivatives thereof are disclosed (for example, see Non-Patent Document 5).
  • An object of the present invention is to provide a compound having an EP 1 receptor antagonistic action, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present inventors have intensively studied to find a compound having an EP 1 receptor antagonistic action. As a result, it has been found that the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong EP 1 receptor antagonistic activity, and has led to the present invention.
  • X is a hydrogen atom or a halogen atom;
  • Y 1 is a C 1-6 alkylene group;
  • Y 2 is a single bond or an oxy C 1-6 alkylene group;
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a C 7-10 aralkyl group;
  • R 2 represents the following i) to n): i) a branched C 3-6 alkyl group, j) Halo C 1-6 alkyl group, k) a C 3-6 cycloalkyl group, l)
  • A is the following a) to d):
  • A is the following a) to c):
  • R 2 is the following a) to d): a) a branched C 3-6 alkyl group, b) a C 3-6 cycloalkyl group, c) a group selected from the group consisting of a phenyl group, and d) a 5-membered aromatic heterocyclic group or a 6-membered aromatic heterocyclic group; R 4 is a hydrogen atom or a halogen atom,
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • A is the following a) to e):
  • R 2 is the following a) to c):
  • a group selected from the group consisting of: W 5 is a nitrogen atom or —CR 8c ⁇ ;
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 6e are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, A group selected from a C 1-6 alkoxy group or a cyano group (provided that R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 6e are not all hydrogen atoms at the same time),
  • R 7a , R 7b and R 7c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
  • R 8a , R 8b and R 8c are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
  • the compound according to (3), or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a cyano group (provided that R 8a , R 8b and R 8c are not all hydrogen atoms at the same time).
  • a method for preventing or treating lower urinary tract symptoms comprising administering an effective amount of the compound according to any one of (1) to (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a compound of any one of (1) to (19) or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating lower urinary tract symptoms use.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibited a strong EP 1 receptor antagonism in, for example, an EP 1 receptor antagonism confirmation test. Therefore, the compound (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, treats lower urinary tract symptoms (LUTS), particularly overactive bladder syndrome (OABs), etc., based on EP 1 receptor antagonism. Useful as a drug or prophylactic.
  • LUTS lower urinary tract symptoms
  • OABs overactive bladder syndrome
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • X is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 3 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. .
  • C 1-6 alkyl group means an optionally branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group or an ethyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the “branched C 3-6 alkyl group” means a branched alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethyl A propyl group, an isohexyl group, etc. are mentioned.
  • An isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, or a 1-ethylpropyl group is preferable. More preferred is an isopropyl group, a sec-butyl group or a 1-ethylpropyl group. More preferably, it is a sec-butyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” means an optionally branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. In R 3 , a methoxy group and an ethoxy group are preferable, and a methoxy group is more preferable.
  • halo C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 or 6 same or different halogen atoms.
  • halo C 1-6 alkoxy group means a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 same or different halogen atoms.
  • “Hydroxy C 1-6 alkyl group” means a C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group. Examples thereof include a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfanyl group means a group represented by (C 1-6 alkyl) -S—. Examples thereof include a methylsulfanyl group, an ethylsulfanyl group, a propylsulfanyl group, a butylsulfanyl group, a pentylsulfanyl group, and a hexylsulfanyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a monocyclic saturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably a cyclopropyl group or a cyclopentyl group. More preferably, it is a cyclopropyl group.
  • C 7-10 aralkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an aryl group. Examples thereof include benzyl group, phenethyl group, 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group and the like.
  • 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group means a 5- or 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • it is a 5-membered aromatic heterocyclic group. More preferred is 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group or 3-thienyl group. More preferred is a 3-furyl group or a 3-thienyl group.
  • the “5-membered aromatic heterocyclic group” means a 5-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-thienyl group, or a 3-thienyl group is preferable. More preferred is a 3-furyl group or a 3-thienyl group.
  • 6-membered aromatic heterocyclic group means a 6-membered ring group containing 1 to 4 nitrogen atoms in the ring.
  • a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group, etc. are mentioned.
  • a pyridyl group is preferable, and a 3-pyridyl group is more preferable.
  • C 1-6 alkylene group means a divalent straight chain or molecular chain saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-5 alkylene group means a divalent straight chain or molecular chain saturated hydrocarbon chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • “Oxy C 1-6 alkylene group” means —O—CH 2 —, —O— (CH 2 ) 2 —, —CH 2 —O—CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —O—, — O—CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —O—, —O— (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 3 —O—, —O—CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —O—, —O—C (CH 3 ) 2 —, —C (CH 3 ) 2 —O—, —O— (CH 2 ) 4 —, —O— (CH 2 ) 5 — or —O— (CH 2 ) 6 — is meant.
  • the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and any combination thereof. Any compound is included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers.
  • Compound (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method as necessary.
  • a salt can be an acid addition salt or a salt with a base.
  • Such acid addition salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzene Organic acids such as sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid and aspartic acid And acid addition salts of
  • Examples of the salt with a base include a salt with an inorganic base such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, and a salt with an organic base such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine and lysine.
  • an inorganic base such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt
  • a salt with an organic base such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine and lysine.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
  • EP 1 receptor antagonism as used in the present invention means an action of inhibiting the binding of prostaglandin E 2 (PGE 2 ) to prostaglandin E receptor 1 (EP 1 receptor).
  • EP 1 receptor antagonism decreases the inflow of calcium into the cell and decreases or suppresses the intracellular calcium concentration.
  • the EP 1 receptor antagonism exhibits actions such as smooth muscle relaxation and suppression of sensory nerve stimulation.
  • EP 1 receptor antagonists are useful as therapeutic or prophylactic agents for symptoms such as LUTS, especially OABs, by acting on the bladder, urothelium and the like.
  • the EP 1 receptor antagonism can be evaluated by the potency of inhibiting the amount of calcium inflow into cells by the stimulating action of PGE 2 on the EP 1 receptor.
  • This efficacy can be evaluated by an in vitro test or an in vivo test according to “Pharmacological Test Examples” described in JP-A-2008-214224.
  • substituents are as follows.
  • A is preferably a benzene ring, a pyridine ring, a furan ring or a thiazole ring, more preferably a benzene ring or a pyridine ring.
  • Y 1 is preferably a methylene group, —CH (CH 3 ) — or —C (CH 3 ) 2 —, more preferably a methylene group.
  • Y 2 is preferably a single bond or —O—CH 2 —, more preferably a single bond.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, 1-ethylpropyl group, phenyl group, 5-membered aromatic heterocyclic group, 6-membered aromatic heterocyclic group 1 to independently selected from the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a cyano group A phenyl group whose ring is substituted by three groups; the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group And a 6-membered aromatic heterocycl
  • a group selected from the group consisting of: R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 6e are the following e) to g): e) one of R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 6e is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group or cyano group, the other four groups are hydrogen atoms, f) Two groups out of R 6a , R 6b , R 6c , R 6d and R 6e are each independently a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group,
  • R 3 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a difluoromethoxy group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, methyl A methoxy group, an ethoxy group or a difluoromethoxy group, more preferably a fluorine atom or a methoxy group, and particularly preferably a methoxy group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound comprising a combination of preferred substituents described in (I-1) to (I-7).
  • Embodiment 1 As a preferred embodiment of the present invention, A is the following:
  • X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y 1 is a methylene group
  • Y 2 is a single bond or —O—CH 2 —
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a phenyl group or a 5-membered aromatic heterocyclic group
  • R 3 is a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Specific compounds included in this embodiment include the following compounds.
  • Embodiment 2 Another preferred embodiment of the present invention includes: A is the following:
  • X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y 1 is a methylene group
  • Y 2 is a single bond or —O—CH 2 —
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is an isopropyl group or a sec-butyl group
  • R 3 is a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Specific compounds included in this embodiment include the following compounds. 3- (2-Isopropyl-5-methoxyindol-1-ylmethyl) benzoic acid (Example 9-15), 6- [6-Chloro-5-methoxy-2- (1-methylpropyl) indol-1-ylmethyl Pyridine-2-carboxylic acid (Examples 25-44).
  • Embodiment 3 Another preferred embodiment of the present invention includes: R 1 is a C 1-6 alkyl group.
  • Embodiment 4 Another preferred embodiment of the present invention includes: A is the following:
  • X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y 1 is a methylene group
  • Y 2 is a single bond or —O—CH 2 —
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 2 is an isopropyl group, a sec-butyl group, a phenyl group or a 5-membered aromatic heterocyclic group
  • R 3 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Embodiment 5 Another preferred embodiment of the present invention includes: A is the following:
  • X is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • Y 1 is a methylene group
  • Y 2 is a single bond or —O—CH 2 —
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a 6-membered aromatic heterocyclic group
  • R 3 is a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Specific compounds included in this embodiment include the following compounds. 3- (5-Methoxy-2-pyridin-3-ylindol-1-ylmethyl) benzoic acid (Example 25-13), 6- (6-Fluoro-5-methoxy-2-pyridin-3-ylindole- 1-ylmethyl) pyridine-2-carboxylic acid (Examples 25-33), 6- (6-chloro-5-methoxy-2-pyridin-3-ylindol-1-ylmethyl) pyridine-2-carboxylic acid Examples 25-42).
  • Embodiment 6 Another preferred embodiment of the present invention includes: A is the following:
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent or a 5-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 is a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group;
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • Specific compounds included in this embodiment include the following compounds.
  • 5- [5-methoxy-6-methyl-2-phenylindol-1-ylmethyl] furan-2-carboxylic acid Example 25- 36
  • 5- (6-chloro-2-furan-3-yl-5-methoxyindol-1-ylmethyl) furan-2-carboxylic acid Examples 25-38.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is produced according to the method shown in the following schemes 1 to 3 or a method analogous thereto, other methods described in the literature, or a method analogous thereto. be able to.
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group or C 7-10 aralkyl group (Ia), and R 1 is a hydrogen atom (Ib), respectively. It can be produced according to the method shown in 1 or a method according to it, other methods described in the literature or a method according to them. In addition, when a protecting group is required, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption operations according to a conventional method.
  • R a is a C 1-6 alkyl group or a C 7-10 aralkyl group
  • 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, etc.
  • Step 1-1 Compound (Ia) can be produced by reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a base in a solvent.
  • a solvent used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylimidazolidinone, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the base used include sodium hydride, potassium tert-butoxide, lithium bis (trimethylsilyl) amide and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • This step can be performed by adding sodium iodide, tetra-n-butylammonium bromide, tetra-n-butylammonium iodide or the like as necessary.
  • the compound (2) used at this process can use a commercial item.
  • it can also manufacture by converting the hydroxyl group into a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group etc. by using the corresponding alcohol as a raw material according to the method described in the literature or a method according to them.
  • Step 1-2 Compound (Ib) of the present invention can be produced by treating compound (Ia) of the present invention according to a method for converting an ester group to a carboxy group.
  • a method for converting an ester group to a carboxy group Such methods are well known to those skilled in the art, and can be performed using, for example, the method described in Green & Wuts, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006. it can.
  • R 2 is a phenyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a group consisting of the following: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group A phenyl group whose ring is substituted with 1 to 5 groups independently selected from a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a cyano group, a group consisting of: a halogen atom, C 1 The ring is substituted with 1 to 4 groups independently selected from a -6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a cyano group 6 A membered aromatic heterocyclic group, or a group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group
  • R b is a phenyl group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, The group consisting of: 1 to 5 independently selected from halogen atom, C 1-6 alkyl group, halo C 1-6 alkyl group, hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group and cyano group
  • a phenyl group whose ring is substituted by a group the group consisting of: a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and a cyano group
  • Step 2-1 Compound (4) can be produced by reacting compound (3) with carbon tetrabromide and triphenylphosphine in a solvent.
  • the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (3) used at this process can use a commercial item, and can also manufacture it according to the method of other literature description, or the method according to them.
  • Step 2-2 Compound (5) can be produced by reducing the nitro group of compound (4) using a reducing agent.
  • a nitro group reduction method include a method of using iron, zinc, tin (II) chloride dihydrate or the like as a reducing agent in a solvent.
  • the solvent used include methanol, ethanol, acetic acid, water, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Step 2-3 Compound (7) can be produced by a reductive amination reaction using compound (5) and compound (6).
  • the solvent used include tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethanol, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (6) used at this process can use a commercial item, and can also manufacture it according to the method of other literature description, or the method according to them.
  • Step 2-4 Compound (Ic) of the present invention can be produced by reacting compound (7) with compound (8) in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent.
  • a palladium catalyst and a base include toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethanol, N, N-dimethylformamide, water, a mixed solvent thereof and the like.
  • the palladium catalyst used include palladium (II) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0). be able to.
  • Examples of the base to be used include potassium phosphate, potassium phosphate monohydrate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium fluoride, sodium carbonate and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • This step may be carried out by adding a ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, bis (diphenylphosphino) ferrocene, if necessary.
  • the compound (8) used at this process can use a commercial item, and can also manufacture it according to the method of other literature description, or the method according to them.
  • Step 2-5 Compound (Id) of the present invention can be produced by treating compound (Ic) of the present invention according to the method of Step 1-2.
  • Compound (1) can be a commercially available product, or can be produced according to the method shown in Scheme 3 below or a method analogous thereto, the method described in other literature, or a method analogous thereto.
  • a protecting group when required, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption operations according to a conventional method.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • Step 3-1 Compound (11) can be produced by reacting compound (10) with compound (10) after lithiation of compound (9) using alkyllithium or the like in a solvent.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the alkyllithium used include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like, and sec-butyllithium is preferred.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (9) and (10) used at this process can use a commercial item, and can also be manufactured according to the method of other literature description, or the method according to them.
