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WO2010117035A1 - 複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 - Google Patents

複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤 Download PDF

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WO2010117035A1
WO2010117035A1 PCT/JP2010/056363 JP2010056363W WO2010117035A1 WO 2010117035 A1 WO2010117035 A1 WO 2010117035A1 JP 2010056363 W JP2010056363 W JP 2010056363W WO 2010117035 A1 WO2010117035 A1 WO 2010117035A1
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WO
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ibuprofen
complex
composite
aluminum hydroxide
tablet
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武利 伊藤
佑理子 石田
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Lion Corp
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Definitions

  • the present invention relates to a composite in which the dissolution property of ibuprofen is improved and the bitterness is masked, a method for producing the same, and a granule and a tablet containing the composite.
  • Ibuprofen is widely used for antipyretic analgesics and cold medicines, but has a bitter taste and has a problem in ingestion.
  • Bitter taste masking has generally been improved by coating and granulation of ibuprofen particles.However, there is a problem that elution of ibuprofen decreases when coating and granulation are performed at a level that provides sufficient masking properties. there were. Therefore, the effect may be delayed for headaches that need to be corrected as soon as possible. This tendency is particularly noticeable when tablets are dissolved in the oral cavity and taken without water, such as orally disintegrating tablets and chewable tablets, and it is extremely possible to achieve both practical dissolution and bitterness masking properties. It was difficult.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a composite containing ibuprofen, a method for producing the same, and a granule and a tablet containing the composite containing ibuprofen, which are compatible with the dissolution property and bitterness masking property of ibuprofen.
  • the present inventors have found that the elution and bitterness masking properties of ibuprofen can be achieved by using a composite containing amorphous ibuprofen and aluminum hydroxide. It has been found and the present invention has been made. Furthermore, it has been found that by using this complex in combination with thaumatin and / or crospovidone having a median diameter of less than 30 ⁇ m, a significant bitterness masking effect of ibuprofen can be obtained, and the present invention has been made. is there.
  • the present invention provides the following composite, a production method thereof, a granule and a tablet.
  • a composite comprising ibuprofen or a salt thereof and aluminum hydroxide, wherein ibuprofen is amorphous ibuprofen.
  • [2] The composite according to [1], wherein aluminum hydroxide is dispersed in an ibuprofen solution comprising ibuprofen or a salt thereof and a solvent, and then the solvent is distilled off.
  • a complex containing ibuprofen a method for producing the same, and a granule and a tablet containing the same, which can achieve both dissolution properties and bitterness masking properties of ibuprofen.
  • FIG. 2 is a chart showing thermal analysis (DSC) results of particles of Example 1.
  • the composite of the present invention contains ibuprofen or a salt thereof and aluminum hydroxide, and ibuprofen is amorphous ibuprofen.
  • ibuprofen or its salt examples include ibuprofen (2- (4-isobutyphenyl) propionic acid) and its salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium, ammonium, methylglucamine, and salts with amino acids such as lysine. Can be mentioned. Ibuprofen or a salt thereof is effective as an antipyretic analgesic, but has a problem in dissolution and has a bitter taste.
  • the compounding amount of ibuprofen in the complex and the preparation (granulate and tablet) is appropriately selected based on the OTC drug approval reference amount so that the daily dose is 450 mg.
  • Aluminum hydroxide serves as a support for amorphized ibuprofen.
  • aluminum hydroxide it is preferable to use aluminum hydroxide having an oil absorption of 1 mL / g or more, more preferably 1.2 mL / g or more. If the oil absorption is less than 1 mL / g, the amorphous stability may be insufficient.
  • the upper limit of the oil absorption amount is not particularly limited, but if the oil absorption amount is too large, there may be a problem in the productivity of the composite, and 7 mL / g or less is preferable.
  • the blending amount of ibuprofen in the complex and preparation (granule and tablet) is preferably 1 / 0.5 to 7, more preferably 1/1 to 4 by mass ratio represented by ibuprofen / aluminum hydroxide.
  • the carrier for the amorphized ibuprofen Although it is preferable to use only aluminum hydroxide as the carrier for the amorphized ibuprofen, other carrier components and aluminum hydroxide can be used in combination as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • other carrier components include light anhydrous silicic acid and calcium carbonate.
  • the amount of aluminum hydroxide in the carrier is preferably 70 to 100% by mass, more preferably 85 to 100% by mass.
  • the amount of ibuprofen in the supported components is preferably 70 to 100% by mass, more preferably 85 to 100% by mass.
