[go: up one dir, main page]

WO2011089168A2 - Composition particuliere pour son application comme medicament - Google Patents

Composition particuliere pour son application comme medicament Download PDF

Info

Publication number
WO2011089168A2
WO2011089168A2 PCT/EP2011/050715 EP2011050715W WO2011089168A2 WO 2011089168 A2 WO2011089168 A2 WO 2011089168A2 EP 2011050715 W EP2011050715 W EP 2011050715W WO 2011089168 A2 WO2011089168 A2 WO 2011089168A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition according
resveratrol
mice
diethylene glycol
diseases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2011/050715
Other languages
English (en)
Other versions
WO2011089168A3 (fr
Inventor
Remy Burcelin
Eric Seree
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aix Marseille Universite
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de la Mediterranee Aix Marseille II
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite de la Mediterranee Aix Marseille II filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority to JP2012549351A priority Critical patent/JP2013518034A/ja
Priority to EP11700445A priority patent/EP2525791A2/fr
Priority to CA2792993A priority patent/CA2792993A1/fr
Priority to US13/574,012 priority patent/US20130029996A1/en
Publication of WO2011089168A2 publication Critical patent/WO2011089168A2/fr
Publication of WO2011089168A3 publication Critical patent/WO2011089168A3/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing at least one polyphenol, at least one polyethylene glycol and / or a functional equivalent and at least one glycolic ether and / or a functional equivalent for its application as a medicament.
  • Polyphenols which are hydrophobic molecules, are compounds that are found naturally in plants of the class of spermatophytes and particularly in the vine. Such compounds are found, for example, resveratrol in grapes and wine.
  • hydroxystilbenes are used inter alia as depigmenting agents (JP87-192040), as vasodilator agents (EP 96-830517), as antithrombic agents (JP 05016413), in the treatment of various cardiovascular diseases (CA 2187990 ), as inhibiting agents for mutagenesis and carcinogenesis (JP 06024967), or described as antioxidants.
  • Resveratrol (3,4 ', 5-trihydroxystilbene) is a polyphenolic phytoalexin. This compound is synthesized by plants and acts as antifungal in response to infections (Bothrytis cinerea). Resveratrol is found in various plants such as conifers, peanuts, red grape skins, certain legumes and Folygonum cuspidatum.
  • Resveratrol has therapeutic qualities long known for traditional Chinese and Japanese medicines. Resveratrol has been implicated as being responsible for reducing cardiovascular risks called the "French Paradox". Indeed, it has been established a correlation between the consumption of red wine containing high levels of resveratrol, and the reduction of coronary heart disease. Numerous scientific studies have shown that resveratrol is an aryl hydrocarbon dioxin receptor (AhR) antagonist (Casper, RF, et al., Mol Pharmacol 1999, 56, 784-790). Resveratrol also has antioxidant, anti-inflammatory, osteoprotective activities and may have a preventive effect in certain cancers.
  • AhR aryl hydrocarbon dioxin receptor
  • Ex vivo models are represented by infusions of small rat intestines. This type of study indicates that resveratrol is extracted from the small intestine at a rate of 46%, with 21% found at the vascular level and only 2% found at the intestinal level. This resveratrol is 40% free, while 11% is conjugated glucuron and 3% is in sulphated form. The glucuronide form is that found in the circulatory system whereas the sulphated form is the secreted form in the intestinal luminal part. This same type of study was performed in models of ileum and perfused colon.
  • the inventors have thus used a galenic form making it possible to increase the absorption through resveratrol epithelial cells and thus its bioavailability.
  • the subject of the invention is a composition for its application as a medicament comprising at least one polyphenol, at least one polyethylene glycol and / or a functional equivalent and at least one glycolic ether and / or a functional equivalent.
  • composition according to the invention is preferably used for the treatment of metabolic diseases, inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, cardiovascular diseases and as prebiotics.
  • a first subject of the invention relates to a composition for its application as a medicament comprising:
  • vs. at least one glycolic ether and / or functional equivalent.
  • the composition according to the invention is useful for the treatment of metabolic diseases.
  • Metabolic diseases means any type of disease or nutritional syndrome that disrupts normal metabolism.
  • the metabolic disease according to the invention is a disorder of energy metabolism.
  • the composition according to the invention may contain at least one other active ingredient.
  • This active ingredient may be an oral antidiabetic such as metformin, sulfonylureas, glycosidase inhibitors, DPP4 inhibitors such as gliptins, thiazolodinesdiones or sulfonamides.
  • an oral antidiabetic such as metformin, sulfonylureas, glycosidase inhibitors, DPP4 inhibitors such as gliptins, thiazolodinesdiones or sulfonamides.
  • the DPP4 inhibitor is sitaglipin, vildagliptin, saxagliptin, allogliptin, or another molecule involved in the direct or indirect inhibition of GLP-1 degradation.
  • composition according to the invention is useful for the treatment of inflammatory diseases.
  • inflammatory diseases is meant, for example, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathies, Crohn's disease, arthrosis, arthropathies such as gonarthrosis.
  • the composition according to the invention may also be useful for subsequent postoperative inflammations, for example prosthesis insertion.
  • composition according to the invention is useful for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative diseases is meant, for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Leucoaraiosis, progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis or amyotrophic lateral sclerosis.
  • the composition according to the invention is useful for the treatment of memory disorders and cognitive aspects.
  • the composition can be used in the elderly to prevent the risk of memory loss and cognitive function.
  • composition according to the invention is useful for the treatment of cardiovascular diseases.
  • cardiovascular diseases are meant, for example, hypertension, atherosclerosis, myocardial infarction, heart failure or aneurysm.
  • composition according to the invention is useful for the management of cardiometabolic risk factors.
  • Cardiometabolic risk means the change in circulating concentration, relative to the normal values of healthy subjects, of lipids in all their forms: LDL, HDL, triglycerides, free fatty acids, in the form of lipoparticles, glucose, molecules inflammatory, prooxidant molecules, aggregation of platelets, ⁇ nitric oxide and derivatives.
  • composition according to the invention is useful as a prebiotic.
  • prebiotic we mean a molecule that modifies the intestinal flora in order to induce beneficial effects on health.
  • Prebiotics affect metabolic and cardiovascular diseases, the risk of colon cancer, vitamin deficiency and bone decalcification. Changes in intestinal flora are particularly characterized in response to prebiotics by the recrudescence of bifidobacteria and lactobacteria genera.
  • composition according to the invention can be used for the prevention of diseases such as metabolic diseases, and cardiovascular diseases.
  • composition according to the invention is useful for the treatment of neuromuscular diseases.
  • neurodecular diseases is meant, for example, myopathies and amyotrophies.
  • composition according to the invention can be used as a dietary or nutraceutical supplement.
  • Food supplement means a food having a nutritional or physiological effect, marketed in the form of capsules, lozenges, tablets, ampoules, capsules, herbal teas or drinkable solutions whose purpose is to supplement the usual diet of the Man.
  • “Nutraceutical” means a product that has a physiologically active food component that provides a health benefit (well-being and reduced risk of disease) regardless of the nutritional characteristics of the bases.
  • the composition according to the invention contains at least one polyphenol which may be a natural or synthetic polyphenol.