  • Step 3-2 Compound (1) can be produced by treating compound (11) with an acid in a solvent.
  • the solvent used include dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the acid used include trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • Step 3-3 Compound (13) can be produced by reacting compound (12) with compound (12) after lithiation of compound (9) using alkyllithium or the like in a solvent.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the alkyl lithium used include n-butyl lithium, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium and the like, and sec-butyl lithium is preferable.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C.
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
  • the compound (12) used at this process can use a commercial item, and can also manufacture it according to the method of other literature description, or the method according to them.
  • Step 3-4 Compound (14) can be produced by treating compound (13) under acidic conditions. Such reactions are well known to those skilled in the art, and can be performed using, for example, the method described in Green & Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006. .
  • Step 3-5 Compound (1) can be produced by oxidizing compound (14) in the presence of a palladium catalyst, an oxidizing agent and a base in a solvent.
  • a palladium catalyst examples include N, N-dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • the palladium catalyst used examples include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the oxidizing agent used include mesityl bromide.
  • the base used include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
  • a protective group when required depending on the type of functional group, it can be carried out by appropriately combining introduction and desorption operations according to a conventional method.
  • introduction and elimination of the protecting group see, for example, Theodora W. et al. Green & Peter G. M. The methods described in Wuts, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006 can be mentioned.
  • the intermediate used for producing the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. It can be isolated and purified by solvent extraction, crystallization / recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
  • composition containing compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in various dosage forms depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, sublinguals, etc. It is administered orally or parenterally.
  • compositions are prepared according to known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents. It can be prepared by appropriately mixing or diluting / dissolving with pharmaceutical additives such as emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. Further, when used in combination with drugs other than the EP 1 receptor antagonist, simultaneously or separately each of active ingredients, it can be prepared by formulating the same manner as described above.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention exhibit a strong EP 1 receptor antagonism in the EP 1 receptor antagonistic activity confirmatory test and the like. Therefore, the compound (I) of the present invention can suppress or decrease the intracellular calcium concentration. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used to treat a disease or symptom caused by the activation of EP 1 receptor by PGE 2 stimulating action. It can be used as a medicine or a prophylactic.
  • Examples of diseases that activate the EP 1 receptor by PGE 2 stimulation include lower urinary tract symptoms (LUTS), inflammatory diseases, pain diseases, osteoporosis, cancer, and the like.
  • the pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used as a therapeutic agent or preventive agent for LUTS, inflammatory disease or pain disease. preferable. More preferably, it is LUTS.
  • Examples of the causative diseases of lower urinary tract symptoms include overactive bladder (OAB), prostatic hypertrophy (BPH), cystitis such as interstitial cystitis, prostatitis, and the like.
  • OAB overactive bladder
  • BPH prostatic hypertrophy
  • cystitis such as interstitial cystitis, prostatitis, and the like.
  • “Lower urinary tract symptoms” means urine accumulation symptoms, urination symptoms or post-urination symptoms.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferably used for the treatment or prevention of urinary retention symptoms.
  • Urine accumulation symptoms include urinary urgency, daytime frequent urination, night frequent urination, urinary incontinence (such as stress urinary incontinence, urge urinary incontinence, mixed urinary incontinence, enuresis, nocturia, persistent urinary incontinence), and Bladder perception (increased bladder perception, decreased bladder perception, lack of bladder perception, nonspecific bladder perception, etc.) is included.
  • Compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is urinary urgency, daytime frequent urination, nocturia, urge urinary incontinence, mixed urinary incontinence, enuresis, nocturia, increased bladder perception, or It is preferably used for the treatment or prevention of nonspecific bladder perception. More preferred are urinary urgency, daytime frequent urination, nocturia, urge incontinence, or increased bladder perception.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is particularly preferable for the treatment or prevention of OABs.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in appropriate combination with at least one drug other than the EP 1 receptor antagonist.
  • Examples of the drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof include overactive bladder (OAB), prostatic hypertrophy (PD) having a mechanism of action different from that of the EP 1 receptor antagonist. BPH), cystitis such as interstitial cystitis, and therapeutic agents for prostatitis and the like.
  • OAB overactive bladder
  • PD prostatic hypertrophy
  • BPH prostatic hypertrophy
  • cystitis such as interstitial cystitis
  • therapeutic agents for prostatitis and the like examples of the drug that can be used in combination with the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of such drugs include anticholinergic drugs, ⁇ 1 antagonists, ⁇ agonists, 5 ⁇ -reductase inhibitors, PDE inhibitors, acetylcholinesterase inhibitors, antimale hormones, progesterone hormones, LH-RH analogs, neurokinin inhibitors , anti-diuretics, calcium channel blockers, smooth muscle direct action, tricyclic antidepressants, K channel modulating agents, sodium channel blockers, H 1 blockers, serotonin reuptake inhibitors, norepinephrine reuptake inhibitors, dopamine reuptake Inhibitors, GABA agonists, TRPV1 modulators, endothelin antagonists, 5-HT 1A antagonists, ⁇ 1 agonists, opioid agonists, P 2 X antagonists, COX inhibitors, ⁇ agonists, muscarinic agonists and the like.
  • anticholinergic agents ⁇ 1 antagonists, ⁇ agonists, 5 ⁇ -reductase inhibitors, PDE inhibitors, progesterone hormones, antidiuretics, smooth muscle direct acting agents or tricyclic antidepressants.
  • anticholinergic agent examples include oxybutynin, propiverine, solifenacin, tolterodine, imidafenacin, temiverine, darifenacin, fesoterodine, trospium, propantheline and the like.
  • ⁇ 1 antagonist examples include urapidil, naphthopidyl, tamsulosin, silodosin, prazosin, terazosin, alfuzosin, doxazosin, CR-2991, feduxin and the like.
  • ⁇ agonist examples include YM-178, KUC-7383, KRP-204, SM-350300, TRK-380, amibegron, clenbuterol, SAR-150640, sorabegron and the like.
  • Examples of the “5 ⁇ -reductase inhibitor” include dutasteride, TF-505, finasteride, and izonsteride.
  • PDE inhibitors examples include tadalafil, vardenafil, sildenafil, avanafil, UK-369003, T-0156, AKP-002, etazolate and the like.
  • acetylcholinesterase inhibitor examples include distigmine, donepezil, Z-338, rivastigmine, ganstigmine, BGC-20-1259, galantamine, itopride, NP-61, SPH-1286, tolserine, ZT-1 and the like.
  • anti-androgen examples include gestroneone, oxendron, bicalutamide, BMS-641988, CB-03-01, CH-489789, flutamide, MDV-3100, nilutamide, TAK-700, YM-580 and the like.
  • progesterone hormones include chromazinone and allylestrenol.
  • LH-RH analogs include AEZS-108, buserelin, deslorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, lutropin, nafarelin, triptorelin, AEZS-019, cetrorelix, degarelix, elagorix, ganilelex, ozalelix, PTD-634, PTD-634 -385, Teverelix, TAK-448, TAK-683 and the like.
  • neurokinin inhibitor examples include KRP-103, aprepitant, AV-608, Casopitant, CP-122721, DNK-333, fosprepitant, LY-686017, netpitant, olbepitant, lolapitant, TA-5538, T-2328, Vestipitant, AZD-2624, Z-501, 1144814, MEN-15596, MEN-11420, SAR-102779, SAR-102279, Saleduant, SSR-241586, and the like.
  • antidiuretic examples include desmopressin, VA-106483 and the like.
  • calcium channel blockers include amlodipine, cilnidipine, propiverine, temiverine, PD-299685, alanidipine, azelnidipine, varnidipine, benidipine, bevantolol, clevidipine, CYC-381, diltiazem, efonidipine, fasudil, felodipine, gabamil Rasidipine, lercanidipine, romeridine, manidipine, MEM-1003, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, SB-751689, verapamil, YM-58483, ziconotide and the like.
  • “Smooth muscle direct acting drugs” include flavoxate and the like.
  • tricyclic antidepressants examples include imipramine, clomipramine, amitriptyline and the like.
  • K channel modulator examples include nicorandil, NIP-141, NS-4591, NS-1643, andlast, diazoxide, ICA-105665, minoxidil, pinacidil, tirisolol, VRX-698 and the like.
  • sodium channel blocker examples include bepridil, dronedarone, propafenone, safinamide, SUN-N8075, SMP-986, 1014802, 552-02, A-803467, brivaracetam, cibenzoline, eslicarbazepine, F-15845, flecainide Phosphenytoin, lacosamide, lamotrigine, levobupivacaine, M-58373, mexiletine, moracidin, nerispyridine, NW-3509, oxcarbazepine, pilsicainide, pirmenol, propafenone, NW-1029, ropivacaine, vanacarant, etc. it can.
  • H1 blockers include acribastine, alcaftadine, bepotatin, belastine, cetirizine, desloratadine, ebastine, efletirizine, epinastine, fexofenadine, GSK-835726, levocabastine, levocetirizine, loratadine, mequitadine, mizolastine 43, NBI-7 -1869, terfenadine, UCB-35440, vapitadine, YM-344484, diphenhydramine, chlorpheniramine and the like.
  • “Serotonin reuptake inhibitors” include UCB-46331, 424887, AD-337, BGC-20-1259, BMS-505130, citalopram, dapoxetine, desvenlafaxine, DOV-102673, DOV-216303, DOV-21947 , Duloxetine, escitalopram, F-2695, F-98214-TA, fluoxetine, fluvoxamine, IDN-5491, milnacipran, minaprine, NS-2359, NSD-644, paroxetine, PF-184298, SD-726, SEP-225289 , SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, sertraline, sibutramine, tesofensin, tramadol, trazodone, UCB-46331, venlafa Singh, mention may be made Birazodon, the WAY-426, WF-516 and the like.
  • Examples of “norepinephrine reuptake inhibitors” include AD-337, desvenlafaxine, DOV-102677, DOV-216303, DOV-21947, duloxetine, F-2695, F-98214-TA, milnacipran, NS-2359 , NSD-644, PF-184298, SD-726, SEP-225289, SEP-227162, SEP-228425, SEP-228432, Sibutramine, Tesofensin, Tramadol, Venlafaxine, Bupropion, Radafaxin, Atomoxetine, DDP-225, LY -2216684, nevogramin, NRI-193, reboxetine, tapentadol, WAY-256805, WAY-260022, and the like.
  • Examples of the “dopamine reuptake inhibitor” include DOV-102777, DOV-216303, DOV-21947, IDN-5491, NS-2359, NSD-644, SEP-225289, SEP-228425, SEP-228432, sibutramine, tesofensin, Examples thereof include tramadol, brasofensin, bupropion, NS-27100, radafaxin, safinamide and the like.
  • GABA agonists include retigabine, eszopiclone, indipron, pagoclone, SEP-225441, acamprosate, baclofen, AZD-7325, BL-1020, brotizolam, DP-VPA, progabide, propofol, topiramate, zopiclone, EVT-201, AZD-3043, ganaxolone, NS-11394, albaclofen, AZD-3355, GS-39783, ADX-71441, ADX-71943 and the like.
  • TRPV1 modulators include capsaicin, resiniferatoxin, DE-096, GRC-6221, AMG-8562, JTS-653, SB-705498, A-4256619, A-784168, ABT-102, AMG-628. AZD-1386, JNJ-17203212, NGD-8243, PF-38664086, SAR-115740, SB-784443, and the like.
  • Endothelin antagonists include SB-234551, ACT-064992, ambrisentan, atrasentan, bosentan, clazosentan, darsentan, fundsentan, S-0139, TA-0201, TBC-3711, dibotentan, BMS-509701, PS -433540 and the like.
  • Examples of the “5-HT 1A antagonist” include espindolol, lecozotan, lurasidone, E-2110, REC-0206, SB-649915, WAY-426, WF-516 and the like.
  • ⁇ 1 agonist examples include CM-2236, armodafinil, midodrine, modafinil and the like.
  • Opioid agonists include morphine, TRK-130, DPI-125, DPI-3290, fentanyl, LIF-301, loperamide, loperamide oxide, remifentanil, tapentadol, WY-16225, oxycodone, PTI-202, PTI-721 ADL-5747, ADL-5589, DPI-221, DPI-353, IPP-102199, SN-11, ADL-10-0101, ADL-10-0116, asimadoline, buprenorphine, CR-665, CR-845, eptazosin Nalbuphine, nalflaphine, pentazocine, XEN-0548, W-212393, ZP-120, nalmefene and the like.
  • P 2 X antagonist examples include A-740003, AZ-1157312, AZD-9056, GSK-14482160, GSK-31481A and the like.
  • COX inhibitors include aceclofenac, ST-679, aspirin, bromfenac, dexketoprofen, flurbiprofen, FYO-750, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, lycoferon, lornoxicam, loxoprofen, LT-NS001, diclofenac, Nabumetone, naproxen, oxaprozin, piroxicam, pranoprofen, suprofen, tenoxicam, thiaprofenic acid, tolfenamic acid, zaltoprofen, 644784, ABT-963, ajulemic acid, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, etlicoxib, igiroxicam, meliroxib , RO-26-2198, Valdecoxib, etc. Can.
  • Examples of the “ ⁇ agonist” include ANAVEX-27-1041, PRS-013, SA-4503, ANAVEX-2-73, silamesine, ANAVEX-7-1037, ANAVEX-1-41, and the like.
  • muscle agonists examples include AC-260584, cevimeline, MCD-386, NGX-267, NGX-292, subcomerin, pilocarpine, bethanechol and the like.