  • Non-steroidal anti-inflammatory agents such as nitrazepam, triazolam, phenobarbital, and amibarbital; hypnotics and sedatives such as phenytoin, metalbital, primidone, clonazepam, carbamazepine, and valproic acid; meclizine hydrochloride, dimenhydrinate Antidepressants; antidepressants such as imiplanin, noxiptylline, phenelzine; haloperidol, meprobamate, chlordiazepoxide, diazebam, oxa
  • Vitamins dimethicone, famotidine, ranitidine, cimetidine, nizatidine, metoclopramide, famotidine, omeprazole, sulpiride, trepibutone, sucralfa Gastrointestinal diseases therapeutic agents such as caffeine, dicoumarol, cinnarizine, clofibrate, gefarnate, brobenesid, mercaptopurine, methotrexate, ursodeoxycholic acid, dihydroergotamine mesylate, glucuronolactone, ⁇ - Bioactive substances such as aminobutyric acid, chondroitin, sodium chondroitin sulfate, lactoferrin, milk protein, cysteine, collagen; starch, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium , Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyr
  • the complex is a method in which aluminum hydroxide is dispersed or dissolved in an ibuprofen solution composed of ibuprofen or a salt thereof and a solvent, and then the solvent is distilled off.
  • An aluminum hydroxide gel is added to ibuprofen or a salt thereof, and the mixture is melted by heating. It can be obtained by, for example, a method of cooling after cooling and solidifying. In this way, ibuprofen or a salt thereof is once dissolved, and reprecipitated using aluminum hydroxide as a carrier, whereby ibuprofen is non-crystallized and a composite in which amorphous ibuprofen is supported on aluminum hydroxide is obtained. Non-crystallization can be confirmed from the fact that a diffraction peak derived from an ibuprofen crystal is not observed with a thermal analysis (DSC) diffractometer.
  • DSC thermal analysis
  • the method of distilling off the solvent is preferable, and the solvent for dissolving ibuprofen or a salt thereof is not particularly limited as long as it can dissolve ibuprofen or a salt thereof, but a solvent such as ethanol, methanol, acetone, acetonitrile, water, aqueous sodium hydroxide, etc. Can be used alone or in combination of two or more.
  • the concentration of ibuprofen in the ibuprofen solution is not particularly limited as long as it can be dissolved, but is 0.1 to 50% by mass.
  • the mass ratio represented by ibuprofen / aluminum hydroxide is preferably 1 / 0.5 to 7, and more preferably 1/1 to 4. If the amount of aluminum hydroxide relative to ibuprofen is less than 0.5, the amorphous stability may be insufficient, and the dissolution property may be poor. Further, since the amount of ibuprofen in the composite decreases when the amount of aluminum hydroxide increases, the amount of particles may increase in order to obtain an effective amount of ibuprofen.
  • the obtained liquid is evaporated.
  • the method for distilling off the solvent is not particularly limited, and a known method such as an evaporator can be used.
  • the obtained composite can be pulverized, granulated, or sized as it is or as necessary to obtain composite particles having a predetermined particle diameter.
  • the volume average particle diameter of the particles is preferably from 0.1 to 800 ⁇ m, more preferably from 1 to 600 ⁇ m.
  • the measurement of the average particle diameter in this invention uses the particle size distribution measuring apparatus by a laser diffraction scattering method.
  • the composite is usually “as it is, or, if necessary, within the range where the effects of the present invention are not impaired, and / or a granulated product to which other components are added” , Composite particles) ”.
  • the ratio of the composite is appropriately selected in the range of 30 to 100% by mass in the composite particle, more preferably 50 to 100% by mass, and still more preferably 70 to 100% by mass.
  • the component quoted by [0014] is mentioned, for example.
  • a solution or dispersion of a coating agent selected from ethylcellulose, triacetin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch and gelatin is separately sprayed and It is good also as a coating particle by drying and coating. Thereby, interaction with other components, etc. can be reduced.
  • the concentration of the coating agent in the solution or dispersion is preferably 0.1 to 50% by mass, and more preferably 1 to 20% by mass.
  • the granulating apparatus used for coating is not particularly limited, and a Wurster type fluidized bed granulator or the like is appropriately selected.
  • the supply air temperature during flow is preferably 40 to 90 ° C, and the exhaust temperature is preferably 20 to 40 ° C.
  • the drying temperature and time are not particularly limited, and the drying is performed at 40 to 80 ° C. for about 1 to 120 minutes.
  • the amount of the coating agent can be performed within a range that does not significantly impair the effects of the present invention.
  • the composite or composite particle of the present invention can be blended to prepare a granule or tablet preparation containing the composite.
  • the tablet is an orally disintegrating tablet, an orally dissolving tablet, or a chewable tablet that can be chewed and taken in the mouth, the effect of the present invention is remarkably exhibited.
  • complex is suitably selected according to the intake amount of the said ibuprofen or its salt, and aluminum hydroxide. For example, in the case of 2 tablets at a time and the mass ratio of ibuprofen to aluminum hydroxide (ibuprofen / aluminum hydroxide) is 1/1, the amount of the complex per tablet is 150 mg.
