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WO2011090095A1 - アゾール基を有する複素環化合物 - Google Patents

アゾール基を有する複素環化合物 Download PDF

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WO2011090095A1
WO2011090095A1 PCT/JP2011/050927 JP2011050927W WO2011090095A1 WO 2011090095 A1 WO2011090095 A1 WO 2011090095A1 JP 2011050927 W JP2011050927 W JP 2011050927W WO 2011090095 A1 WO2011090095 A1 WO 2011090095A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
added
ethyl acetate
solvent
group
distilled
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2011/050927
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
裕司 大西
憲一郎 淡佐口
伸彦 野村
恵介 藤堂
兵衛 河合
智未 若月
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
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Priority to CN2011800065890A priority patent/CN102781936A/zh
Priority to US13/574,492 priority patent/US20130005760A1/en
Priority to CA2787561A priority patent/CA2787561A1/en
Priority to EP11734701.3A priority patent/EP2527343A4/en
Publication of WO2011090095A1 publication Critical patent/WO2011090095A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound or a salt thereof useful as an anti-HIV agent.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • proviral DNA is integrated into the DNA of the target cell by HIV-specific integrase.
  • the proviral DNA incorporated into the target cell is transcribed into an RNA strand and efficiently produces viral proteins by viral regulatory gene products such as Tat and Rev.
  • viral proteins bud from the host cell membrane surface in combination with separately formed viral RNA.
  • Viruses that have migrated out of the cell repeatedly infect and proliferate immune-responsive cells (such as CD4-positive T cells and macrophages), resulting in immunodeficiency in the host.
  • immune-responsive cells such as CD4-positive T cells and macrophages
  • nucleic acid reverse transcriptase inhibitors zidovudine, didanosine, lamivudine, abacavir and tenofovir; non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors efavirenz and nevirapine, etc .; protease inhibitors lopinavir, phosphoamprenavir, atazanavir Raltegravir, an integrase inhibitor; and maraviroc, an entry inhibitor, are commercially available. In the treatment of AIDS, multi-drug combination therapy using these drugs in combination is used.
  • Non-Patent Document 1 a combination of one non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitor and two nucleic acid reverse transcriptase inhibitors and a combination of one protease inhibitor and two nucleic acid reverse transcriptase inhibitors are recommended.
  • Non-Patent Document 2 HIV is easily tolerated. Once the virus becomes resistant, the sensitivity of the virus to the same strain decreases.
  • Non-patent Document 2 the number of drugs used in combination therapy is limited, and satisfactory effects are not always obtained.
  • Non-patent Documents 3 and 4 As side effects of currently used drugs, for example, complications such as lactic acidosis caused by nucleic acid reverse transcriptase inhibitors, lipid metabolism abnormalities caused by protease inhibitors, and diabetes have been reported (Non-patent Documents 3 and 4). ). On the other hand, naphthyridone or quinolone compounds having antiviral activity are known (Patent Documents 1 and 2).
  • a compound having a novel action mechanism, excellent pharmacokinetics, few side effects, and excellent anti-HIV activity is strongly desired.
  • R 1 represents an amino group which may be protected or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a C 1-2 alkyl
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z 1 represents C—R 4 , wherein R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected or a C 1-6 alkylsulfonyl Represents a group.
  • Z 2 represents C—R 5 wherein R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected or a C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • Z; Z 3 represents C—R 6 , wherein R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected or a C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • Z 4 is in C-R 7 'wherein, R 7 is hydrogen Hara , Halogen atom, an optionally protected amino group or a C 1-6 alkylsulfonyl group "or N;.
  • Z is CH or N;
  • A represents a methylene group or a bond.
  • the heterocyclic compound represented by the above or a salt thereof has excellent anti-HIV activity and is useful as an anti-HIV agent.
  • the inventors have the general formula [1B] “Wherein R 1 represents an amino group which may be protected or an optionally substituted C 1-6 alkyl group; R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a C 1-2 alkyl; R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally protected amino group or a C 1-6 alkylsulfonyl group; Z represents CH or The heterocyclic compound or a salt thereof represented by “N: A represents a methylene group or a bond” has been found to have superior anti-HIV activity and is useful as an anti-HIV agent. Was completed.
  • heterocyclic compound or salt thereof of the present invention has excellent anti-HIV activity, it is useful as an anti-HIV agent.
  • the heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has excellent pharmacokinetics, few side effects, and excellent anti-HIV activity.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-2 alkyl group means a methyl group or an ethyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • An ar C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • the C 1-6 alkoxy group is a linear or branched C 1-6 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl.
  • the C 2-12 alkanoyl group means a linear or branched C 2-12 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • the ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group is an amino acid (glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, tryptophan, proline and hydroxyproline, etc.) means the N-terminus derived from ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group which may be protected.
  • amino acid glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine. , Tyrosine, try
  • Acyl group means formyl group, succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group, C 2-12 alkanoyl group, aroyl group, heterocyclic carbonyl group or ( ⁇ -substituted) aminoacetyl group.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group means linear or branched C 1-6 alkyloxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl. Means group.
  • An al C 1-6 alkoxycarbonyl group means an al C 1-6 alkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl.
  • An arylsulfonyl group means a benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy.
  • An arylsulfonyloxy group means a benzenesulfonyloxy group or a p-toluenesulfonyloxy group.
  • a silyl group means a trimethylsilyl, triethylsilyl or tributylsilyl group.
  • Boron-containing heterocyclic groups include 1,3,2-dioxaboletan-2-yl, 1,3,2-dioxaborolan-2-yl and 1,3,6,2-dioxaazaborocan-2-yl It means a monocyclic boron-containing heterocyclic group containing a boron atom as a hetero atom forming the ring.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons (John Wiley & Sons, INC.). Specifically, an ar C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an ar C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and a silyl group.
  • the above group may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group.
  • the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group.
  • Halogenated hydrocarbons mean methylene chloride, chloroform or dichloroethane.
  • Ethers mean diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether.
  • Alcohol means methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Esters mean methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate.
  • Amides mean N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or 1-methyl-2-pyrrolidone.
  • Aromatic hydrocarbons mean benzene, toluene or xylene.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1A] or the compound represented by the general formula [1B] include salts of basic groups such as amino groups that are generally known.
  • Examples of salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid , Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid Is mentioned.
  • the C 1-6 alkyl group of R 1 may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom, an amino group, and a hydroxyl group.
  • preferred compounds include the following compounds.
  • Z 2 is, "wherein, R 5 is. Have the same meanings as those described above," C-R 5 or the compound is N are preferred, in C-R 5 "wherein, R 5 is the same as means The compound which has "is more preferable.
  • a compound in which X is a hydrogen atom is preferred.
  • a compound in which R 1 is a methyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group which may be protected is preferred, and a compound which is a methyl group is more preferred.
  • a compound in which R 2 is a methyl group is preferable.
  • a compound in which R 3 is a methyl group is preferable.
  • a compound in which R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally protected amino group is preferred, a compound in which a halogen atom or an optionally protected amino group is preferred, and a fluorine atom or a protected atom group is more preferred. More preferred are compounds that are good amino groups.
  • a compound in which R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally protected amino group is preferred, and a compound in which R 7 is a hydrogen atom or an optionally protected amino group is more preferred.
  • A represents a bond (the bond means a single bond.
  • N—A—C Is preferably N—C).
  • preferred compounds include the following compounds.
  • 1- (5-amino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
  • 1- (5 -Amino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
  • 1- 5-Amino-2,3,4-trifluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine
  • the compound of the general formula [1A] the compound of the general formula [1B] or a salt thereof, if there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), these isomers Can also be used.
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.
  • these isomers Can also be used.
  • solvates, hydrates and crystals of various shapes are present, these solvates, hydrates and crystals of various shapes can also be used.
  • the compound of the present invention is produced by a combination of methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • Examples of the compound of the general formula [3] include 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid and 3,5-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- And dioxaborolan-2-yl) isoxazole.
  • the compound of the general formula [3] can be produced from the corresponding halogeno compound according to the method described in, for example, Tetrahedron, Vol. 58, pages 3323-3328 (2002). .
  • the compound of the general formula [1B] is reacted with the compound of the general formula [3] in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. Can be manufactured.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols, aromatic hydrocarbons, acetonitrile and water. These solvents may be used as a mixture. Preferred solvents include alcohols, aromatic hydrocarbons and water mixed solvents and ethers, with ethanol, toluene and water mixed solvents and dioxane being preferred.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 10 to 30 times (v / w) with respect to the compound of the general formula [2]. It is.
  • Examples of the palladium catalyst used in this reaction include metal palladium such as palladium-carbon and palladium black; inorganic palladium salt such as palladium chloride; organic palladium salt such as palladium acetate; tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) , Organopalladium complexes such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0); and polymers Polymer-immobilized organopalladium complexes such as supported bis (acetate) triphenylphosphine palladium (II) and polymer-supported di (acetate) dicyclohexylphenylphosphine palladium (II). It may be used together.
  • the amount of the palladium catalyst used may be 0.000
  • the ligands optionally used in this reaction include, for example, trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine; tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine; triarylphosphine such as triphenylphosphine and tritolylphosphine.
  • trialkylphosphines such as trimethylphosphine and tri-tert-butylphosphine
  • tricycloalkylphosphines such as tricyclohexylphosphine
  • triarylphosphine such as triphenylphosphine and tritolylphosphine.
  • Reel phosphines such as trimethyl phosphite, triethyl phosphite and tributyl phosphite; tricycloalkyl phosphites such as tricyclohexyl phosphite; triaryl phosphites such as triphenyl phosphite; Imidazolium salts such as 3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazolium chloride; acetylacetone and octafluoroa Diketones such as tylacetone; amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine; 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene; 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1 ′ -Binaphthyl; 2-dicyclohexylphosphino-2
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and tripotassium phosphate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used may be 1 to 50 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the general formula [2].
  • the amount of the compound of the general formula [3] used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 2 times mol for the compound of the general formula [2].
  • This reaction is usually carried out under an atmosphere of an inert gas (for example, nitrogen and / or argon) at 0 to 160 ° C., preferably 20 to 120 ° C., for 1 minute to 96 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen and / or argon
  • the compound of general formula [4] can be produced by reacting the compound of general formula [1a] with an oxidizing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, and alcohols. May be used. Preferred solvents include halogenated hydrocarbons and ethers, with dioxane being preferred.
  • Examples of the oxidizing agent used in this reaction include selenium dioxide.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 50 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula [1a]. This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [5] is represented by the general formula [5] in the presence or absence of an acid, in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a capture agent, in the presence or absence of a buffer. 4] can be produced by reacting the compound with an oxidizing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, alcohols and water. These solvents are mixed. May be used.
  • Preferable solvents include mixed solvents of ethers, alcohols and water, and mixed solvents of tetrahydrofuran, 2-methyl-2-propanol and water are preferable.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 2 to 50 times (v / w) the amount of the compound of general formula [4]. is there.
  • oxidizing agent used in this reaction examples include chromate salts such as chromium (VI) oxide and sodium dichromate; Manganates; silver (I) oxide; and sodium chlorite.
  • the amount of the oxidizing agent used may be 1 to 20 times mol, preferably 2 to 5 times mol, of the compound of the general formula [4].
  • Examples of the acid that is optionally used in this reaction include mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and nitric acid. The amount of the acid used may be 1 to 1000 times mol of the compound of the general formula [4].
  • Examples of the base that is optionally used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The amount of the base used may be 1 to 1000 times mol of the compound of the general formula [4].
  • Examples of the supplement used optionally in this reaction include olefins such as 2-methyl-2-butene.
  • the amount of the scavenger used may be 1 to 100 times mol, preferably 10 to 20 times mol, of the compound of the general formula [4].
  • Examples of the buffer used as desired in this reaction include inorganic phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate.
  • the amount of the buffer used may be 1 to 100 times mol, preferably 10 to 20 times mol, of the compound of the general formula [4].
  • sodium chlorite as the oxidizing agent, it is preferable to use a buffer.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
  • the compound of the general formula [1b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [5] to a one-pot reaction with an azidating agent in the presence of a base and an alcohol.
  • This reaction should be produced by the method described in Journal of the American Chemical Society, Vol. 94, pages 6203-6205 (1972) or a method analogous thereto. Can do.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include alcohols, aromatic hydrocarbons, and water. These solvents are used as a mixture. May be. Preferred solvents include alcohols, and 2-methyl-2-propanol is preferred.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 10 to 50 times (v / w) the amount of the compound of general formula [5]. is there.
  • Examples of the azidating agent used in this reaction include diphenyl phosphate azide.
  • the amount of the azidating agent used may be 1 to 20 times mol, preferably 1 to 4 times mol for the compound of the general formula [5].