  • the present invention provides the following 1) to 5): 1) Simultaneous administration with combination drug, 2) As separate formulations, co-administration by the same route of administration, 3) As separate formulations, co-administration by different routes of administration, It includes any one method of administration selected from 4) administration at different times by the same route of administration as separate formulations, or 5) administration at different times by different routes of administration as separate formulations. Moreover, when administering at different time as a separate formulation like 4) or 5), there is no restriction
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in combination with one or more of the above drugs as appropriate, thereby providing an additive effect in preventing or treating the above diseases.
  • the above advantageous effects can be obtained.
  • the medicament of the present invention can be administered systemically or locally, orally or parenterally (nasal, pulmonary, intravenous, rectal, subcutaneous, intramuscular, transdermal, etc.).
  • the dose of the compound (I) of the present invention which is an active ingredient thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof depends on the age, sex, body weight, disease of the patient. It is appropriately determined depending on the degree of treatment. For example, in the case of oral administration, adult (with a body weight of 60 kg) in the range of about 0.01 to 1000 mg per day, and in the case of parenteral administration, in the range of about 0.001 to 300 mg per day for adults, once or several times And can be administered as appropriate.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be reduced according to the dose of a drug other than the EP 1 receptor antagonist.
  • Reference Examples 7-2 to 7-8 The compound groups shown in Tables 3 to 4 were synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting materials and reactants.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • Triethylamine (0.390 mL) and methanesulfonyl chloride (0.198 mL) were added to a solution of methyl 5-hydroxymethylthiophene-3-carboxylate (401 mg) in ethyl acetate (4.7 mL) under ice cooling. This mixture was stirred for 40 minutes under ice cooling. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (4.7 mL) and then filtered through Celite (registered trademark). Lithium bromide monohydrate (733 mg) was added to the filtrate at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • Trifluoroacetic anhydride (2.81 mL) was added dropwise to a solution of 2-bromo-5-chloro-4-methoxyaniline (8.97 g) in pyridine (25.3 mL) under ice cooling. The mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Methanol (1.5 mL) was added to the reaction mixture and stirring was continued for another 40 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was allowed to cool and filtered through Celite®.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on aminopropylated silica gel (eluent: ethyl acetate-hexane) to give the title compound (255 mg).
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 36 using the corresponding starting material.
  • N-bromosuccinimide (696 mg) and benzoyl peroxide (75%, 11.5 mg) were added to a solution of methyl 6-ethylpyridine-2-carboxylate (587 mg) in carbon tetrachloride (28.4 mL). The mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate-hexane) to give the title compound (702 mg).
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 36 using the corresponding starting material.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 6-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 15 using the corresponding starting material.
  • the title compound was synthesized according to the same method as in Reference Example 7-1 using the corresponding starting material and reactant.
  • Examples 1-2 to 1-8 Using the corresponding starting materials, the compounds shown in Tables 5 to 6 were synthesized according to the same method as in Example 1-1.
  • Examples 2-2 to 2-7 The compound groups shown in Tables 7 to 8 were synthesized according to the same method as Example 2-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 5-2 to 5-6 Using the corresponding reactants, the compound groups shown in Table 13 were synthesized according to the same method as in Example 5-1.
  • Examples 9-2 to 9-47 The compounds shown in Tables 14 to 22 were synthesized according to the same method as in Example 9-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 11-1 to 11-7 The compound groups shown in Tables 26 to 27 were synthesized according to the same method as Example 2-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 12-1 to 12-2 The compound groups shown in Table 28 were synthesized according to the same method as in Example 3-1, using the corresponding starting materials.
  • Example 15-2 to Example 15-4 The compound groups shown in Table 29 were synthesized according to the same method as Example 15-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 16-1 to 16-27 The compounds shown in Tables 30 to 34 were synthesized according to the same method as in Example 9-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 17-1 to 17-23 The compound groups shown in Tables 35 to 38 were synthesized according to the same method as Example 1-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 18-1 to 18-7 The compound groups shown in Tables 39 to 40 were synthesized according to the same method as Example 2-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 19-1 to 19-8 The compound groups shown in Tables 41 to 42 were synthesized according to the same method as Example 3-1 using the corresponding starting materials.
  • Examples 21-2 to 21-3 The compound groups shown in Table 42 were synthesized according to the same method as Example 21-1 using the corresponding starting materials.
  • Test example 1 EP 1 receptor antagonism confirmation test
  • the amplification product obtained by the second PCR was incorporated into a vector (pcDNA3.1 D / V5-His-TOPO (registered trademark), Invitrogen Corporation).
  • a vector pcDNA3.1 D / V5-His-TOPO (registered trademark), Invitrogen Corporation.
  • the vector incorporating this amplification product was introduced into E. coli (One-shot TOP10 competent cell, Invitrogen) and transformed.
  • the transformed Escherichia coli was cultured on an LB agar medium for 1 day. After the culture, colonies were selected and cultured in an LB liquid medium containing 50 ⁇ g / mL ampicillin. After culture, the vector was purified using QIAprep Spin Miniprep Kit (Qiagen).
  • COS-1 cell culture COS-1 cells (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) are penicillin-streptomycin solutions as antibiotics (Invitrogen Corporation, final concentration: 100 U / mL as benzylpenicillin; 100 ⁇ g / mL as streptomycin), D-MEM liquid medium (containing high glucose and L-glutamine, supplemented with MEM non-essential amino acids (Invitrogen Corporation, final concentration: 0.1 mM) and fetal calf serum (Sanko Junyaku Co., Ltd., final concentration: 10%), Invitrogen Corp.) was cultured in an incubator under 5% CO 2 gas conditions at 37 ° C. until confluence.
  • This resuspended cell suspension was poly D-lysine coated 96 well microplate (BD BioCoat (registered trademark), Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) in each well 5 ⁇ 10 4 cells / well, liquid The medium volume was adjusted to 100 ⁇ L and seeded. After seeding, the cells were cultured at 37 ° C. in an incubator with 5% CO 2 gas. When the cells for introducing the rat EP 1 expression vector were adhered (about 2 hours after seeding), the rat EP 1 expression vector was introduced by the following procedure.
  • Rat EP 1 Expression Vector Introduction Lipofectamine 2000 (Invitrogen Corporation) was used for introduction of the rat EP 1 expression vector.
  • the rat EP 1 expression vector was diluted with OPTI-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medium (Invitrogen Corporation) to 200 ng / 25 ⁇ L / well.
  • Lipofectamine 2000 (Invitrogen Corporation) is diluted with OPTI-MEM (registered trademark) I Reduced-Serum Medium (Invitrogen Corporation) to 0.5 ⁇ L / 25 ⁇ L / well and incubated at room temperature for 5 minutes. did.
  • rat EP 1 expression vector and diluted Lipofectamine 2000 were mixed and incubated at room temperature for 30 minutes to form a rat EP 1 expression vector / Lipofectamine 2000 complex.
  • the rat EP 1 expression vector / Lipofectamine 2000 complex was dispensed into the rat EP 1 expression vector introduction cells at 50 ⁇ L / well.
  • the cells into which the rat EP 1 expression vector / Lipofectamine 2000 complex was dispensed were cultured at 37 ° C. for 20 hours in an incubator under 5% CO 2 gas conditions. After culturing for 20 hours, the cells were used as rat EP 1 receptor-expressing cells for measurement of intracellular calcium concentration.
  • Method A A 10 mM dimethyl sulfoxide solution of each test compound was diluted with an assay buffer (20 mM HEPES / Hank's Balanced Salt Solution (HBSS), pH 7.2). Rat EP 1 receptor-expressing cells were washed with assay buffer.
  • Fluorescent calcium indicator (Fluo-4 NW Calcium Assay Kit (Molecular Probes): prepared by the same protocol, Invitrogen Corp., containing 2.5 mM probenecid) 100 ⁇ L was added to each well, and in an incubator at 37 ° C. for 60 minutes Incubated at Thereafter, all cell supernatant was aspirated and washed with assay buffer.
  • Method B A 10 mM dimethyl sulfoxide solution of each test compound was diluted with an assay buffer (20 mM HEPES / Hank's Balanced Salt Solution (HBSS), pH 7.2). Rat EP 1 receptor-expressing cells were washed with assay buffer.
  • Fluorescent calcium indicator (Calcium kit II, Fluo4 (Dojindo Laboratories Co., Ltd.): Prepared by the same product protocol, Invitrogen Co., Ltd., containing 2.5 mM probenecid) 100 ⁇ L was added to each well, and at 37 ° C. for 60 minutes. Incubated in incubator. Thereafter, the intracellular calcium concentration was measured immediately.
  • the intracellular calcium concentration was measured as a fluorescence signal using FDSS (registered trademark) 7000 (manufactured by Hamamatsu Photonics). 20 seconds after the start of reading the fluorescence signal, 50 ⁇ L of each test compound (final concentration: 1 nM to 10 ⁇ M) was added to each well, and the fluorescence signal was measured for 60 seconds. Then added 50 ⁇ L prostaglandin E 2 buffer solution to each well (final concentration 10 nM), was measured for 60 seconds the fluorescence signal.
  • Method A or Method B 100% of the fluorescence signal obtained when prostaglandin E 2 was added when assay buffer was added instead of test compound, obtained when neither test compound nor prostaglandin E 2 was added.
  • the signal obtained was taken as 0% and the concentration showing 50% inhibition from the concentration-response curve of the test compound was taken as the IC 50 value.
  • Table 50 below shows IC 50 values of the obtained test compounds as values of EP 1 receptor antagonism.
  • Comparative Example 1 3- (5-methyl-2-phenylindol-1-yl) benzoic acid (Compound 27) described in Patent Document 1 was used and tested in the same manner.
  • Comparative Example 2 6- (6-chloro-3-isobutylindol-1-yl) pyridine-2-carboxylate sodium (compound 12 g) described in Non-Patent Document 5 was used and tested in the same manner.
  • the results of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 are shown in Table 49.
  • Comparative Example 1 did not show EP 1 receptor antagonism, whereas the compound of the present invention showed strong EP 1 receptor antagonism.
  • Comparative Example 2 it was revealed that the compound of the present invention exhibits a strong EP 1 receptor antagonistic action.
  • Test example 2 Inhibitory effect of compounds on sarprostone-induced bladder contraction
  • a tracheal cannula (Size 8, HBIKI) and a dosing femoral vein cannula (PE50 with 23G needle) were inserted.
  • a bladder cannula (PE50) was inserted from the top of the bladder.
  • the bladder cannula was connected to a three-way stopcock, one connected to a pressure transducer, and the other connected to a syringe filled with saline. Saline was infused into the bladder at an infusion rate of 3.6 mL / hour, and the bladder contraction pressure at the time of infusion was recorded with a recorder (RECTI-HORITZ-8K, NEC Corporation).
  • the compound of the present invention has strong and sustained bladder contraction suppression even when administered in vivo.
  • SEQ ID NO: 1 is the sequence of the forward primer (5 ′ primer) used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 5.
  • SEQ ID NO: 2 is the sequence of the reverse primer (3 ′ primer) used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 5.
  • SEQ ID NO: 3 is the sequence of the forward primer (5 ′ primer) used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 5.
  • SEQ ID NO: 4 is the sequence of the reverse primer (3 ′ primer) used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 5.
  • SEQ ID NO: 5> SEQ ID NO: 5 is a DNA sequence for expressing the rat EP 1 receptor amplified using the primers of SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 4.