  • synthetic polyphenol is meant more specifically any polyphenol obtained by chemical synthesis and not by extraction of biological material (plants) and any derivative of a natural polyphenol modified by substitution or addition of atoms to the natural structure.
  • these substitutions are halogens (Cl-, CF3-) or radicals of general structure R-O- where R is an aliphatic chain or an aromatic ring or a nitro radical.
  • composition according to the invention contains at least one polyphenol which is a hydroxystilbene of formula (I),
  • n is an integer from 0 to 4 inclusive and m is an integer from 0 to 5 inclusive.
  • n is an integer from 0 to 4 inclusive and m is an integer from 0 to 5 inclusive.
  • hydroxystilbene covers both compounds of formula I and their hydroxyalkylated derivatives.
  • hydroxystilbenes mention may be made of mono, di, tri, tetra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbene, or their hydroxyalkyl derivatives, of which, for example, 4'-hydroxystilbene or 2 ', 4'-dihydroxystilbene, 3 ', 4'-dihydroxystilbene, 4,4'-dihydroxystilbene, 2', 4 ', 4-trihydroxystilbene, 3', 4 ', 4-trihydroxystilbene, 2,4,4'-trihydroxystilbene, 3, 4,4'-trihydroxystilbene, 3,4 ', 5-trihydroxystilbene, 2', 3,4-trihydroxystilbene, 2,3 ', 4-trihydroxystilbene, 2', 2,4'-trihydroxystilbene, 2, 4,4 ', 5-tetrahydroxystilbene, 2', 3,4 ', 5-tetrahydroxystilbene, 2,2', 4,4'-tetrahydroxystilbene, 3,3 ', 4', 5'
  • the composition according to the invention contains 3, 4 ', 5-trihydroxystilbene or resveratrol.
  • composition according to the invention contains at least one polyethylene glycol and / or a functional equivalent.
  • polyethylene glycol any polymer having the formula H (OCH 2 CH 2) n OH where n is greater than three.
  • polyethylene glycols with a mean molecular weight of between approximately 100 and 20000, preferably of average molecular weight of between approximately 400 and approximately 10,000, and most preferably of average molecular weight between approximately 400 and approximately 600. .
  • a polyethylene glycol of a given molecular weight may be used alone or mixed in any proportion with one or more other polyethylene glycols of varying molecular weight or other functional equivalents.
  • polyethylene glycols used in the context of the invention may be at room temperature either in liquid form or in semi-solid form depending on their molecular weight. Consequently, these polymers will be appropriately selected according to whether the formulation intended to improve the absorption of the polyphenols according to the invention must be in liquid or semi-solid form.
  • composition according to the invention may comprise polyethylene glycol, and / or one of its functional equivalents such as, for example, a polysorbate, in a proportion of between 20 and 97%, preferably between 40 and 97% by weight of the total weight of the composition.
  • composition according to the invention contains at least one glycolic ether and / or a functional equivalent.
  • the functional equivalent of the ether can be used glycolic, glycerin or polyglyceryl-3 dioleate (polyglyceric ester of fatty acids or one of its equivalents).
  • the glycolic ether may be chosen from diethylene glycol ethers such as, for example, diethylene glycol alkyl ethers, particularly diethylene glycol (C1-C4) alkyl ethers, chosen from diethylene glycol methyl ether and diethylene glycol ethyl ether. diethylene glycol propylyl ethers or diethylene glycol butyl ethers, very particularly the diethylene glycol mono (C1-C4) alkyl ethers chosen from diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropylyl ethers or diethylene glycol monobutyl ethers.
  • diethylene glycol ethers such as, for example, diethylene glycol alkyl ethers, particularly diethylene glycol (C1-C4) alkyl ethers, chosen from diethylene glycol methyl ether and diethylene glycol ethyl ether.
  • diethylene glycol alkyl ethers methyl and ethyl ethers, especially diethylene glycol monoethyl ether, are preferred.
  • glycol ethers may according to the invention be used alone or in any proportion to one or more other glycolic ether (s) or other functional equivalents.
  • composition according to the invention may comprise glycolic ether, and / or one of its functional equivalents such as, for example, glycerine or polyglyceryl-3 dioleate (polyglycerol ester of fatty acids or one of its equivalents), in a proportion of between 2 and 79%, preferably between 2 and 59% by weight of the total weight of the composition.
  • a particularly preferred composition according to the invention will comprise between 50 and
  • polyethylene glycol and / or one of its functional equivalents such as for example a polysorbate, between 3 and 46% of glycolic ether, and / or one of its functional equivalents, for example glycerin or polyglyceryl-3 dioleate (polyglyceric fatty acid ester or one of its equivalents), and a sufficient amount of water to reach 100%.
  • a polysorbate between 3 and 46% of glycolic ether, and / or one of its functional equivalents
  • glycerin or polyglyceryl-3 dioleate polyglyceric fatty acid ester or one of its equivalents
  • the composition according to the invention may further comprise at least one emulsifier.
  • the emulsifier may be a polysorbate, even more advantageously a polysorbate chosen from polysorbate 20 (Tween 20 or polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate), polysorbate 40 (Tween 40 or polyoxyethylene (20) monopalmitate sorbitan), Polysorbate 60 (Tween 60 or polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate), or Polysorbate 80 (Tween 80 or Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate).
  • the composition according to the invention is suitable for administration orally, nasally or rectally.
  • composition according to the invention can thus take the form of dragees, capsules, gels, emulsions, tablets, capsules or another pharmaceutical form that can be used orally.
  • the composition according to the invention may also take the form of a nasal spray or a suppository. These forms are made by the usual methods known to those skilled in the art.
  • composition according to the invention can be formulated in an encapsulated form so as to significantly improve their survival time.
  • Figure 1 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on glucose tolerance.
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • RSV corresponds to the mice that have been fed with the diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 2 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on the synthesis of GLP-1.
  • HFD corresponds to the controls. These mice were fed with the diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • HFD RSV corresponds to the mice that have been fed with the diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 2A corresponds to analyzes of GLP-1 mRNA active in the colon
  • Figure 2B to analyzes of the GLP-1 active protein in the colon
  • Figure 2C to analyzes of the molar concentration of GLP-1. 1 active in the hepatoportale vein.
  • Figure 3 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on glucose tolerance in knockout mice for the active GLP-1 receptor.
  • HFD corresponds to the controls. These mice were fed with the diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • HFD RSV corresponds to the mice that have been fed with the diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 4 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on the concentration of circulating insulin.
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • RSV corresponds to the mice that have been fed with the diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 5 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on the secretion of IL10.
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the inflammatory diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • HFD RSV or RSV corresponds to the mice that have been fed with the inflammatory diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 5A corresponds to analyzes of IL10 mRNA in the colon
  • Figure 5B to analyzes of the IL 10 protein in the colon
  • Figure 5C to IL1O mRNA analyzes in the liver.
  • Figure 6 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on PAI-1 in the hypothalamus.
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the inflammatory diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • RSV corresponds to the mice that have been fed with the inflammatory diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 7 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on IL10 in the hypothalamus.