  • the amount of alcohol used may be 1 to 100 times mol, preferably 10 to 50 times mol, of the compound of general formula [5]. This reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C., preferably 60 to 100 ° C.
  • the compound of the general formula [1b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [5] to a Schmitt reaction, Hofmann rearrangement or Rossen rearrangement. These reactions are described in Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, pages 210-211, pages 266-267, pages 396-397. It can be produced by the method described in Elsevier, Inc. or a method analogous thereto.
  • the compound of the general formula [1c] can be produced by reacting the compound of the general formula [4] with a reducing agent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers and alcohols, and these solvents may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include methanol and tetrahydrofuran.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 times (v / w), more preferably 10 to 100 times (v / w) the amount of the compound of the general formula [4]. is there.
  • Examples of the reducing agent used in this reaction include lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and triacetoxyborohydride. Examples thereof include metal hydrides such as sodium.
  • the amount of the reducing agent used may be 1 to 100 times mol, preferably 1 to 20 times mol, of the compound of the general formula [4]. This reaction is usually carried out in an inert gas (for example, nitrogen and / or argon) atmosphere at ⁇ 78 to 100 ° C., preferably at ⁇ 78 to 30 ° C. for 1 minute to 24 hours.
  • an inert gas for example, nitrogen and / or argon
  • the compound of the general formula [1A] can be synthesized, for example, according to the method described in Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 69, pages 822-832 (2004).
  • the compound of [10] can be produced by subjecting it to a ring closure reaction in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers, amides and dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture. Good. Preferred solvents include acetonitrile, amides and dimethyl sulfoxide, with acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide being preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 times (v / w), more preferably 1 to 100 times (v / w) of the compound of the general formula [10]. is there.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
  • the amount of the base used may be 1 to 5 moles compared to the compound of the general formula [10]. This reaction is usually carried out at 0 to 140 ° C., preferably 40 to 120 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [7] can be synthesized by, for example, acid according to the method described in Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 69, pages 822-832 (2004). It can be produced by reacting the compound of the general formula [6] with N, N-dimethylacetamidodimethylacetal in the presence or absence of an anhydride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers, amides and aromatic hydrocarbons. These solvents may be used as a mixture.
  • Preferable solvents include amides, and N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide are preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the amount of the compound of general formula [6]. is there.
  • N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal may be used as a solvent.
  • the amount of N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal used is 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the amount of the compound of general formula [6]. .
  • Examples of the acid anhydride that is optionally used in this reaction include acetic anhydride.
  • the amount of acid anhydride used is 1 to 100 times (v / w), more preferably 1 to 10 times (v / w) the amount of the compound of general formula [6].
  • Z is a nitrogen atom, it is preferable to use an acid anhydride. This reaction is usually carried out at 0 to 160 ° C., preferably 40 to 110 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [9] can be prepared according to, for example, the method described in Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 69, pages 822-832 (2004). It can be produced by reacting the compound of the formula [7] with the compound of the general formula [8].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • organic acids such as acetic acid, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include esters and organic acids, with ethyl acetate and acetic acid being preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 times (v / w), more preferably 1 to 50 times (v / w) of the compound of the general formula [7]. is there.
  • This reaction is usually carried out at 0 to 110 ° C., preferably 20 to 80 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [2] can be synthesized, for example, according to the method described in Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 69, pages 822-832 (2004).
  • the compound of [9] can be produced by subjecting it to a ring closure reaction in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers, amides and dimethyl sulfoxide. These solvents may be used as a mixture. Good. Preferred solvents include acetonitrile, amides and dimethyl sulfoxide, with acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide being preferred.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 times (v / w), more preferably 10 to 100 times (v / w) the amount of the compound of general formula [9]. is there.
  • Examples of the base optionally used in this reaction include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide and sodium hydride.
  • the amount of the base used may be 1 to 5 moles compared to the compound of the general formula [9]. This reaction is usually carried out at 0 to 140 ° C., preferably 40 to 120 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [11] is obtained by converting the compound of the general formula [7] according to the production method 1 in the presence or absence of a base, in the presence of a palladium catalyst, in the presence or absence of a ligand. It can manufacture by making it react with the compound of [3].
  • Examples of the compound of the general formula [12] include benzylamine and 3- (aminomethyl) pyridine.
  • the compound of general formula [10] can be produced by reacting the compound of general formula [11] with the compound of general formula [12].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include alcohols and esters, and these solvents may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include ethanol and ethyl acetate.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 1000 times (v / w), more preferably 10 to 100 times (v / w) the amount of the compound of general formula [11]. is there. This reaction is usually carried out at 0 to 140 ° C., preferably 40 to 120 ° C., for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound obtained by the above-described production method can be subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or the reaction can be appropriately performed. In combination, it can be derived into other compounds.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be appropriately mixed.
  • excipients such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation
  • these are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg may be administered in 1 to several divided doses per day. Good.
  • Test Example 1-1 Anti-HIV Activity The Journal of Clinical Microbiology, 2007, Vol. 45, pp. 477-487 was conducted as a reference. Anti-HIV activity was evaluated using MaRBLE cells into which human lymphocyte-derived HPB-M (a) was introduced with a luciferase gene whose expression was controlled by HIV-1 LTR, CCR5 gene, and the like. MaRBLE cells were suspended in 10% FCS (fetal calf serum) and penicillin / streptomycin-containing RPMI1640, infected with HIV-1 (JRCSF), and then seeded on a 96-well plate (1 ⁇ 10 5 cells / well). As a control group, the same number of uninfected cells were seeded.
  • FCS fetal calf serum
  • JRCSF penicillin / streptomycin-containing RPMI1640
  • a fresh medium or a medium containing an appropriately diluted test compound was added to each well. Furthermore, after culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 7 days, intracellular luciferase activity was measured using a Dual-Glo Luciferase assay system (Promega). The virus growth rate was determined by the following formula.
  • A (fire fly luciferase activity in compound-added wells)
  • B (fire fly luciferase activity in wells with no compound added)
  • ⁇ (fire fly luciferase activity in non-infected cells)
  • the IC50 of the compound was calculated using the 4-parameter logistic model of curve fitting software XLfit 4 for the virus growth rate at each concentration. The results are shown in Table 1.
  • Anti-HIV activity was evaluated using MaRBLE cells into which human lymphocyte-derived HPB-M (a) was introduced with a luciferase gene whose expression was controlled by HIV-1 LTR, CCR5 gene, and the like. A fresh medium or an appropriately diluted test compound was dispensed into a 96-well plate to prepare a drug solution-containing plate. MaRBLE cells were suspended in RPMI1640 containing 10% FCS (fetal calf serum) and penicillin / streptomycin, infected with HIV-1 (JRCSF), and then seeded (1 ⁇ 10 5 cells / well) on the aforementioned drug solution plate .
  • FCS fetal calf serum
  • JRCSF penicillin / streptomycin
  • Virus growth rate (%) (A / B) ⁇ 100
  • A (fire fly luciferase activity in compound-added wells) ⁇ (non-infected cell fire fly luciferase activity)
  • B (fire fly luciferase activity in wells with no compound added) ⁇ (fire fly luciferase activity in non-infected cells)
  • the IC50 of the compound was calculated by plotting the concentration as a logarithm and the virus growth rate as a real number, and using the FORECAST function (first regression method) of Microsoft Office Excel 2003. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 2 Pharmacokinetic study in mice (oral administration) As test compounds, the compounds of Examples 2, 4, 5, 12, and 16 were used. A test compound (2.5 mg / mL) suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered to male ICR mice (6 weeks old, 3 mice per group) at 10 mL / kg. Twelve hours after administration, the blood of the mouse was collected, and the concentration of the test compound in the serum was measured by HPLC. As a result, the concentration of the compound of Example 4 in the serum was 0.5 ⁇ g / mL or more, indicating good pharmacokinetics. The serum concentrations of the compounds of Examples 2, 5, 12 and 16 were also 0.5 ⁇ g / mL or more, indicating good pharmacokinetics.
  • Test Example 3 Oral Single-Dose Toxicity Test in Mice
  • the compounds of Examples 2, 4 and 12 were used as test compounds.
  • the test compound suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered to male ICR mice (6 weeks old, one per group) at 10 mL / kg.
  • the condition of the mice was observed on the day after the administration was completed.
  • the compound of Example 4 showed good safety at a dose of 750 mg / kg.
  • the compound of Example 2 showed good safety at a dose of 2000 mg / kg.
  • the compound of Example 12 showed good safety at a dose of 1000 mg / kg.
  • Test Example 4 Mouse In Vivo Micronucleus Test
  • the compounds of Examples 2, 4 and 12 were used as test compounds.
  • the test compound suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered to male ICR mice (8 weeks old, 3 mice per group) twice at 24 hour intervals.
  • 0.5% methylcellulose was orally administered in the same manner.
  • bone marrow cells were washed into the centrifuge tube with fetal bovine serum using a disposable syringe, and part of the supernatant was obtained after centrifugation (1000 rpm, 5 minutes, HITACHI 05PR-22) Was discarded to obtain a bone marrow cell suspension.
  • This suspension was smeared on a slide glass, dried, and fixed with methanol to prepare a specimen. Sample observation was performed by acridine orange staining.
  • MNPCE micronucleated polyerythrocytes
  • Micronucleus appearance frequency (%) (Number of MNPCE / Number of observed PCEs) x 100
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • the carrier in silica gel column chromatography is Kanto Chemical Co., Inc., silica gel 60N (spherical, neutral, 63-210 ⁇ m). Further, flash column chromatography was performed by Yamazen Corporation, medium pressure liquid chromatograph, YFLC-Wprep2XY. N. Unless otherwise specified, the silica gel column is Yamazen Corporation, Hi-Flash column, W001, W002, W003 or W004. In each example, each abbreviation has the following meaning.
  • the obtained residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether, and the solid was collected by filtration to obtain 3.34 g of a white solid.
  • a solution of 3.34 g of the obtained white solid in 18 mL of DMF 2.01 g of potassium carbonate was added, and the mixture was heated and stirred at 70 to 80 ° C. for 1 hour and 30 minutes.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 1.79 g of potassium carbonate was added to a solution of 1.79 g of the obtained solid in 15 mL of DMSO, and the mixture was heated and stirred at 100 to 110 ° C. for 1 hour.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a DMADA 9 mL solution of the obtained residue was heated to reflux for 1 hour. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained solid was suspended in diisopropyl ether, and the solid was collected by filtration to obtain 1.14 g of a pale yellow solid.
  • 440 mg of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was heated and stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hour.
  • Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 12 A suspension of 1.50 g of 3,5-difluoro-2-nitrobenzonitrile, 2.28 g of iron powder and 261 mg of ammonium chloride in 15 mL of ethanol and 15 mL of water was heated to reflux for 2 hours and 20 minutes. After cooling the reaction mixture, the insoluble material was removed by filtration, and the filter cake was washed with ethanol. The filtrate and washings were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the obtained residue. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 13 13.2 mL of a tetrahydrofuran solution (1.08 mol / L) of borane-tetrahydrofuran complex was added dropwise over 7 minutes to a solution of 2-amino-3,5-difluorobenzamide in 818 mg of THF in a THF atmosphere at 1 to 5 ° C. over 7 minutes. Heated to reflux for minutes. Under ice cooling, 30 mL of 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux for 45 minutes. The reaction mixture was cooled, adjusted to pH 8-9 with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and ethyl acetate was added.
  • Reference Example 15 1.00 g of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) ethanone is added to 8 mL of methanol (20% (w / w)) of 1,1-dimethoxy-N, N-dimethylpropan-1-amine for 40 minutes. Heated to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and hexane was added to the obtained residue. The mixture was cooled with dry ice, and the solid was collected by filtration to obtain 1.09 g of (E) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3-dimethylamino-2-penten-1-one as an orange solid.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 3.2 mL of DMSO and 0.69 g of potassium carbonate were added, and the mixture was heated and stirred at 70 to 80 ° C. for 40 minutes.
  • ethyl acetate and water were added.
  • the organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Reference Example 19 1- (5-acetylamino-2,4-difluorophenyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline is prepared according to the method described in Reference Example 2 according to the method described in Reference Example 2. Obtained from (5-amino-2,4-difluorophenyl) acetamide. Suspension of 1,4-dioxane in 150 mL of 6.20 g of 1- (5-acetylamino-2,4-difluorophenyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline and 2.03 g of selenium dioxide The solution was heated to reflux for 7 hours and 35 minutes.
  • the insoluble material was removed by filtration.
  • the insoluble material was washed with methanol and ethyl acetate.
  • the filtrate and washings were combined and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl acetate and water were added to the obtained residue.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • tert-Butyl 5-amino-4-bromo-2-fluorophenylcarbamate is described in Journal of Medicinal Chemistry (Vol. 46, pp. 1905-1917, 2003) Obtained from 4-bromo-2-fluorobenzoic acid according to the published method.