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Abstract

　ＥＰ1受容体拮抗作用を有する、本発明の化合物（Ｉ） 〔式中、Ａはベンゼン環等であり、Ｙ1はＣ1-6アルキレン基であり、Ｙ2は単結合等であり、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基等であり、Ｒ2は置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよい５の芳香族複素環、置換基を有してもよい６員環の芳香族複素環等であり、Ｒ3はハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等であり、Ｒ4は水素原子等であり、Ｒ５は水素原子等を表す〕、およびその薬理学的に許容される塩を提供するものである。更に、本発明の化合物（Ｉ）は、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓの諸症状の治療薬または予防薬として利用できる。

Description

インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
　本発明は、医薬品として有用なＥＰ1受容体拮抗作用を有するインドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関する。
　高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）とも呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須ではない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしも全ての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
　近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいて尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の１つであるプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ繊維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ1受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ2は膀胱平滑筋に存在するＥＰ1受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ1受容体拮抗薬が、ＰＧＥ2による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ2がＥＰ1受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ1受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
　ＰＧＥ2の受容体としては、ＥＰ1のほか、ＥＰ2、ＥＰ3およびＥＰ4の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ1受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ2受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
　アルツハイマー病の治療薬として一般式（Ａ）で表される化合物が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
〔式中、Ａ1は－Ｌ－ＣＯ2Ｈ等を表し、Ａ2は置換可フェニル基を表し、Ａ3およびＡ4は独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基またはハロアルコキシ基等を表し、Ｌは－（ＣＨ2）n－（ＣＨ2）n－または－（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n－等を表し、各ｎは０～８から独立して選択される整数を表す。〕
　しかし、これら化合物がプロスタグランジンＥＰ1受容体拮抗作用を有することは記載も示唆も一切ない。
　ＥＰ１受容体拮抗作用を有するインドール誘導体としては、化学構造式（Ｂ）で表される化合物（６－（６－クロロ－３－イソブチルインドール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸ナトリウム）およびその誘導体が開示されている（例えば、非特許文献５参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　しかし、これら化合物は、本発明の化合物とは置換基の位置、種類等において化学構造式が異なっている。
国際公開２００６／０４１８７４号
関成人, 「日本薬理学雑誌」, 2007年, 129巻, p. 368-373 Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」, 2008年, 29巻, p. 105-111 Masahito Kawatani, 「PAIN RESEARCH」, 2004年, 19巻, p. 185-190 前川正信, 「日本排尿機能学会雑誌」, 2008年, 19巻, p. 169 Adrian Hall, et al., 「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」, 2008年, p.2684-2690
　本発明は、ＥＰ1受容体拮抗作用を有する化合物、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途を提供することを課題とする。
　本発明者らは、ＥＰ1受容体拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した。その結果、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ1受容体拮抗作用があることを見出し、本発明をなすに至った。
　即ち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 〔式中、
　Ａは、以下のａ）～ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 からなる群から選択される基であり；
　Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ－または窒素原子であり；
　Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
　Ｗ４は、＝ＣＨ－または窒素原子であり；
　Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
　Ｙ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり；
　Ｙ２は、単結合またはオキシＣ１－６アルキレン基であり；
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ７－１０アラルキル基であり；
　Ｒ２は、以下のｉ）～ｎ）：
ｉ）分枝鎖のＣ３－６アルキル基、
ｊ）ハロＣ１－６アルキル基、
ｋ）Ｃ３－６シクロアルキル基、
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～５個の基で環が置換されるフェニル基、
ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基を表す。ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＹ２と結合することを表す。〕。
〔２〕Ａが、以下のａ）～ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 からなる群から選択される基である、（１）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔３〕Ａが、以下のａ）～ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 からなる群から選択される基である、（２）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔４〕Ｒ２が、以下のａ）～ｄ）：
ａ）分枝鎖のＣ３－６アルキル基、
ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、
ｃ）フェニル基、および
ｄ）５員環の芳香族複素環基もしくは６員環の芳香族複素環基
からなる群から選択される基であり；
　Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子であり、
　Ｒ５が水素原子である、（３）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔５〕Ｒ１が、水素原子である、（４）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔６〕Ａが以下のａ）～ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 からなる群から選択される基であり；
　Ｙ１がメチレン基であり、Ｙ２が単結合である、（５）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔７〕Ｒ３がＣ１－６アルコキシ基である、（６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔８〕Ｒ３がメトキシ基である、（７）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔９〕Ｒ３がハロゲン原子である、（６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１０〕Ｒ３がフッ素原子である、（９）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１１〕Ｒ３がＣ１－６アルキル基である、（６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１２〕Ｒ３がメチル基である、（１１）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１３〕Ｒ２が、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基または１－エチルプロピル基である、（６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１４〕Ｒ２が、フェニル基または５員環の芳香族複素環基である、（６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１５〕Ｒ２が、フェニル基、３－チエニル基または３－フリル基である、（１４）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１６〕Ａが、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基である、（２）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１７〕Ｒ１が、水素原子である、（１６）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１８〕Ｒ２が、以下のａ）～ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 からなる群から選択される基であり；
　Ｗ５は、窒素原子または－ＣＲ８ｃ＝であり；
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基から選択される基（ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの全てが同時に水素原子ではない）であり、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基（ただし、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃの全てが同時に水素原子ではない）であり、
　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基（ただし、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの全てが同時に水素原子ではない）である、（３）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔１９〕Ｒ１が、水素原子である、（１８）記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔２０〕（１）～（１９）のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔２１〕（１）～（１９）のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＥＰ１受容体拮抗薬。
〔２２〕（１）～（１９）のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、下部尿路症状の治療または予防薬。
〔２３〕（１）～（１９）の何れか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、下部尿路症状の予防または治療方法。
〔２４〕下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、（１）～（１９）の何れか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩の使用。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示した。よって、本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗作用に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬または予防薬として有用である。
　本明細書における用語について説明する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｘにおいて、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。Ｒ３において、好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。。
　「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の分枝していても良いアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｒ３においては、メチル基またはエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　「分枝鎖のＣ３－６アルキル基」とは、炭素数３～６の分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基または１－エチルプロピル基である。より好ましくは、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基または１－エチルプロピル基である。さらに好ましくはｓｅｃ－ブチル基である。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の分枝していても良いアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ3においては、メトキシ基およびエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　「ハロＣ１－６アルキル基」とは、１～５個または６個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル基を意味する。例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロエチル基、１，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２，５，５－ペンタフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル、３－フルオロプロピル基、２－フルオロプロピル基、１－フルオロプロピル基、３，３－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロプロピル基、１－フルオロブチル基、１－フルオロペンチル基、１－フルオロヘキシル基、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチル－１－エチル基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基または２－フルオロエチル基である。
　「ハロＣ１－６アルコキシ基」とは、１～５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２－ジフルオロエトキシ基、１，１－ジフルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２，２，２，５，５－ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ、３－フルオロプロポキシ基、２－フルオロプロポキシ基、１－フルオロプロポキシ基、３，３－ジフルオロプロポキシ基、２，２－ジフルオロプロポキシ基、１，１－ジフルオロプロポキシ基、４－フルオロブトキシ基、５－フルオロペンチルオキシ基、６－フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメトキシ基である。
　「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」とは、水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシ－１，１－ジメチルメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキルスルファニル基」とは、（Ｃ１－６アルキル）－Ｓ－で表される基を意味する。例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。Ｒ２においては、好ましくは、シクロプロピル基またはシクロペンチル基である。より好ましくは、シクロプロピル基である。
　「Ｃ７－１０アラルキル基」とは、アリール基で置換された炭素数１～４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基などが挙げられる。
　「５あるいは６員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環内に含む５または６員環の基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、５員環の芳香族複素環基である。より好ましくは２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基または３－チエニル基である。さらに好ましくは、３－フリル基または３－チエニル基である。
　「５員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基または３－チエニル基である。より好ましくは、３－フリル基または３－チエニル基である。
　「６員環の芳香族複素環基」とは、１～４個の窒素原子を環内に含む６員環の基を意味する。例えば、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基であり、より好ましくは、３－ピリジル基である。
　「Ｃ１－６アルキレン基」とは、炭素数１～６の２価の直鎖または分子鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－（ＣＨ2）3－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－（ＣＨ2）4－、－ＣＨ（ＣＨ3）－（ＣＨ2）2－、－（ＣＨ2）2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－、－（ＣＨ2）5－、－ＣＨ（ＣＨ3）－（ＣＨ2）3－、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2－、－（ＣＨ2）6－、－Ｃ（ＣＨ3）2（ＣＨ2）3－等が挙げられる。
　「Ｃ１－５アルキレン基」とは、炭素数１～５の２価の直鎖または分子鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、等が挙げられる。
　「オキシＣ１－６アルキレン基」とは、－Ｏ－ＣＨ2－、－Ｏ－（ＣＨ2）2－、－ＣＨ2－Ｏ－ＣＨ2－、－（ＣＨ2）2－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ2）3－、－（ＣＨ2）3－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ3）2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ2）4－、－Ｏ－（ＣＨ2）5－または－Ｏ－（ＣＨ2）6－を意味する。好ましくは、－Ｏ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＨ2）2－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－または－Ｏ－Ｃ（ＣＨ3）2－である。より好ましくは、－Ｏ－ＣＨ2－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ3）－または－Ｏ－Ｃ（ＣＨ3）2－である。
　以下、本発明をより詳細に説明する。
　本発明の化合物（Ｉ）において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物（Ｉ）において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。
　本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩とすることができる。
　このような酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。
　塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基等との塩を挙げることができる。
　さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
　　本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
　ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウムの流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗作用薬は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
　また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する刺激作用による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８－２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ　ｖｉｖｏ試験によって、評価することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
（Ｉ－１）Ａは、好ましくはベンゼン環、ピリジン環、フラン環またはチアゾール環であり、より好ましくはベンゼン環またはピリジン環である。
（Ｉ－２）Ｙ1は、好ましくはメチレン基、－ＣＨ（ＣＨ3）－または－Ｃ（ＣＨ3）2－であり、より好ましくはメチレン基である。
（Ｉ－３）Ｙ2は、好ましくは単結合または－Ｏ－ＣＨ2－であり、より好ましくは単結合である。
（Ｉ－４）Ｒ1は、好ましくは水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
（Ｉ－５）Ｒ２は、好ましくはイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、１－エチルプロピル基、フェニル基、５員環の芳香族複素環基、６員環の芳香族複素環基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換されるフェニル基；以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～２個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基；以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～２個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基である。より好ましくは、イソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、フェニル基、３－フリル基、３－チエニル基あるいは以下のａ）～ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 からなる群から選択される基である（式中、
　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは以下のｅ）～ｇ）：
ｅ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの内の１つの基はハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の４つの基は水素原子、
ｆ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの内の２つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の３つの基は水素原子、および
ｇ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの内の３つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基は水素原子
からなる群から選択される基であり、
　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは以下のｈ）およびｉ）：
ｈ）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃの内の１つの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基は水素原子、および
ｉ）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃの内の２つの基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の１つの基は水素原子、
からなる群から選択される基であり、
　Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、ｗ５が－ＣＲ８ｃ＝である場合、Ｒ８ａ、Ｒ８ａおよびＲ８ｃの内の１つの基が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、その他の２つの基が水素原子であり、ｗ５が窒素原子である場合、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの内の１つの基が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基もしくはシアノ基であり、他方の基が水素原子である）。さらに好ましくは３－フリル基、３－チエニル基またはフェニル基である。
（Ｉ－６）Ｒ3は、好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基またはジフルオロメトキシ基であり、さらに好ましくはフッ素原子またはメトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
（Ｉ－７）Ｒ4は、好ましくは水素原子、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは水素原子である。
　本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩の好ましい実施態様としては、（Ｉ－１）～（Ｉ－７）に記載の好ましい置換基の組み合わせからなる化合物である。
実施態様１
　本発明の好ましい実施態様としては、
Ａが以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
であり；
Ｘが水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
Ｙ1がメチレン基であり；
Ｙ2が単結合または－Ｏ－ＣＨ2－であり；
Ｒ1が水素原子であり；
Ｒ2がフェニル基または５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ3がフッ素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ4が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
　本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－１）、３－（５－メチル－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－１３）、６－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例９－２１）、３－（５－メトキシ－２－チオフェン－３－イルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－２５）、３－（２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－３２）、６－（５－メトキシ－２－チオフェン－３－イルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例９－３５）、３－（６－フルオロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－４３）、２－フルオロ－３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－４４）、６－（６－クロロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－９）、６－（５－メトキシ－６－メチル－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－１６）、３－［２－（２－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］安息香酸（実施例２５－１７）、３－［２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］安息香酸（実施例２５－１８）、３－［２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］安息香酸（実施例２５－１９）、６－［６－クロロ－２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－２３）、６－［６－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－２８）、６－［６－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－２９）、６－［６－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－３１）、６－（６－クロロ－５－メトキシ－２－チオフェン－３－イルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－３４）、６－（６－クロロ－２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－３７）、６－（５－メトキシ－６－メチル－２－チオフェン－３－イルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－３９）、６－［２－（２，５－ジフルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－４１）。
実施態様２
　本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ａが以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 であり；
Ｘが水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
Ｙ1がメチレン基であり；
Ｙ2が単結合または－Ｏ－ＣＨ2－であり；
Ｒ1が水素原子であり；
Ｒ2がイソプロピル基またはｓｅｃ－ブチル基であり；
Ｒ3がフッ素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ4が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
　本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
３－（２－イソプロピル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例９－１５）、６－［６－クロロ－５－メトキシ－２－（１－メチルプロピル）インドール－１－イルメチル］ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－４４）。
実施態様３
　本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ｒ1がＣ1-6アルキル基である。
実施態様４
　本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ａが以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 であり；
Ｘが水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
Ｙ1がメチレン基であり；
Ｙ2が単結合または－Ｏ－ＣＨ2－であり；
Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり；
Ｒ2がイソプロピル基、ｓｅｃ－ブチル基、フェニル基または５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ3がフッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ4が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
　実施態様５
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ａが以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
であり；
Ｘが水素原子、フッ素原子または塩素原子であり；
Ｙ1がメチレン基であり；
Ｙ2が単結合または－Ｏ－ＣＨ2－であり；
Ｒ1が水素原子であり；
Ｒ2が６員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ3がフッ素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ4が水素原子、フッ素原子または塩素原子である。
　本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
３－（５－メトキシ－２－ピリジン－３－イルインドール－１－イルメチル）安息香酸（実施例２５－１３）、６－（６－フルオロ－５－メトキシ－２－ピリジン－３－イルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－３３）、６－（６－クロロ－５－メトキシ－２－ピリジン－３－イルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸（実施例２５－４２）。
　実施態様６
本発明の別の好ましい実施態様としては、
