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WO2010122793A1 - ピラジン誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

ピラジン誘導体の製造方法及びその中間体 Download PDF

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WO2010122793A1
WO2010122793A1 PCT/JP2010/002897 JP2010002897W WO2010122793A1 WO 2010122793 A1 WO2010122793 A1 WO 2010122793A1 JP 2010002897 W JP2010002897 W JP 2010002897W WO 2010122793 A1 WO2010122793 A1 WO 2010122793A1
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WO
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alkyl group
general formula
producing
derivative according
derivative
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PCT/JP2010/002897
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雅次 織田
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Nihon Nohyaku Co Ltd
Original Assignee
Nihon Nohyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Nihon Nohyaku Co Ltd filed Critical Nihon Nohyaku Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 3-haloalkyl-2-halogenopyrazine derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., particularly as an intermediate for producing agricultural and horticultural acaricides and fungicides, its synthetic intermediate, and
  • the present invention relates to a method for producing a synthetic intermediate.
  • 3-Haloalkyl-2-halogenopyrazine derivatives are used as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc., especially for agricultural and horticultural acaricides (for example, see Patent Document 1) and agricultural and horticultural fungicides (for example, Patent Document 2).
  • Useful as an intermediate of As a production method thereof there is a production method in which 2-chloro-3-iodopyrazine is substituted with 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid methyl ester, potassium fluoride and copper iodide, and the iodine atom is substituted with a trifluoromethyl group. It is known (for example, see Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 In the method of Non-Patent Document 1, it is necessary to introduce an iodine atom at an appropriate position of the pyrazine ring in advance, use of expensive 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid methyl ester, The above copper iodide is necessary, its removal is difficult, and the reaction temperature is high, so that it is not necessarily an industrially advantageous production method.
  • the reports of Non-Patent Documents 2 and 3 have no disclosure or suggestion about the derivative according to the present invention and the production method thereof.
  • An object of the present invention is to provide a novel and industrially advantageous production method for 3-haloalkyl-2-halogenopyrazine derivatives useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • a novel dihydropyrazinone derivative is obtained by reacting an epoxy derivative having a specific structure with 1,2-ethylenediamine or an acid salt thereof, and then dehydrogenating or dehydrogenating it. It has been found that an industrially useful 3-haloalkyl-2-halogenopyrazine derivative can be efficiently produced by oxidizing to a novel hydroxypyrazine derivative and further halogenating the hydroxyl group of this derivative. Furthermore, the present inventors have found that the intermediate dihydropyrazinone derivative and hydroxypyrazine derivative are novel compounds not described in the literature, and have completed the present invention.
  • R 1 is as defined above, Y represents a halogen atom
  • the objective compound can be produced efficiently and economically on an industrial scale by using an easily available reagent and without using conventionally used copper iodide.
  • R 1 is halo (C 1 -C 6) alkyl group, preferably fluoro (C 1 -C 6) alkyl group, more preferably perfluoro (C 1 -C 6 )
  • An alkyl group particularly preferably a perfluoro (C 1 -C 3 ) alkyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • X is a halogen atom, preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and most preferably a fluorine atom.
  • Y is a halogen atom, preferably a bromine atom or a chlorine atom, and most preferably a chlorine atom.
  • halogen atom In the definition of the substituents of the compounds represented by the general formulas (I) to (IV) of the present invention, “halogen atom”, “halogeno” and “halo” are fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • a “halo (C 1 -C 6 ) alkyl group” which may be the same or different, and represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms.
  • trifluoromethyl group for example, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, perfluoroethyl group, perfluoroisopropyl group, perfluoronormal butyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, 1-bromoethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl Group or a 2,3-dibromopropyl group.
  • “Fluoro (C 1 -C 6 ) alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more fluorine atoms, and includes, for example, a trifluoromethyl group, Examples thereof include a difluoromethyl group, a perfluoroethyl group, a perfluoroisopropyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • the term “perfluoro (C 1 -C 3 ) alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which all hydrogen atoms are substituted with fluorine atoms. Examples thereof include a methyl group, a perfluoroethyl group, and a perfluoroisopropyl group.
  • 1,2-ethylenediamine or an acid salt thereof can be used in an amount of 0.1 to 100 times mol, preferably 0.5 to 10 times mol, of the epoxy derivative represented by the general formula (II). More preferably, it is in the range of 0.9 to 5 moles.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the progress of this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, and methylcyclohexane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; linear or cyclic ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane; methanol, ethanol, n- Alcohols such as propanol and 2-propanol; Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile; Esters such as ethyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate and ethyl propionate; 1,3-dimethyl 2-inert solvent such as imidazolidinone or water can be exemplified, and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more inert solvents.
  • linear or cyclic ethers such as diethyl ether, t-butyl methyl ether, dioxan
  • a base or an acid salt thereof may be added.
  • the base include monoethylamine, diethylamine, triethylamine, tributylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and lutidine.
