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WO2010038765A1 - 新規ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法 - Google Patents

新規ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法 Download PDF

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WO2010038765A1
WO2010038765A1 PCT/JP2009/067008 JP2009067008W WO2010038765A1 WO 2010038765 A1 WO2010038765 A1 WO 2010038765A1 JP 2009067008 W JP2009067008 W JP 2009067008W WO 2010038765 A1 WO2010038765 A1 WO 2010038765A1
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natural ceramide
ceramide
derivative
natural
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辰佳 田中
一美 大黒
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Kaneka Corp
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a novel type I natural ceramide derivative and a method for producing the same.
  • Type I natural ceramide is present in a high proportion in the stratum corneum of human skin. However, particularly in the stratum corneum of patients with atopic dermatitis, it has been confirmed that the proportion of type I natural ceramide is significantly reduced. Type I natural ceramide is a component that plays an extremely important role in maintaining skin homeostasis, and has recently attracted attention as a moisturizing agent.
  • Patent Document 1 Those having a structure represented by the following are generally known (Patent Document 1).
  • the following formula (5) comprising phytosphingosine and ⁇ -acyloxy long chain carboxylic acid:
  • Patent Documents 1 and 2 Is also recognized as a type I natural ceramide by those skilled in the art (Patent Documents 1 and 2).
  • Patent No. 3782101 Special table hei 8-502961
  • type I natural ceramide has a structure represented by the formula (4).
  • obtaining and synthesizing this compound is difficult. Therefore, a compound comprising phytosphingosine represented by the above formula (5) and ⁇ -acyloxy long chain carboxylic acid, which is relatively easy to synthesize, is commercially available as natural ceramide I.
  • the compound represented by the formula (5) differs from the type I natural ceramide represented by the formula (4) in the number of hydroxyl groups in the sphingosine skeleton and the number of carbon atoms in the N-acyl group. Therefore, a method for synthesizing a type I natural ceramide having a structure closer to the above formula (4) at low cost and simply is demanded.
  • An object of the present invention is to provide a novel type I natural ceramide derivative having a structure closer to the formula (4) and a method for producing the same.
  • the present invention has the general formula (1):
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms).
  • the present invention also relates to a composition containing a novel type I natural ceramide derivative represented by the formula (1).
  • the present invention also relates to an external preparation for skin containing a novel type I natural ceramide derivative represented by the formula (1).
  • the present invention also relates to a humectant comprising a novel type I natural ceramide derivative represented by the formula (1).
  • the present invention is a method for producing a novel type I natural ceramide derivative represented by the above formula (1), wherein the general formula (2):
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, or .
  • hydrogen .R 3 is a ⁇ - acyloxy long chain fatty acid derivatives represented by the same) and the following formula (3):
  • a type I natural ceramide having a structure closer to that of the type I natural ceramide represented by the formula (4) can be easily synthesized. Moreover, the compatibility of ceramides can be remarkably improved by combining the obtained novel type I natural ceramide derivative and other ceramides in combination. Therefore, it becomes easy to prepare a composition containing ceramide such as a humectant and a cosmetic. Furthermore, it is possible to increase the storage stability of the composition.
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms and a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • substituents include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an amino group, a nitro group, a sulfonyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, an acyloxy group, and an alkoxy group.
  • Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 30 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and 1-hydroxypentadecyl. Group, dodecyl group, pentadecyl group, heptadecanyl group and the like.
  • Examples of the COR 3 group containing an adjacent carbonyl group include an octadecanoyl group, an oleinoyl group, a linoleyl group, and a linoleyl group.
  • Examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms include a benzyl group.
  • the COR 3 group containing an adjacent carbonyl group is an octadecanoyl group, an oleinoyl group, a linoleyl group, or a linoleyl group, and most preferably an adjacent group. It is an octadecanoyl group as a COR 3 group containing a carbonyl group.
  • the novel type I natural ceramide derivative represented by the formula (1) is represented by the general formula (2):
  • ⁇ -acyloxy long-chain fatty acid derivative (2) represented by the following formula (3):
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms.
  • Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, tert-butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, pentadecyl group, 1- Examples thereof include a hydroxypentadecyl group and a dodecyl group.
  • Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms include phenyl group, p-methoxyphenyl group, p-chlorophenyl group, p-nitrophenyl group, p-trifluoromethylphenyl group, and p-tolyl. Group, naphthyl group and the like.