Ａが以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
であり；
Ｙ1がメチレン基であり；
Ｙ2が単結合であり；
Ｒ1が水素原子であり；
Ｒ2が置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい５員環の芳香族複素環基であり；
Ｒ3がフッ素原子、メチル基、メトキシ基またはエトキシ基であり；
Ｒ4が水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基である。
　本実施態様に包含される具体的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
５－［２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール－１－イルメチル］フラン－２－カルボン酸（実施例２５－１１）、５－［６－クロロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル］フラン－２－カルボン酸（実施例２５－２６）、５－［５－メトキシ－６－メチル－２－フェニルインドール－１－イルメチル］フラン－２－カルボン酸（実施例２５－３６）、５－（６－クロロ－２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）フラン－２－カルボン酸（実施例２５－３８）。
本発明の化合物（Ｉ）の製造方法
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、以下のスキーム１～３に示した方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
〔Ａ〕化合物（Ｉａ）～（Ｉｄ）の合成
　本発明の化合物（Ｉ）は、スキーム１または２に示す方法で、化合物（Ｉａ）～（Ｉｄ）として、製造することができる。なお、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ1がＣ1-6アルキル基またはＣ7-10アラルキル基である化合物（Ｉａ）、およびＲ1が水素原子である化合物（Ｉｂ）はそれぞれ以下のスキーム１に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ５、Ｙ1、Ｙ2は前記と同義であり；ＲａはＣ1-6アルキル基またはＣ7-10アラルキル基であり、Ｌ1は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を表す。）
工程１－１
　化合物（Ｉａ）は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（１）を化合物（２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。反応温度は通常－２０℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間～３日間である。なお、本工程は、必要に応じてヨウ化ナトリウム、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム等を添加して行うことができる。
　なお、本工程で用いられる化合物（２）は市販品を用いることができる。また、文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従い、対応するアルコールを原料としてその水酸基を塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等に変換することにより製造することもできる。
工程１－２
　本発明の化合物（Ｉｂ）は、エステル基のカルボキシ基への変換方法に従い、本発明の化合物（Ｉａ）を処理することにより製造することができる。そのような方法は、当業者には周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を用いて行うことができる。
　本発明の化合物（Ｉ）のうち、Ｒ2がフェニル基、５もしくは６員環の芳香族複素環基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～５個の基で環が置換されるフェニル基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基である化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は、以下のスキーム２に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒａ、Ｙ1およびＹ2は前記と同義であり；Ｒｂはフェニル基、５もしくは６員環の芳香族複素環基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～５個の基で環が置換されるフェニル基、以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、または以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基であり、Ｙ3は単結合またはＣ1-5アルキレン基を表す。）
工程２－１
　化合物（４）は、溶媒中、化合物（３）を四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常－２０℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間～３日間である。なお、本工程で用いられる化合物（３）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程２－２
　化合物（５）は、化合物（４）のニトロ基を還元剤を用いて還元することにより製造することができる。このようなニトロ基の還元方法としては、例えば、溶媒中、鉄、亜鉛、塩化すず（ＩＩ）二水和物などを還元剤として用いる方法を挙げることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常－２０℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間～３日間である。　　　　　　
工程２－３
　化合物（７）は、化合物（５）と化合物（６）を用いる還元的アミノ化反応により製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、エタノール、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を挙げることができる。その反応温度は通常－２０℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間～３日間である。また、本工程で用いられる化合物（６）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程２－４
　本発明の化合物（Ｉｃ）は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物（７）を化合物（８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等を挙げることができる。用いられる塩基としては、リン酸カリウム、リン酸カリウム・一水和物、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム等を挙げることができる。反応温度は通常室温～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間～３日間である。なお、本工程は、必要に応じて２－ジシクロヘキシルホスフィノ-２'，６'-ジメトキシビフェニル、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの配位子を添加して行ってもよい。また、本工程で用いられる化合物（８）は市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程２－５
　本発明の化合物（Ｉｄ）は、工程１－２の方法に従い、本発明の化合物（Ｉｃ）を処理することにより製造することができる。
〔Ｂ〕化合物（１）の合成
　化合物（１）は、　市販品を用いることができるほか、以下のスキーム３に示す方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ５は前記と同義である。）
工程３－１
　化合物（１１）は、溶媒中、アルキルリチウム等を用いて化合物（９）をリチオ化したのち、化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなどが挙げられ、ｓｅｃ－ブチルリチウムが好ましい。反応温度は通常－７８℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～１日間である。なお、本工程で用いられる化合物（９）および（１０）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
工程３－２
　化合物（１）は、溶媒中、化合物（１１）を酸で処理することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられる酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、濃塩酸、濃硫酸等を挙げることができる。反応温度は通常－７８℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～３日間である。
工程３－３
　化合物（１３）は、溶媒中、アルキルリチウム等を用いて化合物（９）をリチオ化したのち、化合物（１２）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるアルキルリチウムとしては、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等が挙げられ、ｓｅｃ－ブチルリチウムが好ましい。反応温度は通常－７８℃～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～１日間である。なお、本工程で用いられる化合物（１２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
工程３－４
　化合物（１４）は、化合物（１３）を、酸性条件下処理することにより製造することができる。このような反応は、当業者には周知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を用いて行うことができる。
工程３－５
　化合物（１）は、溶媒中、パラジウム触媒、酸化剤及び塩基の存在下、化合物（１４）を酸化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチル－２－ピロリドン、それらの混合溶媒等を挙げることができる。用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を挙げることができる。用いられる酸化剤としては、例えば、メシチルブロミドを挙げることができる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。反応温度は通常室温～溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分～３日間である。
　上記に示したスキームは、本発明の化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造する為の方法の例示である。これらは、当業者に容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
　また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、常法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著編，「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，　ｆｏｕｒｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，　２００６年に記載の方法を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
　これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＥＰ1受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）は
、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ2刺激作用によるＥＰ1受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
　また、ＰＧＥ2刺激作用によるＥＰ1受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬、または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
　下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎または前立腺炎等が挙げられる。
　「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状または排尿後症状等を意味する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
　「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁（腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚（膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等）が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療、または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ1受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ1受容体拮抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、５α－リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ－ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカー、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、Ｋチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカー、Ｈ1ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５－ＨＴ1Aアンタゴニスト、α1アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ2Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト
等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α1アンタゴニスト、βアゴニスト、５α－リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。
　また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
　「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテロジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。
　「α1アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ－２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。
　「βアゴニスト」としては、ＹＭ－１７８、ＫＵＣ－７４８３、ＫＲＰ－２０４、ＳＭ－３５０３００、ＴＲＫ－３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ－１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。
　「５α－リダクターゼ阻害剤」としては、デュタステリド、ＴＦ－５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。
　「ＰＤＥ阻害薬」としては、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ－３６９００３、Ｔ－０１５６、ＡＫＰ－００２、エタゾラート等を挙げることができる。
　「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ－３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ－２０－１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ－６１、ＳＰＨ－１２８６、トルセリン、ＺＴ－１等を挙げることができる。
　「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ－６４１９８８、ＣＢ－０３－０１、ＣＨ－４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ－３１００、ニルタミド、ＴＡＫ－７００、ＹＭ－５８０等を挙げることができる。
　「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
　「ＬＨ－ＲＨアナログ」としては、ＡＥＺＳ－１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ－０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ－６３４、ＴＡＫ－３８５、テベレリクス、ＴＡＫ－４４８、ＴＡＫ－６８３等を挙げることができる。
　「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ－１０３、アプレピタント、ＡＶ－６０８、カソピタント、ＣＰ－１２２７２１、ＤＮＫ－３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ－６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ－５５３８、Ｔ－２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ－２６２４、Ｚ－５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ－１５５９６、ＭＥＮ－１１４２０、ＳＡＲ－１０２７７９、ＳＡＲ－１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ－２４１５８６等を挙げることができる。
　「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ－１０６４８３等を挙げることができる。
　「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プロピベリン、テミベリン、ＰＤ－２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ－３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ－１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ－７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ－５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
　「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
　「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。
　「Ｋチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ－１４１、ＮＳ－４５９１、ＮＳ－１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ－１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ－６９８等を挙げることができる。
　「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ－Ｎ８０７５、ＳＭＰ－９８６、１０１４８０２、５５２－０２、Ａ－８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ－１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ－５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ－３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ－１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
　「Ｈ１ブロッカ－」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ－８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ－７５０４３、ＲｅＮ－１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ－３５４４０、バピタジン、ＹＭ－３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
　「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ－４６３３１、４２４８８７、ＡＤ－３３７、ＢＧＣ－２０－１２５９、ＢＭＳ－５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ－１０２６７７、ＤＯＶ－２１６３０３、ＤＯＶ－２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ－２６９５、Ｆ－９８２１４―ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ－５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ－２３５９、ＮＳＤ－６４４、パロキセチン、ＰＦ－１８４２９８、ＳＤ－７２６、ＳＥＰ－２２５２８９、ＳＥＰ－２２７１６２、ＳＥＰ－２２８４２５、ＳＥＰ－２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ－４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ－４２６、ＷＦ－５１６等を挙げることができる。
　「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ－３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ－１０２６７７、ＤＯＶ－２１６３０３、ＤＯＶ－２１９４７、デュロキセチン、Ｆ－２６９５、Ｆ－９８２１４―ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ－２３５９、ＮＳＤ－６４４、ＰＦ－１８４２９８、ＳＤ－７２６、ＳＥＰ－２２５２８９、ＳＥＰ－２２７１６２、ＳＥＰ－２２８４２５、ＳＥＰ－２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ－２２５、ＬＹ－２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ－１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ－２５６８０５、ＷＡＹ－２６００２２等を挙げることができる。
　「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ－１０２６７７、ＤＯＶ－２１６３０３、ＤＯＶ－２１９４７、ＩＤＮ－５４９１、ＮＳ－２３５９、ＮＳＤ－６４４、ＳＥＰ－２２５２８９、ＳＥＰ－２２８４２５、ＳＥＰ－２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ－２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
　「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴクロン、ＳＥＰ－２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ－７３２５、ＢＬ－１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ－ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ－２０１、ＡＺＤ－３０４３、ガナキソロン、ＮＳ－１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ－３３５５、ＧＳ－３９７８３、ＡＤＸ－７１４４１、ＡＤＸ－７１９４３等を挙げることができる。
　「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、カプサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ－０９６、ＧＲＣ－６２１１、ＡＭＧ－８５６２、ＪＴＳ－６５３、ＳＢ－７０５４９８、Ａ－４２５６１９、Ａ－７８４１６８、ＡＢＴ－１０２、ＡＭＧ－６２８、ＡＺＤ－１３８６、ＪＮＪ－１７２０３２１２、ＮＧＤ－８２４３、ＰＦ－３８６４０８６、ＳＡＲ－１１５７４０、ＳＢ－７８２４４３等を挙げることができる。
　「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ－２３４５５１、ＡＣＴ－０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ－０１３９、ＴＡ―０２０１、ＴＢＣ－３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ－５０９７０１、ＰＳ－４３３５４０等を挙げることができる。
　「５－ＨＴ1Aアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ－２１１０、ＲＥＣ－０２０６、ＳＢ－６４９９１５、ＷＡＹ－４２６、ＷＦ－５１６等を挙げることができる。
　「α1アゴニスト」としては、ＣＭ－２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
　「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ－１３０、ＤＰＩ－１２５、ＤＰＩ－３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ－３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ－１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ－２０２、ＰＴＩ－７２１、ＡＤＬ－５７４７、ＡＤＬ－５８５９、ＤＰＩ－２２１、ＤＰＩ－３５３、ＩＰＰ－１０２１９９、ＳＮ－１１、ＡＤＬ－１０－０１０１、ＡＤＬ－１０－０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ－６６５、ＣＲ－８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ－０５４８、Ｗ－２１２３９３、ＺＰ－１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
　「Ｐ2Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ－７４０００３、ＡＺ－１１６５７３１２、ＡＺＤ－９０５６、ＧＳＫ－１４８２１６０、ＧＳＫ－３１４８１Ａ等を挙げることができる。
　「ＣＯＸ阻害薬」としては、アセクロフェナク、ＳＴ－６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ－７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ－ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ－９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ－２６－２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
　「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ－２７－１０４１、ＰＲＳ－０１３、ＳＡ－４５０３、ＡＮＡＶＥＸ－２－７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ－７－１０３７、ＡＮＡＶＥＸ－１－４１等を挙げることができる。
　「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ－２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ－３８６、ＮＧＸ－２６７、ＮＧＸ－２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の１）～５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
　また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤とを適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
　本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
　本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね０．０１～１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．００１～３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ1受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
　以下、本発明を実施例、参考例および試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ｄａｔａは物性値、１Ｈ－ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム－ｄ、ＤＭＳＯ－ｄ６はジメチルスルホキシド－ｄ６を意味する。また、ＭＳは質量分析を意味し、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法により測定したことを意味する。
参考例１
２－フェニルエチニル－４－トリフルオロメトキシアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－ブロモ－４－トリフルオロメトキシアニリン（０．５００ｇ）、よう化銅（Ｉ）（１８．６ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６８．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７．８ｍＬ）の混合物に、攪拌下、フェニルアセチレン（０．２７９ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈したのち、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.32 (2H, br s), 6.70 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95-7.10 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (2H, m).
参考例２
２－フェニル－５－トリフルオロメトキシインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７３ｍｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（３．７ｍＬ）溶液に、攪拌下、２－フェニルエチニル－４－トリフルオロメトキシアニリン（２０４ｍｇ）の１－メチル－２－ピロリドン（３．７ｍＬ）溶液を室温にて滴下し、この混合物を６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.80-6.90 (1H, m), 7.00-7.15 (1H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 8.42
 (1H, br s).
参考例３
５－クロロ－２－（１－メチルプロピル）インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　アルゴン雰囲気下、（４－クロロ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、sec-ブチルリチウム（１．０４ｍｏｌ／Ｌヘキサン－シクロヘキサン溶液、２．６９ｍＬ）を－７０℃にて滴下した。この混合物を－４０℃に昇温して１０分間攪拌した。続いて、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルブタンアミド（２０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を－４０℃にて４０分間攪拌した。この混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．８ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣（４４６ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.33 (3H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.21 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, br s).
参考例４
５－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　２－フルオロ－５－メチル－４－ニトロアニソール（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン－エタノール（１／１、３ｍＬ）溶液に，氷冷下、１０％パラジウム炭素末（５６．５ｗｔ％含水、３０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下室温にて５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（８４．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.12 (3H, s), 3.42 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 6.46 (1H, d, J=12.5Hz), 6.70 (1H, d, J=9.3Hz).
参考例５
（５－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　５－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルアニリン（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ）を室温にて加え、この混合物を６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製した。目的物のフラクションを合わせ、減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加えた。析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.09 (1H, br s), 6.74 (1H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.80 (1H, m).