  • organic bases such as pyrrole; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • base acid salts include acid salts of organic bases such as diethylamine hydrochloride, pyrrolidine hydrochloride and pyridine sulfate; ammonium salts such as ammonium acetate; carbonates such as sodium bicarbonate and potassium carbonate; sodium fluoride
  • alkali metal halides such as: phosphates such as potassium monohydrogen phosphate and trisodium phosphate. Of these, organic bases and alkali metal hydroxides are preferred.
  • bases or acid salts thereof can be appropriately selected within a range of 0.01 to 100 times the epoxy derivative represented by the general formula (II), but preferably within a range of 1 to 20 times. .
  • phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide or a crown ether such as 18-crown-6 can be used, which is represented by the general formula (II). It can be appropriately selected within a range of 0.001 to 0.1 moles relative to the epoxy derivative.
  • the reaction temperature may be appropriately selected within the range of ⁇ 76 ° C. to the reflux temperature of the inert solvent used, but is preferably selected within the range of ⁇ 76 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, and is not constant but may be appropriately selected within the range of several minutes to 100 hours.
  • the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • a by-product in the state of hemiaminal shown in the above may be partially produced, but it may be used in the next step as it is.
  • the epoxy derivative used for this reaction is a low boiling point compound, it can also carry out using an autoclave.
  • the dihydropyrazinone derivative represented by the general formula (I) may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method, and this is purified by recrystallization, column chromatography or the like as necessary. By doing so, the target product can be manufactured.
  • the dihydropyrazinone derivative represented by the general formula (I) can be used for the next reaction without isolation.
  • the epoxy derivative represented by the general formula (II) can be produced by a known method, for example, the method described in GB904877 (1960) or in accordance therewith.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the progress of this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and methylcyclohexane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene
  • diethyl Linear or cyclic ethers such as ether, t-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • acetone and methyl Linear or cyclic ketones such as isobutyl ketone and cyclohexanone
  • esters such as ethyl acetate and butyl acetate
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and i-propanol
  • a base or an acid salt thereof may be added to accelerate the reaction.
  • the base include monoethylamine, diethylamine, triethylamine, tributylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, pyridine, picoline, 4-dimethylaminopyridine, and lutidine.
  • organic bases such as pyrrole; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • base acid salts include acid salts of organic bases such as diethylamine hydrochloride, pyrrolidine hydrochloride and pyridine sulfate; ammonium salts such as ammonium acetate; carbonates such as sodium bicarbonate and potassium carbonate; phosphorus Examples thereof include phosphates such as potassium monohydrogen acid and trisodium phosphate.
  • organic bases such as diethylamine hydrochloride, pyrrolidine hydrochloride and pyridine sulfate
  • ammonium salts such as ammonium acetate
  • carbonates such as sodium bicarbonate and potassium carbonate
  • phosphorus examples thereof include phosphates such as potassium monohydrogen acid and trisodium phosphate.
  • organic bases and most preferred are pyridines optionally substituted with an alkyl group such as picoline.
  • bases or acid salts thereof can be appropriately selected in the range of 0.01 to the amount of solvent with respect to the dihydropyrazinone derivative represented by the general formula (I), preferably in the range of 1 to 20 times. It is.
  • the reaction temperature may be appropriately selected within the range of ⁇ 30 ° C. to the reflux temperature of the inert solvent used, but is preferably selected within the range of 0 to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, and is not constant but may be appropriately selected within the range of several minutes to 200 hours.
  • additives include manganese compounds such as manganese dioxide; chromic acids such as sodium chromate; lead compounds such as lead tetraacetate; mercury compounds such as mercury oxide; oxidizing agents such as osmium tetroxide, ruthenium tetroxide, and selenium dioxide.
  • Metal halides such as iron chloride, copper iodide, copper chloride, magnesium chloride, zinc chloride and boron fluoride; halogens such as iodine and bromine; transitions such as palladium, platinum, iridium, rhodium, ruthenium, selenium and rhenium Metal compounds; quinone-based oxidizing agents such as DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone); peroxides such as hydrogen peroxide, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid; Carbonates such as potassium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, barium carbonate, ammonium carbonate; Metal oxides such as cupric oxide, iron oxide and palladium oxide; haloimides such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide and diiodohydantoin; sulfur atoms, oxygen, activated carbon, silic
  • the metal compound such as palladium and platinum
  • the metal itself can be used.
  • activated carbon, silica gel, alumina, diatomaceous earth, pumice, barium sulfate, or polyaniline JOC, 1997, 62, 1072-1078, T L., 48 (2007) 2729-2732
  • Pd / C and Pt / C supported on activated carbon are preferred.
  • the metal may be zero-valent or may be appropriately oxidized like Pd (OH) 2 or PtO 2 , but preferably zero-valent.
  • Preferred additives include metal halides, carbonates, halogens, transition metal compounds, and activated carbon. These additives can be used alone or in admixture of two or more.
  • additives can be appropriately selected in the range of 0.001 to 10 times mol, preferably 0.01 to 2 times mol of the dihydropyrazinone derivative represented by the general formula (I). A range is preferred.