  • tert-butyl 5-amino-4-bromo-2-fluorophenylcarbamate in 170 mL of ethyl acetate were added 15.4 mL of triethylamine and 3.43 mL of acetyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 25 minutes.
  • Reference Example 26 (Z) -3- (4-Chloro-2-fluoro-5-nitrophenylamino) -1- (2,6-dichloropyridin-3-yl) obtained in the same manner as described in Reference Example 25 )
  • a suspension of 0.40 g of 2-buten-1-one, 0.22 g of iron powder and 0.03 g of ammonium chloride in 6 mL of ethanol and 3 mL of water was heated to reflux for 20 minutes. After cooling the reaction mixture, the insoluble material was removed by filtration.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a yellow oil.
  • a suspension of the obtained yellow oil, 2.05 g of sodium carbonate and 0.67 g of hydroxylamine hydrochloride in 20 mL of methanol was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a suspension of the obtained yellow oil and 20% methanol of 0.20 g of 5% palladium on carbon and 3 mL of concentrated hydrochloric acid was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 5 hours and 30 minutes.
  • the insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 7-Bromo-1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-obtained in the same manner as described in Reference Example 2.
  • Example 2 1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 0.50
  • 5 mL of 3 mol / L hydrochloric acid was added and heated to reflux for 1 hour 30 minutes.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 3 (5-tert-Butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7-chloro-2-methyl-1,4-dihydro-4-obtained in the same manner as described in Reference Example 4.
  • Example 4 (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 , 8-Naphthyridine 1.46 g of dioxane 29 mL was added 3 mol / L hydrochloric acid 29 mL, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 5 (2-Aminobenzyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 2.14 g, 3,5-dimethyl obtained in the same manner as described in Reference Example 5
  • Example 5-2 1- (2-Aminobenzyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 681 mg, 3,5-dimethyl-obtained in the same manner as described in Reference Example 5.
  • a suspension of mL and 3.4 mL of water was heated to reflux for 2 hours and 45 minutes under a nitrogen atmosphere.
  • Example 6 To a solution of 512 mg of 1- (2-aminobenzyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline in 14 mL of chloroform and 14 mL of methanol, Under cooling, 0.20 mL of acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and 35 minutes.
  • Example 7 1- (2-acetylaminobenzyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 0.83 g in dioxane 80 ml solution with selenium dioxide 0.32 g was added and heated to reflux for 8 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in 30 mL of methanol and 10 mL of chloroform, 2.19 g of sodium triacetoxyborohydride was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 8 7-Bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 2.77 g obtained in the same manner as described in Reference Example 6, 3,5 -Dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole 2.29 g, sodium hydrogencarbonate 1.99 g, triphenylphosphine 0.31 g and palladium acetate 89 mg A suspension of 28 mL of toluene, 20 mL of ethanol and 14 mL of water was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 9 (2,4-Difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1,4-dihydro-4-obtained in the same manner as described in Reference Example 7.
  • oxoquinoline-2-carboxylic acid To a solution of 1.54 g of oxoquinoline-2-carboxylic acid in 30 mL of 2-methyl-2-propanol, 1.67 mL of DPPA and 1.08 mL of triethylamine were added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was heated to reflux for 5 hours.
  • To the reaction mixture was added aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate.
  • Example 10 2-tert-butoxycarbonylamino-1- (2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline 1.02 g of chloroform 5 mL To the solution, 5 mL of TFA was added and allowed to stand for 13 hours and 30 minutes. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 11 (2-Amino-3-fluorobenzyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 1.00 g obtained in the same manner as described in Reference Example 8 , 5-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole 0.80 g, sodium bicarbonate 0.70 g, triphenylphosphine 0.29 g and palladium acetate A suspension of 62 mg of toluene (10 mL), ethanol (8 mL) and water (5 mL) was heated to reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere.
  • Example 12 1- (5-tert-Butoxycarbonylamino-2,3,4-trifluorophenyl) -7-chloro-2-methyl-1,4-dihydrolyzed in the same manner as described in Reference Example 9.
  • -4-oxo-1,8-naphthyridine 10.1 g, 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid 3.88 g, potassium phosphate 14.6 g, triphenylphosphine 3.01 g and palladium acetate 258 mg in toluene 100 mL, ethanol 80 mL and A suspension of 50 mL of water was heated to reflux for 1 hour and 15 minutes under a nitrogen atmosphere.
  • Example 13 2-Aminobenzyl) -7-bromo-6-fluoro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 0.20 g obtained in the same manner as described in Reference Example 11 , 5-dimethylisoxazole-4-boronic acid 0.10 g, sodium bicarbonate 0.14 g, triphenylphosphine 73 mg and palladium acetate 6 mg in 2 mL of toluene, ethanol 1.6 mL and water 1 mL under a nitrogen atmosphere for 1 hour 45 Heated to reflux for minutes. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate and water were added.
  • Example 14 253 mg of 1- (2-amino-3,5-difluorobenzyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline obtained in the same manner as described in Reference Example 14.
  • a suspension of 113 mg of 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid, 168 mg of sodium bicarbonate, 87 mg of triphenylphosphine and 7 mg of palladium acetate in 2.5 mL of toluene, 2 mL of ethanol and 1.25 mL of water is heated under a nitrogen atmosphere for 2 hours. Refluxed. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate and water were added.
  • Example 15 7-Bromo-1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -2-ethyl-1,4-dihydro-4-obtained in the same manner as described in Reference Example 16.
  • Example 16 1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-ethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 270 mg 1.5 mL of 6 mol / L hydrochloric acid was added to 3 mL of 1,4-dioxane and 1.5 mL of water, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction mixture, chloroform, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform and ethyl acetate.
  • Example 17 (E) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -3-dimethylamino-2-penten-1-one 0.58 g, 3,5 obtained in the same manner as described in Reference Example 15 -0.64 g of dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole, 0.49 g of sodium hydrogen carbonate, 0.25 g of triphenylphosphine and 43 mg of palladium acetate A suspension of 5.8 mL of toluene, 4.6 mL of ethanol and 2.9 mL of water was heated to reflux for 3 hours 30 minutes under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate was added to the reaction mixture.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, 0.5 mL of ethyl acetate and 0.5 mL of triethylamine were added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C. for 4 hours.
  • a suspension of 80 mg of the obtained brown oil and 100 mg of potassium carbonate in 1 mL of DMSO was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture.
  • Example 18 (Z) -3-((2-aminopyridin-3-yl) methylamino) -1- (4- (3,5-dimethylisoxazole-) obtained in the same manner as described in Reference Example 18.
  • a suspension of 4-yl) -2-fluorophenyl) -2-buten-1-one (1.37 g) and potassium carbonate (0.75 g) in DMSO (10 mL) was heated and stirred at 80 ° C. for 10 hours and 10 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted 6 times with ethyl acetate.
  • Example 19 1- (5-acetylamino-2,4-difluorophenyl) -7-bromo-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-2-carbaldehyde obtained in the same manner as described in Reference Example 19 1.26 g of sodium triacetoxyborohydride was added to a suspension of 500 mg of methanol in 20 mL and stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. 1.26 g of sodium triacetoxyborohydride was added and stirred for 1 hour 5 minutes. 1.26 g of sodium triacetoxyborohydride was added and stirred for 1 hour 45 minutes.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate, water and a saturated aqueous sodium chloride solution were added to the obtained residue. Insoluble matter was removed by filtration, and the organic layer of the filtrate was separated. The filter cake was dissolved in methanol, combined with the organic layer, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, and the solid was collected by filtration to obtain 683 mg of a white solid.
  • To the obtained yellow oil were added 10.4-mL of 1,4-dioxane and 5.2 mL of 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to reflux for 3 hours and 15 minutes. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution were added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • Example 20 1- (5-acetylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-2-carbaldehyde is a reference According to the method described in Example 19, 1- (5-acetylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4 Obtained from -dihydro-4-oxoquinoline.
  • a 0.5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the aqueous layer was separated, and the organic layer was extracted 3 times with 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution.
  • the aqueous layer and the extract were combined and adjusted to pH 3.5 with 6 mol / L hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained solid was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether, and the solid was collected by filtration to obtain 0.25 g of a yellowish white solid.
  • Triethylamine (0.11 mL) and DPPA (0.17 mL) were added to a 2-mL-2-propanol (4 mL) suspension of 180 mg of the obtained yellowish white solid, and the mixture was heated to reflux for 3 hours and 20 minutes. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated, washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • To the obtained yellow oil were added 2 mL of 1,4-dioxane and 2 mL of 3 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. A 6 mol / L aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 21 2.00 g of (E) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -3-dimethylamino-2-buten-1-one obtained in the same manner as described in Reference Example 1 and 2,4 -A solution of 1.35 g of difluoroaniline in 10 mL of acetic acid was heated and stirred at 40 ° C for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in diisopropyl ether, and the solid was collected by filtration.
  • Example 22 (1) 1- (2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 1.35 g of 1,4 -0.45 g of selenium dioxide was added to a 40.5 mL suspension of dioxane and heated to reflux for 4 hours and 30 minutes. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction mixture. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 23 1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 , 8-naphthyridine (630 mg) in 1,4-dioxane (20 mL) was added with 159 mg of selenium dioxide, and the mixture was heated to reflux for 6 hours and 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. Insoluble material was removed by filtration, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added.
  • Example 24 1- (5-tert-butoxycarbonylamino-2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxo- 2 mL of TFA was added to a suspension of 1,8-naphthyridine 324 mg in chloroform 8 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and chloroform was added. The organic layer was separated and washed with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the insoluble material was removed by filtration.
  • Example 25 7-Chloro-1- (2,4-difluorophenyl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 1.55 obtained in the same manner as described in Reference Example 20. g, A suspension of 1,5-dioxane (15.5 mL) of 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid (812 mg), triethylamine (3.3 mL), S-Phos (394 mg) and palladium acetate (108 mg) was refluxed for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added.
  • Example 26 1- (2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine 700 mg 1, Selenium dioxide (233 mg) was added to 4-dioxane (20 mL) suspension, and the mixture was heated to reflux for 6 hours and 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added. The organic layer was separated and insolubles were removed by filtration. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the filtrate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added.
  • the organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 27 (1) 1- (2,4-Difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine To a suspension of 200 mg and 94 ⁇ L of DBU in 3 mL of 1,4-dioxane, 135 ⁇ L of DPPA was added under ice cooling, and left overnight at room temperature. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were added. The organic layer was separated and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 28 1- (2,4-difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid is a reference Obtained from the compound obtained in Example 25 according to the methods described in Example 7.
  • To the obtained oil was added 2 mL of 1,4-dioxane, 1 mL of water and 1 mL of 6 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in a mixed solvent of chloroform, methanol and ethyl acetate.
  • the solid was collected by filtration and recrystallized from a mixed solvent of chloroform, methanol and ethyl acetate.
  • Example 29 2-Aminobenzyl) -7-chloro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine (100 mg) obtained in the same manner as described in Reference Example 21 , 5-dimethylisoxazole-4-boronic acid 61 mg, triethylamine 0.28 mL, S-Phos 27 mg and palladium acetate 8 mg in a suspension of 3.3 mL of 1,4-dioxane was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture.
  • Example 30 (Z) -3- (5-acetylamino-4-bromo-2-fluorophenylamino) -1- (4- (3,5-dimethyliso) obtained in the same manner as described in Reference Example 23.
  • a suspension of 0.47 g of oxazol-4-yl) -2-fluorophenyl) -2-buten-1-one and 0.19 g of potassium carbonate in 8 mL of DMSO was heated and stirred at 75-80 ° C. for 4 hours and 30 minutes. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate and water were added.
  • Example 31 1- (5-acetylamino-4-bromo-2-fluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline 150 mg, A suspension of 45 mg of sodium methanesulfinate, 6 mg of copper (I) iodide, 7 mg of DL-proline and 3 mg of sodium hydroxide in 1 mL of DMSO was heated and stirred at 110 to 120 ° C. for 8 hours and 55 minutes in a nitrogen atmosphere.
  • Example 32 1- (5-acetylamino-4-bromo-2-fluorophenyl) -7-chloro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo obtained by a method similar to that described in Reference Example 24 1,8-naphthyridine 1.08 g, 3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid 0.50 g, triethylamine 1.8 mL, S-Phos 0.21 g and palladium acetate 57 mg suspension in 1,4-dioxane 11 mL Under reflux for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the insoluble material was removed by filtration. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the filtrate.
  • Example 33 (5-acetylamino-4-bromo-2-fluorophenyl) -7- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1, A suspension of 100 mg of 8-naphthyridine, 49 mg of sodium methanesulfinate, 8 mg of copper (I) iodide, 7 mg of DL-proline and 2 mg of sodium hydroxide in 1 mL of DMSO was heated and stirred at 100 to 120 ° C. for 9 hours in a sealed tube. Ethyl acetate and aqueous ammonia were added to the reaction mixture.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer and the extract were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2 mL of 1,4-dioxane and 2 mL of 3 mol / L hydrochloric acid were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • To the reaction mixture was added aqueous sodium hydroxide and ethyl acetate.