参考例６－１
[４－クロロ－２－（４－メチル－２－オキソペンチル）フェニル]カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　アルゴン雰囲気下、（４－クロロ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．０４ｍｏｌ／Ｌヘキサン－シクロヘキサン溶液、４．３ｍＬ）を－４０℃にて滴下し、この混合物を１５分間攪拌した。続いて、Ｎ－メトキシ－Ｎ，３－ジメチルブチルアミド（３１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を－４０℃にて１５分間及び室温にてさらに２時間攪拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１に示した。
参考例６－２～６－８
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表１～２に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例７－１
５－クロロ－２－イソブチルインドール
　［４－クロロ－２－（４－メチル－２－オキソペンチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１６６ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表３に示した。
参考例７－２～７－８
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表３～４に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
参考例８
５－エトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　５－ヒドロキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．４６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、よう化エチル（０．２６５ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を２日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（５１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.48 (3H, t, J=7.0Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.9, 9.1Hz), 7.31 (1H, d, J=2.9Hz), 8.16 (1H, d, J=9.1Hz), 10.49 (1H, s).
参考例９
２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　５－エトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（５１９ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．０９ｇ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、氷冷下、四臭化炭素（１．３２ｇ）のジクロロメタン溶液を３分間で加え、この混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物にヘキサン（２０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した後、シリカゲルを通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（７１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (3H, t, J=6.9Hz), 4.15 (2H, q, J=6.9Hz), 6.90-7.05 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.1Hz).
参考例１０
２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシニトロベンゼン（２００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に、室温にて１％白金担時活性炭（バナジウムドープ、５０％含水、２７．５ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下６時間半攪拌した。１％白金担時活性炭（バナジウムドープ、５０％含水、２７．５ｍｇ）を追加し、この混合物を水素雰囲気下さらに１時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通じ濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 3.44 (2H, br s), 3.97 (2H, q, J=7.0Hz), 6.55-7.00 (3H, m), 7.34 (1H, s).
参考例１１
３－｛［２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシアニリン（２４０ｍｇ）、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１８０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１２４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.37 (3H, t, J=6.9Hz), 3.70-3.85 (1H, m), 3.85-4.05 (5H, m), 4.38 (2H, d, J=5.5Hz), 6.52 (1H, d, J=8.8Hz), 6.70-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.35-7.50 (1H, m), 7.50-7.65 (1H, m), 7.90-8.15 (2H, m).
参考例１２
１－（３－ベンジルオキシベンジル）－５－メトキシ－２－フェニルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　５－メトキシ－２－フェニルインドール（２４５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、７２ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて７５分間攪拌した。続いて、３－（ベンジルオキシ）ベンジルブロミド（３６５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を８０℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液－水（２／１）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（２０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 6.60-6.70 (2H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.13 (1H, d, J=2.3Hz), 7.19 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25-7.50 (10H, m).
参考例１３
１－（３－ヒドロキシベンジル）－５－メトキシ－２－フェニルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　１－（３－ベンジルオキシベンジル）－５－メトキシ－２－フェニルインドール（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸－水－ジメチルスルフィド（９５／５／１０，４．８ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温にて６８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 4.71 (1H, s), 5.28 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.07 (1H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.20
 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m).
参考例１４
［４－メトキシ－２－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　アルゴン雰囲気下、（４－メトキシ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．０４ｍｏｌ／Ｌヘキサン－シクロヘキサン溶液、４．３ｍＬ）を－４０℃にて滴下し、この混合物を１５分間攪拌した。続いて、トリメチルアセトアルデヒド（０．２８７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を－４０℃にて１５分間及び室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.90-2.20 (1H, br), 2.55-2.75 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.65-6.80 (2H, m), 7.20-7.60 (2H, m).
参考例１５
１－（２－アミノ－５－メトキシフェニル）－３，３－ジメチルブタン－２－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　［４－メトキシ－２－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（１５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.01 (9H, s), 2.40-3.70 (5H, m), 3.75 (3H, s), 6.60-6.70 (3H, m).
参考例１６
３－｛［２－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）－４－メトキシフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　１－（２－アミノ－５－メトキシフェニル）－３，３－ジメチルブタン－２－オール（１５５ｍｇ）及び３－ホルミル安息香酸メチル（１３７ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２０５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00 (9H, s), 2.60-2.75 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=8.5Hz), 6.60-6.75 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=7.7Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m).
参考例１７
［２－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　アルゴン雰囲気下、（４－メトキシ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ｓｅｃ－ブチルリチウム（１．０４ｍｏｌ／Ｌヘキサン－シクロヘキサン溶液、４．３ｍＬ）を－４０℃にて滴下し、この混合物を１５分間攪拌した。続いて、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（０．２５６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を－４０℃にて１５分間及び室温にてさらに１時間攪拌した。反応混合物に水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（５３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-2.10 (19H, m), 2.70 (1H, dd, J=8.3, 14.0Hz), 2.78 (1H, dd, J=2.9, 14.0Hz), 3.55-3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=3.0Hz), 6.77 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 7.40-7.70 (2H, m).
参考例１８
３－｛［２－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　［２－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣及び３－ホルミル安息香酸メチル（３１８ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（３６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.20-1.70 (6H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J=8.3, 14.3Hz), 2.79 (1H, dd, J=3.0, 14.3Hz), 3.60-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=8.6Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.8, 8.6Hz), 6.70 (1H, d, J=2.8Hz), 7.40 (1H, t, J=7.7Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
参考例１９
５－ジフルオロメトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　５－ヒドロキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４５６ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ）及び水（０．０６０ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を１２５℃にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.68 (1H, t, J=71.5Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.64 (1H, d, J=2.7Hz), 8.21 (1H, d, J=8.9Hz), 10.46 (1H, s).
参考例２０
２－（２，２－ジブロモビニル）－４－ジフルオロメトキシニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　５－ジフルオロメトキシ－２－ニトロベンズアルデヒド（２３８ｍｇ）及び四臭化炭素（５４５ｍｇ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（８６３ｍｇ）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を室温に徐々に昇温し、６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、室温にて１６時間攪拌した。析出物をセライト（登録商標）を通じ濾過することにより除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮することにより、表題化合物（５３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.64 (1H, t, J=71.9Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz).
参考例２１
２－（２，２－ジブロモビニル）－４－ジフルオロメトキシアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　２－（２，２－ジブロモビニル）－４－ジフルオロメトキシニトロベンゼン（５３４ｍｇ）のエタノール（３．７ｍＬ）懸濁液に、塩化すず（ＩＩ）二水和物（７４２ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.68 (2H, br s), 6.39 (1H, t, J=74.4Hz), 6.67 (1H, d, J=8.8Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.13 (1H, d, J=2.8Hz), 7.29 (1H, s).
参考例２２
５－ジフルオロメトキシ－２－フェニルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　２－（２，２－ジブロモビニル）－４－ジフルオロメトキシアニリン（１６６ｍｇ）、フェニルボロン酸（８８．５ｍｇ）及びリン酸カリウム一水和物（５５７ｍｇ）の混合物に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１１．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ)（３．３ｍｇ）及びトルエン（２．４ｍＬ）の混合物を室温にて加え、この混合物を１００℃にて３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を飽和食塩水－水（２／１）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（９１．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.51 (1H, t, J=75.1Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.37 (1H, br s).
参考例２３
｛２－［２－（３－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－４－メトキシフェニル｝カルバミン酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.65-7.15 (3H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
参考例２４
２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　対応する出発物質を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.95-7.05 (1H, m),
 7.09 (1H, d, J=2.4Hz), 7.25-7.50 (4H, m), 7.90-8.50 (1H, br).
参考例２５
５－メチルスルファニル－２－フェニルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　１－ベンゼンスルホニル－５－メチルスルファニル－２－フェニルインドール（２６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン－メタノール（２／１，６．９ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６８０ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を５０℃にて２６時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.53 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J=1.9, 8.4Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 8.35 (1H, br s).
参考例２６
［４－メトキシ－２－（２－オキサゾール－４－イル－２－オキソエチル）フェニル］カルバミン酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.52 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 7.35-8.00 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=1.0Hz).
参考例２７
５－メトキシ－２－オキサゾール－４－イルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　対応する出発物質を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.06 (1H, d, J=2.5Hz), 7.29 (1H, d, J=8.8Hz), 7.90-8.05 (2H, m), 8.50-9.05 (1H, br).
参考例２８
｛２－［２－（２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－４－メトキシフェニル｝カルバミン酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.20-4.35 (2H, m), 6.60-7.10 (3H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.30-7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m).
参考例２９
２－（２－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.05-7.35 (5H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 8.40-9.15 (1H, br).
参考例３０
｛２－［２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソエチル］－４－メトキシフェニル｝カルバミン酸tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.48 (9H, s), 3.75 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.70-7.70 (6H, m), 8.00-8.20 (2H, m).
参考例３１
２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.90-8.40 (1H, br).
参考例３２
５－ヒドロキシメチルチオフェン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　５－ホルミルチオフェン－３－カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のエタノール（５．９ｍＬ）溶液に、水素化ほう素ナトリウム（５５．６ｍｇ）を室温にて少しずつ加え、この混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.86 (1H, t, J=6.0Hz), 3.86 (3H, s), 4.75-4.90 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=1.3Hz).
参考例３３
５－ブロモメチルチオフェン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　５－ヒドロキシメチルチオフェン－３－カルボン酸メチル（４０１ｍｇ）の酢酸エチル（４．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．３９０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．１９８ｍＬ）を加えた。この混合物を氷冷下４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４．７ｍＬ）で希釈した後、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液に臭化リチウム一水和物（７３３ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を５０℃にて６時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=1.3Hz).
参考例３４
｛２－［２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル］－４－メトキシフェニル｝カルバミン酸tert-ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 3.76 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.60-7.20 (3H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.85-8.10 (2H, m).
参考例３５
２－（３－クロロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.87 (3H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.36 (1H, t, J=7.8Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.00-8.40 (1H, br).
参考例３６
Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
　２－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシアニリン（８．９７ｇ）のピリジン（２５．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（２．８１ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温にて３０時間攪拌した。反応混合物にメタノール（１．５ｍＬ）を加え、さらに４０分間攪拌を継続した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（３．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.92 (3H, s), 7.51 (1H, s), 7.61 (1H, s), 11.21 (1H, s).
参考例３７
６－クロロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール
　Ｎ－（２－ブロモ－５－クロロ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５１２ｍｇ）、フェニルアセチレン（０．２５４ｍＬ）、ヨウ化銅（I）（１７．５ｍｇ）、トリエチルアミン（５４９ｍＬ）及びアセトニトリル（１２．３ｍＬ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（３２．５ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に炭酸カリウム（５３２ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃にてさらに２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.30-7.50 （4H, m）, 7.60-7.70 (2H, m), 8.00-8.40 (1H, br).
参考例３８
Ｎ－（２－ブロモ－４－メトキシ－５－メチルフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
　対応する出発物質を用い、参考例３６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
2.11 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 11.08 (1H, s).
参考例３９
５－メトキシ－６－メチル－２－フェニルインドール
　対応する出発物質を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.34 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.10-7.35 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, br s).
参考例４０
６－クロロ－２－（２－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.70-7.85 (1H, m), 8.76 (1H, br s).
参考例４１
６－クロロ－２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25-7.50 （4H, m）, 8.19 (1H, br s).
参考例４２
６－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.13 (1H, br s).
参考例４３
６－（１－ブロモエチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　６－エチルピリジン－２－カルボン酸メチル（５８７ｍｇ）の四塩化炭素（２８．４ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（６９６ｍｇ）及び過酸化ベンゾイル（７５％，１１．５ｍｇ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流させた。反応混合物を放冷した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.08 (3H, d, J=7.0Hz), 4.01 (3H, s), 5.34 (1H, q, J=7.0Hz), 7.70-7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m).
参考例４４
Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
　対応する出発物質を用い、参考例３６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
3.90 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=11.8Hz), 7.54 (1H, d, J=8.8Hz), 11.21 (1H, s).
参考例４５
６－フルオロ－２－（２－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.05-7.40 (5H, m), 7.65-7.85 (1H, m), 8.55-9.00 (1H, br).
参考例４６
６－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.70-6.80 (1H, m), 6.95-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.45 (3H, m), 8.00-8.40 (1H, br).
参考例４７
６－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－５－メトキシインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.60-6.75 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 8.00-8.30 (1H, br).
参考例４８
６－フルオロ－５－メトキシ－２－ピリジン－３－イルインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.40-8.75 (2H, m), 8.85-9.00 (1H, m).
参考例４９
（５－クロロ－４－メトキシ－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
　対応する出発物質を用い、参考例５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.65-6.40 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.40-8.10 (1H, br).
参考例５０
［５－クロロ－４－メトキシ－２－（２－オキソ－２－チオフェン－３－イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.90-8.00 (4H, m), 8.15-8.30 (1H, m).
参考例５１
６－フルオロ－５－メトキシ－２－チオフェン－３－イルインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.55-6.70 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.35-7.50 (4H, m), 7.90-8.35 (1H, br).
参考例５２
４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－５－クロロアニリン
　４－ベンジルオキシ－３－クロロアニリン（６７４ｍｇ）及び炭酸カリウム（１．１４ｇ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）懸濁液に、－１５℃にて、臭素（１．２５ｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を１時間で滴下し、この混合物を－１５℃にて７５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、室温にてさらに１０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．１３ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.85 (2H, br s), 5.03 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.25-7.55 (5H, m).
参考例５３
Ｎ－（４－ベンジルオキシ－２－ブロモ－５－クロロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
　対応する出発物質を用い、参考例３６と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
5.29 (2H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 11.22 (1H, s).
