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WO2010026882A1 - 脱臭化水素化抑制剤 - Google Patents

脱臭化水素化抑制剤 Download PDF

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WO2010026882A1
WO2010026882A1 PCT/JP2009/064643 JP2009064643W WO2010026882A1 WO 2010026882 A1 WO2010026882 A1 WO 2010026882A1 JP 2009064643 W JP2009064643 W JP 2009064643W WO 2010026882 A1 WO2010026882 A1 WO 2010026882A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
dehydrobromination
compound
ethyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/064643
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健次 田中
啓文 椎木
博将 山本
瑞季 高橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
Priority to JP2010527751A priority Critical patent/JP5553759B2/ja
Priority to CN2009801294692A priority patent/CN102112444A/zh
Publication of WO2010026882A1 publication Critical patent/WO2010026882A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a dehydrobromination inhibitor that suppresses the reaction of elimination of hydrogen bromide from methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate. , A mixture of the compound and the dehydrobromination inhibitor, and a method for storing the compound using the dehydrobromination inhibitor.
  • Methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate has an excellent therapeutic effect on type 2 diabetes caused by insufficient action of insulin It is an important compound as an intermediate raw material for the production of the therapeutic agent 5- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione hydrochloride.
  • the methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (hereinafter also referred to as the compound represented by the formula (1)) is represented by the formula ( It is a very important compound as an intermediate raw material of 5- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione hydrochloride represented by 4).
  • an object of the present invention is to suppress the dehydrobromination reaction of methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (1) There is to do.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above problems.
  • at least one compound selected from the group consisting of ester compounds and ketone compounds is converted into 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) represented by the formula (1).
  • 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) represented by the formula (1) By coexisting with methyl ethoxy] phenyl ⁇ propionate, it was found that the dehydrobromination of the compound represented by the formula (1) can be suppressed, and the present invention has been completed.
  • the first invention of the present invention comprises at least one compound selected from the group consisting of ester compounds and ketone compounds, represented by the following formula (1):
  • the dehydrobromination inhibitor further improves the dehydrobromination effect by further containing an acid.
  • the second present invention relates to methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (1), an ester compound and a ketone compound.
  • a compound represented by the formula (1) which can be stored for a long period of time by suppressing the dehydrobromination of the compound represented by the formula (1) by coexisting with at least one compound selected from the group consisting of This is a storage method.
  • the dehydrobromination inhibition action is further improved by further coexisting an acid.
  • At least one compound selected from the group consisting of an ester compound excluding ethyl acetate and an acrylate ester, and a ketone compound, and 2-bromo-3- ⁇ 4- A mixture of methyl [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate. This mixture suppresses dehydrobromination of the compound represented by the formula (1) and can be stored for a long time.
  • the above mixture may be a mixture further containing an acid.
  • the mixture is an ester compound, which will be described later, but excludes ethyl acetate used for extraction and acrylic acid ester used as a raw material.
  • the present invention comprises methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (1), an ester compound and a ketone compound.
  • dehydrobromination of the compound represented by the formula (1) can be suppressed. Therefore, long-term storage of the compound represented by the formula (1) becomes possible.
  • the yield of 5- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] benzyl ⁇ thiazolidine-2,4-dione hydrochloride represented by the formula (4) can also be improved.
  • the coexistence of an acid enables further long-term storage of the compound represented by the formula (1).
  • the present invention has a very high industrial utility value.
  • dehydrobromination refers to methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the above formula (1). It means that hydrogen bromide is eliminated and an enone form represented by the above formula (9) is obtained. Suppressing dehydrobromination refers to suppressing the production of an enone represented by the above formula (9).
  • the dehydrobromination inhibitor of the present invention is effective for the compound of formula (1) having a purity of 100%.
  • the present invention is not limited to this, and is also effective for a crude product containing 30% or more of the compound represented by the formula (1) obtained according to the method of the reaction formula (A).
  • the purity of the compound represented by the formula (1) is preferably 30% to 100% as described above.
  • the purity is more preferably 40% to 100% so that the effect of suppressing dehydrobromination can be exhibited.
  • the purity of the compound represented by the formula (1) targeted by is preferably 40% to 85%, more preferably 45% to 80%.
  • the purity of the compound shown by Formula (1) shows the value of the peak area% measured using the high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the main by-product generated when the compound represented by the formula (1) is produced is 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) represented by the following formula (10). ) Ethoxy] bromobenzene.