  • this reaction may be performed in an oxidizing atmosphere such as oxygen or air bubbling.
  • the hydroxypyrazine derivative represented by the general formula (III) may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method, and this is purified by recrystallization, column chromatography or the like as necessary. Thus, the target product can be produced. Further, the hydroxypyrazine derivative represented by the general formula (III) can be used in the next reaction without isolation.
  • the reaction does not need to use a solvent, but can be carried out in the presence of a catalyst or in an inert solvent, if necessary.
  • the catalyst examples include basic solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and organic bases such as N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline. It is appropriately selected within the range of 0.01 to 1 molar equivalent.
  • the inert solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the progress of this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and methylcyclohexane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene and toluene
  • diethyl Chain or cyclic ethers such as ether, t-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane
  • Amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Acetone Linear or cyclic ketones such as methyl isobutyl ketone and cyclohexanone; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; amide solvents such as dimethylformamide and dimethylacetamide; 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and It can be
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phenylphosphonic dichloride, phosgene, and phosphorus tribromide. These halogenating agents can be appropriately selected in the range of 1 to 20 times molar equivalent to the hydroxypyrazine derivative represented by the general formula (III), but preferably in the range of 1 to 3 times the molar. .
  • the reaction temperature may be appropriately selected within the range of the reflux temperature of the inert solvent or halogenating agent used from 0 ° C., but is preferably selected from the range of 50 to 180 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction scale, reaction temperature, and the like, and is not constant but may be appropriately selected within the range of several minutes to 100 hours.
  • the reaction proceeds even in the presence of oxygen in the air, but may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the halogenopyrazine derivative represented by the general formula (IV) may be isolated from the reaction system containing the target product by a conventional method, and this is purified by recrystallization, column chromatography or the like as necessary.
  • the target product can be produced.
  • the compound of the present invention produced in each step can be obtained from the reaction solution by a conventional method. However, when it is necessary to purify the compound, any of distillation, suspension washing, recrystallization, column chromatography, etc. It can be separated and purified by the purification method. Moreover, it can also be separated into a salt and purified using an inorganic acid such as hydrochloric acid.
  • the 3-haloalkyl-2-halogenopyrazine derivative obtained by the production method of the present invention can be easily derived into a 3-haloalkylpyrazin-2-ylcarboxylic acid ester derivative by, for example, the method shown in Reference Example and further amidated.
  • useful compounds such as agricultural and horticultural acaricides (Patent Document 1) and agricultural and horticultural fungicides (Patent Document 2) can be produced.
  • Example 1 Production of 3-trifluoromethyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one-1 Hexafluoropropylene oxide (1.7 g, 10.2 mmol) was blown into a solution of 1,2-ethylenediamine (1.8 g, 30 mmol) monohydrate in t-butyl methyl ether (25 ml) at ⁇ 10 ° C. to 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature for 1 hour.
  • Example 3 Preparation of 3-trifluoromethyl-5,6-dihydropyrazin-2 (1H) -one-3 Hexafluoropropylene oxide (2 g, 12 mmol) was blown into a mixed solution of ethylenediamine (1.8 g, 30 mmol) in chloroform (24 ml) and water (1 ml, 56 mmol) at 0 to 15 ° C. under ice cooling. After further stirring at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, water was added to separate the layers. After sodium fluoride was added to the organic layer and stirred, the filtered filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from n-hexane / chloroform to obtain the title compound as a pale yellow solid. Yield; 1.7g Yield; 85%
  • Example 8 Production of 2-hydroxy-3-trifluoromethylpyrazine-4 Hexafluoropropylene oxide (5 g, 30 mmol) was blown into a mixed solution of ethylenediamine (5 g, 83 mmol) in ethyl acetate (30 ml) and water (2 ml) at 0 to 15 ° C. under ice cooling. The mixture was further stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, water (10 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour, and the liquid separation and organic layer were washed with saturated brine.
  • ethylenediamine 5 g, 83 mmol
  • the filtrate was transferred to a separatory funnel to remove the aqueous layer, washed with water, and then washed with saturated saline.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and suction filtered through a Buchner funnel with celite and silica gel. The residue was washed with 900 ml t-butyl methyl ether.
  • the obtained filtrate and washing solution were combined and concentrated on a warm water bath at 40 ° C. at 150 mmHg to obtain 68 g of a brown oily substance.
  • the inside of the reaction vessel was replaced twice with argon gas and twice with carbon monoxide gas, and then charged with carbon monoxide gas at an initial pressure of 20 kg / cm 2 and reacted at 120 ° C. for 2 hours.
  • the temperature was returned to room temperature, the catalyst was removed, and the filtrate was concentrated.
  • the residue was extracted with t-butyl-methyl ether, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the inorganic material was filtered and concentrated. The residue was distilled under reduced pressure to obtain methyl 3-trifluoromethylpyrazine-2-carboxylate.