  • Example 34 (5-Amino-4-chloro-2-fluorophenyl) -7-chloro-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-obtained in the same manner as described in Reference Example 26.
  • Example 35 (2-Amino-4-chloro-3-fluorobenzyl) -7-bromo-2-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline obtained in the same manner as described in Reference Example 28 90 mg, 3,5-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoxazole 68 mg, sodium bicarbonate 59 mg, triphenylphosphine 19 mg and palladium acetate A suspension of 8 mg of toluene (1 mL), ethanol (0.8 mL) and water (0.5 mL) was heated to reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate was added.
  • the heterocyclic compound having an isoxazolyl group or a salt thereof of the present invention has excellent anti-HIV activity and is useful as an anti-HIV agent.

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Abstract

一般式 「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、Ｃ１－２アルキル基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｚ１は、Ｃ－Ｒ４「式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ２は、Ｃ－Ｒ５「式中、Ｒ５は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ３は、Ｃ－Ｒ６「式中、Ｒ６は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ４は、Ｃ－Ｒ７「式中、Ｒ７は、水素原子、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚは、ＣＨまたはＮを；Ａは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩は、優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗ＨＩＶ剤として有用である。

Description

アゾール基を有する複素環化合物
　本発明は、抗ＨＩＶ剤として有用である複素環化合物またはその塩に関する。
　レトロウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫細胞に感染し、後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こす。現在、ＨＩＶ感染者数は、全世界で数千万人に達している。特にアジアおよびアフリカ地域での近年の感染拡大は、重大な問題とされている。
　ＨＩＶは、ウイルス特有の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素およびインテグラーゼなど）がコードされたＲＮＡ遺伝子を殻内に有し、免疫応答細胞表層に存在するＣＤ４およびケモカインレセプターを介して標的細胞に侵入する。ＨＩＶは、脱殻後、細胞質内にＲＮＡおよびインテグラーゼなどの複合体を放出し、自己の有する逆転写酵素を用いてその遺伝情報を二本鎖のプロウイルスＤＮＡへと逆転写する。さらに、ＨＩＶ特有のインテグラーゼにより、プロウイルスＤＮＡを標的細胞のＤＮＡ内に組み込む。このようにして、標的細胞に組み込まれたプロウイルスＤＮＡは、ＲＮＡ鎖に転写され、ＴａｔおよびＲｅｖといったウイルスの制御性遺伝子産物により、効率的にウイルス蛋白を産生する。ウイルス蛋白は、別に形成されたウイルスＲＮＡと組み合わされて宿主細胞の膜表面から出芽する。細胞外に遊出したウイルスは、免疫応答細胞（ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびマクロファージなど）に感染・増殖を繰り返し、結果として宿主に免疫不全症を引き起こす。
　これまで、ウイルス特有の酵素を標的とした抗ＨＩＶ剤が開発されている。たとえば、核酸系逆転写酵素阻害剤であるジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、アバカビルおよびテノフォビルなど；非核酸系逆転写酵素阻害剤であるエファビレンツおよびネビラピンなど；プロテアーゼ阻害剤であるロピナビル、ホスホアンプレナビル、アタザナビルおよびダルナビルなど；インテグラーセ阻害剤であるラルテグラビル；ならびに侵入阻害剤であるマラビロックなどが市販されている。
　エイズ治療においては、これらの薬剤を併用する多剤併用療法が用いられている。たとえば、非核酸系逆転写酵素阻害剤１剤および核酸系逆転写酵素阻害剤２剤の組み合わせ、および、プロテアーゼ阻害剤１剤および核酸系逆転写酵素阻害剤２剤の組み合わせ、などが推奨されている（非特許文献１）。
　しかしながら、ＨＩＶは、容易に耐性化する。一旦、耐性化したウイルスは、同系統の薬剤に対して、感受性が低下する（非特許文献２）。さらに、併用療法に用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる効果が得られていない。
　また、現在使用されている薬剤の副作用として、たとえば、核酸系逆転写酵素阻害剤による乳酸アシドーシス、プロテアーゼ阻害剤による脂質代謝異常および糖尿病などの合併症が報告されている（非特許文献３、４）。
　一方、抗ウイルス活性を有するナフチリドンまたはキノロン化合物が知られている（特許文献１、２）。
特許第３７１３２９１号 特許第３７５４４６７号
化学療法の領域、２００９年、第２５巻、ｐ２６－３３ 化学療法の領域、２００４年、第２０巻、ｐ５８－６８ 化学療法の領域、２００９年、第２５巻、ｐ４０－５３ 化学療法の領域、２００９年、第２５巻、ｐ５４－６１
　新しい作用機序を有し、体内動態に優れ、副作用が少ない、優れた抗ＨＩＶ活性を有する化合物が、強く望まれている。
　本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式［１Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、Ｃ１－２アルキル基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｚ１は、Ｃ－Ｒ４「式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ２は、Ｃ－Ｒ５「式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ３は、Ｃ－Ｒ６「式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ４は、Ｃ－Ｒ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚは、ＣＨまたはＮを；Ａは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩が、優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗ＨＩＶ剤として有用であることを見出した。
　さらに、本発明者らは、一般式［１Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、Ｃ１－２アルキル基を；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を；Ｚは、ＣＨまたはＮを；Ａは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩が、より優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗ＨＩＶ剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明の複素環化合物またはその塩は、優れた抗ＨＩＶ活性を有するため、抗ＨＩＶ剤として有用である。
　また、別の態様では、本発明の複素環化合物またはその塩は、体内動態に優れ、副作用が少なく、かつ優れた抗ＨＩＶ活性を有する。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－２アルキル基とは、メチル基またはエチル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチルなどのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチルなどのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－１２アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－１２アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基を意味する。
　（α－置換）アミノアセチル基とは、アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。）から誘導されるＮ末端が保護されていてもよい（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２－１２アルカノイル基、アロイル基、複素環式カルボニル基または（α－置換）アミノアセチル基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アルＣ１－６アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニルなどのアルＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルなどのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
　含ホウ素複素環式基とは、１，３，２－ジオキサボレタン－２－イル、１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルおよび１,３,６,２－ジオキサアザボロカン－２－イルなどの該環を形成する異項原子としてホウ素原子を含む単環の含ホウ素複素環式基を意味する。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アルＣ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基およびシリル基などが挙げられる。上記の基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
　エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
　アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールを意味する。
　エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
　アミド類とは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたは１－メチル－２－ピロリドンを意味する。
　芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
　一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　さらに、上記、塩の中で一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　Ｒ１のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基およびヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
　本発明の一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｚ１が、Ｃ－Ｒ４「式中、Ｒ４は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
　Ｚ２が、Ｃ－Ｒ５「式中、Ｒ５は、前記と同様な意味を有する。」またはＮである化合物が好ましく、Ｃ－Ｒ５「式中、Ｒ５は、前記と同様な意味を有する。」である化合物がより好ましい。
　Ｚ３が、Ｃ－Ｒ６「式中、Ｒ６は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
　Ｚ４が、Ｃ－Ｒ７「式中、Ｒ７は、前記と同様な意味を有する。」である化合物が好ましい。
　Ｘが、水素原子である化合物が好ましい。
　Ｒ１が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいメチル基または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ２が、メチル基である化合物が好ましい。
　Ｒ３が、メチル基である化合物が好ましい。
　Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましく、フッ素原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子またはハロゲン原子である化合物がより好ましく、水素原子またはフッ素原子である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ６が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子またはハロゲン原子である化合物がより好ましく、水素原子またはフッ素原子である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ７が、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物が好ましく、水素原子または保護されていてもよいアミノ基である化合物がより好ましい。
　Ａが、結合手（結合手とは単結合を意味する。本発明の一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物において、Ａが、結合手である場合、Ｎ－Ａ－Ｃは、Ｎ－Ｃを意味する。）である化合物が好ましい。
　本発明の一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン、１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン、１－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジンおよび１－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン。
　また、一般式［１Ａ］の化合物または一般式［１Ｂ］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　次に本発明化合物の製造法について説明する。
　本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
「式中、Ｌ１は、脱離基を；ＲａおよびＲｂは、同一または異なってヒドロキシル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基または結合するホウ素原子と一緒になって置換されていてもよい含ホウ素複素環式基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＺおよびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［３］の化合物として、たとえば、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸および３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾールなどが挙げられる。
　また、一般式［３］の化合物は、たとえば、テトラヘドロン（Tetrahedron）、第58巻、第3323～3328頁（2002年）に記載された方法に準じ、対応するハロゲノ体から製造することができる。
　一般式［１Ｂ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類、アセトニトリルおよび水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒ならびにエーテル類が挙げられ、エタノール、トルエンおよび水の混合溶媒ならびにジオキサンが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［２］の化合物に対して、1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、10～30倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応に使用されるパラジウム触媒としては、たとえば、パラジウム－炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体；ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体が挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式［２］の化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは0.01～0.2倍モルであればよい。
　この反応において所望により用いられるリガンドとしては、たとえば、トリメチルホスフィンおよびトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリブチルアミンなどのアミン類；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル；２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル；２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；ならびに２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニルが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
　リガンドの使用量は、一般式［２］の化合物に対して0.00001～1倍モル、好ましくは0.02～0.5倍モルであればよい。
　この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して1～50倍モル、好ましくは、2～10倍モルであればよい。
　一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、1～50倍モル、好ましくは、1～2倍モルであればよい。
　この反応は、通常、不活性気体（たとえば、窒素および／またはアルゴン）雰囲気下、0～160℃、好ましくは、20～120℃で、1分間～96時間実施すればよい。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
「式中、Ｒｃは、アミノ保護基を；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＺおよびＡは、前記と同様の意味を有する。」
（２－１）
　一般式［４］の化合物は、一般式［１ａ］の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類およびアルコール類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられ、ジオキサンが好ましい。
　この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、二酸化セレンが挙げられる。
　酸化剤の使用量は、一般式［１ａ］の化合物に対して1～50倍モル、好ましくは1～5倍モルであればよい。
　この反応は、通常、0～150℃、好ましくは、60～100℃で、30分間～24時間実施すればよい。
（２－２）
　一般式［５］の化合物は、酸の存在下または不存在下、塩基の存在下または不存在下、捕捉剤の存在下または不存在下、緩衝剤の存在下または不存在下、一般式［４］の化合物を酸化剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類、アルコール類および水の混合溶媒が挙げられ、テトラヒドロフラン、２－メチル－２－プロパノールおよび水の混合溶媒が好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［４］の化合物に対して1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、2～50倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応に用いられる酸化剤としては、たとえば、酸化クロム（VI）および二クロム酸ナトリウムなどのクロム酸塩；過マンガン酸カリウム、過マンガン酸バリウム、過マンガン酸カルシウムおよび過マンガン酸マグネシウムなどの過マンガン酸塩；酸化銀（I）；ならびに亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。
　酸化剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、2～5倍モルであればよい。
　この反応において所望により用いられる酸としては、たとえば、硫酸、塩酸および硝酸などの鉱酸が挙げられる。
　酸の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～1000倍モルであればよい。
　この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～1000倍モルであればよい。
　この反応において所望により用いられる補足剤としては、たとえば、２－メチル－２－ブテンなどのオレフィン類が挙げられる。
　捕捉剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、10～20倍モルであればよい。
　酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いる場合、補足剤を用いることが好ましい。
　この反応において所望により用いられる緩衝剤としては、たとえば、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸二水素カリウムなどの無機リン酸塩が挙げられる。
　緩衝剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、10～20倍モルであればよい。
　酸化剤として亜塩素酸ナトリウムを用いる場合、緩衝剤を用いることが好ましい。
　この反応は、通常、0～150℃、好ましくは、10～100℃で実施すればよい。
（２－３）
　一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［５］の化合物を塩基の存在下、アルコール存在下、アジド化剤とワンポット反応に付すことによって製造することができる。
　この反応は、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of the American Chemical Society）、第94巻、第6203～6205頁（1972年）に記載の方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、アルコール類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、２－メチル－２－プロパノールが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［５］の化合物に対して1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、10～50倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応に用いられるアジド化剤としては、たとえば、ジフェニルリン酸アジドが挙げられる。
　アジド化剤の使用量は、一般式［５］の化合物に対して1～20倍モル、好ましくは、1～4倍モルであればよい。
　アルコールの使用量は、一般式［５］の化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、10～50倍モルであればよい。