  • the first invention of the present invention is 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5) represented by the formula (1), which comprises at least one compound selected from the group consisting of ester compounds and ketone compounds. -Ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ dehydrobromide inhibitor of methyl propionate.
  • At least one compound selected from the group consisting of an ester compound and a ketone compound may be simply referred to as a dehydrobromination inhibitor.
  • ester compound As the ester compound used in the present invention, an ester compound of a reagent or an industrial raw material can be used without any limitation.
  • the ester compound may be a product obtained as a reagent or an industrial raw material and further purified by an operation such as distillation.
  • ester compound examples include formic acid esters having 1 to 5 carbon atoms, acetic acid esters having 2 to 9 carbon atoms, propionic acid esters having 3 to 7 carbon atoms, butyric acid esters having 4 to 8 carbon atoms, and benzoic acid having 7 to 13 carbon atoms.
  • Esters and lactones having 5 to 6 carbon atoms are preferred.
  • acetates having 2 to 9 carbon atoms are preferable.
  • carbon number of the said ester compound is the number remove
  • ester compound examples include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, butyl formate, isobutyl formate, pentyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, sec-butyl acetate.
  • Pentyl acetate isopentyl acetate, 3-methoxybutyl acetate, sec-hexyl acetate, 2-ethylbutyl acetate, 2-ethylhexyl acetate, cyclohexyl acetate, benzyl acetate, methyl propionate, ethyl propionate, propyl propionate, butyl propionate, Pentyl propionate, isopentyl propionate, methyl butyrate, ethyl butyrate, butyl butyrate, isopentyl butyrate, methyl benzoate, ethyl benzoate, propyl benzoate, butyl benzoate, isopentyl benzoate, benzoic acid Jill, ⁇ - butyrolactone, such as ⁇ - caprolactone.
  • methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, and isobutyl acetate are particularly preferable because they are easy to handle and highly effective in suppressing dehydrobromination.
  • ketone compound As a ketone compound used in the present invention, a reagent or an industrial raw material ketone compound can be used without any limitation.
  • the ketone compound obtained as a reagent or an industrial raw material may be further purified by an operation such as distillation.
  • the ketone compound is preferably an aliphatic ketone having 3 to 9 carbon atoms, an aliphatic cyclic ketone having 6 to 9 carbon atoms, an aromatic ketone, or the like.
  • ketone compound examples include acetone, methyl ethyl ketone, 2-pentanone, 3-pentanone, 2-hexanone, methyl isobutyl ketone, 2-heptanone, 4-heptanone, diisobutyl ketone, acetonyl acetone, mesityl oxide, phorone, Examples include isophorone, cyclohexanone, methylcyclohexanone, and acetophenone.
  • ketone compounds acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, and methylcyclohexanone are preferable because they are easy to handle and have a high dehydrobromination effect.
  • ester compounds and ketone compounds can be used alone or in combination of two or more as required.
  • the amount of the dehydrobromination inhibitor of the present invention is not particularly limited, but the compound 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-) represented by the formula (1) is not limited. Preferably, the amount is such that methyl pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate can be completely dissolved.
  • the amount of the dehydrobromination inhibitor used is ( The amount is preferably 0.1 to 200 parts by weight, more preferably 3 to 100 parts by weight, and particularly preferably 5 to 50 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the compound 1).
  • the said dehydrobromination inhibitor can mix
  • limiting in particular in a compounding quantity In order to suppress dehydrobromination more reliably, 100 mass parts or less are preferable with respect to 100 mass parts of ester compounds or ketone compounds, and 10 mass parts or less are more preferable.
  • the dehydrobromination inhibitor can further contain an acid.
  • the dehydrobromide inhibitor further contains an acid, whereby the compound 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propion represented by the formula (1)
  • the effect of suppressing the dehydrobromination of methyl acid becomes higher.
  • a reagent or an industrial raw material can be used without any limitation.
  • the acid obtained as a reagent or industrial raw material may be further purified by an operation such as distillation.
  • acids include mineral acids, organic acids, and heteropoly acids. Specific examples include mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, nitrous acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and hydrobromic acid, and carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, and benzoic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, nitrous acid, sulfuric acid, sulfurous acid, and hydrobromic acid
  • carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, and benzoic acid.
  • carboxylic acids having 1 to 3 carbon atoms such as formic acid, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid are preferable in view of ease of handling.
  • the amount of the acid used is not particularly limited, but it is represented by the formula (1) in consideration of the dehydrobromination effect of the compound represented by the formula (1), the suppression efficiency with respect to the amount used, and the like.