  • thaumatin and / or crospovidone having a median diameter of less than 30 ⁇ m is blended, whereby the bitterness of ibuprofen is remarkably suppressed by the synergistic effect with the complex or the composite particle. Show the effect.
  • the combined use of thaumatin and crospovidone having a median diameter of less than 30 ⁇ m further suppresses the bitter taste of ibuprofen.
  • Saumatine is a type of protein, also known as thaumatin. Although thaumatin is usually mixed with powder, when ibuprofen is granulated, it may be mixed in the granulated particles.
  • the amount of thaumatin is preferably 0.01 to 50 parts by weight, more preferably 0.01 to 1.0 parts by weight, and particularly preferably 0.01 to 0.10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of ibuprofen. . Within this range, the effect of suppressing bitterness can be obtained effectively.
  • crospovidone having a median diameter of less than 30 ⁇ m examples include Kollidon CL-F, CL-SF, CL-M manufactured by BASF, and polyplastidone INF-10 manufactured by ISP. Further, crospovidone having a median diameter of 30 ⁇ m or more can be pulverized according to a conventional method. The lower limit of the median diameter is not particularly set, but is usually preferably 1 ⁇ m or more.
  • the amount of crospovidone having a median diameter of less than 30 ⁇ m is preferably 0.1 to 150 parts by weight, more preferably 0.5 to 120 parts by weight, and particularly preferably 1 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of ibuprofen. Within this range, the effect of suppressing bitterness can be obtained effectively.
  • the components to be added to the preparation can be used singly or in appropriate combination of two or more, as long as the effects of the present invention are not impaired. be able to.
  • the following are mentioned as other components.
  • excipients include cellulose and derivatives thereof, starch and derivatives thereof, saccharides, sugar alcohols, and the like. More specifically, crystalline cellulose, lactose, sucrose, mannitol, erythritol, corn starch, potato starch, hydroxy And propyl starch.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, dextrin, starch, pregelatinized starch and the like.
  • disintegrant examples include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, low-substituted carboxymethyl starch sodium, and crospovidone having a median diameter of 30 ⁇ m or more.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, anhydrous silicic acid, light anhydrous silicic acid, sodium stearyl fumarate and the like.
  • the preparation can be made into a granule by mixing a complex and an optional component, and then wrapping the mixture, and the mixture can be compression molded with a rotary tableting machine, a single-punch tableting machine, or the like.
  • a sugar coating or a pigment-containing coating can be appropriately formed into tablets.
  • Example 1 100 g of crystalline ibuprofen was dissolved in 200 g of ethanol. 50 g of dry aluminum hydroxide gel was added thereto to make a uniform slurry, and then the solvent was distilled off with a rotary evaporator. When the crystallinity of the residue was evaluated with a thermal analyzer manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd., no melting peak derived from ibuprofen crystals was observed, and ibuprofen was amorphous. The residue was sieved with a sieve of 150 to 355 ⁇ m to obtain particles with a volume average particle diameter of 200 ⁇ m. In addition, the chart which shows the thermal analysis (DSC) result of the particle
  • DSC thermal analysis
  • Example 6 After adding 50 g of dry aluminum hydroxide gel to 100 g of crystalline ibuprofen, ibuprofen was melted with stirring in a 90 ° C. water bath. The molten dispersion was put into a stainless steel vat and cooled to room temperature, and the solidified product was pulverized in a mortar. When the crystallinity of the solidified product was evaluated by a thermal analyzer manufactured by Rigaku Corporation, no melting peak derived from ibuprofen crystals was observed, and ibuprofen was amorphous.
  • Comparative Example 6 The particles obtained in Comparative Example 5 were used as core particles, an aqueous dispersion of 20% ethyl cellulose and 3% triacetin was used as a coating solution, and an air supply temperature was 70 using an MP-01 Wurster type fine particle coating apparatus (manufactured by POWREC). Granulation was performed at a temperature of 30 ° C. and an exhaust temperature of 30 ° C., followed by quenching at 80 ° C. for 1 hour to obtain coating particles. The coating rate was 15 parts with respect to 100 parts in total of ibuprofen and dry aluminum hydroxide gel. The coating agent is not listed in the table.
  • Examples 7 to 16 The compositions shown in Tables 3 and 4 were mixed and tableted with a tableting tester at a tableting pressure of 400 kg to obtain an orally disintegrating tablet with a diameter of 10 mm.