参考例５４
５－ベンジルオキシ－６－クロロ－２－フェニルインドール
　対応する出発物質を用い、参考例３７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
5.19 (2H, s), 6.65-6.80 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.25-7.75 (11H, m), 8.23 (1H, br s).
参考例５５
６－（５－ベンジルオキシ－６－クロロ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、５－ベンジルオキシ－６－クロロ－２－フェニルインドール（５１３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（油性、５０～７２％，９２ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて１時間攪拌した。次いで、６－（クロロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３４２ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.03 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 7.15-7.60 (12H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.10 (1H, m).
参考例５６
６－（６－クロロ－５－ヒドロキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　６－（５－ベンジルオキシ－６－クロロ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（３７２ｍｇ）のトリフルオロ酢酸／水／ジメチルスルフィド（９５／５／１０，７．７ｍＬ）溶液を、室温にて８０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（２／１）中で細かく砕いた。沈殿を濾取し、ジクロロメタン／ヘキサン（２／１）にて洗浄後、風乾することにより、表題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
4.03 (3H, s), 5.33 (1H, s), 5.53 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=7.8Hz), 7.12 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7,65-7.80 (1H, m), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz).
参考例５７
［５－クロロ－４－メトキシ－２－（２－オキソ－２－フラン－３－イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.00-8.00 (3H, m), 8.15-8.25 (1H, m).
参考例５８
６－クロロ－２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール
　対応する出発物質を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.94 (3H, s), 6.45-6.60 (1H, m), 6.60-6.75 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-8.20 (1H, br).
参考例５９
（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　４－アミノ－２，５－ジメチルフェノール（２．００ｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ）及びテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流させた。反応混合物を放冷し、減圧下濃縮することにより、表題化合物（３．８０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.60-5.00 (1H, br), 5.80-6.25 (1H, br), 6.55 (1H, s), 7.20-7.45 (1H, br).
参考例６０
（４－メトキシ－２，５－ジメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（４－ヒドロキシ－２，５－ジメチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ）及びヨウ化メチル（１．１２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４６ｇ）を加え、この混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.51 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.75-6.30 (1H, br), 6.62 (1H, s), 7.20-7.55 (1H, br).
参考例６１
［４－メトキシ－５－メチル－２－（２－オキソ－２－チオフェン－３－イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.49 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.80-7.70 (4H, m), 8.15-8.30 (1H, m).
参考例６２
５－メトキシ－６－メチル－２－チオフェン－３－イルインドール
　対応する出発物質を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.30-2.40 (3H, m), 3.88 (3H, s), 6.55-6.65 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 8.02 (1H, br s).
参考例６３
［５－クロロ－４－メトキシ－２－（２－オキソ－２－ピリジン－３－イルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.47 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.50-7.20 (2H, m), 7.40-7.90 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.25-9.35 (1H, m).
参考例６４
６－クロロ－５－メトキシ－２－ピリジン－３－イルインドール
　対応する出発物質を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.95 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.14 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.45 (1H, s), 7.85-8.00 (1H, m), 8.36 (1H, br s), 8.50-8.65 (1H, m), 8.90-9.00 (1H, m).
参考例６５
１－ベンゼンスルホニル－５－ブロモ－２－フェニルインドール
　アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（油性、５５％以上，８０１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、５－ブロモ－２－フェニルインドール（３．３３ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を室温にて１時間半攪拌した。続いて、ベンゼンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ）を滴下し、攪拌をさらに１７時間継続した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．８７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.48 (1H, s), 7.15-7.65 (12H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8Hz).
参考例６６
１－ベンゼンスルホニル－５－ホルミル－２－フェニルインドール
　アルゴン雰囲気下、１－ベンゼンスルホニル－５－ブロモ－２－フェニルインドール（９５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１．６ｍＬ）溶液に、ｎ‐ブチルリチウム（２．７６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、０．８４ｍＬ）を－７８℃にて滴下し、この混合物を３０分間攪拌した。続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５３５ｍＬ）を滴下し、この混合物を－７８℃にて３０分間及び室温にて２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
6.60-6.70 (1H, m), 7.20-7.55 (10H, m), 7.91 (1H, dd, J=1.6, 8.7Hz), 7.95-8.05 (1H, m), 8.47 (1H, d, J=8.7Hz), 10.07 (1H, s). 
参考例６７
１－ベンゼンスルホニル－５－ヒドロキシメチル－２－フェニルインドール
　１－ベンゼンスルホニル－５－ホルミル－２－フェニルインドール（２２４ｍｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）懸濁液に、水素化ほう素ナトリウム（１１．７ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.68 (1H, br s), 4.77 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 7.20-7.55 (12H, m), 8.29 (1H, d, J=8.5Hz).
参考例６８
１－ベンゼンスルホニル－２－フェニル－５－トリイソプロピルシラニルオキシメチルインドール
　１－ベンゼンスルホニル－５－ヒドロキシメチル－２－フェニルインドール（１７１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）溶液に、氷冷下、イミダゾール（１２８ｍｇ）及びクロロトリイソプロピルシラン（０．１５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて２０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.95-1.30 (21H, m), 4.90 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 7.20-7.55 (12H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz).
参考例６９
２－フェニル－５－トリイソプロピルシラニルオキシメチルインドール
対応する出発物質を用い、参考例２５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.00-1.35 (21H, m), 4.93 (2H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.55-7.75 (3H, m), 8.15-8.45 (1H, br).
参考例７０
６－（２－フェニル－５－トリイソプロピルシラニルオキシメチルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例５５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.05-1.25 (21H, m), 4.03 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m).
参考例７１
［５－クロロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルペンチル）－４－メトキシフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例１４と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.50-2.30 (19H, m), 2.45-2.95 (2H, m), 3.55-4.05 (4H, m), 6.60-6.80 (1H, m), 7.20-8.00 (2H, m).
参考例７２
１－（２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－メチルペンタン－２－オール
　対応する出発物質を用い、参考例１５と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.75-1.75 (9H, m), 2.45-2.85 (2H, m), 3.30-4.10 (6H, m), 6.60-6.80 (2H, m).
ESI-MS (m/z) : 258, 260 (M+H)+
参考例７３
６－クロロ－５－メトキシ－２－（１－メチルプロピル）インドール
　１－（２－アミノ－４－クロロ－５－メトキシフェニル）－３－メチルペンタン－２－オール（６０２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（６４６ｍｇ）、２－ブロモメシチレン（０．４２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１．７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（５１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8Hz), 1.55-1.80 (2H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.10-6.20 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (1H, br).
参考例７４
（４－シクロプロピル－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（４－ヨード－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（４２２ｍｇ）、酢酸パラジウム（３５．１ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８７．５ｍｇ）、りん酸三カリウム一水和物（２．５２ｇ）、トルエン（８．７ｍＬ）及び水（０．８７ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を水／飽和食塩水（１／１、２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.51 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 2.21 (3H, s), 5.85-6.45 (1H, br), 6.75-7.00 (2H, m), 7.45-7.75 (1H, m).
参考例７５
［４－シクロプロピル－２－（２－オキソ－２－フェニルエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例６－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.55-0.70 (2H, m), 0.80-1.00 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 4.25 (2H, s), 6.85-7.00 (2H, m), 7.20-7.75 (5H, m), 8.00-8.15 (2H, m).
参考例７６
５－シクロプロピル－２－フェニルインドール
　対応する出発物質及び反応剤を用い、参考例７－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0.65-0.75 (2H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.24 (1H, br s).
実施例１－１
６－（５－クロロ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
　５－クロロ－２－フェニルインドール（１５４ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、３１ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を１５分間攪拌した。６－（クロロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１２６ｍｇ）を加え、５０～６０℃にてさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表５に示した。
実施例１－２～１－８
　対応する出発物質を用い、実施例１－１と同様の方法に従い、表５～６に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
実施例２－１
５－（５－クロロ－２－イソプロピルインドール－１－イルメチル）フラン－２－カルボン酸エチル
　５－クロロ－２－イソプロピルインドール（１３６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、３２ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した。続いて、５－（クロロメチル）フラン－２－カルボン酸エチル（０．１０７ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃にて２０時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１３３ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表７に示した。
実施例２－２～２－７
　対応する出発物質を用い、実施例２－１と同様の方法に従い、表７～８に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
実施例３－１
３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
　５－メトキシ－２－フェニルインドール（７３．０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、２２ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて７０分間攪拌した。続いて、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（８９．９ｍｇ）を加え、この混合物を１００℃にて６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。飽和塩化アンモニウム－水（２／1）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（５０．６ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表９に示した。
実施例３－２～３－２２
　対応する出発物質を用い、実施例３－１と同様の方法に従い、表９～１２に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
実施例４
３－（５－エトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　アルゴン雰囲気下、３－｛［２－（２，２－ジブロモビニル）－４－エトキシフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（２５８ｍｇ）、フェニルボロン酸（１３４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５．１ｍｇ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液を、８５℃にて３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、セライト（登録商標）を通じ濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.44 (3H, t, J=6.9Hz), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=6.9Hz), 5.36 (2H, s), 6.55-6.60 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8Hz), 7.05-7.45 (8H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m).
実施例５－１
２－フルオロ－５－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
　アルゴン雰囲気下、５－メトキシ－２－フェニルインドール（９０．９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、１８ｍｇ）を加え、この混合物を氷冷下５分間、次いで室温にて１５分間攪拌した。５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（１０１ｍｇ）を室温にて加え、この混合物を８０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５３．２ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１３に示した。
実施例５－２～５－６
　対応する反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法に従い、表１３に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例６
［３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）フェノキシ］酢酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　１－（３－ヒドロキシベンジル）－５－メトキシ－２－フェニルインドール（１０８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６８．２ｍｇ）を室温にて加えた。続いて、ブロモ酢酸エチル（０．０４７ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 3.86 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.2Hz), 4.51 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.50-6.85 (5H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.12 (1H, d, J=2.3Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.30-7.50 (5H, m).
実施例７
３－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　３－｛［２－（２－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）－４－メトキシフェニルアミノ］メチル｝安息香酸メチル（２００ｍｇ）、２－ブロモメシチレン（０．０９７ｍＬ）及び炭酸カリウム（１４８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．１ｍｇ）を室温にて加え、アルゴン雰囲気下、１５０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－へキサン）にて精製し、表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.40 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=2.4Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.75-7.95 (2H, m).
実施例８
３－（２－シクロペンチル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　対応する出発物質を用い、実施例７と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.55-1.90 (6H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.80-7.95 (2H, m).
実施例９－１
３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸
　３－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル（４８．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン－メタノ－ル（７／３，１．１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１９６ｍＬ）を室温にて加え、この混合物を６０℃にて２時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を室温にて加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（４４．７ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表１４に示した。
実施例９－２～９－４７
　対応する出発物質を用い、実施例９－１と同様の方法に従い、表１４～２２に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例１０－１～実施例１０－１２
　対応する出発物質を用い、実施例１－１と同様の方法に従い、表２３～２５に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
実施例１１－１～１１－７
　対応する出発物質を用い、実施例２－１と同様の方法に従い、表２６～２７に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
実施例１２－１～１２－２
　対応する出発物質を用い、実施例３－１と同様の方法に従い、表２８に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
実施例１３
２－フルオロ－３－（２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール－１－イルメチル）安息香酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　２－フラン－３－イル－５－メトキシインドール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、６２ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて１時間攪拌した。続いて、３－ブロモメチル－２－フルオロ安息香酸メチル　（２７８ｍｇ）のＮ．Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を８０℃にて１５時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液－水（２／１）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.86 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.95-7.15 (3H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.75-7.85 (1H, m).
実施例１４
５－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）チオフェン－３－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　対応する反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.81 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.55 (5H, m), 7.91 (1H, d, J=1.5Hz).
実施例１５－１
２－（６－フルオロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
　６－フルオロ－５－メトキシ－２－フェニルインドール（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィンに分散、５５％以上、５４ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて７０分間攪拌した。続いて、２－ブロモメチルチアゾール－４－カルボン酸エチル（２４９ｍｇ）のＮ．Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を加え、この混合物を８０℃にて２５時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液－水（２／１）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表２９に示した。
実施例１５－２～実施例１５－４
　対応する出発物質を用い、実施例１５－１と同様の方法に従い、表２９に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
実施例１６－１～実施例１６－２７
　対応する出発物質を用い、実施例９－１と同様の方法に従い、表３０～３４に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
実施例１７－１～１７－２３
　対応する出発物質を用い、実施例１－１と同様の方法に従い、表３５～３８に示した化合物群を合成した。
実施例１８－１～１８－７
　対応する出発物質を用い、実施例２－１と同様の方法に従い、表３９～４０に示した化合物群を合成した。
実施例１９－１～１９－８
　対応する出発物質を用い、実施例３－１と同様の方法に従い、表４１～４２に示した化合物群を合成した。
実施例２０
４－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）チアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　対応する反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.44 (3H, t, J=7.1Hz), 3.87 (3H, s), 4.49 (2H, q, J=7.1Hz), 5.56 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=2.4, 8.9Hz), 7.08 (1H, d, J=8.9Hz), 7.14 (1H, d, J=2.4Hz), 7.30-7.50 (5H, m).
実施例２１－１
２－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル
　アルゴン雰囲気下、５－メトキシ－２－フェニルインドール（２０５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（油性、５０～７２％，５５ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、２－（クロロメチル）－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸メチル（１９３ｍｇ）を加え、この混合物を８０℃にて２２時間攪拌した。反応混合物を放冷した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２２９ｍｇ）を得た。
　なお、表題化合物の構造式およびスペクトルデータを表４２に示した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.10 (1H, d, J=2.5Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.65 (5H, m), 8.12 (1H, s).