　この反応は、通常、0～150℃、好ましくは、60～100℃で実施すればよい。
（２－４）
　一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［５］の化合物をシュミット反応、ホフマン転位またはロッセン転位に付すことによって製造することができる。
　これらの反応は、ストラテジック・アプリケイションズ・オブ・ネイムド・リアクションズ・イン・オーガニック・シンセシス（Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis）、第210～211頁、第266～267頁、第396～397頁、エルゼビア社（Elsevier, INC.）に記載されている方法またはそれに準じた方法で製造することができる。
　一般式［１ｂ］の化合物のアミノ基の脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, INC.）に記載の方法によって行うことができる。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＺおよびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［４］の化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、エーテル類およびアルコール類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、メタノールおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［４］の化合物に対して1～1000倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、10～100倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応に用いられる還元剤としては、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物が挙げられる。
　還元剤の使用量は、一般式［４］の化合物に対して1～100倍モル、好ましくは、1～20倍モルであればよい。
　この反応は、通常、不活性気体（たとえば、窒素および／またはアルゴン）雰囲気下、－78～100℃、好ましくは、－78～30℃で1分間～24時間実施すればよい。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
「式中、Ｌ２は、脱離基を；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ，Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＡは、前記と同様の意味を有する。」
　一般式［１Ａ］の化合物はたとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ（Collection of Czechoslovak Chemical Communications）、第69巻、第822～832頁（2004年）に記載の方法に準じて、一般式［１０］の化合物を塩基の存在下または不存在下、閉環反応に付すことにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アセトニトリル、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１０］の化合物に対して1～1000倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、1～100倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよび水素化ナトリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［１０］の化合物に対して、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、通常、0～140℃、好ましくは、40～120℃で30分間～24時間実施すればよい。
　次に本発明化合物の製造の原料である一般式［２］および一般式［１０］の化合物の製造法について説明する。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
「式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、Ａ、Ｌ１およびＬ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ａ－１）
　一般式［７］の化合物は、たとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ（Collection of Czechoslovak Chemical Communications）、第69巻、第822～832頁（2004年）に記載の方法に準じて、酸無水物の存在下または不存在下、一般式［６］の化合物にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［６］の化合物に対して1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、1～10倍量（ｖ／ｗ）である。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを溶媒として用いてもよい。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの使用量は、一般式［６］の化合物に対して1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、1～10倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応において所望により用いられる酸無水物としては、たとえば、無水酢酸が挙げられる。
　酸無水物の使用量は一般式［６］の化合物に対して1～100倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、1～10倍量（ｖ／ｗ）である。
　Ｚが窒素原子の場合、酸無水物を用いることが好ましい。
　この反応は、通常、0～160℃、好ましくは、40～110℃で30分間～24時間実施すればよい。
（Ａ－２）
　一般式［９］の化合物は、たとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ（Collection of Czechoslovak Chemical Communications）、第69巻、第822～832頁（2004年）に記載の方法に準じて、一般式［７］の化合物に、一般式［８］の化合物を反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、芳香族炭化水素類ならびにぎ酸および酢酸などの有機酸が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エステル類および有機酸が挙げられ、酢酸エチルおよび酢酸が好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［７］の化合物に対して1～1000倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、1～50倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応は、通常、0～110℃、好ましくは、20～80℃で30分間～24時間実施すればよい。
（Ａ－３）
　一般式［２］の化合物はたとえば、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカル・コミュニケイションズ（Collection of Czechoslovak Chemical Communications）、第69巻、第822～832頁（2004年）に記載の方法に準じて、一般式［９］の化合物を塩基の存在下または不存在下、閉環反応に付すことにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、アセトニトリル、アミド類およびジメチルスルホキシドが挙げられ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［９］の化合物に対して1～1000倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、10～100倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応において所望により用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよび水素化ナトリウムが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式［９］の化合物に対して、1～5倍モルであればよい。
　この反応は、通常、0～140℃、好ましくは、40～120℃で30分間～24時間実施すればよい。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
「式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ａ、Ｌ１およびＬ２は、前記と同様の意味を有する。」
（Ｂ－１）
　一般式［１１］の化合物は、製造法１に準じて、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［７］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させることにより製造することができる。
（Ｂ－２）
　一般式［１２］の化合物として、たとえば、ベンジルアミンおよび３－（アミノメチル）ピリジンなどが挙げられる。
　一般式［１０］の化合物は、一般式［１１］の化合物を一般式［１２］の化合物と反応させることにより製造することができる。
　この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば、特に限定されないが、たとえば、アルコール類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エタノールおよび酢酸エチルが挙げられる。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式［１１］の化合物に対して1～1000倍量（ｖ／ｗ）、より好ましくは、10～100倍量（ｖ／ｗ）である。
　この反応は、通常、0～140℃、好ましくは、40～120℃で30分間～24時間実施すればよい。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　上記した製造法で使用される化合物において、アミノ基を有している化合物は、予め通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
　アミノ基の保護および脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W. Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法によって行うことができる。
　上記した製造法で得られた化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
　本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　次に本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１－１　抗ＨＩＶ活性
　ジャーナル　オブ　クリニカル　マイクロバイオロジー、2007年、第45巻、第477～487頁を参考にして行った。
　ヒトTリンパ球由来HPB-M(a)にHIV-1 LTRで発現を制御したルシフェラーゼ遺伝子ならびにCCR5遺伝子等を導入したMaRBLE細胞を用いて、抗HIV活性を評価した。
　10％FCS（牛胎児血清）ならびにペニシリン／ストレプトマイシン含有RPMI1640にMaRBLE細胞を懸濁し、HIV-1(JRCSF)を感染させた後、96ウエルプレートに播種（1×105細胞／ウエル）した。対照群として、同数の非感染細胞を播種した。
　本プレートを37℃、5％CO2条件下、2時間インキュベーションした後、各ウエルに新鮮培地または適宜希釈した試験化合物を含む培地を加えた。
　さらに、37℃、5％CO2下、7日間培養した後、デュアルグロールシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社製）（Dual-Glo Luciferase assay system：Promega)を用いて、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。
　　ウイルス増殖率は、以下の式で求めた。
　　ウイルス増殖率（％）＝（Ａ／Ｂ）×100
　　　Ａ＝（化合物添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性）－（非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性）
　　　Ｂ＝（化合物非添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性）－（非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性）
　化合物のIC50は、各濃度のウイルス増殖率をカーブフィッティングソフトウェアXLfit 4 の4パラメーターロジステックモデル（parameter Logistic Model）を用いて算出した。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例１－２　抗ＨＩＶ活性
　ジャーナル　オブ　クリニカル　マイクロバイオロジー、2007年、第45巻、第477～487頁を参考にして行った。
　ヒトTリンパ球由来HPB-M(a)にHIV-1 LTRで発現を制御したルシフェラーゼ遺伝子ならびにCCR5遺伝子等を導入したMaRBLE細胞を用いて、抗HIV活性を評価した。
　新鮮培地または適宜希釈した試験化合物を96ウエルプレートに分注し薬液入りプレートを作成した。
　10％FCS（牛胎児血清）ならびにペニシリン／ストレプトマイシン含有RPMI1640にMaRBLE細胞を懸濁し、HIV-1(JRCSF)を感染させた後、前述の薬液入りプレートに播種（1×105細胞／ウエル）した。対照群として、同数の非感染細胞を播種した。
　37℃、5％CO2下、7日間培養した後、デュアルグロールシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ社製）（Dual-Glo Luciferase assay system：Promega)を用いて、細胞内のルシフェラーゼ活性を測定した。
　　ウイルス増殖率は、以下の式で求めた。
　　ウイルス増殖率（％）＝（Ａ／Ｂ）×100
　　　Ａ＝（化合物添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性）－（非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性）
　　　Ｂ＝（化合物非添加ウエルのファイアーフライルシフェラーゼ活性）－（非感染細胞ファイアーフライルシフェラーゼ活性）
　化合物のIC50は、濃度を対数、ウイルス増殖率を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2003のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて算出した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
試験例２　マウスの体内動態試験（経口投与）
　試験化合物として、実施例２、４、５、１２および１６の化合物を用いた。
　0.5％メチルセルロースに懸濁した試験化合物（2.5mg/mL）を雄性ICR系マウス（6週齢、1群3匹）に10mL/kg経口投与した。投与から12時間後、マウスの血液を採取し、血清中の試験化合物の濃度をHPLCにて測定した。
　その結果、実施例４の化合物の血清中の濃度は、0.5μg/mL以上であり、良好な体内動態を示した。実施例２、５、１２および１６の化合物の血清中の濃度も0.5μg/mL以上であり、良好な体内動態を示した。
試験例３　マウスの経口単回投与毒性試験
　試験化合物として、実施例２、４および１２の化合物を用いた。
　0.5％メチルセルロースに懸濁した試験化合物を雄性ICR系マウス（6週齢、1群1匹）に10mL/kg経口投与した。
　投与終了の翌日にマウスの状態を観察した。
　その結果、実施例４の化合物は、750mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。実施例２の化合物は、2000mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。実施例１２の化合物は、1000mg/kgの投与量で良好な安全性を示した。
試験例４　マウスのin vivo小核試験
　試験化合物として、実施例２、４および１２の化合物を用いた。
　0.5％メチルセルロースに懸濁した試験化合物を雄性ICR系マウス（8週齢、1群3匹）に24時間間隔で2回経口投与した。なお、対照群には0.5％メチルセルロースを同様に経口投与した。
　マウスが全例生存した最高投与量群で、最終投与から24時間後、エーテル麻酔下でマウスを放血死させ、片側の大腿骨を採取した。採取した大腿骨の近位端を切断した後、ディスポーザブル注射筒を用いて牛胎児血清で骨髄細胞を遠沈管へ洗い出し、遠心分離（1000rpm，5分，HITACHI 05PR-22）後に上清の一部を捨て、骨髄細胞懸濁液を得た。この懸濁液をスライドグラスに塗抹し、乾燥後、メタノール固定して標本を作製した。
　標本観察は、アクリジンオレンジ染色によって行った。
　蛍光顕微鏡下、個体当たり1000個以上の多染性赤血球（Polychromatic erythrocyte：PCE）について小核の有無を観察し、小核を有する多染性赤血球（Micronucleated polychromatic erythrocytes：MNPCE）の出現頻度（小核出現頻度，Frequency of MNPCE）を次式を用いて算出した。なお、小核出現頻度が0.5％を越える標本は陽性と判定した。
　　　小核出現頻度（％）＝（MNPCE数／観察したPCE数）×100
　実施例２、４および１２の化合物は、陰性であった。
　次に本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、関東化学株式会社、シリカゲル６０Ｎ（球状、中性、６３－２１０μｍ）である。また、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社、中圧液体クロマトグラフ、ＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎである。特に記載のない場合、シリカゲルカラムは、山善株式会社、ハイフラッシュカラム、Ｗ００１、Ｗ００２、Ｗ００３またはＷ００４である。
　各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、
ＤＭＡＤＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド、
Ｍｅ：メチル、
Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ＡＢｑ：ＡＢカルテット
ｍ：マルチプレット
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
　４－ブロモ－２－フルオロアセトフェノン12.3gのＤＭＡＤＡ25.0g溶液を3時間15分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→１：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン7.96gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.66(s,3H),3.07(s,6H),5.51(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=10.0,1.8Hz,1H),7.31(ddd,J=8.2,1.8,0.5Hz,1H),7.62(dd,J=8.2,8.2Hz,1H).
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン3.00gおよびｔｅｒｔ－ブチル＝５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニルカルバマート3.20gの酢酸10.5mL溶液を40～50℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＤＭＦ40mL溶液に炭酸カリウム4.35gを加え、60～70℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の７－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン3.86gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.44(s,9H),2.05(s,3H),6.29(s,1H),6.90(d,J=1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.76(dd,J=10.0,10.0Hz,1H),7.93(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),9.36(brs,1H).
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
　３－アセチル－２，６－ジクロロピリジン8.00gのＤＭＡＤＡ12mL溶液を2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン3.91gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.67(s,3H),3.08(brs,6H),5.25(s,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H).
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン3.00gおよびｔｅｒｔ－ブチル＝５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニルカルバマート2.97gの酢酸15mL溶液を70～80℃で4時間20分間加熱攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体3.34gを得た。得られた白色固体3.34gのＤＭＦ18mL溶液に炭酸カリウム2.01gを加え、70～80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン2.62gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.44(s,9H),2.11(s,3H),6.37(s,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.66(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.86(dd,J=8.2,8.2Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),9.26(brs,1H).
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン2.83gおよび２－アミノベンジルアミン1.45gの酢酸エチル50mL溶液を6時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物のＤＭＳＯ100mL溶液に、炭酸カリウム2.05gを加え、70～80℃で3時間05分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝３：１］で精製し、酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン2.18gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.37(s,3H),5.23(s,2H),5.26(s,2H),6.15(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),6.22(s,1H),6.43-6.48(m,1H),6.79(dd,J=9.2,1.0Hz,1H),6.97-7.03(m,1H),7.51(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),8.09(d,J=8.5Hz,1H).