  • Examples 17 to 21 The composite particles of Examples 1, 2, 5, 6 and 7 were used as core particles, an aqueous dispersion of 20% ethyl cellulose and 3% triacetin was used as a coating solution, and MP-01 Wurster type fine particle coating apparatus (manufactured by POWREC). The mixture was granulated at a supply temperature of 70 ° C. and an exhaust temperature of 30 ° C., and then quenched at 80 ° C. for 1 hour to obtain coating particles. The coating rate was 15 parts with respect to 100 parts in total of ibuprofen and dry aluminum hydroxide gel. All ibuprofen of these coating particles were amorphous, and both bitterness and dissolution were excellent as in Examples 1-16.
  • Example 22 100 g of crystalline ibuprofen was dissolved in 200 g of ethanol. To this, 100 g of dry aluminum hydroxide gel and 50 g of magnesium aluminate metasilicate were added to form a uniform slurry, and then the solvent was distilled off with a rotary evaporator. When the crystallinity of the residue was evaluated with a thermal analyzer manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd., no melting peak derived from ibuprofen crystals was observed, and ibuprofen was amorphous. The residue was sieved with a sieve of 150 to 355 ⁇ m to obtain composite particles having an average particle diameter of 200 ⁇ m.
  • Example 23 A mixture having the following composition was prepared using the composite particles obtained in Example 22, and 422.55 mg of this mixture was tableted with a tableting tester at a tableting pressure of 400 kg to obtain an orally disintegrating tablet with a diameter of 10 mm. .
  • Mixture composition composite particles (Example 22) 187.5 g 150 g of crystalline cellulose (Theolas KG801) Crospovidone (Polyplusdon INF-10) 80g Somachin 0.05g Magnesium stearate 5g Total 422.55g
  • Example 24 Composite particles were obtained in the same manner as in Example 22 except that 100 g of ibuprofen, 200 g of dry aluminum hydroxide gel, and 100 g of magnesium aluminate metasilicate were used. The obtained composite particles were granulated by the same method as in Example 17 to obtain coating particles.
  • Example 25 A mixture having the following composition was prepared using the coating particles obtained in Example 24, and 457.6 mg of this mixture was tableted with a tableting tester at a tableting pressure of 400 kg to obtain an orally disintegrating tablet with a diameter of 10 mm. .
  • Mixture composition coated particles (Example 24) 172.5 g Acetaminophen coating * 85 g 140g D-mannitol Crospopidone (Kollidon CL) 50g Somachin 0.05g Magnesium stearate 10g Total 457.55g * Coated product of acetaminophen; acetaminophen was granulated and coated in the same manner as in Example 17. The coating rate was 15 parts by mass with respect to 100 parts by mass of acetaminophen.
  • Example 26 Composite particles were obtained in the same manner as in Example 18 except that 100 g of ibuprofen, 100 g of dry aluminum hydroxide gel, and 200 g of magnesium aluminate metasilicate were used. The obtained composite particles were granulated by the same method as in Example 17 to obtain coating particles.
  • Example 27 A mixture having the following composition was prepared using the coating particles obtained in Example 26, and 470 mg of this mixture was tableted with a tableting tester at a tableting pressure of 400 kg to obtain an orally disintegrating tablet with a diameter of 10 mm.
  • 345 g of mixture composition coated particles Fructose 100g Crospopidone (Kollidon CL-SF) 20g Somachin 0.05g Sucralose 0.3g Magnesium stearate 5g Fragrance 0.5g Total 470.85g
  • the ibuprofen in the composite particles obtained in Examples 22 to 27 was amorphous, and the bitterness and dissolution were excellent as in Examples 1 to 16.