  • Examples of the optionally substituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms include a benzyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a phenyl group, a p-nitrophenyl group, a p-trifluorophenyl group, a benzyl group, and hydrogen are preferable, and a p-nitrophenyl group and hydrogen are more preferable. Yes, most preferably hydrogen.
  • R 3 is the same as that in the formula (1).
  • the ⁇ -acyloxy long chain fatty acid derivative represented by the formula (2) is, for example, a bond between a ⁇ -hydroxy long chain fatty acid derivative having 15 carbon atoms synthesized by hydrolysis of pentadecanolide and an enamine derived from cyclododecanone.
  • a method of synthesizing by performing a reaction followed by ring-opening reaction and ketone reduction (Patent No.
  • a ⁇ -hydroxy long chain fatty acid ester derivative having 15 carbon atoms synthesized by hydrolysis of pentadecanolide, and also synthesized from pentadecanolide Can be synthesized according to a method of synthesizing by coupling a Grignard reagent prepared from the ⁇ -hydroxy- ⁇ -haloalkane derivative in the presence of a copper catalyst (Japanese Patent No. 2618283).
  • the dihydrosphingosine represented by the above formula (3) may be one having an amino group free or a salt thereof.
  • the salt include inorganic salts such as hydrochloride and sulfate, organic salts such as methanesulfonate, p-toluenesulfonate, acetate, trifluoroacetate, mandelate, tartrate, and lactate. Can be mentioned. Preferably, it is free or hydrochloride.
  • the dihydrosphingosine represented by the formula (3) can be synthesized by an existing method. For example, it can be obtained by reducing (2R, 3R) -2-acetamino-3-hydroxyalkanoic acid ester with sodium borohydride and then hydrolyzing it according to Japanese Patent No. 3797955.
  • Dihydrosphingosine is usually used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the ⁇ -acyloxy long chain fatty acid derivative (2).
  • activator examples include pivalic acid chloride, isobutyroyl chloride, isopropyloyl chloride, trichloroacetic acid chloride, acetyl chloride and other acid chlorides, methyl chloroformate, t-butyl chloroformate, isoptyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and the like.
  • Chloroformate ester methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, sulfonic acid chloride such as benzenesulfonyl chloride, DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide ) Or carbodiimides such as hydrochloride of EDC.
  • the activator is usually used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the ⁇ -acyloxy long chain fatty acid derivative (2).
  • carbodiimide When carbodiimide is used as an activator, it is generally used in the synthesis of peptides such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), etc.
  • An additive may coexist.
  • the additive is usually used in an amount of 1 equivalent or more, preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the ⁇ -acyloxy long chain fatty acid derivative (2).
  • the base used may be an inorganic base or an organic base.
  • Examples of the inorganic base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, and barium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, and barium hydroxide
  • carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate.
  • a tertiary amine is preferred as the organic base.
  • Tertiary amines include trialkylamines having 1 to 12 carbon atoms such as trimethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N.I.
  • Tertiary amines consisting of alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as N-dimethylaminopyridine and phenyl groups; nitrogen-containing organic bases such as pyridine, picoline, lutidine; N, N, N, N-tetramethyl-1, N, N, having 1 to 10 carbon atoms such as 2-ethylenediamine, N, N, N, N-tetramethyl-1,3-propanediamine, N, N, N, N-tetramethyl-1,6-hexanediamine Examples thereof include N, N-tetramethyl ⁇ , ⁇ -alkyldiamine. These amines may be used alone or in combination. In particular, triethylamine is preferable from the viewpoint of economy.
  • the base is usually used in an amount of 1 equivalent or more with respect to the ⁇ -acyloxy long chain fatty acid derivative (2), preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction solvent used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polarities such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphate triamide, and the like.
  • aprotic polarities such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphate triamide, and the like.
  • Solvent Hydrocarbon solvents such as hexamethylbenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; chlorobenzene, methylene chloride, chloroform Halogen solvents such as 1,1,1-trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol, ethanol, isopropanol, Nord, alcohols octanol; and water. These may be used alone or in combination of two or more. Of these, a halogen-based solvent having high solubility in the ⁇ -acyloxy long-chain fatty acid derivative (2) is preferable, and chlorobenzene is
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 to 120 ° C., preferably ⁇ 10 to 80 ° C. More preferably, it is 0 to 80 ° C.
  • a general post-treatment may be performed in order to obtain a product from the reaction solution.
