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WO2010106270A1 - Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2010106270A1
WO2010106270A1 PCT/FR2010/050448 FR2010050448W WO2010106270A1 WO 2010106270 A1 WO2010106270 A1 WO 2010106270A1 FR 2010050448 W FR2010050448 W FR 2010050448W WO 2010106270 A1 WO2010106270 A1 WO 2010106270A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
treatment
methyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2010/050448
Other languages
English (en)
Inventor
Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Florence Medaisko
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to CN2010800121523A priority patent/CN102356084A/zh
Priority to MX2011009746A priority patent/MX2011009746A/es
Priority to BRPI1009497-0A priority patent/BRPI1009497A2/pt
Priority to RU2011141760/04A priority patent/RU2011141760A/ru
Priority to CA2755528A priority patent/CA2755528A1/fr
Priority to SG2011066842A priority patent/SG174432A1/en
Priority to AU2010224721A priority patent/AU2010224721A1/en
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Priority to US13/256,834 priority patent/US20120029027A1/en
Priority to EP10715933A priority patent/EP2408778A1/fr
Priority to KR1020117024140A priority patent/KR20120013325A/ko
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ / - [(6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-5-yl) -aryl-methyl] -heterobenzamide derivatives, to their preparation and their therapeutic application in the treatment of or the prevention of diseases involving glycine carriers Glyti.
  • R represents a hydrogen atom or a group chosen from (d-C 6 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl groups optionally substituted with one or more groups independently selected from one of other of the halogen atom, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy;
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen ( CrC 6 ) alkyl, hydroxy, halo- (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 ;
  • Het represents a heteroaryl group
  • R 2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen atoms, halo groups (CrC 6) alkyl, (Ci-C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • the compounds of formula (I) have 3 asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of diastereoisomers and enantiomers. These enantiomers including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), also form part of the invention.
  • Ct-Cz where t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example Ci--C 6 carbon chain which can have from 1 to 6 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; e.g.
  • dC 6 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, te / f-butyl, pentyl, hexyl; alkenyl, a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, for example comprising one or two ethylenic unsaturations, -alkoxy, a -O-alkyl group; hydroxy, -OH, alkyl-thio, alkyl-substituted sulfur; halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, haloalkyl, alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by halogen.
  • trifluoromethyl trifluoroethyl, pentafluoroethyl or heteroaryl groups
  • a 5 or 10-membered mono or bicyclic heteroaromatic group comprising from 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen and oxygen. and sulfur.
  • heteroaryl group By way of example of a heteroaryl group, mention may be made of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and triazine groups.
  • indole isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo [c] thiophen, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotri
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl or halo (C 1 -C 6 ) alkyl groups;
  • a second group of compounds is constituted by the compounds for which: Het represents an imidazole, isoxazole, indole, thiophene or pyridine group;
  • a third group of compounds is constituted by the compounds for which: R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio;
  • R1, Het and R1 being as defined above.
  • a fourth group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl or halo (C 1 -C 6 ) alkyl groups;
  • Het represents an imidazole, isoxazole, indole, thiophene or pyridine group;
  • R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, benzyl, (C 1 -C 6) groups; ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio.
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from fluorine atoms, methyl or trifluoromethyl groups;
  • Het represents an imidazole, isoxazole, indole, thiophene or pyridine group;
  • R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, chlorine atoms, methyl, methoxy, trifluoromethyl, methylthio, phenyl or benzyl groups.
  • the compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of Glyti glycine transporters, including an improved activity and safety profile.
  • the compounds of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom may also be prepared from compounds of general formula (I) in which R represents a protecting group which may be deprotected by hydrogenolysis.
  • the compounds of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom may also be prepared from compounds of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom or by alkylation with a hydrogen atom.
  • RX-type halide or mesylate wherein R is as defined above and X is a mesylate or a halogen atom, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile, or an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with a suitable aldehyde or ketone according to the methods known to those skilled in the art, or with a suitable epoxide derivative, according to the methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) in which the group R 1 is a phenyl group substituted by a hydroxyl may be obtained from the corresponding compound of general formula (I) substituted by a methoxy, using the methods known to man of the job.
  • the nitrile of formula (IVa) is reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (V), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature, for example at -70 ° C.
  • An imine is thus obtained which is in particular reduced diastereoselectively with a reducing agent such as sodium borohydride, in a protic solvent such as methanol to give the amine of general formula (IIa).
  • the amine (IIa) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the deprotected amine (Nb) (Scheme 2).
  • the chiral compounds of general formula (I) can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or by separation by chromatography on silica gel of the chiral diastereoisomers of the amine of formula general (IIa) then debenzylation, as described in Scheme 2.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the nitrile of formula (IVa) is prepared according to a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
  • the lithiated aryls of general formula (V) may be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or prepared by analogy with methods known to those skilled in the art.
  • Example 1 (Compound No. 2): N - [(6-Aza-bicyclo [3.2.1] oct-5-yl) -phenyl-methyl] - (2-methylsulfanyl) -nicotinamide.
  • An analytical sample is obtained by salification of the base with a solution of 2N hydrochloric ether and then trituration in ether.