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Abstract

　イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであることを特徴とする複合体。

Description

複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤
　本発明は、イブプロフェンの溶出性が向上すると共に、苦味がマスキングされた複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤に関するものである。
　イブプロフェンは解熱鎮痛薬やかぜ薬に汎用されるが、独特の苦味を有しており服用性に課題があった。苦味のマスキングには、一般にイブプロフェン粒子のコーティングや、造粒により改善が図られてきたが、十分なマスキング性を得るレベルのコーティングや造粒を行うと、イブプロフェンの溶出性が低下するという問題があった。従って、一刻も早く直したい頭痛等に対し効き目が遅くなる場合があった。特に、口腔内崩壊錠、チュアブル錠のように、口腔内で錠剤を溶かし、水なしで服用する場合にはその傾向は顕著であり、実用的な溶出性と苦味マスキング性を両立することは極めて困難であった。
特開２００８－０３７８６３号公報 特開２００８－００７４９６号公報
　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性を両立させる、イブプロフェンを含有する複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非晶質イブプロフェンと水酸化アルミニウムとを含有する複合体とすることで、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性との両立ができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。さらに、この複合体と、ソーマチン及び／又はメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを併用することにより、顕著なイブプロフェンの苦味マスキング効果が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は下記複合体及びその製造方法、ならびに粒状剤及び錠剤を提供する。
［１］．イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであることを特徴とする複合体。
［２］．イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去してなることを特徴とする［１］記載の複合体。
［３］．水酸化アルミニウムの吸油量が１ｍＬ／ｇ以上である［１］又は［２］記載の複合体。
［４］．［１］～［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む粒状剤。
［５］．［１］～［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む粒状剤。
［６］．［１］～［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む錠剤。
［７］．［１］～［３］のいずれかに記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む錠剤。
［８］．錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はチュアブル錠である［６］又は［７］記載の錠剤。
［９］．イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去することを特徴とする［１］記載の複合体の製造方法。
　本発明によれば、イブプロフェンの溶出性と苦味マスキング性を両立させる、イブプロフェンを含有する複合体及びその製造方法、ならびにこれが配合された粒状剤及び錠剤を提供することができる。
実施例１の粒子の熱分析（ＤＳＣ）結果を示すチャートである。
　以下、本発明について詳細に説明する。本発明の複合体は、イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであるものである。
［イブプロフェン又はその塩］
　イブプロフェン又はその塩としては、イブプロフェン（２－（４－ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）及びその塩類、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、メチルグルカミン、さらにはリジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。イブプロフェン又はその塩は解熱鎮痛薬として有効であるが、溶出性に問題があり、苦味を有する。イブプロフェンの複合体及び製剤（粒状剤及び錠剤）への配合量は、ＯＴＣ医薬品承認基準量に基づき、１日服用量が４５０ｍｇとなるように適宜選定される。
［水酸化アルミニウム］
　水酸化アルミニウムは、非晶質化イブプロフェンの担体となるものである。水酸化アルミニウムとしては、好ましくは吸油量１ｍＬ／ｇ以上、より好ましくは１．２ｍＬ／ｇ以上の水酸化アルミニウムを用いることができる。吸油量が１ｍＬ／ｇ未満では非晶質の安定性が不十分となるおそれがある。吸油量の上限は特に限定されないが、吸油量が大きすぎると複合体の製造性に問題が生じる場合があり、７ｍＬ／ｇ以下が好ましい。イブプロフェンの複合体及び製剤（粒状剤及び錠剤）への配合量は、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比が１／０．５～７が好ましく、１／１～４がより好ましい。
　非晶質化イブプロフェンの担体として、水酸化アルミニウムのみを使用することが好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲で、他の担体成分と水酸化アルミニウムとの併用も可能である。他の担体成分としては、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム等が挙げられる。混合担体を使用する場合、担体中の水酸化アルミニウム量は７０～１００質量％が好ましく、８５～１００質量％がより好ましい。
　また、被担持成分として、イブプロフェンの他の成分を、本発明の効果を損なわない範囲で使用することができる。他の被担持成分を使用する場合、被担持成分中のイブプロフェン量は、７０～１００質量％とすることが好ましく、８５～１００質量％がより好ましい。