  • water or the like is added to the reaction solution after completion of the reaction, and an extraction operation is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane, or the like.
  • the target compound is obtained by distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure. Further, after completion of the reaction, the same operation may be performed after the reaction solvent is distilled off by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product thus obtained is almost pure, but purification may be carried out by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, column chromatography, etc. to further increase the purity.
  • the product may be obtained by a method of crystallizing by adding a poor solvent such as hexane to the reaction solution and cooling it as it is without performing the above-described post-treatment step.
  • a poor solvent such as hexane
  • novel type I natural ceramide derivative synthesized in this manner can be used by blending it with a composition such as a moisturizer, a skin external preparation such as a cosmetic.
  • novel type I natural ceramide derivative may be blended alone in a composition such as a skin external preparation or in combination with other ceramides.
  • ceramides are compounds having high crystallinity and generally having a high melting point of 100 ° C. or higher.
  • due to its specific amphiphilic structure it has a feature of extremely low solubility in most oil-soluble and / or water-soluble samples. Therefore, it is difficult to prepare a ceramide-containing emulsion, and even if an emulsion can be prepared, its stability is low, and there is a problem that ceramide is precipitated by long-term storage. .
  • the present inventors have found that by adding a small amount of the novel type I natural ceramide derivative according to the present invention to other ceramides, the compatibility of the ceramides is remarkably improved and emulsification and formulation can be facilitated. It is what I found.
  • ceramides are not particularly limited, and examples thereof include natural ceramides of type II to VII, plant-derived ceramides, and pseudo-type ceramides.
  • Natural ceramides of types II to VII are compounds in which sphingosine, dihydrosphingosine, phytosphingosine or sphingadienin is amidated.
  • Specific examples of the structure include, for example, JournalJof Lipid Research 1983, 24, 759, Examples include compounds described in Journal-of-Lipid Research, 1994, 35, 2069, JP-A 2007-191443, and the like.
  • ceramide I examples include ceramide I, ceramide III, ceramide IIIA, ceramide IIIB, ceramide IIIC, ceramide VI (manufactured by Cosmo Farm), ceramide TIC-001 (manufactured by Takasago Incense), ceramide II (Quest International).
  • plant-derived ceramides examples include wheat-derived materials, konjac-derived materials, soybean-derived materials, corn-derived materials, mushroom-derived materials, rice-derived materials, and the like.
  • the pseudo-ceramide is not particularly limited.
  • hydroxyethyl palmityloxyhydroxypropylpartamide (ceramide SL), trihydroxypartamide hydroxypropyl myristyl ether (ceramide H03), N- (hexadecyloxyhydroxypropyl) -N—
  • examples thereof include hydroxyethyl decanamide, N- (hexadecyloxyhydroxypropyl) -N-hydroxyethyl hexadecanamide and the like.
  • natural ceramides are preferred, type II natural ceramides and type III natural ceramides are more preferred, and type II natural ceramides are most preferred. These other ceramides may be used alone or in combination of two or more.
  • the other ceramides can be blended at an arbitrary ratio, but preferably the weight ratio of the novel type I natural ceramide derivative to the other ceramide is 0.1: 99.9 to 50.0: 50.
  • the range is 0, more preferably 1.0: 99.0 to 20.0: 80.0, and particularly preferably 5.0: 95.0 to 20.0: 80.0.
  • a sample generally used when preparing cosmetics or the like may be used.
  • lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol
  • higher alcohols such as isostearyl alcohol, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol and behenyl alcohol
  • polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol Long-chain fatty acids such as stearic acid, isostearic acid, palmitic acid, lanolinic acid
  • paraffin liquid paraffin And hydrocarbons such as squalane.
  • lower alcohols, higher alcohols, long chain fatty acids, and long chain fatty acid esters are preferred.
  • the weight is preferably 1 to 100,000 times, more preferably 1 to 10,000 times the weight of the novel type I natural ceramide derivative.
  • the temperature at the time of compatibility is not particularly limited, it is usually preferable to carry out at 100 ° C. or less in order to carry out without requiring special equipment. More preferably, it is 90 degrees C or less.
  • the blending order and the like may be set as appropriate according to the type of sample used.