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the inflammatory diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • RSV corresponds to the mice that have been fed with the inflammatory diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 8 Labyrinth test in Y.
  • JS corresponds to young mice (4 months) and AS corresponds to aged mice (22 months).
  • the + sign corresponds to the mice which had the composition according to the invention containing resveratrol.
  • the sign - corresponds to the mice which did not have the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 9 Effect of the composition according to the invention containing resveratrol on lipid parameters risk factors related to cardiovascular and metabolic risk
  • NC corresponds to the controls. These mice were fed with the inflammatory diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • RSV corresponds to the mice that have been fed with the inflammatory diabetogenic diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 10 Prebiotic effect of the composition according to the invention containing resveratrol.
  • NC corresponds to the Controls. These mice were fed the standard laboratory diet without the composition according to the invention containing resveratrol. HFD corresponds to mice fed with an inflammatory diabetogenic diet alone.
  • HFD corresponds to the controls. These mice were fed with the inflammatory diabetogenic diet without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • HFD RSV corresponds to the mice fed with the inflammatory diabetogenic diet with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Figure 11 Co-administration of sitaglipine, an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4, and BioA-RSV (resveratrol in optimized galenic) that improves glucose tolerance in a model of diabetes induced in mice by a high-fat diet .
  • sitaglipine an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4
  • BioA-RSV resveratrol in optimized galenic
  • the data are presented as the mean + SEM in 8 mice per group. * and ** * indicate significant differences between the groups when p ⁇ 0.05 and p ⁇ 0.001, respectively, after using the Student's T test.
  • Example 1 Application of the compositions according to the invention in metabolic diseases.
  • mice are treated with an inflammatory diabetogenic diet inducing type 2 diabetes for 5 weeks. They are then treated with the composition according to the invention, supplemented or not with Resveratrol, and the mice are injected orally with glucose in order to test glucose tolerance, which is an index of the diabetic state.
  • Figure 1 shows that the blood glucose is significantly reduced by the composition according to the invention supplemented with Resveratrol.
  • mice are treated with an inflammatory diabetogenic diet inducing type 2 diabetes for 5 weeks. They are then treated with the composition according to the invention, supplemented or not with Resveratrol.
  • FIG. 2 shows the effect of the composition according to the invention containing resveratrol on the synthesis of GLP-1.
  • GLP-1 is an intestinal hormone that secretes during a meal and increases insulin secretion and lowers hyperglycemia.
  • MRNA and GLP1 protein are significantly increased in the colon (Fig. 2.A. and 2.B.) and the molar concentration of active GLP1 is also increased in the hepatoportal vein (Fig. 2.C.).
  • FIG. 3 shows that no therapeutic effect of the composition according to the invention containing resveratrol is obtained in the mice whose active GLP-1 specific receptor has been genetically eliminated by genetic engineering.
  • the anti-diabetic effect of RSV therefore requires the action of GLP-1 on its receptor.
  • Figure 4 shows that the composition according to the invention containing resveratrol increases the secretion of insulin. This effect requires GLP-1.
  • Example 2 Application of the compositions according to the invention in inflammatory diseases.
  • mice are treated with a fat diet supplemented or not with the composition according to the invention containing resveratrol (0.04% W / W). After 5 weeks, the mice are sacrificed and the mRNAs and the protein corresponding to the main anti-inflammatory cytokine IL10 is measured in the colon, the liver and mRNA of the PAI-1 marker is measured in the hypothalamus.
  • Interleukin 10 is an anti-inflammatory molecule secreted by certain blood cells (such as monocytes).
  • Figures 5.A and 5.B. show an increase in mRNA and IL10 protein in the colon.
  • Figure 5.C. shows an increase in IL1 O mRNA in the liver.
  • PAI-1 is the best marker for inflammation in metabolic diseases (diabetes type, obesity). It is considered a marker of pro-inflammation.
  • the composition according to the invention containing resveratrol therefore makes it possible to reduce the mRNA of PAI-1 in the hypothalamus.
  • mice aged 8 weeks are treated for 5 weeks with an inflammatory and diabetogenic diet which has the effect of inducing an inflammatory state and diabetes and promote neurodegeneration. Since the hypothalamus is a control of the metabolic inflammatory reaction, mRNAs encoding the anti-inflammatory IL-1 were measured.
  • Figure 7 shows an increase in IL10 mRNA in the hypothalamus.
  • mice susceptible to neurodegeneration
  • mice are fed a standard diet supplemented or not with the composition according to the invention containing resveratrol.
  • FIG. 8 shows the effect of the composition according to the invention containing resveratrol on the Y labyrinth test.
  • the administration to the aged mice of this composition statistically increases significantly the percentage of entry (p ⁇ 0.05 ) suggesting an improvement in memory and cognition.
  • mice are treated with a fat diet inducing diabetes and inflammation for 5 weeks. Triglyceride and LDL cholesterol levels and blood glucose levels are measured.
  • Figure 9 shows the effect of the composition according to the invention containing resveratrol.
  • Various parameters related to cardiovascular risk are significantly reduced.
  • the risk of having a cardiovascular disease is significantly reduced.
  • Blood glucose is also decreased and therefore the risk of becoming diabetic.
  • mice are treated with or without a fat diet inducing diabetes and inflammation and with or without the composition according to the invention containing resveratrol.
  • mice After 5 weeks the mice are sacrificed and the bacterial 16S DNAs of the colon are extracted.
  • PCR and gel denaturation gradient we highlight the diversity of different bacterial species present in the intestine.
  • An analysis by the Pearson tree makes it possible to carry out clusters corresponding to the different species and to position the individuals with respect to their proximity of metagenomic resemblance (bacterial genome).
  • FIG 10A shows that two groups of mice are made up. All the control mice fed on the standard laboratory diet were grouped together when carrying out the clusters by analysis of the Pearson tree. The same goes for the mice fed the fat diet. The fat diet thus induces a change in intestinal flora characteristic for each group and therefore identifiable by this PCR analysis.
  • Figure 10.B. shows that two groups of mice are formed. All the control mice fed on the fat diet not supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol were grouped together during the realization of the clusters by analysis of the Pearson tree. The same goes for the mice fed the fat diet supplemented with the composition according to the invention containing resveratrol. The supplementation thus induces a change of intestinal flora. There is therefore a prebiotic effect because the intestinal flora is modified and it brings a benefit for health.
  • mice C57BL / 6J 8-week-old male mice (Charles River, L'Arbresle, France) were housed under strict sanitary conditions (absence of germs) with a light cycle (12/12) (light 10 PM / darkness 10 AM ). Mice have free access to water and food. The mice are on a normal diet, or rich in fat for five weeks. This high-fat diet induces diabetes before obesity. One group of mice was treated with either Resveratrol in active galenic forma (BioA-RSV) with or without sitagliptin (5 mg daily in the diet). All animal experiments have been approved by the local ethics committee of the CHU Rangeuildoch.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La présente invention se rapporte à une composition contenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel pour son application comme médicament. La composition selon l'invention peut être également utilisée comme complément alimentaire ou nutraceutique.