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン2.30gおよび２，４－ジフルオロアニリン1.55gの酢酸5mL溶液を50～60℃で25分間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＤＭＦ16mL溶液に炭酸カリウム2.22gを加え、90℃で24分間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の７－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン2.77gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.03(s,3H),6.31(d,J=0.5Hz,1H),6.86(d,J=1.5Hz,1H),7.42-7.49(m,1H),7.57(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.74(ddd,J=11.0,8.2,2.1Hz,1H),7.83(ddd,J=8.9,8.9,6.0Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H).
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
　実施例８に記載された方法と同様にして得られた１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン6.08gのジオキサン180mL溶液に、二酸化セレン2.03gを加え、8時間加熱還流した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：０→５：１］で精製した。得られた固体および２－メチル－２－ブテン21mLの２－メチル－２－プロパノール61mLおよびＴＨＦ61mL溶液に、予め調製した水溶液[リン酸二水素ナトリウム・二水和物24.8gの水53mL溶液に亜塩素酸ナトリウム2.34gを加え、室温で攪拌したもの]を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を分取し、塩酸でpH3に調整した後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、固体を濾取し、黄白色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸2.66gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.13(s,3H),2.33(s,3H),6.61(s,1H),6.79(brs,1H),7.30-7.37(m,1H),7.52(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.64(ddd,J=10.5,8.9,2.9Hz,1H),7.76(ddd,8.9,8.9,5.9Hz,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H).
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン1.57gおよび２－アミノ－３－フルオロベンジルアミン塩酸塩1.16gの酢酸エチル5.5mL懸濁液にトリエチルアミン1mLおよびエタノール5mLを加え、60～70℃で1時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２］で精製し、淡褐色固体1.79gを得た。
　得られた固体1.79gのＤＭＳＯ15mL溶液に、炭酸カリウム1.79gを加え、100～110℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、褐色固体の１－（２－アミノ－３－フルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.00gを得た。
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン13.8gおよびｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）カルバマート14.0gの酢酸70mL溶液を45～50℃で3時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１］で精製し、黄色固体14.4gを得た。
　得られた黄色固体14.2gのＤＭＦ140mL溶液に炭酸カリウム4.94gを加え、50℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄褐色固体の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン11.0gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.45(s,9H),2.15(s,3H),6.39(s,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.73-7.81(m,1H),8.52(d,J=8.3Hz,1H),9.57(brs,1H).
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸3.00gの酢酸エチル30mL溶液にＤＭＦ0.1mLおよび塩化チオニル1.66gを加え、45分間加熱還流した。塩化チオニル0.30gを加え、更に30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去した後、トルエン20mLを加え、あらかじめ準備しておいたＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.61gおよび水酸化ナトリウム1.77gの水17mL溶液中に8～12℃で滴下した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＴＨＦ25mL溶液に3.0mol/Lメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液6.3mLを水冷下20分間かけて滴下した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルおよび6mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のＤＭＡＤＡ9mL溶液を1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテル、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、紫色固体の（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン1.68gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.66(s,3H),3.08(brs,6H),5.50(s,1H),7.24-7.31(m,1H),7.52(dd,J=8.9,6.2Hz,1H).
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
　参考例１０に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン1.50gおよび２－（アミノメチル）アニリン0.78gの酢酸エチル15mL溶液を50～60℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体1.14gを得た。
　得られた淡黄色固体1.00gのＤＭＦ10mL溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド440mgを加え、50～60℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.66gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.42(s,3H),3.73(brs,2H),5.13(s,2H),6.29(s,1H),6.43(d,J=7.6Hz,1H),6.68-6.77(m,1H),6.82-6.88(m,1H),7.13-7.21(m,1H),7.45(d,J=5.4Hz,1H),8.15(d,J=8.6Hz,1H).
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　３，５－ジフルオロ－２－ニトロベンゾニトリル1.50g、鉄粉2.28gおよび塩化アンモニウム261mgのエタノール15mLおよび水15mLの懸濁液を2時間20分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去し、濾滓をエタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の２－アミノ－３，５－ジフルオロベンズアミド818mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：5.34-5.96(m,3H),6.38-6.42(br,1H),6.89-6.98(m,2H).
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　２－アミノ－３，５－ジフルオロベンズアミド818mgのＴＨＦ30mL溶液に窒素雰囲気下、1～5℃でボラン－テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（1.08mol/L）13.2mLを7分間かけて滴下し、2時間33分間加熱還流した。氷冷下、反応混合物に1mol/L塩酸30mLを加え、45分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH8～9に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル10mLおよび参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン1.00gを加え、49～75℃で2時間20分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の（Ｚ）－３－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン547mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08(s,3H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),5.09(brs,2H),5.55(d,J=2.0Hz,1H),6.79(d,J=9.3Hz,1H),7.02-7.14(m,1H),7.47(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.58(dd,J=10.5,1.7Hz,1H),7.63(dd,J=8.2, 8.2Hz,1H),11.35(t,J=5.7Hz,1H).
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　参考例１３に記載された方法と同様にして得られた（Ｚ）－３－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジルアミノ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン547mgおよび炭酸カリウム189mgのＤＭＳＯ5mL懸濁液を48～65℃で4時間15分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン253mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.37(s,3H),5.16(brs,2H),5.36(brs,2H),5.80-5.90(m,1H),6.23(s,1H),7.03-7.12(m,1H),7.50-7.57(m,1H),7.58(brs,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H).
参考例１５
　１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミンのメタノール8mL溶液（20％（w/w））に１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタノン1.00gを加え、40分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサンを加えた。ドライアイスで冷却し、固体を濾取し、橙色固体の（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ペンテン－１－オン1.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.22(t,J=7.4Hz,3H),3.00-3.25(m,8H),5.46(s,1H),7.23(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,8.2Hz,1H).
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　参考例１５に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ペンテン－１－オン0.50gおよびｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバマート0.45gの酢酸2mL溶液を40～50℃で1時間30分間加熱攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル＝（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）カルバマート0.16gを加え、1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にＤＭＳＯ3.2mLおよび炭酸カリウム0.69gを加え、70～80℃で40分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製し、黄白色固体の７－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.61gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.08(t,J=7.3Hz,3H),1.44(s,9H),2.22-2.36(m,2H),6.23(s,1H),6.86(brs,1H),7.57(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.77(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),9.32-9.41(br,1H).
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　水素化アルミニウムリチウム2.47gのＴＨＦ100mL懸濁液に窒素雰囲気下、室温で２－アミノニコチン酸3.00gのＴＨＦ50mL懸濁液を20分間かけて滴下した。反応混合物を6時間加熱還流した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にトルエン45mLを加え、5℃以下に冷却した後、ＤＢＵ5.11gを加えた。5分後にＤＰＰＡ9.24gを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝4：1］で精製し、黄色固体の２－アミノ－３－（アジドメチル）ピリジン2.23gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：4.25(s,2H),4.59-4.95(br,2H),6.69(dd,J=7.2,4.9Hz,1H),7.37(dd,J=7.2,1.6Hz,1H),8.10(dd,J=4.9,1.6Hz,1H).
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　２－アミノ－３－（アジドメチル）ピリジン2.23gのＴＨＦ39mL溶液にトリフェニルホスフィン4.31gを加え、室温で1時間45分間攪拌した。水6mLを加え、更に室温で7時間55分間攪拌した。反応混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を1mol/L塩酸で抽出した。水層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の２－アミノ－３－（アミノメチル）ピリジン塩酸塩2.50gを得た。
　（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オンは、実施例１に記載された方法に準じて、参考例１で得られた化合物から得た。
　２－アミノ－３－（アミノメチル）ピリジン塩酸塩0.88g、トリエチルアミン2.3mLおよび（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン1.67gの酢酸エチル2.8mLおよびエタノール2.8mLの懸濁液を80℃で1時間加熱攪拌した。酢酸エチル6mLおよびエタノール4mLを加え、50～75℃で4時間40分間加熱攪拌した。２－アミノ－３－（アミノメチル）ピリジン塩酸塩0.88gおよびトリエチルアミン2.3mLを加え、70℃で3時間50分間加熱攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取した。得られた固形物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の（Ｚ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）メチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン1.87gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.44(s,3H),4.39(d,J=5.8Hz,2H),4.44-4.56(br,2H),5.81(d,J=2.0Hz,1H),6.74(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),6.98(dd,J=11.7,1.5Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.40-7.46(m,1H),7.88(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),8.09(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),11.54-11.66(m,1H).
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリンは、参考例２に記載された方法に準じて、Ｎ－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）アセトアミドから得た。
　１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン6.20gおよび二酸化セレン2.03gの１，４－ジオキサン150mL懸濁液を7時間35分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去した。不溶物をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、褐色固体の１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒド4.53gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.25(s,3H),6.87(s,1H),7.04(s,1H),7.18(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.44-7.54(br,1H),7.53(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),8.29(d,J=8.6Hz,1H),8.50(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),9.60(s,1H).
参考例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン1.5gおよび２，４－ジフルオロアニリン1.12gの酢酸7.5mL溶液を50～60℃で3時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層と抽出液をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のアセトニトリル24mL溶液に炭酸カリウム1.20gを加え、1時間加熱還流した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡赤色固体の７－クロロ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン0.89gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(s,3H),6.36(s,1H),7.05-7.14(m,2H),7.25-7.32(m,2H),8.60(d,J=8.3Hz,1H).
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン500mgおよび２－（アミノメチル）アニリン353mgの酢酸エチル1mLおよびジイソプロピルエーテル1mL懸濁液を15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加えた。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にアセトニトリル10mLおよび炭酸カリウム1.00gを加え、30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、ＤＭＦ5mLを加え、120℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン100mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.31(s,3H),5.21(s,2H),5.45(s,2H),6.09(d,J=6.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.38-6.45(m,1H),6.73(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),6.95-7.00(m,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),8.54(d,J=8.2Hz,1H).
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
　ｔｅｒｔ－ブチル＝５－アミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニルカルバマートは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J．Med．Chem．）、第46巻、第1905～1917頁、2003年に記載された方法に準じて、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸から得た。
　ｔｅｒｔ－ブチル＝５－アミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニルカルバマート16.9gの酢酸エチル170mL溶液に氷冷下、トリエチルアミン15.4mLおよびアセチルクロリド3.43mLを加え、室温で2時間25分間攪拌した。アセチルクロリド0.62mLを加え、2時間50分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサンに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体を得た。得られた白色固体のクロロホルム70mL懸濁液に氷冷下、ＴＦＡ10.2mLを加え、室温で6時間50分間攪拌した。さらにＴＦＡ30mLを加え、1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、白色固体のＮ－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）アセトアミドＴＦＡ塩15.4gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.02(s,3H),5.55-6.70(br,2H),7.00(d,J=9.3Hz,1H),7.29(d,J=10.7Hz,1H),9.22(s,1H)
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
　（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オンは、実施例１に記載された方法に準じて、参考例１で得られた化合物から得た。
　（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン1.15gおよびＮ－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）アセトアミドＴＦＡ塩1.58gの酢酸10mLおよびエタノール10mL溶液を70～80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルを加え、固形物を濾取し、黄色固体の（Ｚ）－３－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン0.47gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.31(s,3H),2.45(s,3H),6.00(d,J=1.7Hz,1H),7.01(dd,J=11.8,1.7Hz,1H),7.12(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.48-7.58(br,1H),7.94(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),12.95(s,1H).
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン0.72gおよびＮ－（５－アミノ－２－ブロモ－４－フルオロフェニル）アセトアミドＴＦＡ塩1.00gの酢酸5mLおよびエタノール5mLの懸濁液を50～75℃で3時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体を得た。得られた黄色固体のＤＭＦ15mL溶液に炭酸カリウム0.86gを加え、70℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン388mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08(s,3H),2.12(s,3H),6.38(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),9.74(brs,1H).
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　参考例３に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン0.50gの酢酸2mL溶液に４－クロロ－２－フルオロ－５－ニトロアニリン0.55gを加え60～70℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の（Ｚ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－５－ニトロフェニルアミノ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－２－ブテン－１－オン409mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.20(s,3H),5.81(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),8.04(d,J=10.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H),12.46(s,1H).
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　参考例２５に記載された方法と同様にして得られた（Ｚ）－３－（４－クロロ－２－フルオロ－５－ニトロフェニルアミノ）－１－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－２－ブテン－１－オン0.40g、鉄粉0.22gおよび塩化アンモニウム0.03gのエタノール6mLおよび水3mLの懸濁液を20分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物のＤＭＳＯ4mL溶液に炭酸カリウム0.41gを加え、80℃で1時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝４：１］で精製し、黄色固体の１－（５－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン0.33gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.12(s,3H),5.55(s,2H),6.36(d,J=0.8Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=9.3Hz,1H),8.50(d,J=8.2Hz,1H).