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Abstract

　医薬・農薬等の中間体として有用な３-ハロアルキル-２-ハロゲノピラジン誘導体の新規な製造方法を提供することを課題とする。課題を解決するための手段は、一般式(ＩＩ)で表されるエポキシ誘導体と１,２-エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させ、一般式(Ｉ)で表されるジヒドロピラジノン誘導体とし、該ジヒドロピラジノン誘導体(Ｉ)を脱水素化又は酸化することにより、一般式(ＩＩＩ)で表されるヒドロキシピラジン誘導体に変換し、該ヒドロキシピラジン誘導体(ＩＩＩ)をハロゲン化することを特徴とする、一般式(ＩＶ)で表される３-ハロアルキル-２-ハロゲノピラジン誘導体の製造方法である。

Description

ピラジン誘導体の製造方法及びその中間体
　本発明は、医薬・農薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤、及び殺菌剤の製造中間体として有用な３－ハロアルキル－２－ハロゲノピラジン誘導体の製造方法、その合成中間体並びに当該合成中間体の製造方法に関するものである。
　３－ハロアルキル－２－ハロゲノピラジン誘導体は、医薬・農薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤（例えば、特許文献１を参照。）及び農園芸用殺菌剤（例えば、特許文献２を参照。）の中間体として有用である。
　その製造方法として、２－クロロ－３－ヨードピラジンを２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸メチルエステル、フッ化カリウム及びヨウ化銅を用い、ヨウ素原子をトリフルオロメチル基で置換する製造方法が知られている（例えば、非特許文献１を参照。）。
　また、α-ケトカルボン酸エステル誘導体と１，２－エチレンジアミンとを反応させることにより、ジヒドロピラジノン誘導体に導き、次いで脱水素化することによりヒドロキシピラジン誘導体に変換し（例えば、非特許文献２を参照）、更にハロゲン化する製造方法（例えば、非特許文献３を参照）が報告されているが、本発明のようなハロアルキル基が導入された化合物に関しては、具体的な開示も示唆もされていない。
特開２００６－００８６７５号公報 国際公開第２００７／０７２９９９号パンフレット
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，３４（２），５５１－５５６（１９９７） Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９７，５１，７４２ Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,７４,１５８０－１５８３（１９５２）
　前記非特許文献１の方法では、予めピラジン環の適切な位置にヨウ素原子を導入しておく必要があること、高価な２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸メチルエステルを用いること、等量数以上のヨウ化銅が必要であること、その除去が困難であること、更に反応温度が高温であること等、必ずしも工業的に有利な製造方法とは言えない。また、前記非特許文献２及び３の報告には、本発明に係る誘導体及びその製造方法について何の開示も示唆も無い。本発明の課題は、医薬・農薬等の中間体として有用な３－ハロアルキル－２－ハロゲノピラジン誘導体の新規で工業的に有利な製造方法を提供することである。
　前記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定構造を有するエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させることにより新規なジヒドロピラジノン誘導体とし、次いでこれを脱水素化又は酸化することにより新規なヒドロキシピラジン誘導体とし、更にこの誘導体のヒドロキシル基をハロゲン化することにより工業的に有用な３－ハロアルキル－２－ハロゲノピラジン誘導体を効率よく製造することを見出した。更に中間体であるジヒドロピラジンノン誘導体及びヒドロキシピラジン誘導体は文献未記載の新規化合物であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、
[１]一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基及びＸはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、
[２]一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基及びＸはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させて、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を脱水素化又は酸化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法、
[３]一般式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させて、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を脱水素化又は酸化することにより、一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を製造し、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化することを特徴とする一般式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１は前記と同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法、
[４]Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[１]に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、
[５]Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[２]に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法、
[６]Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[３]に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法、
[７]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[１]に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、
[８]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[２]に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法、
[９]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[３]に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法、
[１０]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である前記[１]に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、
[１１]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である前記[２]に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法、
[１２]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である前記[３]に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法、
[１３]Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記[１]に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法、
[１４]Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記[２]に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法、
[１５]Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記[３]に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法、
[１６]一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体、
[１７]Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[１６]に記載のジヒドロピラジノン誘導体、
[１８]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[１６]に記載のジヒドロピラジノン誘導体、
[１９]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である前記[１６]に記載のジヒドロピラジノン誘導体、
[２０]Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記[１６]に記載のジヒドロピラジノン誘導体、
[２１]一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体、
[２２]Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[２１]に記載のヒドロキシピラジン誘導体、
[２３]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である前記[２１]に記載のヒドロキシピラジン誘導体、