Description

COMPOSITION PARTICULIERE POUR SON APPLICATION COMME
MEDICAMENT
DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION:
La présente invention se rapporte à une composition contenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel pour son application comme médicament.
ETAT DE LA TECHNIQUE ANTERIEUR DE L'INVENTION:
Les polyphénols, qui sont des molécules hydrophobes, sont des composés que l'on retrouve à l'état naturel dans les végétaux de la classe des spermatophytes et particulièrement dans la vigne. On trouve de tels composés comme par exemple le resvératrol dans le raisin et dans le vin.
Parmi les polyphénols, on trouve les hydroxystilbènes. Dans l'art antérieur les hydroxystilbènes sont utilisés entre autres comme agents dépigmentants (JP87-192040), comme agents vasodilatateurs (EP 96-830517), comme agents antithrombiques (JP 05016413), dans le traitement de diverses affections cardio-vasculaires (CA 2187990), comme agents inhibiteurs de mutagenèse et de carcinogenèse (JP 06024967), ou encore décrits comme antioxydants.
Le resvératrol (3,4',5-trihydroxystilbène) est une phytoalexine polyphénolique. Ce composé est synthétisé par les plantes et agit comme antifungique en réponse à des infections {Bothrytis cinerea). Le resvératrol se trouve dans diverses plantes comme les conifères, les cacahuètes, la peau de raisin rouge, certaines légumineuses et le Folygonum cuspidatum.
Le resvératrol possède des vertus thérapeutiques connues depuis longtemps par les médecines traditionnelles chinoises et japonaises. Le resvératrol a été impliqué comme étant responsable de la diminution des risques cardiovasculaire appelé le "French Paradox". En effet, il a été établi une corrélation entre la consommation de vin rouge contenant de fort taux de resvératrol, et la diminution de maladies coronariennes. De nombreuses études scientifiques ont mis en évidence que le resvératrol est un antagoniste du récepteur des arylhydrocarbures et de la dioxine (AhR) (Casper, R. F., et collaborateurs, Mol. Pharmacol. 1999, 56, 784-790). Le resvératrol possède aussi des activités antioxydantes, anti- inflammatoire, ostéoprotectrice et pourrait avoir un effet préventif dans certains cancers.
Des modèles in vivo ont été utilisés pour étudier l'absorption du resvératrol. Chez le rat, des études cinétiques ont été réalisées à différents temps après absorption de vin rouge. Les résultats indiquent qu'un pic d'absorption est détecté 60 minutes après ingestion. Après une courte période, le resvératrol est détecté dans le foie et les reins (maximum micromolaire une heure après absorption). L'élimination est très rapide par les reins comme organe privilégié d'élimination. D'autres études mettent en évidence que le resvératrol sérique apparaît au bout de 15 minutes et diminue très rapidement au bout de 30 minutes. Des travaux similaires ont été réalisés chez la souris. Le resvératrol semble absorbé au maximum par le duodénum et l'élimination du resvératrol est très rapide avec un maximum d'absorption à 30 minutes.
Il ressort de ces études que le resvératrol est très rapidement absorbé, métabolisé au cours du cycle entérohépatique et éliminé.
De nombreuses études ex vivo et in vitro ont porté sur l'absorption et le métabolisme du resvératrol pour connaître la localisation du resvératrol dans les divers organes après son administration et les métabolites produits.
Les modèles ex vivo sont représentés par des perfusions de petits intestins de rat. Ce type d'étude indique que le resvératrol est extrait du petit intestin dans un taux de 46%, 21% se retrouvant au niveau vasculaire et seulement 2% étant retrouvé au niveau intestinal. Ce resvératrol est libre à 40%> alors que 1 1 % est glucurono conjugué et 3% est sous forme sulfatée. La forme glucuronide est celle se trouvant dans le système circulatoire alors que la forme sulfatée est la forme sécrétée dans la partie luminale intestinale. Ce même type d'étude a été réalisé dans des modèles d'iléon et de colon perfusé.
Les résultats indiquent que seule une infime partie de resvératrol se retrouve non métabolisée. Des études sur des modèles similaires de foie ou d'intestin humains indiquent que le resvératrol est également très vite métabolisé. Le resvératrol est donc absorbé et métabolisé par l'intestin. Lorsque le resvératrol passe dans la circulation, il est pris largement en charge par des protéines sériques.
Les études in vitro utilisant des lignées cellulaires (lignée intestinale CaCo-2) ont confirmé les résultats obtenus sur les modèles intestinaux perfusés.
Enfin, depuis 2003, des études de métabolisme et de biodisponibilité ont été réalisées chez l'homme. Les principales données indiquent que le resvératrol atteint une concentration sérique maximale au bout de 30 minutes. Au delà de 30 minutes, il est rare de trouver du resvératrol inchangé non métabolisé. Dans les meilleurs cas, 2% du resvératrol se trouve dans le plasma sous forme inchangé.
Toutes ces données suggèrent que l'activité du resvératrol comme agent thérapeutique sera étroitement liée à sa biodisponibilité qui résulte de son absorption intestinale et de la rapidité de son métabolisme.
Ainsi, les faibles résultats obtenus avec le resvératrol comme produit thérapeutique sont essentiellement dus à sa mauvaise biodisponibilité.
Les inventeurs ont donc utilisé une forme galénique permettant d' augmenter l'absorption au travers de cellules épithéliales du resvératrol et donc sa biodisponibilité.
Grâce à cette forme galénique particulière du resvératrol, des résultats surprenants et spectaculaires ont pu être obtenus dans diverses pathologies comme les maladies métaboliques ou cardiovasculaires.
RESUME DE L'INVENTION
Ainsi l'invention a pour objet une composition pour son application comme médicament comprenant au moins un polyphénol, au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
La composition selon l'invention est préférentiellement utilisée pour le traitement des de maladies métaboliques, des maladies inflammatoires, des maladies neurodégénératives, de maladies cardiovasculaires et comme prébiotique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Composition et utilisations thérapeutiques
Un premier objet de l'invention concerne une composition pour son application comme médicament comprenant :
a. au moins un polyphénol ;
b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ;
c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies métaboliques. Par « maladies métaboliques » on entend tout type de maladie ou syndrome nutritionnel qui perturbe le métabolisme normal. Préférentiellement, la maladie métabolique selon l'invention est un désordre du métabolisme énergétique.
Par « désordre du métabolisme énergétique » on entend une maladie ou syndrome nutritionnel où le métabolisme des nutriments énergétiques (glucides, lipides, protéines), est perturbé. Ces maladies et syndromes nutritionnels associés sont par exemple le diabète, tout syndrome hyperglycémique, l'obésité, l'excès de poids, la dénutrition, la malnutrition, la cachexie. Dans un mode encore plus préféré, la composition selon l'invention peut contenir au moins un autre principe actif.
Ce principe actif peut être un antidiabétique oral tel que la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de DPP4 comme les gliptines, les thiazolodinesdiones ou les sulfamides.
Dans un mode préféré, l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin, la vildagliptin, la saxagliptin, l'allogliptin, ou une autre molécule impliquée dans l'inhibition directe ou indirecte de la dégradation du GLP-1.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies inflammatoires.
Par « maladies inflammatoires » on entend par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, la maladie de Crohn, les arthroses, les arthropathies comme les gonarthroses. La composition selon l'invention peut également être utile pour les inflammations post opératoires consécutives par exemple à une pose de prothèse.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies neurodégénératives.
Par « maladies neurodégénératives » on entend par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la Leucoaraiose, la paralysie supranucléaire progressive, les scléroses en plaques ou sclérose latérale amyotrophique.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des troubles de la mémoire et des aspects cognitifs. La composition peut être utilisée chez les personnes âgées en prévention du risque de perte de mémoire et des fonctions cognitives.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement de maladies cardiovasculaires.
Par « maladies cardiovasculaires » on entend par exemple l ' hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou l'anévrisme.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour la prise en charge des facteurs de risque cardiométabolique.
Par « risque cardiométabolique » on entend le changement de la concentration circulante, par rapport aux valeurs standard de sujets sains, de lipides sous toutes leurs formes : LDL, HDL, triglycérides, acides gras libres, sous forme de lipoparticules, de glucose, de molécules inflammatoires, de molécules prooxydantes, l'agrégation des plaquettes, de Γ oxyde nitrique et dérivés .
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est utile comme prébiotique.
Par « prébiotique » on entend une molécule qui modifie la flore intestinale afin d'induire des effets bénéfiques sur la santé. Les prébiotiques affectent notamment les maladies métaboliques, et cardiovasculaires, le risque de cancer du colon, les avitaminoses, la décalcification osseuse. Les changements de flore intestinale sont notamment caractérisés en réponse aux prébiotiques par la recrudescence des genres bifïdobactéries et lactobactéries.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée en prévention de maladies telles que les maladies métaboliques, et cardiovasculaires.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention est utile pour le traitement des maladies neuromusculaires.