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　ｔｅｒｔ－ブチル＝３－クロロ－２－フルオロフェニルカルバマート2.38gのＴＨＦ40mL溶液に-50℃でｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（1.57mol/L）15.4mLを滴下した。20分間かけて15℃まで昇温した後、-40℃まで冷却し、ＤＭＦ5mLを加えた。-54～-40℃で10分間攪拌した後、室温まで昇温し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物、炭酸ナトリウム2.05gおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.67gのメタノール20mL懸濁液を室温で20分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精製し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物および5％パラジウム炭素0.20gのメタノール20mLおよび濃塩酸3mLの懸濁液を水素雰囲気下、室温で5時間30分間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２：１］で精製し、褐色油状物の６－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロアニリン0.21gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値：3.77(s,2H),6.67(dd,J=8.2,7.0Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,1.7Hz,1H).
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン0.20g、６－（アミノメチル）－３－クロロ－２－フルオロアニリン0.21gおよびトリエチルアミン0.5mLの酢酸エチル5mL溶液を40～50℃で1時間25分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にＤＭＦ5mLおよび炭酸カリウム0.20gを加え、90～105℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、褐色固体の１－（２－アミノ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン92mgを得た。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　参考例２に記載された方法と同様にして得られた７－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン3.80g、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール2.37g、炭酸水素ナトリウム2.06gおよびトリフェニルホスフィン0.32gのトルエン40mL、エタノール32mLおよび水20mLの懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム92mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１］で精製し、黄白色固体の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン3.73gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.43(s,9H),2.10(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.29(s,1H),6.67(brs,1H),7.43(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.74(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),9.36(brs,1H).
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.50gのジオキサン5mL溶液に、3mol/L塩酸5mLを加え、1時間30分間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.36gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.12(s,3H),2.13(s,3H),2.33(s,3H),5.44(brs,2H),6.27(s,1H),6.70(brs,1H),6.88(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.49(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　参考例４に記載された方法と同様にして得られた１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン2.62g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸1.05g、トリエチルアミン4.3mLおよびＳ－Ｐｈｏｓ0.25gのジオキサン26mL溶液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム70mgを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン2.70gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.42(s,9H),2.08(s,3H),2.15(s,3H),2.38(s,3H),6.34(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.66(dd,J=10.4,10.4Hz,1H),7.86(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),8.56(d,J=7.9Hz,1H),9.26(brs,1H).
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン1.46gのジオキサン29mL溶液に3mol/L塩酸29mLを加え、1時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１→１：２］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン0.99gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.41(s,3H),5.30(brs,2H),6.31(s,1H),6.85(dd,J=9.0,7.8Hz,1H),7.39(dd,J=11.0,9.8Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H).
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　参考例５に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン2.14g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸1.05g、トリエチルアミン4.3mLおよびＳ－Ｐｈｏｓ0.51gのジオキサン21mL懸濁液に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム0.14gを加え、3時間40分間加熱還流した。３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸0.53g、トリエチルアミン2.2mL、Ｓ－Ｐｈｏｓ0.26gおよび酢酸パラジウム0.07gを加え、さらに１時間加熱還流した。反応混合物にクロロホルムおよびメタノールを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝４：１→１：２］で精製した。得られた固体のジオキサン21mL溶液に、6mol/L塩酸21mLを加え、4時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.30gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.99(s,3H),2.16(s,3H),2.46(s,3H),5.24(brs,2H),5.27(s,2H),6.22(s,1H),6.24(d,J=7.4Hz,1H),6.45(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.16(s,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H).
実施例５－２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　参考例５に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン681mg、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール575mg、炭酸水素ナトリウム500mg、トリフェニルホスフィン260mgおよび酢酸パラジウム22mgのトルエン6.8mL、エタノール5.4mLおよび水3.4mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間45分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、固形物を濾取し、酢酸エチルおよび水で順次洗浄した。濾液と洗液を合わせ、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物および濾取した固形物をクロロホルムおよびメタノールに懸濁させた。固形物を濾取し、酢酸エチルに懸濁させ、1時間加熱還流した。固形物を濾取し、白色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン・１／２ピナコール付加体512mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.07(s,6H),1.99(s,3H),2.17(s,3H),2.47(s,3H),3.94(s,1H),5.25(s,2H),5.27(s,2H),6.23(s,1H),6.25(d,J=7.4Hz,1H),6.45(dd,J=7.6,7.3Hz,1H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,7.3Hz,1H),7.16(brs,1H),7.36(d,J=8.2,1.1Hz,1H),8.23(d,J=8.2Hz,1H).
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン512mgのクロロホルム14mLおよびメタノール14mL溶液に、氷冷下、無水酢酸0.20mLを加え、室温で3時間35分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（２－アセチルアミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン532mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.95(s,3H),2.11(s,6H),2.43(s,3H),5.40(s,2H),6.24(s,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),7.08-7.14(m,1H),7.25(brs,1H),7.28-7.33(m,2H),7.36(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),9.87(s,1H).
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　１－（２－アセチルアミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.83gのジオキサン80mL溶液に二酸化セレン0.32gを加え、8時間加熱還流した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物のメタノール30mLおよびクロロホルム10mL溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.19gを加え、室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.19gを加え、さらに3時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１］で精製した。得られた固体0.40gのジオキサン12mLおよび3mol/L塩酸8mL溶液を3時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン102mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.99(s,3H),2.16(s,3H),4.53(s,2H),5.25(s,2H),5.28(s,2H),6.25(d,J=8.1Hz,1H),6.39(s,1H),6.43(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　参考例６に記載された方法と同様にして得られた７－ブロモ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン2.77g、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール2.29g、炭酸水素ナトリウム1.99g、トリフェニルホスフィン0.31gおよび酢酸パラジウム89mgのトルエン28mL、エタノール20mLおよび水14mLの懸濁液を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１０：１→７：１］で精製し、黄白色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン2.47gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.30(d,J=0.5Hz,1H),6.63(s,1H),7.40-7.45(m,1H),7.44(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.72(ddd,J=10.2,8.9,2.8Hz,1H),7.84(ddd,J=9.0,8.9,5.9Hz,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H).
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　参考例７に記載された方法と同様にして得られた１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルボン酸1.54gの２－メチル－２－プロパノール30mL溶液に、窒素雰囲気下、ＤＰＰＡ1.67mLおよびトリエチルアミン1.08mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.02gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.29(s,9H),2.12(s,3H),2.33(s,3H),6.20(s,1H),6.72(brs,1H),7.33-7.39(m,1H),7.47(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),7.69(ddd,J=8.8,8.8,6.0Hz,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),9.51(s,1H).
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.02gのクロロホルム5mL溶液にＴＦＡ5mLを加え、13時間30分間静置した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１００：５：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の２－アミノ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.63gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08(s,3H),2.28(s,3H),5.50(s,1H),6.36(s,1H),6.44(brs,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.65-7.78(m,2H),8.13(d,J=8.1Hz,1H).
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　参考例８に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノ－３－フルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.00g、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール0.80g、炭酸水素ナトリウム0.70g、トリフェニルホスフィン0.29gおよび酢酸パラジウム62mgのトルエン10mL、エタノール8mLおよび水5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１→３：２］で精製し、褐色固体の１－（２－アミノ－３－フルオロベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.85gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.01(s,3H),2.18(s,3H),2.46(s,3H),5.30(s,2H),5.35(s,2H),6.11(d,J=7.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.46(ddd,J=7.9,7.9,5.2Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.18(d,J=1.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
　参考例９に記載された方法と同様にして得られた１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン10.1g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸3.88g、リン酸カリウム14.6g、トリフェニルホスフィン3.01gおよび酢酸パラジウム258mgのトルエン100mL、エタノール80mLおよび水50mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝６：１］で精製し、褐色油状物を得た。
　得られた褐色油状物に１，４－ジオキサン100mLおよび6mol/L塩酸100mLを加え、85～95℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、20％（w/w）水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン8.50gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.13(s,3H),2.19(s,3H),2.43(s,3H),5.70(brs,2H),6.33(s,1H),6.69-6.76(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
　参考例１１に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノベンジル）－７－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.20g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸0.10g、炭酸水素ナトリウム0.14g、トリフェニルホスフィン73mgおよび酢酸パラジウム6mgのトルエン2mL、エタノール1.6mLおよび水1mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間45分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝９：１］で精製し、淡黄色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－６－フルオロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.09gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.91(s,3H),2.10(s,3H),2.47(s,3H),5.23(s,2H),5.28(s,2H),6.20-6.26(m,2H),6.43-6.49(m,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.95-7.02(m,1H),7.28(d,J=5.9Hz,1H),7.93(d,J=10.0Hz,1H).
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
　参考例１４に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン253mg、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸113mg、炭酸水素ナトリウム168mg、トリフェニルホスフィン87mgおよび酢酸パラジウム7mgのトルエン2.5mL、エタノール2mLおよび水1.25mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（２－アミノ－３，５－ジフルオロベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン250mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.03(s,3H),2.21(s,3H),2.46(s,3H),5.20(brs,2H),5.37(s,2H),5.92(d,J=9.3Hz,1H),6.23(s,1H),7.02-7.11(m,1H),7.18(d,J=1.1Hz,1H),7.40(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H).
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
　参考例１６に記載された方法と同様にして得られた７－ブロモ－１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン300mg、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール168mg、炭酸水素ナトリウム158mg、トリフェニルホスフィン82mgおよび酢酸パラジウム7mgのトルエン3mL、エタノール2.4mLおよび水1.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間20分間加熱還流した。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール42mgを加え、さらに40分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、クロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン270mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.21(t,J=7.4Hz,3H),1.49(s,9H),2.16(s,3H),2.32(s,3H),2.30-2.45(m,2H),6.39(s,1H),6.52(s,1H),6.81(brs,1H),7.14-7.21(m,1H),7.24(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),8.22-8.33(m,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン270mgの１，４－ジオキサン3mLおよび水1.5mL溶液に6mol/L塩酸1.5mLを加え、60℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、白色固体の１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン199mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.12(t,J=7.4Hz,3H),2.12(s,3H),2.33(s,3H),2.34-2.42(m,2H),5.45(brs,2H),6.22(s,1H),6.67(s,1H),6.89(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),7.43(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.50(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
　参考例１５に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ペンテン－１－オン0.58g、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール0.60g、炭酸水素ナトリウム0.49g、トリフェニルホスフィン0.25gおよび酢酸パラジウム43mgのトルエン5.8mL、エタノール4.6mLおよび水2.9mLの懸濁液を窒素雰囲気下、3時間30分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２０：１］で精製し、黄白色固体0.15gを得た。
　得られた黄白色固体75mgおよび６－（アミノメチル）－２－フルオロアニリン70mgの酢酸エチル1mLおよびエタノール2mL溶液を12時間20分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチル0.5mLおよびトリエチルアミン0.5mLを加え、60℃で4時間加熱攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１］で精製し、褐色油状物80mgを得た。
　得られた褐色油状物80mgおよび炭酸カリウム100mgのＤＭＳＯ1mL懸濁液を100℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、淡褐色固体の１－（２－アミノ－３－フルオロベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－エチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン10mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.26(t,J=7.3Hz,3H),1.99(s,3H),2.16(s,3H),2.75(q,J=7.3Hz,2H),5.32(s,2H),5.35(s,2H),6.09(d,J=7.8Hz,1H),6.20(s,1H),6.41-6.49(m,1H),6.92-7.00(m,1H),7.15(s,1H),7.37(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),8.23(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　参考例１８に記載された方法と同様にして得られた（Ｚ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）メチルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン1.37gおよび炭酸カリウム0.75gのＤＭＳＯ10mL懸濁液を80℃で10時間10分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで6回抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；アセトン→メタノール］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（（２－アミノピリジン－３－イル）メチル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.63gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.01(s,3H),2.19(s,3H),2.44(s,3H),5.26(brs,2H),6.09(brs,2H),6.23(s,1H),6.45(dd,J=7.4,5.1Hz,1H),6.52-6.58(m,1H),7.17(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.89(d,J=5.1Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　参考例１９に記載された方法と同様にして得られた１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－ブロモ－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒド500mgのメタノール20mL懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、室温で1時間10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、1時間5分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.26gを加え、1時間45分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液の有機層を分取した。濾滓をメタノールに溶解させ、有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体683mgを得た。
　得られた白色固体600mg、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）イソオキサゾール474mg、炭酸水素ナトリウム357mg、Ｓ－Ｐｈｏｓ116mgおよび酢酸パラジウム32mgのトルエン12mL、エタノール9.6mLおよび水6mLの懸濁液を窒素雰囲気下、5時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物に１，４－ジオキサン10.3mLおよび1mol/L塩酸5.2mLを加え、3時間15分間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよび２－プロパノールの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡緑色固体の１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン160mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.13(s,3H),2.33(s,3H),4.01-4.24(m,2H),5.44(s,2H),5.73(t,J=5.9Hz,1H),6.43(s,1H),6.69(s,1H),6.89(dd,J=8.4,8.4Hz,1H),7.40-7.52(m,2H),8.25(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒドは、参考例１９に記載された方法に準じて、１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリンから得た。１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリンは、実施例６に記載された方法に準じて、実施例２で得られた化合物から得た。
　１－（５－アセチルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒド0.60gおよび２－メチル－２－ブテン2.9mLの２－メチル－２－プロパノール10mLおよびＴＨＦ10mL溶液に、リン酸二水素ナトリウム・二水和物3.42gおよび亜塩素酸ナトリウム0.32gの水8.4mL溶液を加え、室温で2時間50分間攪拌した。反応混合物に0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。水層を分取し、有機層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出した。水層と抽出液をあわせ、6mol/L塩酸でpH3.5に調整した。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体0.25gを得た。
　得られた黄白色固体180mgの２－メチル－２－プロパノール4mL懸濁液にトリエチルアミン0.11mLおよびＤＰＰＡ0.17mLを加え、3時間20分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、1mol/L塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、黄色油状物を得た。
　得られた黄色油状物に１，４－ジオキサン2mLおよび3mol/L塩酸2mLを加え、5時間加熱還流した。反応混合物に6mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた固形物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の２－アミノ－１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン6mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.10(s,3H),2.30(s,3H),5.37-5.45(br,2H),5.48(s,1H),6.40-6.50(m,3H),6.80(dd,J=8.7,8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=10.5,10.5Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H).