  • reaction medium is then diluted with 10 ml of dichloromethane and then washed successively with water (5 ml), with 1N sodium hydroxide solution (5 ml) and with saturated sodium chloride solution (5 ml).
  • Table 2 gives the physical properties, melting points of the compounds of Table 1.
  • the column "m / z" informs the molecular ion (M + H + ) or (M + ) observed by mass spectrometry analysis of products, or by LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy ) performed on an Agilent LC-MSD Trap device in ESI positive mode, either by direct MS (Mass Spectroscopy) insertion on an Autospec M (EBE) device using the DCI-NH 3 technique or by using the technique of electronic impact on a Waters GCT device.
  • LC-MS Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • [ 14 C] glycine uptake is studied in SK-N-MC (human neuroepithelial cells) cells expressing the native human glyti transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound.
  • Cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 minutes of preincubation at 37 ° C.
  • Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the efficacy of the compound is determined by the IC 5 O, concentration of the compound which reduces by 50% the specific capture of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control batch and the batch which received the glycine at 10 mM.
  • the compounds of the invention, in this test, have an Cl 50 of the order of 0.1 to 10 ⁇ M.
  • Table 3 shows some examples of Cl 50 results for compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, disorders obsessive compulsive; for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine; pain ; sleep disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs of the glycine glycine transporter.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or of a salt, and in a mixture, if appropriate, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.
  • the unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories.
  • topical administration it is possible to envisage ointments, lotions and eye drops.
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, for example lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone), is added to the active ingredient, whether micronized or not; , hydroxypropyl methylcellulose, etc.), agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.
  • the capsules may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.
  • suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol are used.
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or aqueous-alcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

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Abstract

Composé de formule générale (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; - R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1- C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2, - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)- cycloalkyl-(C1C3)alkyle, phényl, benzyl, (C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6))alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2; - Het représente un groupe hétéroaryle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DÉRIVES DE Λ/-[(6-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-5-YL)-ARYL-METHYL]-
HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyti .
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (d- C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, hydroxy ;
- Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, hydroxy, halo-(Ci- C6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (CrC6)alkyle-SO, (Ci-C6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle,
(C3-C7)-cycloalkyl-(Ci-C3)alkyle, phényle, benzyle, (Ci-C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio,
(d-C6)alkyle-SO, (Ci-C6)alkyle-SO2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères et d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe d-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, te/f-butyle, pentyle, hexyle; alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques, - alcoxy, un groupe -O-alkyle ; hydroxy, un groupe -OH, alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoro-éthyle, pentafluoro-éthyle, groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10 chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo[c]thiophen, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tetrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine, thienotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle ou halo-(Ci-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
- R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkyle, phényle, benzyle, (CrC6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio;
R1 , Het et R1 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle ou halo-(Ci-C6)alkyle ;
Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkyle, phényle, benzyle, (Ci-C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de fluor, les groupes méthyle ou trifluorométhyle;
Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de chlore, les groupes méthyle, methoxy, trifluorométhyle, méthylthio, phényle ou benzyle.
Les combinaisons des groupes un à cinq définis ci-dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(5-méthyl-3-phényl)-isoxazole-4- carboxamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl-2-éthyl-5-méthoxy)-1 H- indole-3-carboxamide ; [(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1 /-/-indole-4-carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-méthyl)-1 H-imidazole-4- carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide et son chlorhydrate;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate.
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyti , notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit :
SCHEMA 1
Figure imgf000007_0001
(H)
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R et Ri sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe protecteur que l'on peut déprotéger par hydrogénolyse.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés, à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est un mésylate ou un atome d'halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile, soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou par une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier, soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe Ri est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
SCHEMA 2
Figure imgf000008_0001
Selon le schéma 2, on fait réagir le nitrile de formule (IVa), avec l'aromatique lithié de formule générale (V), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple à -700C. On obtient ainsi une imine qui est notamment réduite diastéréosélectivement avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'aminé de formule générale (lia). L'aminé (lia) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'aminé déprotégée (Nb) (Schéma 2).
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par séparation par chromatographie sur gel de silice des diastéréoisomères chiraux de l'aminé de formule générale (lia) puis débenzylation, comme décrit dans le schéma 2.
Le nitrile de formule (IVa) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258. Les aryles lithiés de formule générale (V) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M. N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin, - "décomp." signifie "décomposition",
- "ee" signifie excès énantiomérique ;
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse,
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (composé n°2) : Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2- méthylsulfanyl)-nicotinamide.
1.1 PhénvI-re-ffRVI-phénvI-éthvD-e-aza-bicvclorS^.iioct-δ-yli-méthylamine.
Dans un tricol de 100 ml sous argon, on place 1 g de 6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza- bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVa) (4,16 mmoles) à -700C dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 7,4 ml d'une solution 1 ,13M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (8,32 mmoles). On laisse pendant 2 heures et demie à -700C puis on hydrolyse à -20°C avec 15 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,79 g de borohydrure de sodium (20,8 mmoles) y est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'éther et 50 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,5 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 1 ,15 g de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]-méthylamine, mélange de 2 diastéréoisomères chiraux, sous forme d'huile. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,6-7,10 (m, 10H), 4,20 (2,5H), 3,60 (0,5 H), 3,3-3,0 (m, 1 ,5H), 2,60 (m, 0,5H) 2,4-2,0 (m, 3H),1 , 8-0,8 (m, 10H).