Par « maladies neuromusculaires » on entend par exemple les myopathies et les amyotrophies.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut être utilisée comme complément alimentaire ou nutraceutique. Par « complément alimentaire », on entend une denrée alimentaire ayant un effet nutritionnel ou physiologique, commercialisée sous la forme de gélules, pastilles, comprimés, ampoules, capsules, tisanes ou solutions buvables dont le but est de compléter le régime alimentaire habituel de l'Homme.
Par « nutraceutique », on entend un produit qui possède un composant alimentaire physio logiquement actif qui procure un avantage sur la santé (bien-être ainsi que la réduction du risque de maladie) et ce indépendamment des caractéristiques nutritionnelles de bases.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui peut être un polyphénol naturel ou de synthèse.
Par « polyphénol de synthèse » on entend plus spécifiquement tout polyphénol obtenu par synthèse chimique et non pas par extraction de matériau biologique (plantes) ainsi que tout dérivé d'un polyphénol naturel modifié par substitution ou addition d'atomes à la structure naturelle. Avantageusement, ces substitutions sont des halogènes (Cl-, CF3-) ou des radicaux de structure générale R-O- où R est une chaîne aliphatique ou un cycle aromatique ou un radical nitré.
Dans un mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyphénol qui est un hydroxystilbène de formule (I),
Figure imgf000007_0001
dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 4 inclusivement et m est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Ces composés peuvent être sous une forme Cis ou Trans. Selon l'invention, le terme hydroxystilbène recouvre aussi bien les composés de formule I que leurs dérivés hydroxyalkylés.
Parmi les hydroxystilbènes, on peut citer les mono, di, tri, tétra, penta, hexa, hepta, octo, nonahydroxystilbènes, ou encore leurs dérivés hydroxyalkylés, dont par exemple le 4'- hydroxystilbène, le 2' ,4'-dihydroxystilbène, le 3 ' ,4'-dihydroxystilbène, le 4,4'- dihydroxystilbène, le 2',4',4-trihydroxystilbène, le 3',4',4-trihydroxystilbène, le 2,4,4'- trihydroxystilbène, le 3 ,4,4'-trihydroxystilbène, le 3,4',5-trihydroxystilbène, le 2', 3, 4- trihydroxystilbène, le 2,3',4-trihydroxystilbène, le 2',2,4'-trihydroxystilbène, le 2, 4,4', 5- tétrahydroxystilbène, le 2',3,4',5-tétrahydroxystilbène, le 2,2',4,4'-tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5-t étr ahy dro xy s ti lb èn e , l e 2,3',4,4'-tétrahydroxystilb ène , le 3 , 3 ' , 4 , 4 '- tétrahydroxystilbène, le 3,3',4',5, 5'-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,3',4,4',6-pentahydroxystilbène, le 2,2',4,4',6,6'-hexahydroxystilbène.
Préférentiellement, la composition selon l ' invention contient du 3 , 4 ' , 5- trihydroxystilbène ou resvératrol.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel.
Par "équivalents fonctionnels" on entend selon l'invention un composé qui mélangé avec un composé polyphénol, exerce sur celle-ci les mêmes effets qu'un polyéthylène glycol et/ou un éther glycolique.
Ainsi selon l'invention, on pourra utiliser une formulation comprenant comme équivalent fonctionnel du polyéthylène glycol, un polysorbate.
Par « polyéthylène glycol », on entend tout polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)n OH où n est supérieur à trois. A cet égard on citera à titre d'exemple les polyéthylènes glycols de poids moléculaire moyen compris entre environ 100 et 20000, préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 10000, très préférentiellement de poids moléculaire moyen compris entre environ 400 et environ 600.
Selon l'invention, un polyéthylène glycol d'un poids moléculaire donné peut être utilisé seul ou encore en mélange en toute proportion avec un ou plusieurs autres polyéthylènes glycols de poids moléculaire variés ou autres équivalents fonctionnels.
Les polyéthylènes glycols utilisés dans le cadre de l'invention, peuvent se présenter à la température ambiante soit sous forme liquide, soit sous forme semi-solide selon leur poids moléculaire. En conséquence, ces polymères seront sélectionnés de manière appropriée selon que la formulation destinée à améliorer l'absorption des polyphénols selon l'invention doit se présenter sous forme liquide ou au contraire semi-solide.
La composition selon l'invention peut comprendre du polyéthylène glycol, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, en une proportion comprise entre 20 et 97 %, préférentiellement entre 40 et 97% en poids du poids total de la composition.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention contient au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
Selon l'invention, on pourra utiliser comme équivalent fonctionnel de l'éther glycolique, de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioléate (ester polyglycérique d'acides gras ou un de ses équivalents).
Selon l'invention, l'éther glycolique peut être choisi parmi des éthers de diéthylèneglycol tels que par exemple les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, choisi parmi le méthyléther de diéthylèneglycol, l'éthyléther de diéthylèneglycol, les propylyléthers de diéthylèneglycol ou les butyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (Cl- C4) alkyléthers de diéthylèneglycol choisi parmi le monométhyléther de diéthylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, les monopropylyléthers de diéthylèneglycol ou les monobutyléthers de diéthylèneglycol.
Parmi les alkyléthers de diéthylèneglycol, on préfère les éthers méthyliques et éthylique, notamment le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
Les éthers glycoliques peuvent selon l'invention être utilisés seuls ou associés en toutes proportions à un (ou plusieurs) autre(s) éther(s) glycolique(s) ou autres équivalents fonctionnels.
La composition selon l'invention peut comprendre de l'éther glycolique, et/ou ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycérique d'acides gras ou un de ses équivalents), en une proportion comprise entre 2 et 79 %, préférentiellement entre 2 et 59% en poids du poids total de la composition. Une composition particulièrement préférée selon l'invention comprendra entre 50 et
93% de polyéthylène glycol, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple un Polysorbate, entre 3 et 46% d'éther glycolique, et/ou un de ses équivalents fonctionnels comme par exemple de la glycérine ou le polyglyceryl-3 dioleate (ester polyglycérique d'acides gras ou un de ses équivalents), et une quantité suffisante d'eau pour atteindre 100%.
Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un émulsifïant. Avantageusement selon l'invention l'émulsifiant peut être un Polysorbate, encore plus avantageusement un polysorbate choisi parmi le Polysorbate 20 (Tween 20 ou de polyoxyéthylène (20) monolaurate de sorbitane), le Polysorbate 40 (Tween 40 ou de polyoxyéthylène (20) Monopalmitate de sorbitane), le Polysorbate 60 (Tween 60 ou de polyoxyéthylène (20) monostéarate de sorbitan), ou le Polysorbate 80 (Tween 80 ou de polyoxyéthylène (20) Monooléate de sorbitane). Dans un autre mode préféré, la composition selon l'invention est adaptée pour une administration par voie orale, voie nasal ou voie rectal.
La composition selon l'invention peut ainsi prendre la forme de dragées, gélules, gels, émulsions, comprimés, capsules ou une autre forme galénique utilisable per os. La composition selon l'invention peut également prendre la forme d'un spray nasal ou d'un suppositoire. Ces formes sont réalisées par les procédés usuels connus de l'Homme du Métier.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l'invention peut être formulée sous une forme encapsulée de manière à améliorer signifîcativement leur durée de survie.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif.
FIGURES:
Figure 1 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 2 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP-1.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 2 A correspond aux analyses de l'ARNm de GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 B aux analyses de la protéine GLP-1 actif dans le colon, la figure 2 C aux analyses de la concentration molaire de GLP-1 actif dans la veine hepatoportale. Figure 3 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la tolérance au glucose chez des souris knockout pour le récepteur au GLP-1 actif.
HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 4 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la concentration en insuline circulante.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol. Figure 5 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la sécrétion d'ILlO.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV ou RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 5 A correspond aux analyses de l'ARNm d'ILlO dans le colon, la figure 5 B aux analyses de la protéine IL 10 dans le colon, la figure 5 C aux analyses de l'ARNm d'ILlO dans le foie. Figure 6 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur PAI-1 dans l'hypothalamus.
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 7 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur l'ILlO dans l'hypothalamus. NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 8 : Test du labyrinthe en Y.
JS correspond aux jeunes souris (4 mois) et AS correspond aux souris âgées (22 mois). Le signe + correspond aux souris qui ont eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol. Le signe - correspond aux souris qui n'ont pas eu la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 9 : Effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur les paramètres lipidiques facteurs de risque liés au risque cardiovasculaire et métabolique