  • Example 5 Compatibility test In a test tube, a type II natural ceramide (manufactured by Takasago Inc., TIC-001), a novel type I natural ceramide obtained in Example 6 below and each sample were mixed 45: 5: The mixture was mixed at a weight ratio of 50 and stirred in a constant temperature bath at 70 ° C. After 20 minutes, it was visually evaluated whether the contents were in a dissolved state. Subsequently, the same evaluation was carried out in a thermostatic bath at 75, 80, 85, 90, 95, and 100 ° C. The results are shown in Table 1.

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Abstract

　本願は、スフィンゴシンとω－アシルオキシ長鎖カルボン酸とからなるＩ型天然セラミドにより近い構造を有する新規Ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法を提供することを課題とする。この課題は、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体とジヒドロスフィンゴシンまたはその塩とを反応させることにより解決される。このようにして得られた新規Ｉ型天然セラミド誘導体は、他のセラミドを組み合わせて配合することで、セラミド類の相溶性を著しく向上させることができ、保湿剤や化粧料といったセラミドを含有する組成物の調製が容易になるばかりでなく、組成物の保存安定性を高めることが可能である。

Description

新規Ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法
　本願発明は、新規Ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法に関する。
　Ｉ型天然セラミドは、人の皮膚角質層中に高い割合で存在している。しかし、特にアトピー性皮膚炎の患者の角質層中においては、Ｉ型天然セラミドの割合が著しく低下することが確認されている。Ｉ型天然セラミドは、皮膚の恒常性を保つ上で極めて重要な役割を果たす成分であって、近年、保湿剤として注目を集めている。
　Ｉ型天然セラミドとしては、スフィンゴシンとω－アシルオキシ長鎖カルボン酸とがアミド結合を介して結合した下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表された構造を有するものが一般的に知られている（特許文献１）。またフィトスフィンゴシンとω－アシルオキシ長鎖カルボン酸とからなる下記式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表されたセラミド誘導体も、当業者の間では、Ｉ型天然セラミドとして認知されている（特許文献１，２）。
特許第３７８２１０１号 特表平８－５０２９６１号
　Ｉ型天然セラミドは、前記式（４）で表される構造を有することが一般的に知られている。しかし、この化合物の入手および合成は困難である。従って、比較的合成が容易な前記式（５）で表されるフィトスフィンゴシンとω－アシルオキシ長鎖カルボン酸とからなる化合物が、天然型セラミドＩとして市販されている。しかしながら、前記式（５）で表される化合物は、前記式（４）で表されるＩ型天然セラミドと比較して、スフィンゴシン骨格の水酸基の数、及びＮ－アシル基部位の炭素数が異なり、より前記式（４）に近い構造をもつＩ型天然セラミドを安価に、且つ簡便に合成する方法が求められている。
　本発明の課題は、より前記式（４）に近い構造を有する新規Ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは鋭意検討を行った結果、前記式（４）により近い構造をもつ新規Ｉ型天然セラミド誘導体およびその製造方法を見出した。
　即ち、本願発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ３は炭素数１～３０の置換もしくは無置換のアルキル基、または炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体に関する。
　また、本願発明は、前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体を含有する組成物に関する。
　また、本願発明は、前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体を含有する皮膚用外用剤に関する。
　また、本願発明は、前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体を含有することを特徴とする保湿剤に関する。
　さらに、本願発明は、前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体の製造方法であって、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１は炭素数１～１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６～２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、または水素を表す。Ｒ３は前記と同じ。）で表されるω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体と、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表されるジヒドロスフィンゴシンまたはその塩とを反応させることを特徴とする製造方法に関する。
　本発明にかかる方法によれば、前記式（４）で表されるＩ型天然セラミドにより近い構造を有するＩ型天然セラミドを容易に合成することができる。また、得られた新規Ｉ型天然セラミド誘導体と他のセラミドを組み合わせて配合することで、セラミド類の相溶性を著しく向上させることができる。従って、保湿剤や化粧料といったセラミドを含有する組成物の調製が容易になる。更には、組成物の保存安定性を高めることが可能である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　まず、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体について説明する。