1.2 (6-Aza-bicyclo[3.2.11oct-5-yl)-phényl-méthylamine.
Dans une fiole de Parr, on place 4 g de composé de formule (lia) (12,5 mmoles) dans 80 ml de méthanol en présence d'une pointe de spatule d'hydroxyde de palladium à 20%, sous 4 atmosphères d'hydrogène à température ambiante pendant
6 heures.
Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et 20 ml d'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est lavée dans une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile qui peut être utilisée brute dans l'étape suivante.
Un échantillon analytique est obtenu par salification de la base avec une solution d'éther chlorhydrique 2N puis trituration dans l'éther.
PF = 215-225°C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,14 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,43 (m, 4H), 5,09 (s élargi, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,1 1 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,83 -1 ,37 (m, 8H).
1.3 Λ/-[(6-Aza-bicvclo[3.2.11oct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide Dans un ballon de 25 ml, on place 155 mg d'acide (2-méthylsulfanyl)-nicotinique (0,92 mmole), 124 mg d'hydroxybenzotriazole (0,92 mmole), 180 mg de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (0,92 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 200 mg (0,92 mmole) de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl- méthylamine en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 108 mg de Λ/-[(6- aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide sous forme de poudre.
RMN 1H (400 MHz1CDCI3) δ ppm 8,51 (dxd, J = 4,8 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H), 7,89 (dxd, J = 7,5 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (m, 3H), 7,34 -7,24 (m, 3H), 7,06 (m, 1 H), 4,98 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 1 ,79-1 ,27 (m, 8H). PF= 138-1400C
Les autres composés listés dans le tableau 1 sont obtenus suivant la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de l'aminé de formule (Nb).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne : - "Sels", « - » désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide : base),
- Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau, Dans les colonnes R, Ri et R2 :
- « Cl » signifie chlore,
- « CH3 » signifie méthyle, « C2H5 » signifie éthyle
- « OCH3 » signifie méthoxy,
- « Ph » signifie phényle, - « CF3 » signifie trifluorométhyle,
- dans la colonne « R2 », le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I),
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion des composés du tableau 1.
Dans le tableau 2 : la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.
TABLEAU 1
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
TABLEAU 2
Figure imgf000013_0002
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glvti natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyti natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI5O, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une Cl50 de l'ordre de 0,1 à 10 μM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de Cl50 pour des composés selon l'invention.
TABLEAU 3
Figure imgf000014_0001
Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés de l'invention selon la formule générale (I) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyti présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine giyti .
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans- eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (CrC6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, hydroxy ;
- Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (d- C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (CrC6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2,
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)- cycloalkyl-(Ci-C3)alkyle, phényl, benzyl, (d-C6)alcoxy, (d-C6)alkyle-thio, (CrC6)alkyle-SO ; (Ci-C6)alkyle-SO2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
- Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (d- C6)alkyle ou halo-(d-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que : - Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ; - R, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (d-C6)alkyle, phényle, benzyle, (d- C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio;
- R1 , Het et R1 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle ou halo-(Ci-C6)alkyle ;
Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ; R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(Ci-Ce)alkyle, (Ci-Ce)alkyle, phényle, benzyle, (d- C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 5, caractérisé en ce que :
Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de fluor, les groupes méthyle ou trifluorométhyle;
Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine ;
R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de chlore, les groupes méthyle, methoxy, trifluorométhyle, méthylthio, phényle ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(5-méthyl-3-phényl)-isoxazole-4- carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl-2-éthyl-5-méthoxy)-1 H- indole-3-carboxamide ;
[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1 -benzyl)-1 /-/-indole-4-carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-méthyl)-1 H-imidazole-4- carboxamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide et son chlorhydrate;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1 , réagit avec un composé de formule générale (III)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome de chlore et Het et R2 sont définis selon la revendication 1.
9. Composés de formule (II)
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R et R1 sont définis selon la revendication 1.
10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ou à la démence.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement de la douleur.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour le traitement des troubles du sommeil.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861076A1 (fr) * 2003-10-17 2005-04-22 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009013535A1 (fr) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab Dérivés de 2-azabicyclo(2,2,2)octane en tant que modulateurs du récepteur transporteur de type i de la glycine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861076A1 (fr) * 2003-10-17 2005-04-22 Sanofi Synthelabo Derives de n-heterocyclymethylbenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2009013535A1 (fr) * 2007-07-23 2009-01-29 Astrazeneca Ab Dérivés de 2-azabicyclo(2,2,2)octane en tant que modulateurs du récepteur transporteur de type i de la glycine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOWE III J A: "Novel inhibitors of the type 1 transporter of glycine (GlyT1) as antip", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 15, no. 11, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 1657 - 1662, XP002372471, ISSN: 1354-3776 *

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