NC correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. RSV correspond aux souris qui ont été nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire supplémenté avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 10 : Effet prébiotique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Dans la figure 10 A, NC correspond aux Contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime standard de laboratoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD correspond aux souris nourries à l'aide d'un régime diabétogène inflammatoire seul.
Dans la figure 10 B, HFD correspond aux contrôles. Ces souris ont été nourries avec le régime diabétogène inflammatoire sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol. HFD RSV correspond aux souris nourries à l'aide du régime diabétogène inflammatoire avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Figure 11 : Co-administration de sitaglipine, un inhibiteur de dipeptidyl peptidase-4, et de BioA-RSV (resvératrol dans la galénique optimisée) qui améliore la tolérance au glucose dans un modèle de diabète induit chez la souris par un régime riche en graisse.
A) Profils de glycémie (mg/dL) de souris diabétiques traitées par BioA-RSV (carré) ou par la sitagliptine associée au BioA-RSV (triangles) pendant cinq semaines; B) Concentration de GLP-1 actif dans le sang portai (pM) and C) taux d'ARNm de (Relative Expression Level REL) chez les souris diabétiques traitées par le BioA-RSV (barre noire) et la sitagliptine associée au BioA-RSV (barre en pointillée) pendant cinq semaines. Les données sont présentées comme la moyenne +S.E.M. chez 8 souris par groupe. * et ** * indiquent des différences significatives entre les groupes quand p< 0.05 et p<0.001 , respectivement, après utilisation du test T de Student.
EXEMPLES:
Exemple 1 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies métaboliques.
A- Effet sur la tolérance au glucose :
Matériel & Méthode
Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol et les souris sont injectées par voie orale avec du glucose afin de tester la tolérance au glucose qui est un indexe de l'état diabétique. Résultats
La figure 1 montre que la glycémie est nettement diminuée grâce à la composition selon l'invention supplémentée en Resvératrol.
B- Effet sur la synthèse de GLP-1 :
Matériel & Méthode
Les souris sont traitées avec un régime diabétogène inflammatoire induisant un diabète de type 2 pendant 5 semaines. Elles sont ensuite traitées par la composition selon l'invention supplémentée ou non en Resvératrol.
Résultats
La figure 2 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur la synthèse de GLP-1. Le GLP-1 est une hormone intestinale qui sécrété lors d'un repas et augmente la sécrétion d'insuline et diminue l'hyperglycémie. L'ARNm et la protéine GLP1 sont nettement augmentés dans le colon (Fig. 2.A. et 2.B.) et la concentration molaire de GLP1 actif est également augmentée dans la veine hepatoportale (Fig. 2.C.).
La figure 3 montre qu'aucun effet thérapeutique de la composition selon l'invention contenant du resvératrol n'est obtenu chez les souris dont le récepteur spécifique au GLP-1 actif à été génétiquement éliminé par génie génétique. L'effet anti-diabétogène du RSV nécessite donc l'action du GLP-1 sur son récepteur.
La figure 4 montre que la composition selon l'invention contenant du resvératrol augmente la sécrétion de l'insuline. Cet effet nécessite le GLP-1.
Exemple 2 : Application de la compostions selon l'invention dans les maladies inflammatoires.
Matériel & Méthode
Les souris sont traitées par un régime gras supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol (0,04% W/W). Après 5 semaines, les souris sont sacrifiées et les ARNm et la protéine correspondant à la principale cytokine anti- inflammatoire IL10 est mesurée dans le colon, le foie et l'ARNm du marqueur PAI-1 est mesuré dans l'hypothalamus.
Résultats
L'interleukine 10 est une molécule anti- inflammatoire sécrétée par certaines cellules sanguines (comme les monocytes). Les figures 5. A. et 5.B. montrent une augmentation de l'ARNm et de la protéine IL10 dans le colon. La figure 5.C. montre une augmentation de l'ARNm de l'ILl O dans le foie. Ces résultats démontrent l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol. La figure 6 l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur
PAU dans l'hypothalamus. PAI-1 est le meilleur marqueur concernant l'inflammation dans les maladies métaboliques (type diabète, obésité). Il est considéré comme un marqueur de la pro-inflammation. La composition selon l'invention contenant du resvératrol permet donc de diminuer l'ARNm de PAI-1 dans l'hypothalamus. Exemple 3 : Application de la composition selon l'invention dans les maladies neurodégénératives.
A- Effet sur la synthèse d'ILlO :
Matériel & Méthode
Les souris âgées de 8 semaines sont traitées pendant 5 semaines avec un régime inflammatogène et diabétogène ce qui a pour effet d'induire un état inflammatoire et un diabète et favoriser la neurodégénerescence. L'hypothalamus étant un témoin de la réaction inflammatoire métabolique, les ARNm codant pour l'IL l O anti-inflammatoire ont été mesurés.
Résultats
La figure 7 montre une augmentation de l'ARNm de l'ILlO dans l'hypothalamus. Ces résultats démontrent donc l'effet anti-inflammatoire de la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
B- test du labyrinthe en Y :
Matériel & Méthode
Ici, des souris âgées, susceptible de développer une neurodégénerescence, sont utilisées. Ces souris sont nourries d'un régime standard supplémenté ou non avec la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
La figure 8 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol sur le test du labyrinthe en Y. L'administration aux souris âgées de cette composition augmente de façon statiquement significative le pourcentage d'entrée (p<0,05) ce qui suggère une amélioration de la mémoire et de la cognition.
Exemple 4 : Application de la composition selon l'invention dans les maladies cardiovasculaires et la prévention des facteurs de risque cardiométabolique Matériel & Méthode
Les souris sont traitées avec un régime gras induisant un diabète et une inflammation pendant 5 semaines. Les taux en Triglycérides et LDL Cholestérol et la glycémie sont mesurés.
Résultats
La figure 9 montre l'effet de la composition selon l'invention contenant du resvératrol. Différents paramètres liés au risque cardiovasculaire (Glycémie, Triglycérides et LDL Cholestérol) sont nettement diminués. Ainsi, le risque d'avoir une maladie cardiovasculaire est nettement diminuée. La glycémie est également diminuée et donc le risque de devenir diabétique.
Exemple 5 : Application de la composition selon l'invention comme prébiotique.
Matériel & Méthode
Les souris sont traitées avec ou sans un régime gras induisant un diabète et une inflammation et avec ou sans la composition selon l'invention contenant du resvératrol.
Après 5 semaines les souris sont sacrifiées et les ADN16S bactériens du colon sont extraits. Par PCR et gel en gradient de dénaturation, on met en évidence la diversité des différentes espèces bactériennes présentes dans l'intestin. Une analyse par l'arbre de Pearson permet de réaliser des clusters correspondants aux différentes espèces et de positionner les individus par rapport à leur proximité de ressemblance métagénomique (génome bactérien).
Les individus les plus ressemblants d'un point de vue de la diversité de la flore intestinale sont les plus proches sur l'arbre de Pearson.
Résultats
La figure 10. A. montre que deux groupes de souris sont constitués. L'ensemble des souris témoins nourries du régime standard de laboratoire ont été regroupé lors de la réalisation des clusters par analyse de l'arbre de Pearson. Il en va donc de même pour les souris nourries du régime gras. Le régime gras induit donc un changement de flore intestinale caractéristique pour chaque groupe et donc identifiable par cette analyse par PCR. La figure 10.B. montre que deux groupes de souris sont constitués. L'ensemble des souris témoins nourries du régime gras non supplémenté par la composition selon l'invention contenant du resvératrol ont été regroupé lors de la réalisation des clusters par analyse de l' arbre de Pearson. Il en va donc de même pour les souris nourries du régime gras supplémentées par la composition selon l'invention contenant du resvératrol. La supplémentation induit donc bien un changement de flore intestinale. Il y a donc bien un effet prébiotique car la flore intestinale est modifiée et cela apporte un bénéfice pour la santé.
Exemple 6 : Application de la composition selon l'invention en combinaison avec un inhibiteur dipeptidyl peptidase-4.
Matériel & Méthode
Des souris maies de 8 semaines C57BL/6J (Charles River, L'Arbresle, France) ont été hébergées dans des conditions sanitaires strictes (absence de germes) avec un cycle de lumière (12/12) (lumière 10 PM / obscurité 10 AM). Les souris ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. Les souris sont soumises à un régime normal, ou riche en graisse pendant cinq semaines. Ce régime riche en graisses induit un diabète avant l'obésité. Un groupe de souris a été traité avec soit du Resvératrol sous forma galénique active (BioA-RSV) associé ou pas à de la sitagliptine (5mg par jour dans la nourriture). Toutes les expérimentations animales ont été approuvées par le comité d'éthique local du CHU re Rangeuil Toulouse.
Résultats
Nos résultats montrent que l'administration de l'association Resvératrol et Sitaplitin permet de diminuer la glycémie plus efficacement que l'administration de Resvératrol seul 30 minutes après la charge orale en glucose. (Figure 11 A). Il en est de même en ce qui concerne la concentration portale de GLP-1 (Figure 1 1B) et la concentration intraintestinale de proglucagon précurseur du GLP-1 (Figure 11C).