　前記式（１）中、Ｒ３は炭素数１～３０の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。置換基としては、例えばアルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン原子、水酸基、アシルオキシ基、アルコキシ基等が挙げられる。
　置換されていてもよい炭素数１～３０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－ヒドロキシペンタデシル基、ドデシル基、ペンタデシル基、ヘプタデカニル基等が挙げられる。また、隣接するカルボニル基を含むＣＯＲ３基として、オクタデカノイル基、オレイノイル基、リノーレイル基、リノレイル基等があげられる。
　置換されていてもよい炭素数７～２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基等があげられる。
　このうち、好ましくは無置換のアルキル基であり、さらに好ましくは、隣接するカルボニル基を含むＣＯＲ３基として、オクタデカノイル基、オレイノイル基、リノーレイル基、リノレイル基であり、最も好ましくは、隣接するカルボニル基を含むＣＯＲ３基としてオクタデカノイル基である。
　次に、前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体の製造方法について説明する。
　前記式（１）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体は、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
表されるω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（以下、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）と称する場合がある）と下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるジヒドロスフィンゴシンまたはその塩とを反応させることにより得られる。
　前記式（２）において、Ｒ１は炭素数１～１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６～２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、または水素を表す。置換基としては、Ｒ３と同様のものが挙げられる。
　置換されていてもよい炭素数１～１８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ペンタデシル基、１－ヒドロキシペンタデシル基、ドデシル基等があげられる。
　置換されていてもよい炭素数６～２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－ニトロフェニル基、ｐ－トリフルオロメチルフェニル基、ｐ－トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
　置換されていてもよい炭素数７～２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基等があげられる。
　中でも好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フェニル基、ｐ－ニトロフェニル基、ｐ－トリフルオロフェニル基、ベンジル基、水素であり、さらに好ましくはｐ－ニトロフェニル基、水素であり、最も好ましくは水素である。
　前記式（２）において、Ｒ３は前記式（１）の場合と同様である。
　前記式（２）で表されるω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体は、例えば、ペンタデカノリドの加水分解により合成した炭素数１５のω－ヒドロキシ長鎖脂肪酸誘導体と、シクロドデカノンより誘導したエナミンとの結合反応を行い、その後開環反応およびケトン還元を行うことにより合成する方法（特許第3782102号）、ペンタデカノリドの加水分解により合成した炭素数１５のω－ヒドロキシ長鎖脂肪酸エステル誘導体と、同じくペンタデカノリドより合成したω－ヒドロキシ－α－ハロアルカン誘導体より調製したグリニヤール試薬とを銅触媒存在下においてカップリングさせて合成する方法（特許第2618283号）、等に従い合成することができる。
　前記式（３）で表されるジヒドロスフィンゴシンは、アミノ基がフリーのものを用いても良いし、その塩を用いても良い。塩としては例えば、塩酸塩、硫酸塩等の無機塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機塩等が挙げられる。好ましくはフリーのもの、または塩酸塩である。
　前記式（３）で表されるジヒドロスフィンゴシンは、既存の方法にて合成することが可能である。例えば、特許第3797695号に従い、（２Ｒ，３Ｒ）－２－アセトアミノ－３－ヒドロキシアルカン酸エステルを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、その後これを加水分解することで取得することができる。
　次に、反応条件について説明する。
　ジヒドロスフィンゴシンは、通常、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１～１０当量であり、さらに好ましくは１～３当量である。
　本反応においては、Ｒ１が水素である場合は、活性化剤を共存させるのが反応促進の点で好ましい。
　活性化剤としては、例えば、ピバリン酸クロリド、イソブチロイルクロリド、イソプロピロイルクロリド、トリクロロ酢酸クロリド、アセチルクロリド等の酸クロリド、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ｔ－ブチル、クロロギ酸イソプチル、クロロギ酸イソプロピル等のクロロギ酸エステル、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホン酸クロリド、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはＥＤＣの塩酸塩等のカルボジイミド等が挙げられる。
　活性化剤は、通常、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１～１０当量であり、さらに好ましくは１～５当量である。