　他の被担持成分としては、ナプロキセン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、アスピリン、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等の非ステロイド抗炎症剤；ニトラゼパム、トリアゾラム、フェノバルビタール、アミバルビタール等の催眠・鎮静剤；フェニトイン、メタルビタール、プリミドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸等の抗てんかん剤；塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート等の鎮うん剤；イミプラニン、ノキシプチリン、フェネルジン等の抗うつ剤；ハロペリドール、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼバム、オキサゼバム、スルピリド等の精神神経用剤；パパベリン、アトロピン、エトミドリン等の鎮けい剤；ジゴキシン、ジギトキシン、メチルジゴキシン、ユビデカレノン等の強心剤；ピンドロール、アジマリン、ジソピラミド等の不整脈剤；ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド等の利尿剤；レセルピン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール等の抗高血圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ジルチアゼム、ニフェジピン、ジピリダモール等の冠血管拡張剤；ノスカピン、サルブタモール、プロカテロール、ツロプテロール、トラニラスト、ケトチフェン等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、グアイフェネシン等の去痰剤；ニカルジピン、ピンポセチン等の脳循環改善剤；エリスロマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、リファンピシン、グリセオフルビン等の抗生物質；ジフェンヒドラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等の抗ヒスタミン剤；トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニソロン、ダナゾール、メチルテストステロン、酢酸クロルマジノン等のステロイド剤；ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類、葉酸（ビタミンＭ類）等のビタミン剤；ジメチコン、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、メトクロプラミド、ファモチジン、オメプラゾール、スルピリド、トレピブトン、スクラルファート、制酸剤等の消化器系疾患治療剤；カフェイン、ジクマロール、シンナリジン、クロフィブラート、ゲファルナート、ブロベネシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、ウルソデスオキシコール酸、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、グルクロノラクトン、γ－アミノ酪酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ラクトフェリン、乳性タンパク、システイン、コラーゲン等の生理活性物質；澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセル等）、粉糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、Ｌ－システイン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤；メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油など）等の香料；サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース等の甘味料；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等の酸味料を用いることができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
［複合体］
　複合体は、例えば、イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散又は溶解させた後、溶媒留去する方法、イブプロフェン又はその塩に水酸化アルミニウムゲルを加え、加熱溶融させた後に冷却し、固化させる方法等により得ることができる。このように、イブプロフェン又はその塩を一度溶解させ、水酸化アルミニウムを担体として、再析出させることで、イブプロフェンが非結晶化され、非晶質イブプロフェンが水酸化アルミニウムに担持された複合体となる。非結晶化は、熱分析（ＤＳＣ）回折装置にて、イブプロフェン結晶由来の回折ピークが観察されないことから確認できる。
　特に、溶媒留去する方法が好ましく、イブプロフェン又はその塩を溶解させる溶媒としては、イブプロフェン又はその塩を溶解できれば特に限定されないが、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、水、水酸化ナトリウム水溶液等の溶媒が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。イブプロフェン溶液中のイブプロフェン濃度は、溶解できれば特に限定されないが、０．１～５０質量％である。
　この溶液に水酸化アルミニウムを添加し、分散又は溶解させる。イブプロフェン又はその塩を含浸させ、非晶質化する点からは、イブプロフェン／水酸化アルミニウムで表される質量比は、１／０．５～７が好ましく、１／１～４がより好ましい。イブプロフェンに対する水酸化アルミニウムの量が、０．５未満では非晶質の安定性が不十分となり、溶出性が劣る場合がある。また、水酸化アルミニウムが多くなると複合体中のイブプロフェン配合量が低くなるため、イブプロフェン有効量とするため、粒子配合量が多くなるおそれがある。
　上記分散又は溶解後、得られた液を溶媒留去する。溶媒留去の方法は特に限定されず、エバポレーター等の公知の方法を用いることができる。得られた複合体は、そのまま、あるいは必要に応じて粉砕、造粒、整粒し、所定の粒子径の複合粒子とすることができる。粒子の体積平均粒径は、０．１～８００μｍが好ましく、１～６００μｍがより好ましい。なお、本発明における平均粒径の測定は、レーザー回折散乱法による粒度分布測定装置を用いる。
　複合体は、通常、そのままで、あるいは必要に応じて粉砕物及び／又は本発明の効果を損なわない範囲で、他の成分を添加した造粒物等の「複合体を含む複合体粒子（以下、複合体粒子）」として使用される。この場合、複合体の割合は、複合体粒子中３０～１００質量％であり、より好ましくは５０～１００質量％、さらに好ましくは７０～１００質量％の範囲で適宜選定される。上記他の成分としては、例えば［００１４］で挙げた成分が挙げられる。
　本発明の複合体又は複合体粒子を核粒子として、エチルセルロース、トリアセチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、α化でんぷん及びゼラチンから選ばれる被覆剤の溶液又は分散液を別途噴霧・乾燥してコーティングし、コーティング粒子としてもよい。これにより、他成分との相互作用等を低減することができる。溶液又は分散液中の上記被覆剤の濃度は、０．１～５０質量％が好ましく、１～２０質量％がより好ましい。コーティングに用いる造粒装置は特に限定されず、ワースター型等の流動層造粒機等が適宜選定される。流動中の給気温度は４０～９０℃が好ましく、排気温度は２０～４０℃が好ましい。また、乾燥温度・時間は特に限定されず、４０～８０℃で、１～１２０分程度行う。上記被覆剤の量は、本発明の効果を著しく損なわない範囲で行なうことができる。