Claims

REVENDICATIONS:
1. Composition pour son application comme médicament comprenant : a. au moins un polyphénol ; b. au moins un polyéthylène glycol et/ou un équivalent fonctionnel et ; c. au moins un éther glycolique et/ou un équivalent fonctionnel.
2. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladies métaboliques telles que le diabète.
3. Composition selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle contient au moins un autre principe actif comme la metformine, les sulfonylurées, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de DPP4 comme les gliptines, les thiazolodinesdiones ou les sulfamides.
4. Composition selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin, la vildagliptin, la saxagliptin, l'allogliptin, ou une autre molécule impliquée dans l'inhibition directe ou indirecte de la dégradation du GLP-1.
5. Composition selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'inhibiteur de DPP4 est la sitaglipin.
6. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, la maladie de Crohn, les arthroses, les arthropathies comme les gonarthroses.
7. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation dans le traitement de maladie neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la Leucoaraiose, la paralysie supranucléaire progressive, les scléroses en plaques ou sclérose latérale amyotrophique.
8. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation pour la prise en charge des facteurs de risque cardiométabolique et dans le traitement de maladies cardiovasculaires telles que l'hypertension, l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ou l'anévrisme.
9. Composition selon la revendication 1 pour son utilisation comme prébiotique.
10. Composition selon les revendications 1 à 7 caractérisée en ce que le polyphénol est le resvératrol.
11. Composition selon les revendications 1 à 8 caractérisée en ce que le polyéthylène glycol est un polymère répondant à la formule H(OCH2CH2)n OH où n est supérieur à trois.
12. Composition selon les revendications 1 à 9 caractérisée en ce que l'éther glycolique est choisi parmi les éthers de diéthylèneglycol préférentiellement les alkyléthers de diéthylèneglycol, particulièrement les (C1-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, très particulièrement les mono (C1-C4) alkyléthers de diéthylèneglycol, avantageusement le diéthylèneglycol monoéthyl éther.
PCT/EP2011/050715 2010-01-21 2011-01-20 Composition particuliere pour son application comme medicament Ceased WO2011089168A2 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012549351A JP2013518034A (ja) 2010-01-21 2011-01-20 薬物として使用するための特別な組成物
EP11700445A EP2525791A2 (fr) 2010-01-21 2011-01-20 Composition particuliere pour son application comme medicament
CA2792993A CA2792993A1 (fr) 2010-01-21 2011-01-20 Composition particuliere pour son application comme medicament
US13/574,012 US20130029996A1 (en) 2010-01-21 2011-07-28 Special composition for the use thereof as a drug