　活性化剤としてカルボジイミドを用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のペプチド合成等で一般的に使用される添加剤を共存させても良い。
　添加剤は、通常、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１～１０当量であり、さらに好ましくは１～５当量である。
　本反応においては、さらに、塩基を共存させると反応が促進するため好ましい。
　用いる塩基は、無機塩基であっても良いし、有機塩基であっても良い。
　無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。
　有機塩基としては第三級アミンが好ましい。
　第三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなど炭素数１～１２のトリアルキルアミンや、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ－ジメチルアミノピリジンなどの炭素数１～４のアルキル基とフェニル基からなる第三級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基；Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル－１，２－エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル－１，３－プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル－１，６－ヘキサンジアミンなど炭素数１～１０のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルα，ω－アルキルジアミンなどが挙げられる。これらのアミンは単独で用いても良いし、複数を組み合わせて使用しても良い。特に、経済性の観点からトリエチルアミンが好ましい。
　塩基は、通常、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）に対して１当量以上使用すればよく、好ましくは１～１０当量であり、さらに好ましくは１～５当量である。
　反応に用いる反応溶媒としては、特に限定されるものではなく、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノール等のアルコール；水などが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。このうち、ω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体（２）に対する溶解度が高いハロゲン系溶媒が好ましく、さらに好ましくはクロロベンゼンである。
　反応温度は、通常－２０～１２０℃の範囲内であり、好ましくは－１０～８０℃である。さらに好ましくは０～８０℃である。
　反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水等を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。
　このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
　また、上述の後処理工程を行うことなく、ヘキサン等の貧溶媒を反応液に添加し、そのまま冷却することで結晶化させる方法で生成物を取得しても良い。
　このようにして合成した新規Ｉ型天然セラミド誘導体は、保湿剤、化粧料等の皮膚用外剤等の組成物に配合して、使用することができる。
　新規Ｉ型天然セラミド誘導体は、単独で皮膚用外剤等の組成物に配合しても良いし、その他のセラミド類と組み合わせて配合しても良い。
　ここで、皮膚用外剤等の組成物にセラミド類を使用する際には、一般的には、セラミド含有乳化物として使用される。しかし、セラミド類は結晶性が高く、一般的に１００℃以上の高い融点を有する化合物である。また、その特異的な両親媒性の構造により、ほとんどの油溶性及び／又は水溶性試料に対して溶解度が極めて低いという特徴をもっている。従って、セラミド含有乳化物の調製は困難であり、また乳化物が調製できたとしても、その安定性が低く、長時間の保存によって、セラミドが析出してしまうなどの問題点を有していた。しかし、本発明者らは、本発明に係る新規Ｉ型天然セラミド誘導体をその他のセラミド類に少量配合することで、セラミド類の相溶性が著しく向上し、乳化、製剤化が容易となることを見出したものである。
　その他のセラミド類としては、特に限定しないが、例えばII型～VII型の天然セラミド、植物由来のセラミド、擬似型のセラミド等が挙げられる。
　II型～VII型の天然セラミドは、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化された化合物であり、具体的な構造としては、例えば、Journal of Lipid Research 1983, 24, 759、Journal of Lipid Research 1994, 35, 2069、特開2007-191443等に記載の化合物が挙げられる。
　天然型セラミドの市販のものとしては、セラミドＩ、セラミドIII、セラミドIIIＡ、セラミドIIIＢ、セラミドIIIＣ、セラミドVI（以上、コスモファーム社製）、セラミドＴＩＣ－００１（高砂香料製）、セラミドII（Quest International社製）等が挙げられる。
　植物由来のセラミドとしては、例えば小麦由来物、こんにゃく由来物、大豆由来物、とうもろこし由来物、キノコ類由来物、米由来物等が挙げられる。
　擬似セラミドとしては、特に限定しないが、例えばヒドロキシエチルパルミチルオキシヒドロキシプロピルパルタミド(セラミドＳＬ)、トリヒドロキシパルタミドヒドロキシプロピルミリスチルエーテル（セラミドＨ０３）、Ｎ－（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）－Ｎ－ヒドロキシエチルデカナミド、Ｎ－（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）－Ｎ－ヒドロキシエチルヘキサデカナミド等が挙げられる。
　中でも好ましくは天然型セラミドであり、さらに好ましくはII型天然セラミド、III型天然セラミドであり、最も好ましくはII型天然セラミドである。またこれらその他のセラミド類は単独で用いても良いし、２つ以上を混合して用いても良い。
　その他のセラミド類は任意の割合で配合することができるが、好ましくは新規Ｉ型天然セラミド誘導体と、その他のセラミド類との重量比が、０．１：９９．９～５０．０：５０．０の範囲であり、さらに好ましくは１．０：９９．０～２０．０：８０．０であり、特に好ましくは５．０：９５．０～２０．０：８０．０である。