[２４]Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である前記[２１]に記載のヒドロキシピラジン誘導体、および
[２５]Ｒ１がトリフルオロメチル基である前記[２１]に記載のヒドロキシピラジン誘導体、
に関する。
　本発明によれば、入手容易な試薬を用い、従来使用していたヨウ化銅を使用することなく、目的化合物を効率的且つ経済的に工業的規模で製造できる。
　本発明の実施態様としては、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、好ましくはフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、更に好ましくはパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基であり、特に好ましくはパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｘはハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子又はフッ素原子であり、最も好ましくはフッ素原子である。Ｙはハロゲン原子であり、好ましくは臭素原子又は塩素原子であり、最も好ましくは塩素原子である。
　次に本明細書中に記載する各置換基を説明する。本発明の一般式（Ｉ）～（ＩＶ）で表される化合物の置換基の定義中、『ハロゲン原子』、『ハロゲノ』及び『ハロ』とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、『ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基』とは同一又は異なっても良く、１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロノルマルブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、1－ブロモエチル基、２、２、２－トリフルオロエチル基又は２，３－ジブロモプロピル基等が挙げられる。『フルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基』とは１以上のフッ素原子で置換された炭素原子数１～６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基又は２、２、２－トリフルオロエチル基等が挙げられる。『パーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基』とはすべての水素原子がフッ素原子で置換された炭素原子数１～３の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
　本発明に関与する反応は以下のように図示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１、Ｘ及びＹは前記に同じ。）
　即ち、一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させ、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体とし、該ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を脱水素化又は酸化することにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体に変換し、該ヒドロキシピラジン誘導体（ＩＩＩ）をハロゲン化剤でハロゲン化することにより一般式（ＩＶ）で表されるハロゲノピラジン誘導体を製造することができる。
　一般式（ＩＩ）　→　一般式（Ｉ）
　本反応は、一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体を、不活性溶媒中又は無溶媒にて１，２－エチレンジアミン又はその酸塩（例えば、塩酸、硫酸などの無機酸との塩、蟻酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸との塩、又はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸との塩）と反応させて、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を製造する工程である。
　一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体に対し１，２－エチレンジアミン又はその酸塩を０．１～１００倍モルの範囲で使用可能であるが、好ましくは０．５～１０倍モルの範囲であり、更に好ましくは０．９～５倍モルの範囲が好ましい。
　使用する不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン又は水などの不活性溶媒を例示することができ、これらの溶媒は単独もしくは２種以上の不活性溶媒を混合して使用することができる。
　また、反応を促進するために塩基又はその酸塩を加えても良く、例えば、塩基としては、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロールなどの有機塩基類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類などを例示することができる。塩基の酸塩としては、ジエチルアミンの塩酸塩、ピロリジンの塩酸塩、ピリジンの硫酸塩などの有機塩基の酸塩類；酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類；フッ化ナトリウムなどのハロゲン化アルカリ金属類；リン酸一水素カリウム、リン酸三ナトリウムなどのリン酸塩類などを例示することができる。これらの中で、好ましくは有機塩基類及び水酸化アルカリ金属類である。
　これらの塩基又はその酸塩は、一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体に対して０．０１～１００倍の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１～２０倍の範囲である。
　反応を促進することを目的として、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８－クラウン－６などのクラウンエーテル等の相間移動触媒を使用することもでき、一般式(ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体に対して０．００１～０．１倍モルの範囲で適宜選択することができる。
　反応温度は－７６℃から使用する不活性溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは－７６℃～８０℃の範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分～１００時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気下で反応させてもよい。
　Ｒ１の種類によっては下記構造式（Ｉ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示されるヘミアミナールの状態になった副生物が一部生成することがあるが、そのまま次の工程に使用しても良い。
　また、本反応に用いられるエポキシ誘導体が低沸点化合物のため、オートクレーブを用いて行うこともできる。反応終了後、目的物を含む反応系から常法により、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を単離すれば良く、必要に応じてこれを再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を単離せずに次の反応に使用することもできる。
　一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ誘導体は、公知の方法、例えば、ＧＢ９０４８７７号（１９６０）に記載の方法により、又はこれに準じて製造できる。
　一般式（Ｉ）　→　一般式（ＩＩＩ）
　本反応は、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を好ましくはピリジンなどの塩基存在下、不活性溶媒中或いは無溶媒にて、好ましくは加熱攪拌することにより脱水素化又は酸化させて、一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を製造する工程である。
　不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状または環状ケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノールなどのアルコール類；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド及び水などの不活性溶媒を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することができる。
　反応を促進するために塩基又はその酸塩を加えても良く、塩基としては、例えば、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピロールなどの有機塩基類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類などを例示することができる。塩基の酸塩としては、例えば、ジエチルアミンの塩酸塩、ピロリジンの塩酸塩、ピリジンの硫酸塩などの有機塩基の酸塩類；酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類；リン酸一水素カリウム、リン酸三ナトリウムなどのリン酸塩類などを例示することができる。これらの中で、好ましくは有機塩基類、最も好ましくはピコリン等のアルキル基で置換されても良いピリジン類である。
　これらの塩基又はその酸塩は、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体に対して０．０１～溶媒量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１～２０倍の範囲である。
　反応温度は－３０℃から使用する不活性溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０～８０℃の範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分～２００時間の範囲で適宜選択すればよい。