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305071 2010-01-21
EP10305071.2 2010-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2011089168A2 true WO2011089168A2 (fr) 2011-07-28
WO2011089168A3 WO2011089168A3 (fr) 2011-12-29

Family

ID=42076273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/050715 Ceased WO2011089168A2 (fr) 2010-01-21 2011-01-20 Composition particuliere pour son application comme medicament

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130029996A1 (fr)
EP (1) EP2525791A2 (fr)
JP (1) JP2013518034A (fr)
CA (1) CA2792993A1 (fr)
WO (1) WO2011089168A2 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193528A1 (fr) * 2013-04-29 2014-12-04 Anovel Pharmaceuticals, Llc Préparations amorphes et méthodes associées
WO2020144753A1 (fr) * 2019-01-09 2020-07-16 公立大学法人大阪 Médicament pour la prévention ou le traitement de maladies neurodégénératives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62192040A (ja) 1986-02-19 1987-08-22 Canon Inc 光学的記録媒体
JPH0516413B2 (fr) 1985-01-24 1993-03-04 Oosaka Yakuhin Kenkyusho Kk
JPH0624967B2 (ja) 1989-08-15 1994-04-06 工業技術院長 弾性黒鉛体の製造方法
CA2187990A1 (fr) 1995-10-17 1997-04-18 Claudio Cavazza Compositions pharmaceutiques comprenant de la l-carnitine, ou un derive de celle-ci, ainsi que du trihydroxy ou tetrahydroxystilbene

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
EP2586439A1 (fr) * 2007-05-02 2013-05-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Thérapie de combinaison avec un composé agissant en tant qu'inhibiteurs de récepteur plaquettaire d'ADP
WO2009039195A1 (fr) * 2007-09-20 2009-03-26 Resveratrol Partners, Llc Compositions contenant du resvératrol destinées à moduler la concentration ou l'activité d'un produit génique
FR2933871B1 (fr) * 2008-07-18 2012-12-14 Yvery Formulation destinee a ameliorer la biodisponibilite d'une molecule hydrophobe
WO2011039175A1 (fr) * 2009-09-29 2011-04-07 Bodo Melnik Traitement de l'acné vulgaire, de l'acné rosacée et de l'alopécie androgénétique et protection contre le cancer chez les fumeurs, l'obésité et le diabète sucré

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0516413B2 (fr) 1985-01-24 1993-03-04 Oosaka Yakuhin Kenkyusho Kk
JPS62192040A (ja) 1986-02-19 1987-08-22 Canon Inc 光学的記録媒体
JPH0624967B2 (ja) 1989-08-15 1994-04-06 工業技術院長 弾性黒鉛体の製造方法
CA2187990A1 (fr) 1995-10-17 1997-04-18 Claudio Cavazza Compositions pharmaceutiques comprenant de la l-carnitine, ou un derive de celle-ci, ainsi que du trihydroxy ou tetrahydroxystilbene

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASPER, R. F., MOL. PHARMACOL., vol. 56, 1999, pages 784 - 790

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013518034A (ja) 2013-05-20
US20130029996A1 (en) 2013-01-31
WO2011089168A3 (fr) 2011-12-29
EP2525791A2 (fr) 2012-11-28
CA2792993A1 (fr) 2011-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fernandes et al. Influence of rutin treatment on biochemical alterations in experimental diabetes
Ohnishi et al. Antioxidant activity and hypoglycemic effect of ferulic acid in STZ‐induced diabetic mice and KK‐Ay mice
EP3592360B1 (fr) Acefapc pour le traitement des maladies acétylcholine dépendantes
Hien et al. Astaxanthin-loaded nanoparticles enhance its cell uptake, antioxidant and hypolipidemic activities in multiple cell lines
US8987328B2 (en) Esters of capsaicinoids as dietary supplements
EP2315583B1 (fr) Formulation destinée à améliorer la biodisponibilité d&#39;une molécule hydrophobe
WO2011089168A2 (fr) Composition particuliere pour son application comme medicament
EP2994101A1 (fr) Utilisation d&#39;acide petroselinique pour lutter contre les desordres esthetiques de la silhouette
EP3937913A1 (fr) Composition pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la dysbiose
EP2504026B1 (fr) Composition comprenant en association au moins une enzyme protéolytique et au moins une enzyme lipolytique pour son utilisation pour empêcher la synthèse des triglycérides
EP3582767B1 (fr) Principe actif pharmaceutique et utilisation en particulier dans la prevention et le traitement des dereglements metaboliques chez l&#39;homme et l&#39;animal
EP3242674B1 (fr) Compositions contenant de la curcumine à biodisponibilité améliorée
EP1633375B1 (fr) Combinaison d&#39;une preparation de magnesium a liberation prolongee et de certains extraits de plantes, utilisation dans le domaine cosmetique, therapeutique et/ou nutritionel
EP3723779A1 (fr) Extrait liquide aqueux de spiruline pour la prévention ou le traitement de maladies du métabolisme lipido-glucidique
CA2407442A1 (fr) Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes
EP1652435A1 (fr) Utilisation d&#39;algues rouges soumises à des conditions extrêmes de température et de luminosité
FR3022459A1 (fr) Composition a base d&#39;huile de krill et d&#39;extrait de curcuma
LAIOURATE et al. … tude toxicologique et Èvaluation des activitÈs biologiques des extraits de Teucrium chamaedrys L.
US20080279968A1 (en) Composition and method for inducing lipolysis and increasing the metabolism of free fatty acids
WO2012172192A1 (fr) Esters d&#39;acides gras iodés contenant au minimum 50 pour cent d&#39;esters d&#39;acide monoiodostéarique ou dérivés sous forme de capsule molle ou de gélule, utiles lors d&#39;un accident nucléaire
FR3051115A1 (fr) Utilisation de l&#39;acide propionique, de l&#39;acide butyrique et de leurs derives dans le traitement des insuffisances en hepcidine et de leurs consequences

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11700445

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2792993

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012549351

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2011700445

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011700445

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13574012

Country of ref document: US