実施例２１－２～２１－３
対応する出発物質を用い、実施例２１－１と同様の方法に従い、表４２に示した化合物群を合成した。
実施例２２
６－［１－（５－メトキシ－２－フェニルインドール－１－イル）エチル］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　対応する反応剤を用い、実施例５－１と同様の方法に従い、表題化合物を合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
2.06 (3H, d, J=7.1Hz), 3.84 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.83 (1H, q, J=7.1Hz), 6.54 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 6.86 (1H, d, J=8.9Hz), 6.95-7.05 (1H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.30-7.55 (5H, m), 7.65 (1H, t, J=7.8Hz), 7.90-8.05 (1H, m).
実施例２３
６－（６－クロロ－５－エトキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　６－（６－クロロ－５－ヒドロキシ－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７０．４ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０３１ｍＬ）を加え、この混合物を室温にて２２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（８３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.50 (3H, t, J=7.0Hz), 4.03 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 5.53 (2H, s), 6.55-6.75 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m).
実施例２４
６－（５－ヒドロキシメチル－２－フェニルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　６－（２－フェニル－５－トリイソプロピルシラニルオキシメチルインドール－１－イルメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．７２８ｍＬ）溶液に、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．１９０ｍＬ）を加えた。この混合物を氷冷下１時間攪拌したのち、室温にてさらに２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル－ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1.58 (1H, t, J=5.9Hz), 4.03 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.9Hz), 5.62 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.60-7.75 (2H, m), 7.95-8.05 (1H, m).
実施例２５－１～２５－４５
　対応する出発物質を用い、実施例９－１と同様の方法に従い、表４３～４８に示した化合物群を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
試験例１
ＥＰ1受容体拮抗作用確認試験
（１）ラットＥＰ1発現ベクターの調製
　Ｒａｔ　Ｋｉｄｎｅｙ　ＢＤ　Ｍａｒａｔｈｏｎ－Ｒｅａｄｙ　ｃＤＮＡ（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）を鋳型として、配列番号１に示したフォワードプライマーおよび配列番号２に示したリバースプライマーを使用し、ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ２．０（東洋紡績株式会社）を用いて1回目のＰＣＲを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号３に示したフォワードプライマーおよび配列番号４に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に２回目のＰＣＲを行った。２回目のＰＣＲで得られた増幅産物をベクター（ｐｃＤＮＡ３．１　Ｄ／Ｖ５－Ｈｉｓ－ＴＯＰＯ（登録商標）、インビトロジェン株式会社）に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌（ワンショットＴＯＰ１０コンピテントセル、インビトロジェン株式会社）に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をＬＢ寒天培地にて１日培養した。培養後、コロニーを選択し、５０μｇ／ｍＬのアンピシリンを含むＬＢ液体培地にて培養した。培養後、ＱＩＡｐｒｅｐ　Ｓｐｉｎ　Ｍｉｎｉｐｒｅｐ　Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列（配列番号５）を公知のデータベース（ＮＣＢＩ）のアクセッション番号ＮＭ＿０１３１００で登録されているラットＥＰ1の塩基配列（Ｐｔｇｅｒ１）と比較したところ、１塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、ＮＣＢＩのアクセッション番号ＮＰ＿０３７２３２で登録されているラットＥＰ1受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ1受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ1受容体であることが確認された。配列番号５に示した核酸が挿入されたｐｃＤＮＡ３．１　Ｄ／Ｖ５－Ｈｉｓ－ＴＯＰＯ（登録商標）をラットＥＰ1発現ベクターとした。
（２）ラットＥＰ1受容体発現細胞の調製
（２－１）ＣＯＳ－１細胞培養
　ＣＯＳ－１細胞（大日本住友製薬）は抗生物質としてペニシリン－ストレプトマイシン溶液（インビトロジェン株式会社、最終濃度：ベンジルペニシリンとして１００Ｕ／ｍＬ；ストレプトマイシンとして１００μｇ／ｍＬ）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（インビトロジェン株式会社、最終濃度：０．１ｍＭ）および胎児牛血清（三光純薬株式会社、最終濃度：１０％）を添加したＤ－ＭＥＭ液体培地（高グルコースおよびＬ－グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）を用いて、５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
（２－２）ＣＯＳ－１細胞の継代
　コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ　ＥＤＴＡ・４Ｎａ（インビトロジェン株式会社）にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが１：４から１：８になるように希釈し、培養した。
（２－３）ラットＥＰ1発現ベクター導入用細胞の準備
　コンフルエントに達した細胞を０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ　ＥＤＴＡ・４Ｎａにて剥がし、ＭＥＭ非必須アミノ酸（最終濃度：０．１ｍＭ）及び胎児牛血清（最終濃度：１０％）を添加したＤ－ＭＥＭ液体培地（高グルコース及びＬ－グルタミン含有、インビトロジェン株式会社）にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリＤ－リジンコートした９６ウェルマイクロプレート（ＢＤ　ＢｉｏＣｏａｔ（登録商標）、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）の各ウェルに細胞数５×１０4個／ウェル、液体培地量が１００μＬになるように調製し、播種した。播種後、その細胞を５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて培養した。このラットＥＰ1発現ベクターの導入用細胞が接着した時点（播種後約２時間後）に下記に示す手順でラットＥＰ1発現ベクターの導入を行った。
（２－４）ラットＥＰ1発現ベクター導入
　ラットＥＰ1発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を使用した。ラットＥＰ1発現ベクターを２００ｎｇ／２５μＬ／ウェルになるようにＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）　Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈した。同時に、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン株式会社）を０．５μＬ／２５μＬ／ウェルになるように、ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（登録商標）　Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ－Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ（インビトロジェン株式会社）にて希釈し、室温にて５分間インキュベートした。５分間のインキュベート後、ラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ1発現ベクターと希釈したリポフェクタミン２０００とを混合し、室温にて３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベート後、ラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体を上記ラットＥＰ1発現ベクター導入用細胞に５０μＬ／ウェルずつ分注した。このラットＥＰ1発現ベクター／リポフェクタミン２０００の複合体が分注された細胞を５％ＣＯ2ガス条件のインキュベーター内で３７℃にて２０時間培養した。２０時間の培養後、この細胞をラットＥＰ1受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
（３）細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
　ラットＥＰ１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ２誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法A或いは方法Bにて検討した。
方法A：
　各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
　ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ－４　ＮＷ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｒｏｂｅｓ）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、アッセイバッファーにて洗浄した。洗浄後、２．５ｍＭプロベネシドを含むアッセイバッファー１００μＬを各ウェルに添加し、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
　細胞内カルシウム濃度は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ（登録商標）（モレキュラーデバイス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ～１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。
方法B：
　各試験化合物の１０ｍＭジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／Ｈａｎｋ’ｓ　Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．２）にて希釈した。
　ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ　ｋｉｔ　ＩＩ，Ｆｌｕｏ４（株式会社　同仁化学研究所）：同製品プロトコールで調製、インビトロジェン株式会社、２．５ｍＭプロベネシドを含む）１００μＬを各ウェルに添加し、３７℃にて６０分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、速やかに細胞内カルシウム濃度を測定した。
　細胞内カルシウム濃度は、ＦＤＳＳ（登録商標）７０００（浜松ホトニクス社製）を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から２０秒後に各試験化合物５０μＬ（最終濃度：１ｎＭ～１０μＭ）を各ウェルに添加し、６０秒間蛍光シグナルを測定した。その後、５０μＬプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し（最終濃度１０ｎＭ）、６０秒間蛍光シグナルを測定した。
　方法A或いは方法Bにおいて、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ２添加時に得られた蛍光シグナルを１００％、試験化合物およびプロスタグランジンＥ２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを０％とし、試験化合物の濃度－反応曲線から５０％の阻害を示す濃度をＩＣ５０値とした。ＥＰ１受容体拮抗作用の値として、得られた各試験化合物のＩＣ５０値を以下の表４９に示した。比較例１として、特許文献１記載の３－（５－メチル－２－フェニルインドール－１－イル）安息香酸（化合物２７）を用い、同様に試験した。また、比較例２として、非特許文献５記載の６－（６－クロロ－３－イソブチルインドール－１－イル）ピリジン－２－カルボン酸ナトリウム（化合物１２ｇ）を用い、同様に試験した。比較例１および比較例２の結果を表４９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
　表４９に示したように、比較例１がＥＰ1受容体拮抗作用を示さなかったのに対し、本発明の化合物は強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。また、比較例２に比較しても、本発明の化合物は強力なＥＰ1受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例２
サルプロストン誘発膀胱収縮に対する化合物の抑制効果
　雌性ＳＤラットを用いた。ウレタン麻酔下（１．２５ｇ／ｋｇ、皮下投与）に気管カニューレ（Ｓｉｚｅ８、ＨＩＢＩＫＩ）、投薬用大腿静脈カニューレ（２３Ｇ針付きＰＥ５０）を挿入した。膀胱頂部から膀胱カニューレ（ＰＥ５０）を挿入した。膀胱カニューレを三方活栓に接続し、一方を圧トランスデューサーに接続し、他方を生理食塩水にて満たしたシリンジに接続した。生理食塩水を膀胱に注入速度３．６ｍＬ／時で注入し、注入時の膀胱収縮圧を記録計（RECTI－HORITZ－８K、日本電気株式会社）にて記録した。排尿時の膀胱収縮圧が安定してから１０分後に、サルプロストンを皮下投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）した。その後、膀胱収縮圧が一定になった時点で被験薬（１．０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。サルプロストン投与前１０分間の平均膀胱収縮圧を基準値（０％）とした。また、被験薬投与直前１０分間の平均膀胱収縮圧を最高膀胱収縮圧（１００％）とした。被験薬投与後１５分および６０分における前後５分間の平均膀胱収縮圧を測定した。最高膀胱収縮圧に対してのこの測定値の比を次式により算出し、被験薬投与後の平均膀胱収縮率とした：（被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％））＝（被験薬投与後の平均膀胱収縮圧）／（最高膀胱収縮圧）。さらに、最高膀胱収縮率（１００％）と被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％）との差分を次式により算出し、被験薬の膀胱収縮抑制率とした：（膀胱収縮抑制率）＝１００％－（被験薬投与後の平均膀胱収縮率（％））。この結果を表５０に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
　以上の結果、本発明の化合物は、生体内に投与された場合においても膀胱収縮抑制が強力かつ持続的であることを示した。
＜配列表１＞
　配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
　配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
　配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
　配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
　配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを用いて増幅された、ラットＥＰ1受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。

Claims (22)

  1. 　一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、
    　Ａは、以下のａ）～ｈ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     からなる群から選択される基であり；
    　Ｗ１およびＷ２は、一方が窒素原子であり、他方が＝ＣＨ－または窒素原子であり；
    　Ｗ３は、酸素原子または硫黄原子であり；
    　Ｗ４は、＝ＣＨ－または窒素原子であり；
    　Ｘは、水素原子またはハロゲン原子であり；
    　Ｙ１は、Ｃ１－６アルキレン基であり；
    　Ｙ２は、単結合またはオキシＣ１－６アルキレン基であり；
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ７－１０アラルキル基であり；
    　Ｒ２は、以下のｉ）～ｎ）：
    ｉ）分枝鎖のＣ３－６アルキル基、
    ｊ）ハロＣ１－６アルキル基、
    ｋ）Ｃ３－６シクロアルキル基、
    ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～５個の基で環が置換されるフェニル基、
    ｍ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～４個の基で環が置換される６員環の芳香族複素環基、および
    ｎ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基およびシアノ基から独立して選択される１～３個の基で環が置換される５員環の芳香族複素環基
    からなる群から選択される基であり；
    　Ｒ３は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルファニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、シアノ基、アミノ基またはニトロ基であり；
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基であり；
    　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基を表す〕。
  2. 　Ａが、以下のａ）～ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     からなる群から選択される基である、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ａが、以下のａ）～ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     からなる群から選択される基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ２が、以下のａ）～ｄ）：
    ａ）分枝鎖のＣ３－６アルキル基、
    ｂ）Ｃ３－６シクロアルキル基、
    ｃ）フェニル基、および
    ｄ）５員環の芳香族複素環基もしくは６員環の芳香族複素環基
    からなる群から選択される基であり；
    　Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子であり、
    　Ｒ５が水素原子である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、水素原子である、請求項４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ａが以下のａ）～ｅ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     からなる群から選択される基であり；
    　Ｙ１がメチレン基であり、Ｙ２が単結合である、請求項５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ３がＣ１－６アルコキシ基である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ３がメトキシ基である、請求項７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 　Ｒ３がハロゲン原子である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ３がフッ素原子である、請求項９記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ３がＣ１－６アルキル基である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ３がメチル基である、請求項１１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ２が、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基または１－エチルプロピル基である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ２が、フェニル基または５員環の芳香族複素環基である、請求項６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  15. 　Ｒ２が、フェニル基、３－チエニル基または３－フリル基である、請求項１４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  16. 　Ａが、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される基である、請求項２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 　Ｒ１が、水素原子である、請求項１６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 　Ｒ２が、以下のａ）～ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     からなる群から選択される基であり；
    　Ｗ５は、窒素原子または－ＣＲ８ｃ＝であり；
    　Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基から選択される基（ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの全てが同時に水素原子ではない）であり、
    　Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基（ただし、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄの全てが同時に水素原子ではない）であり、
    　Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはシアノ基（ただし、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃの全てが同時に水素原子ではない）である、請求項３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  19. 　Ｒ１が、水素原子である、請求項１８記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 　請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  21. 　請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＥＰ１受容体拮抗薬。
  22. 　請求項１～１９のいずれか一項記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、下部尿路症状の治療または予防薬。
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