　本反応には反応を促進させる添加物を加えても良い。添加物の例としては二酸化マンガンなどのマンガン化合物；クロム酸ナトリウムなどのクロム酸類；四酢酸鉛などの鉛化合物；酸化水銀などの水銀化合物；四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、二酸化セレンなどの酸化剤；塩化鉄、沃化銅、塩化銅、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、弗化ホウ素等の金属ハロゲン化物；沃素、臭素などのハロゲン類；パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、セレン、レニウムなどの遷移金属化合物；ＤＤＱ（２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン）などのキノン系酸化剤；過酸化水素水、過安息香酸、ｍ－クロル過安息香酸などの過酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム等の炭酸塩；酸化第一銅、酸化第二銅、酸化鉄、酸化パラジウム等の金属酸化物；Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、ジヨードヒダントインなどのハロイミド類；硫黄原子、酸素、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化チタン、珪藻土、軽石、硫酸バリウム又はポリアニリン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，１９９７，６２，１０７２－１０７８、Ｔ．Ｌ．，４８（２００７）２７２９－２７３２）が挙げられる。パラジウム、白金などの遷移金属化合物は、金属そのものも使用できるが、例えば、活性炭、シリカゲル、アルミナ、珪藻土、軽石、硫酸バリウム又はポリアニリン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，１９９７，６２，１０７２－１０７８、Ｔ．Ｌ．，４８（２００７）２７２９－２７３２）に担持させたものも使用でき、好ましくは、活性炭で担持したＰｄ／Ｃ及びＰｔ／Ｃが好ましい。金属は、０価でも、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２のように適度に酸化されていてもよいが、好ましくは０価である。
　添加物として好ましくは、金属ハロゲン化物、炭酸塩、ハロゲン類、遷移金属化合物、及び活性炭が挙げられる。これらの添加物は単独もしくは２種以上を混合して使用することもできる。
　これら添加物は、一般式（Ｉ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体に対して０．００１倍～１０倍モルの範囲で適宜選択することができるが、好ましくは０．０１～２倍モルの範囲が好ましい。
　また本反応は、酸素或いは空気バブリングなど酸化的雰囲気下で行っても良い。
　反応終了後、目的物を含む反応系から常法により、一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を単離すれば良く、必要に応じてこれを再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を単離せずに次の反応に使用することもできる。
　一般式（ＩＩＩ）　→　一般式（ＩＶ）
　本反応は一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化剤と反応させ一般式（ＩＶ）で表されるハロゲノピラジン誘導体を製造する工程である。
　反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて触媒との共存下に、或いは不活性溶媒中で実施することもできる。
　触媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの塩基性溶媒、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ－ジエチルアニリンなどの有機塩基を例示することができ、これら触媒は、ハロゲン化剤に対して０．０１～１倍モル当量の範囲で適宜選択される。
　不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類；ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状または環状ケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、及びスルホランなどの溶媒を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することができる。
　ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、フェニルホスホン酸ジクロリド、ホスゲン、三臭化リンなどを例示することができる。これらのハロゲン化剤は、一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体に対して１～２０倍モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１～３倍モルの範囲である。
　反応温度は０℃から使用する不活性溶媒或はハロゲン化剤の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは５０～１８０℃の範囲から選ばれる。
　反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分～１００時間の範囲で適宜選択すればよい。
　反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気下で反応させてもよい。
　反応終了後、目的物を含む反応系から常法により、一般式（ＩＶ）で表されるハロゲノピラジン誘導体を単離すれば良く、必要に応じてこれを再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
　それぞれの工程で製造される本発明化合物は常法により反応液から得ることができるが、化合物を精製する必要が生じた場合には、蒸留、懸濁洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の任意の精製法によって分離、精製することができる。また、塩酸などの無機酸を使用して、塩にして分離精製することもできる。
　本願発明の製造方法により得られる３－ハロアルキル－２－ハロゲノピラジン誘導体は、例えば参考例に示した方法等により容易に３－ハロアルキルピラジン－２－イルカルボン酸エステル誘導体に誘導され、更にアミド化することにより農園芸用殺ダニ剤（特許文献１）及び農園芸用殺菌剤（特許文献２）など有用な化合物を製造することができる。
　以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの製造－１
　１，２－エチレンジアミン（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）一水和物のｔ－ブチルメチルエーテル溶液（２５ｍｌ）にヘキサフルオロプロピレンオキシド（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を－１０℃にて吹き込み０℃にて３０分、室温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾別し濾液を水（２ｍｌ）及び飽和食塩水（２ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶化することにより淡黄色の固体として表題化合物を得た。
　収量；１．６ｇ
　収率；９５％。
　物性：１Ｈ－ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）］
３．５６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｂｒｓ）
　物性：融点　９８－９９℃
実施例２．　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの製造－２
　１，２－エチレンジアミン（０．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の２－プロパノール溶液（２５ｍｌ）にヘキサフルオロプロピレンオキシド（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を－１０℃にて吹き込み０℃にて３０分、室温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾別し濾液を減圧濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶化することにより表題化合物を得た。
　収量；１．３ｇ
　収率；７８％
実施例３．　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの製造－３
　エチレンジアミン（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２４ｍｌ）及び水（１ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）混合溶液に氷冷下、ヘキサフルオロプロピレンオキシド（２ｇ， １２ｍｍｏｌ）を0～15℃にて吹き込んだ。更に０℃にて３０分、室温にて２時間攪拌した後、水を加え分液した。有機層にフッ化ナトリウムを加え攪拌した後、濾過した濾液を減圧濃縮した。残渣をn－ヘキサン／クロロホルムにて再結晶化することにより淡黄色の固体として表題化合物を得た。
　収量；１．７ｇ
　収率；８５％
実施例４．　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンの製造－４
　エチレンジアミン（５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の酢酸アミル（３０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に氷冷下、ヘキサフルオロプロピレンオキシド（５ｇ， ３０ｍｍｏｌ）を0～15℃にて吹き込んだ。更に０℃にて３０分、室温にて２時間攪拌した後、水を加え分液、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し残渣をn－ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶化することにより淡黄色の固体として表題化合物を得た。