［粒状剤及び錠剤］
　本発明の複合体又は複合体粒子を配合し、これを含有する粒状剤又は錠剤の製剤とすることができる。特に錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又は口中で咀嚼して服用可能なチュアブル錠等にした場合、本発明の効果が顕著に発揮される。複合体の配合量は、上記イブプロフェン又はその塩、水酸化アルミニウムの摂取量に合わせ、適宜選定される。例えば、１回２錠で、イブプロフェンと水酸化アルミニウムの質量比（イブプロフェン／水酸化アルミニウム）が１／１の場合、１錠当たりの複合体配合量としては１５０ｍｇとなる。
　複合体又は複合体粒子を含有する製剤には、ソーマチン及び／又はメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンを配合することにより、複合体又は複合体粒子との相乗効果により、イブプロフェンの苦味抑制に顕著な効果を示す。特に、ソーマチン及びメジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンを併用することによって、よりイブプロフェンの苦味抑制を示す。ソーマチンはタンパク質の１種であり、別名はタウマチンである。ソーマチンは通常粉体混合すればよいが、イブプロフェンを造粒する場合は造粒粒子中に配合してもよい。また、ソーマチンの配合量は、イブプロフェン１００質量部に対して０．０１～５０質量部が好ましく、０．０１～１．０質量部がより好ましく、０．０１～０．１０質量部が特に好ましい。この範囲で、苦味抑制の効果を効果的に得ることができる。
　メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとしては、ＢＡＳＦ社のコリドンＣＬ－Ｆ，ＣＬ－ＳＦ，ＣＬ－Ｍ、ＩＳＰ社のポリプラスドンＩＮＦ－１０等が挙げられる。また、メジアン径３０μｍ以上のクロスポビドンを常法に従い粉砕して用いることもできる。メジアン径の下限は特に設定されないが、通常、１μｍ以上であることが好ましい。メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンの配合量は、イブプロフェン１００質量部に対して０．１～１５０質量部が好ましく、０．５～１２０質量部がより好ましく、１～１００質量部が特に好ましい。この範囲で、苦味抑制の効果を効果的に得ることができる。
　製剤には、複合体又は複合体粒子の他に製剤に配合する成分を、本発明の効果を損なわない範囲で、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量配合することができる。その他の成分としては下記のものが挙げられる。
　賦形剤としては、セルロース及びその誘導体、スターチ及びその誘導体、糖類、糖アルコール類等が挙げられ、より具体的には、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、メジアン径３０μｍ以上のクロスポビドン等が挙げられる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　製剤は、例えば、複合体及び任意成分を混合し、この混合物を分包することにより粒状剤とすることができ、また、上記混合物を、ロータリー式打錠機、単発打錠機等で圧縮成型し、適宜糖衣や顔料含有コーティングをし、錠剤とすることもできる。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、「部」は質量部、比率は質量比を示す。
　　［実施例１］
　結晶性イブプロフェン１００ｇをエタノール２００ｇに溶解した。これに乾燥水酸化アルミニウムゲル５０ｇを加えて均一なスラリーとした後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。残留物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。残留物を１５０～３５５μｍの篩いで篩過し、体積平均粒径２００μｍの粒子を得た。
　なお、実施例１の粒子の熱分析（ＤＳＣ）結果を示すチャートを図１に示す。
　　［実施例２～５、比較例１～４］
　乾燥水酸化アルミニウムゲルを表１，２の成分及び量に変更する以外は、実施例１と同様の方法で、粒子を得た。粒子の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価した。イブプロフェンの結晶又は非晶質化は表に示す通りである。
していた。さらに、表中にソーマチン（三栄源エフ・エフ・アイ社　サンスイートＴ－１４７）又はスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ社　スクラロース）量の記載がある場合は、これらを添加・混合し、粒状剤を得た。
　　［実施例６］
　結晶性イブプロフェン１００ｇに乾燥水酸化アルミニウムゲル５０ｇを加えた後、９０℃の水浴上でイブプロフェンを撹拌しながら溶融した。溶融分散物をステンレス製のバットにあけて室温まで冷却し、固化物を乳鉢で粉砕した。固化物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。
　　［比較例５］
　結晶性イブプロフェン１００ｇと乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ、ソーマチン０．０５ｇとをビニール袋に入れ、手で３０回振って混合した。混合物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークが観察され、イブプロフェンは結晶性であった。
　　［比較例６］
　比較例５で得られた粒子を核粒子とし、エチルセルロース２０％、トリアセチン３％の水分散液をコーティング液とし、ＭＰ－０１ワースター型微粒子コーティング装置（パウレック社製）にて、給気温度は７０℃、排気温度３０℃で造粒し、その後、８０℃・１時間クエンチングして、コーティング粒子を得た。コーティング率は、イブプロフェンと乾燥水酸化アルミニウムゲルの合計量１００部に対して１５部であった。コーティング剤については、表に記載していない。
　　［実施例７～１６］
　表３，４に示す組成物を混合し、タブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。
　　［比較例７］
　実施例２で得られた複合粒子を、比較例６で得られたコーティング粒子にする以外は、実施例８と同様の方法で、口腔内崩壊錠を得た。
　得られた粒状剤及び口腔内崩壊錠について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
＜苦味抑制＞
　イブプロフェン量として７５ｍｇとなる量の粒状剤、及び口腔内崩壊錠を専門パネル８名が口中で２０秒間溶解させた。溶解物を吐き出した後、下記評価基準に従って官能評価を行った。結果を平均値で示す。
１点：非常に苦い
２点：かなり苦い
３点：苦い
４点：やや苦い
５点：苦くない
＜イブプロフェンの溶出性＞