　これらセラミド類を相溶する際に用いられる試料は、一般的に化粧料等の調製の際に用いられる試料を使用すれば良い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール等の低級アルコール類；イソステアリルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール類；グリセリン、１，３－ブタンジオール等の多価アルコール類；ステアリン酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ラノリン酸等の長鎖脂肪酸類；これら長鎖脂肪酸の低級エステル類、長鎖脂肪酸の高級エステル類、長鎖脂肪酸の多価アルコールエステル類；パラフィン、流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素類等が挙げられる。このうち、好ましくは低級アルコール類、高級アルコール類、長鎖脂肪酸類、長鎖脂肪酸エステル類である。これら試料は単独で用いても良いし、２つ以上の試料を組み合わせて使用しても良い。もちろん、上記以外の成分を含んでいてもよい。
　相溶時に用いる試料の使用量は、目的に応じて適宜設定すればよく、任意の割合で使用できる。好ましくは新規Ｉ型天然セラミド誘導体に対して、１～１０００００倍重量であり、さらに好ましくは１～１００００倍重量である。
　相溶時の温度は特に限定しないが、特殊な設備を必要とすることなく実施するためには、通常１００℃以下で行うことが好ましい。さらに好ましくは９０℃以下である。
　また、配合順序等については、用いる試料の種類に応じて適宜設定すればよい。
　以下に例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（比較例１～５）相溶性試験
　試験管内にII型天然セラミドと各試料とを５０：５０の重量比で混合し、７０℃の恒温槽内で攪拌を実施した。２０分経過後、目視にて内容物が溶解状態か否かを評価した。引き続き、同評価を７５、８０、８５、９０、９５、１００℃の恒温槽内で実施した。結果を表１に示す。
　（実施例１～５）相溶性試験
　試験管内にII型天然セラミド（高砂香料製、ＴＩＣ－００１）と以下の実施例６で得られた新規Ｉ型天然セラミドと各試料とを４５：５：５０の重量比で混合し、７０℃の恒温槽内で攪拌を実施した。２０分経過後、目視にて内容物が溶解状態か否かを評価した。引き続き、同評価を７５、８０、８５、９０、９５、１００℃の恒温槽内で実施した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　新規Ｉ型天然セラミドをII型天然セラミドに配合することにより、相溶性が著しく高まり、融点が低下したことがわかる。
　（実施例６）新規Ｉ型天然セラミドの製造方法
　３０－ステアロイルオキシトリアコンタン酸（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ジヒドロスフィンゴシン塩酸塩（４８．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏ）、トリエチルアミン（２８．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３５．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１７．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３ｍＬ）懸濁液を、バス温を４０℃として、６時間加熱攪拌を行った。同温にて反応液に２－プロパノール(３ｍＬ)を添加した後、放冷し、内温を２１℃とした。ろ別操作により固体を取得し、続いて減圧乾燥（４０℃／１ｍｍＨｇ）して、表題化合物を得た（８６．６ｍｇ、収率：８９．５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ＝４：１／ｐｐｍ）：δ０．８８（ｔ，６Ｈ），１．１１－１．３１（ｍ，１０４Ｈ），１．５１－１．６４（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７７－３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）。

Claims (11)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ３は炭素数１～３０の置換もしくは無置換のアルキル基、または炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表される新規Ｉ型天然セラミド誘導体。
  2. 　請求項１記載の新規Ｉ型天然セラミド誘導体を含有する組成物。
  3. 　更に、その他のセラミド類を含有することを特徴とする請求項２記載の組成物。
  4. 　新規Ｉ型天然セラミド誘導体とその他のセラミド類との重量比が１：９９～２０：８０である請求項３記載の組成物。
  5. 　新規Ｉ型天然セラミド誘導体と、その他のセラミド類との重量比が５：９５～２０：８０である請求項４記載の組成物。
  6. 　その他のセラミド類が天然型セラミドである請求項３～５のいずれかに記載の組成物。
  7. 　天然型セラミドがII型天然セラミド及び／又はIII型天然セラミドである請求項６記載の組成物。
  8. 　天然型セラミドがII型天然セラミドである請求項７記載の組成物。
  9. 　請求項２～８のいずれかに記載の組成物を含む皮膚用外剤用。
  10. 　請求項２～８のいずれかに記載の組成物を含む保湿剤。
  11. 　請求項１記載の新規Ｉ型天然セラミド誘導体の製造方法であって、
    一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１は炭素数１～１８の置換もしくは無置換のアルキル基、炭素数６～２０の置換もしくは無置換のアリール基、炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基、または水素を表す。Ｒ３は炭素数１～３０の置換もしくは無置換のアルキル基、または炭素数７～２０の置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）で表されるω－アシルオキシ長鎖脂肪酸誘導体と、
    下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表されるジヒドロスフィンゴシンまたはその塩とを反応させることを特徴とする製造方法。
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