　収量；４ｇ
　収率；８０％
実施例５．　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－１
　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に沃素（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて９時間加熱攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1:1)にて精製し淡黄色固体として表題化合物を得た。
　収量；３．０ｇ
　収率；７５％
　物性：１Ｈ－ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）］
７．６７（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ）．
実施例６．　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－２
　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍｌ）に沃素（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び活性炭（１ｇ）を加え、５５℃にて空気バブリングを行いつつ２４時間加熱攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1:1)にて精製し淡黄色固体として表題化合物を得た。
　収量；３．３ｇ
　収率；８３％
実施例７．　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－３
　３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍｌ）に硫黄（１．５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）及び活性炭（１ｇ）を加え、５５℃にて空気バブリングを行いつつ２４時間加熱攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝1:1)にて精製し淡黄色固体として表題化合物を得た。
　収量；２．７ｇ
　収率；６８％
実施例８．　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－４
　エチレンジアミン（５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に氷冷下、ヘキサフルオロプロピレンオキシド（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を0～15℃にて吹き込んだ。更に０℃にて３０分、室温にて２時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）を加え１時間攪拌後、分液、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)にて精製し、３．６ｇの３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オンおよび副生物として０．３２ｇの３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピペラジン－２－オン（融点；１１７－１１９℃）を得た。
　上記で得られた３－トリフルオロメチル－５，６－ジヒドロピラジン－２（１Ｈ）－オン（３．６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピペラジン－２－オン（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン溶液（２０ｍｌ）に沃素（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び活性炭（１ｇ）を加え、５５℃にて空気バブリングを行いつつ２４時間加熱攪拌した。セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１)にて精製し淡黄色固体として表題化合物を得た。副生物由来のヘミアミナール誘導体は得られなかった。
　収量；３．４ｇ
　収率；６８％
実施例９．　２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－１
　９０％フェニルホスホン酸ジクロリド（１４５ｇ、６９９ｍｍｏｌ）に２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジン（６１．４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加え、１５５℃の油浴上で１．５時間撹拌した。反応液を５０℃まで冷却し２００ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテルで希釈して、２００ｍｌの氷水に注いだ。これを炭酸水素ナトリウム５０ｇに注ぎ、セライトをしいたブフナーロートで吸引ろ過した。ろ液を分液ロートに移して水層を除き、水洗し、続いて飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトとシリカゲルを敷いたブフナーロートで吸引ろ過した。残渣を９００ｍｌのｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせて４０℃の温水浴上、１５０ｍｍＨｇにて濃縮し、褐色の油状物６８ｇを得た。ガスクロマトグラフィーで定量分析した結果、この油状物は２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジン（５４ｇ、２９７ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルメチルエーテル１４ｇから成っていた。
　収率：８０％
　物性：１Ｈ－ＮＭＲ［ＤＭＳＯ－ｄ６／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）］
８．６２（２Ｈ，ｄ）．
実施例１０．　２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－２
　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（９．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃～１２０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応液を５０℃まで冷却しｔ－ブチルメチルエーテル（４５ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え炭酸水素ナトリウムにて中和した後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４:1)にて精製し表題化合物を得た。
　収量；７．４ｇ
　収率；９５％
実施例１１．　２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジンの製造－３
　２－ヒドロキシ－３－トリフルオロメチルピラジン（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン
（４ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．０２ｇ）を加え、９０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を氷水に注ぎ炭酸水素ナトリウムにて中和した後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４:1)にて精製し表題化合物を得た。
　収量；０．４ｇ
　収率；９０％
参考例１．　３－トリフルオロメチルピラジン－２－カルボン酸メチルの製造
　アルゴンガスで置換させた２Ｌのオートクレーブに６６．５ｇ（３６６ｍｍｏｌ）の２－クロロ－３－トリフルオロメチルピラジン、３７０ｍｌのメタノール、４０．７ｇ（４０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１．１６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン及び０．９５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加えた。反応容器内をアルゴンガスで２回、一酸化炭素ガスで２回置換した後、一酸化炭素ガスを初圧２０ｋｇ／ｃｍ２で充填し、１２０℃で２時間反応させた。室温に戻し触媒を除き濾液を濃縮した。残渣をｔ－ブチル－メチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾過し濃縮した。残渣を減圧蒸留し３－トリフルオロメチルピラジン－２－カルボン酸メチルを得た。
　収量：５４．５ｇ
　収率：７２％
　物性：沸点　７４－７５℃／２．５－２．８ｍｍＨｇ
　物性：１Ｈ－ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）］
８．８５（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｄ），４．０５（３Ｈ，ｓ）
　物性：１９Ｆ－ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）］
６５．７（ｓ）
参考例２．　３－トリフルオロメチルピラジン－２－カルボン酸の製造
　３－トリフルオロメチルピラジン－２－カルボン酸メチル７００ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）をエタノール－水（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム３００ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで洗浄した。水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物を結晶として得た。