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　参考例１に記載された方法と同様にして得られた（Ｅ）－１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－ジメチルアミノ－２－ブテン－１－オン2.00gおよび２，４－ジフルオロアニリン1.35gの酢酸10mL溶液を40℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取した。
　得られた固体にＤＭＳＯ20mLおよび炭酸カリウム0.91gを加え、70～80℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取した。
　得られた固体、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール1.41g、炭酸水素ナトリウム1.22g、トリフェニルホスフィン191mgおよび酢酸パラジウム54.5mgのトルエン17mL、エタノール13.5mLおよび水8.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１０：１］で精製し、淡黄色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.47gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.08(s,3H),2.11(s,3H),2.31(s,3H),6.28-6.32(m,1H),6.63(s,1H),7.39-7.47(m,2H),7.68-7.76(m,1H),7.80-7.88(m,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
（１）１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン1.35gの１，４－ジオキサン40.5mL懸濁液に二酸化セレン0.45gを加え、4時間30分間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１］で精製し、白色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒド926mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.17(s,3H),2.34(s,3H),6.68(s,1H),6.92(s,1H),7.10-7.18(m,2H),7.28-7.37(m,2H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),9.65(s,1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
（２）１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン－２－カルバルデヒド500mgのメタノール26mL懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.39gを加え、室温で1時間25分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.39gを加え、室温で35分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝８：１］で精製し、淡褐色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン400mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.10(s,3H),2.31(s,3H),4.01,4.14(ABq,J=15.7Hz,2H),5.65-5.73(br,1H),6.44(s,1H),6.62(s,1H),7.36-7.43(m,1H),7.45(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.78-7.87(m,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H).
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン630mgの１，４－ジオキサン20mL溶液に二酸化セレン159mgを加え、6時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取した。
　得られた固体のメタノール26mL懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.13gを加え、室温で45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム565mgを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、褐色油状物の１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン330mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.42(s,9H),2.07(s,3H),2.38(s,3H),4.02-4.28(m,2H),5.74-5.80(m,1H),6.46(s,1H),7.63(dd,J=10.1,10.1Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.81-7.89(m,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),9.18-9.31(br,1H).
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　１－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン324mgのクロロホルム8mL懸濁液に、ＴＦＡ2mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムを加えた。有機層を分取し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、不溶物を濾去した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（５－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン85mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.11(s,3H),2.41(s,3H),4.07,4.23(ABq,J=16.5Hz,2H),5.30(brs,2H),5.73-5.81(br,1H),6.46(s,1H),6.82-6.88(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　参考例２０に記載された方法と同様にして得られた７－クロロ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン1.55g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸812mg、トリエチルアミン3.3mL、Ｓ－Ｐｈｏｓ394mgおよび酢酸パラジウム108mgの１，４－ジオキサン15.5mL懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、黄色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン1.74gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(s,3H),2.16(s,3H),2.36(s,3H),6.38(s,1H),7.06-7.15(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン700mgの１，４－ジオキサン20mL懸濁液に二酸化セレン233mgを加え、6時間30分間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体700mgを濾取した。
　得られた固体600mgのメタノール30mL懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.67gを加え、室温で45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間45分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム834mgを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡褐色固体の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン331mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.04(s,3H),2.37(s,3H),4.04,4.21(ABq,J=15.6Hz,2H),5.70-5.80(br,1H),6.48(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.72-7.79(m,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
（１）１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ヒドロキシメチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン200mgおよびＤＢＵ94μLの１，４－ジオキサン3mL懸濁液に、氷冷下、ＤＰＰＡ135μLを加え、室温で一晩放置した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルおよび1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１］で精製し、黄色油状物の２－アジドメチル－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン53mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(s,3H),2.36(s,3H),4.05,4.10(ABq,J=14.8Hz,2H),6.55(s,1H),7.07-7.18(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),8.73(d,J=8.2Hz,1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
（２）２－アジドメチル－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン22mgおよびリンドラー触媒（5％パラジウム）11mgのメタノール2mL懸濁液を水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、ジイソプロピルエーテルに懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体の２－（アミノメチル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン6mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(s,3H),2.36(s,3H),3.48-3.67(m,2H),6.64(s,1H),7.06-7.15(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),8.73(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
　１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－２－カルボン酸は、参考例７に記載された方法に準じて、実施例２５で得られた化合物から得た。
　１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－２－カルボン酸110mgの２－メチル－２－プロパノール2mL懸濁液にトリエチルアミン77μLおよびＤＰＰＡ119μLを加え、6時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１］で精製し、褐色油状物を得た。
　得られた油状物に１，４－ジオキサン2mL、水1mLおよび6mol/L塩酸1mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、クロロホルム、メタノールおよび酢酸エチルの混合溶媒から再結晶し、淡黄色固体の２－アミノ－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.04(s,3H),2.36(s,3H),6.69(s,1H),7.40-7.50(m,1H),7.69-7.85(m,3H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　参考例２１に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノベンジル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン100mg、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸61mg、トリエチルアミン0.28mL、Ｓ－Ｐｈｏｓ27mgおよび酢酸パラジウム8mgの１，４－ジオキサン3.3mL懸濁液を窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、酢酸エチルおよびエタノールの混合溶媒から再結晶し、淡褐色固体の１－（２－アミノベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン60mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.18(s,3H),2.39(s,3H),2.43(s,3H),5.19(s,2H),5.52(s,2H),6.10(d,J=7.1Hz,1H),6.28(s,1H),6.35-6.44(m,1H),6.72(d,J=7.6Hz,1H),6.89-6.99(m,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),8.58(d,J=8.3Hz,1H).
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　参考例２３に記載された方法と同様にして得られた（Ｚ）－３－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニルアミノ）－１－（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－ブテン－１－オン0.47gおよび炭酸カリウム0.19gのＤＭＳＯ8mL懸濁液を75～80℃で4時間30分間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１］で精製し、褐色固体の１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：2.14(s,6H),2.27(s,3H),2.31(s,3H),6.36(s,1H),6.54(s,1H),7.24(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.73(br,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=7.6Hz,1H).
実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン150mg、メタンスルフィン酸ナトリウム45mg、ヨウ化銅（I）6mg、ＤＬ－プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム3mgのＤＭＳＯ1mL懸濁液を窒素雰囲気下、110-120℃で8時間55分間加熱攪拌した。メタンスルフィン酸ナトリウム45mg、ヨウ化銅（I）6mg、ＤＬ－プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム3mgを加え、110-120℃で5時間30分間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水およびアンモニア水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、淡黄色固体50mgを得た。
　得られた淡黄色固体40mgの１，４－ジオキサン1.5mL懸濁液に3mol/L塩酸1.5mLを加え、40分間加熱還流した。反応混合物に6mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン20mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.14(s,3H),2.16(s,3H),2.34(s,3H),3.29(s,3H),6.25(brs,2H),6.30(s,1H),6.77(brs,1H),7.07(d,J=6.3Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.68(d,J=9.3Hz,1H),8.24(d,J=8.3Hz,1H).
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　参考例２４に記載された方法と同様にして得られた１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン1.08g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸0.50g、トリエチルアミン1.8mL、Ｓ－Ｐｈｏｓ0.21gおよび酢酸パラジウム57mgの１，４－ジオキサン11mL懸濁液を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水および1mol/L塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン285mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.06(s,6H),2.16(s,3H),2.37(s,3H),6.34(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),9.72(brs,1H).
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
　１－（５－アセチルアミノ－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン100mg、メタンスルフィン酸ナトリウム49mg、ヨウ化銅（I）8mg、ＤＬ－プロリン7mgおよび水酸化ナトリウム2mgのＤＭＳＯ1mL懸濁液を封管中、100～120℃で9時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよびアンモニア水を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、固体を得た。
　得られた固体に１，４－ジオキサン2mLおよび3mol/L塩酸2mLを加え、2時間加熱還流した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、白色固体の１－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン16mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.12(s,3H),2.20(s,3H),2.41(s,3H),3.27(s,3H),6.19(brs,2H),6.35(s,1H),7.06(d,J=6.1Hz,1H),7.61(d,J=9.0Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),8.55(d,J=8.2Hz,1H).
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　参考例２６に記載された方法と同様にして得られた１－（５－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－クロロ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン0.23g、３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－ボロン酸0.12g、トリエチルアミン0.5mL、Ｓ－Ｐｈｏｓ58mgおよび酢酸パラジウム16mgの１，４－ジオキサン2.3mL懸濁液を窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝２：１］で精製し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、固体を濾取し、黄白色固体の１－（５－アミノ－４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，８－ナフチリジン121mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.10(s,3H),2.17(s,3H),2.41(s,3H),5.51(brs,2H),6.32(s,1H),6.88(d,J=7.3Hz,1H),7.53(dd,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H).
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
　参考例２８に記載された方法と同様にして得られた１－（２－アミノ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）－７－ブロモ－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン90mg、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール68mg、炭酸水素ナトリウム59mg、トリフェニルホスフィン19mgおよび酢酸パラジウム8mgのトルエン1mL、エタノール0.8mLおよび水0.5mLの懸濁液を窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：アセトン＝１：１］で精製し、淡褐色固体の１－（２－アミノ－４－クロロ－３－フルオロベンジル）－７－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－メチル－１，４－ジヒドロ－４－オキソキノリン50mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：2.04(s,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),5.33(s,2H),5.66(s,2H),6.09(d,J=8.3Hz,1H),6.23(s,1H),6.54-6.64(m,1H),7.18(s,1H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H).
　本発明のイソオキサゾリル基を有する複素環化合物またはその塩は、優れた抗ＨＩＶ活性を有し、抗ＨＩＶ剤として有用である。

Claims (9)

  1. 一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、Ｃ１－２アルキル基を；Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を；Ｚ１は、Ｃ－Ｒ４「式中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ２は、Ｃ－Ｒ５「式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ３は、Ｃ－Ｒ６「式中、Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚ４は、Ｃ－Ｒ７「式中、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を示す。」またはＮを；Ｚは、ＣＨまたはＮを；Ａは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩。
  2. 一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     「式中、Ｒ１は、保護されていてもよいアミノ基、または、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、Ｃ１－２アルキル基を；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ基またはＣ１－６アルキルスルホニル基を；Ｚは、ＣＨまたはＮを；Ａは、メチレン基または結合手を示す。」で表される複素環化合物またはその塩。
  3. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基である請求項２に記載の複素環化合物またはその塩。
  4. Ａが、結合手である請求項３に記載の複素環化合物またはその塩。
  5. Ｒ２が、メチル基；Ｒ３が、メチル基である請求項３または４に記載の複素環化合物またはその塩。
  6. Ｒ１が、ヒドロキシル基で置換されていてもよいメチル基または保護されていてもよいアミノ基である請求項３～５のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、メチル基である請求項３～５のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
  8. Ｒ４が、ハロゲン原子または保護されていてもよいアミノ基；Ｒ５が、水素原子またはハロゲン原子；Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子；Ｒ７が、水素原子または保護されていてもよいアミノ基である請求項３～７のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその塩を含有する抗ＨＩＶ剤。
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