　日局一般試験法に準じ、溶出液にｐＨ４．５のクエン酸緩衝液を用い、イブプロフェン量として７５ｍｇとなる量の粒状剤、及び口腔内崩壊錠を溶解させ、１０分における溶出率を算出した。結果を溶出率と評価下記基準で示す。
◎：溶出率７０％以上
○：溶出率５５％以上７０％未満
△：溶出率４０％以上５５％未満
×：溶出率４０％未満
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　　［実施例１７～２１］
　実施例１、２、５、６及び７の複合粒子を核粒子とし、エチルセルロース２０％、トリアセチン３％の水分散液をコーティング液とし、ＭＰ－０１ワースター型微粒子コーティング装置（パウレック社製）にて、給気温度は７０℃、排気温度３０℃で造粒し、その後８０℃・１時間クエンチングし、コーティング粒子を得た。コーティング率は、イブプロフェンと乾燥水酸化アルミニウムゲルの合計量１００部に対して１５部であった。これらコーティング粒子のイブプロフェンはいずれも非晶質となっており、苦味、溶出性とも実施例１～１６と同様に優れていた。
　　［実施例２２］
　結晶性イブプロフェン１００ｇをエタノール２００ｇに溶解した。これに乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５０ｇを加えて均一なスラリーとした後、ロータリーエバポレーターにて溶媒を留去した。残留物の結晶性を理学電気（株）製熱分析装置にて評価したところ、イブプロフェン結晶由来の融解ピークは観察されず、イブプロフェンは非晶質化していた。残留物を１５０～３５５μｍの篩いで篩過し、平均粒径２００μｍの複合粒子を得た。
　　［実施例２３］
　実施例２２で得られた複合粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４２２．５５ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。
混合物組成
複合粒子（実施例２２）　　　　　　　　　　　１８７．５ｇ
結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１）　　　　１５０ｇ
クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ－１０）　８０ｇ
ソーマチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５ｇ　　
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４２２．５５ｇ
　　［実施例２４］
　イブプロフェン１００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル２００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇとする以外は実施例２２と同様の方法で、複合粒子を得た。得られた複合粒子を実施例１７と同様の方法で造粒し、コーティング粒子を得た。
　　［実施例２５］
　実施例２４で得られたコーティング粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４５７．６ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠を得た。
混合物組成
コーティング粒子（実施例２４）　　　　　　　１７２．５ｇ
アセトアミノフェンのコーティング物＊　　　　　８５ｇ
Ｄ－マンニトール　　　　　　　　　　　　　　１４０ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ）　　　　　　　　５０ｇ
ソーマチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１０ｇ　　　
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５７．５５ｇ
＊アセトアミノフェンのコーティング物；アセトアミノフェンを実施例１７と同様の方法で造粒し、コーティングした。コーティング率はアセトアミノフェン１００質量部に対して１５質量部であった。
　　［実施例２６］
　イブプロフェン１００ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル１００ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２００ｇとする以外は実施例１８と同様の方法で、複合粒子を得た。得られた複合粒子を実施例１７と同様の方法で造粒し、コーティング粒子を得た。
　　［実施例２７］
　実施例２６で得られたコーティング粒子を用いて下記組成の混合物を調製し、この混合物４７０ｍｇをタブレッティングテスターにて打錠圧４００ｋｇで打錠し、直径１０ｍｍの口腔内崩壊錠とした。
混合物組成
コーティング粒子（実施例２６）　　　　　　　３４５ｇ
果糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
クロスポピドン（コリドンＣＬ－ＳＦ）　　　　　２０ｇ
ソーマチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｇ
スクラロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　５ｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４７０．８５ｇ
　実施例２２～２７で得られた複合粒子中のイブプロフェンは非晶質であり、苦味、溶出性は実施例１～１６と同様に優れていた。
　下記に実施例で使用した原料を示す。なお、実施例の配合量は純分換算量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (9)

  1. 　イブプロフェン又はその塩と水酸化アルミニウムとを含有し、イブプロフェンが非晶質イブプロフェンであることを特徴とする複合体。
  2. 　イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去してなることを特徴とする請求項１記載の複合体。
  3. 　水酸化アルミニウムの吸油量が１ｍＬ／ｇ以上である請求項１又は２記載の複合体。
  4. 　請求項１～３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む粒状剤。
  5. 　請求項１～３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む粒状剤。
  6. 　請求項１～３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、ソーマチンとを含む錠剤。
  7. 　請求項１～３のいずれか１項記載の複合体又はこの複合体を含む複合体粒子と、メジアン径が３０μｍ未満のクロスポビドンとを含む錠剤。
  8. 　錠剤が、口腔内崩壊錠、口腔内溶解錠又はチュアブル錠である請求項６又は７記載の錠剤。
  9. 　イブプロフェン又はその塩と溶媒とからなるイブプロフェン溶液に、水酸化アルミニウムを分散させた後、溶媒留去することを特徴とする請求項１記載の複合体の製造方法。
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