　収量：４０９ｍｇ
　収率：６３％
　物性：融点　１３０－１３４℃
参考例３．　Ｎ－｛３－イソブチル－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝－３－トリフルオロメチルピラジン－２－カルボン酸アミドの製造
　３－トリフルオロメチル－２－ピラジンカルボン酸１９２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３－イソブチル－４－［２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチル］アニリン１９９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド２５５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３０３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離精製することにより目的物をペーストとして得た。「ｎＤ」は化合物の屈折率を示す。
　収量：２９３ｍｇ
　収率：６２％
　物性：ｎＤ　１．４８２５（２７．７℃）

Claims (25)

  1. 　一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基及びＸはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  2. 一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基及びＸはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させて、一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を脱水素化又は酸化することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  3. 一般式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるエポキシ誘導体と１，２－エチレンジアミン又はその酸塩とを反応させて、一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体（Ｉ）を脱水素化又は酸化することにより、一般式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を製造し、該ヒドロキシピラジン誘導体をハロゲン化することを特徴とする一般式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、Ｒ１は前記と同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
  4. 　Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  5. 　Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  6. 　Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
  7. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  8. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  9. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項３に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
  10. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  11. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  12. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である請求項３に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
  13. 　Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項１に記載のジヒドロピラジノン誘導体の製造方法。
  14. 　Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
  15. 　Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項３に記載のハロゲノピラジン誘導体の製造方法。
  16. 　一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体。
  17. 　Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項１６に記載のジヒドロピラジノン誘導体。
  18. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項１６に記載のジヒドロピラジノン誘導体。
  19. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である請求項１６に記載のジヒドロピラジノン誘導体。
  20. 　Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項１６に記載のジヒドロピラジノン誘導体。
  21. 　一般式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体。
  22. 　Ｒ１がフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項２１に記載のヒドロキシピラジン誘導体。
  23. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基である請求項２１に記載のヒドロキシピラジン誘導体。
  24. 　Ｒ１がパーフルオロ（Ｃ１－Ｃ３）アルキル基である請求項２１に記載のヒドロキシピラジン誘導体。
  25. 　Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項２１に記載のヒドロキシピラジン誘導体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016104755A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 旭硝子株式会社 ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法
WO2024171716A1 (ja) * 2023-02-17 2024-08-22 株式会社トクヤマ ２－クロロ－５，６－ジフェニルピラジンの製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007072999A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd Pyrazinecarboxamide derivatives and plant disease controlling agents containing the same
JP2009242244A (ja) * 2008-03-28 2009-10-22 Nippon Nohyaku Co Ltd ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007072999A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd Pyrazinecarboxamide derivatives and plant disease controlling agents containing the same
JP2009242244A (ja) * 2008-03-28 2009-10-22 Nippon Nohyaku Co Ltd ピラジン誘導体類の製造方法及びその中間体類

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ISHIKAWA, N. ET AL.: "Preparation of perfluoroalkylated benzoheterocyclic compounds using hexafluoro-1,2-epoxypropane", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 50, no. 8, 1977, pages 2164 - 2167 *
MASUDA, H. ET AL.: "Synthesis of alkoxy-, (alkylthio)-, phenoxy-, and (phenylthio) pyrazines and their olfactive properties", JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 34, no. 2, 1986, pages 377 - 381 *
PATEL, M. ET AL.: "Synthesis and evaluation of quinoxalinones as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 10, no. 15, 2000, pages 1729 - 1731 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016104755A1 (ja) * 2014-12-25 2016-06-30 旭硝子株式会社 ジヒドロピラジノン誘導体の製造方法
CN107108528A (zh) * 2014-12-25 2017-08-29 旭硝子株式会社 二氢吡嗪酮衍生物的制造方法
WO2024171716A1 (ja) * 2023-02-17 2024-08-22 株式会社トクヤマ ２－クロロ－５，６－ジフェニルピラジンの製造方法

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