  • the amount is preferably 0.01 to 2 mol, more preferably 0.05 to 1 mol, particularly preferably 0.05 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound. That is, the amount of the acid used is preferably from 1 to 200 mol%, more preferably from 5 to 100 mol%, particularly preferably from 5 to 50 mol%, based on the compound represented by the formula (1).
  • the second aspect of the present invention relates to methyl 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (1), an ester compound and a ketone compound.
  • This is a method for preserving a compound represented by the formula (1) in which at least one compound selected from the group (dehydrobromination inhibitor) coexists.
  • the dehydrobromination of the compound represented by formula (1) is suppressed, This is a method for stably storing the compound represented by 1) for a long period of time. In the above storage method, the effect of suppressing dehydrobromination can be enhanced by further coexisting an acid as necessary.
  • the term “storage” refers to the synthesis of the compound represented by the formula (1) and then leaving it for a relatively long time for the purpose of use in the next step. Therefore, when the compound represented by the formula (1) obtained by synthesis is immediately treated by an operation such as extraction, or when it is used for the reaction in the next step within a relatively short time, it is used in the present invention. Not included in neglect. That is, in the present invention, the term “leaving” refers to the case of storing for 3 to 180 days.
  • the compound represented by the formula (1) varies depending on the standing conditions, but is considered to be gradually dehydrobrominated when left standing. Therefore, even when left for a short time, when the dehydrobromination inhibitor of the present invention and the compound represented by the formula (1) are allowed to coexist, the inhibitory effect is exhibited. However, when the standing period is short, the dehydrobromination amount of the compound represented by the formula (1) itself is small, so that the suppression effect is not noticeable. However, when left standing for 72 hours or longer (3 days or longer), the amount of dehydrobromination increases in proportion to the standing time, so that the suppression effect of the present dehydrobromide inhibitor can be recognized remarkably.
  • the upper limit of the storage days is not particularly limited, but is usually 180 days.
  • a mixture of the compound represented by the formula (1) and at least one compound (dehydrobromination inhibitor) selected from the group consisting of an ester compound and a ketone compound is put in a sealed container,
  • a method in which an inert gas such as nitrogen is filled in a sealed container and stored in a cool and dark place is preferable.
  • the storage temperature is usually preferably 30 ° C. or lower, and more preferably 10 ° C. or lower.
  • the lower limit of the temperature during storage is not particularly limited, and is appropriately determined according to the type of dehydrobromination inhibitor to be used. When considering production on an industrial scale, the lower limit of the temperature during storage is ⁇ 30 ° C.
  • the mixture thus stored can be used as it is in the next step.
  • it may be used after being removed in advance by an operation such as distillation.
  • an acid it can be used in the next step after the acid is removed by neutralization.
  • the third present invention relates to a compound 2-bromo-3- ⁇ 4- [2- (5-ethyl-2-pyridyl) ethoxy] phenyl ⁇ propionate represented by the formula (1), an ester compound and a ketone compound It is a mixture formed by coexisting with at least one compound selected from the group consisting of: In order for these compounds to coexist, the compound represented by the formula (1) and at least one compound selected from the group consisting of an ester compound and a ketone compound (dehydrobromination inhibitor) are mixed, What is necessary is just to make it into a mixture. By using a mixture, dehydrobromination of the compound represented by formula (1) can be suppressed.
  • a normal mixing method is employed without any limitation.
  • a uniform mixture is obtained by a method such as stirring and mixing.
  • both may be added to the mixing container at the same time, or may be added to the mixing container and mixed sequentially.
  • the concentration of the desired dehydrobromination inhibitor is removed by a method such as distilling off the added dehydrobromination inhibitor. You may adjust it.
  • Extract liquid for isolating the compound represented by the formula (1) from the reaction mixture obtained in the synthesis of the compound represented by the formula (1) by selecting the type of dehydrobromination inhibitor to be used The dehydrobromination inhibitor can also be used.
  • the extract can be made into a mixture of a dehydrobromination inhibitor having a desired concentration by washing with water or distilling off the extract. After these operations, the mixture is stored.
  • the temperature at the time of mixing the dehydrobromination inhibitor and the compound represented by the formula (1) is usually preferably 50 ° C. or less, and more preferably 40 ° C. or less. If the mixing temperature is excessively high, the compound represented by formula (1) may be decomposed.
  • the lower limit of the temperature during mixing is not particularly limited as long as the mixture does not solidify. The lower limit of the temperature at the time of mixing is appropriately determined according to the dehydrobromination inhibitor used and the like, but is ⁇ 5 ° C. in consideration of industrial scale production.
  • various organic solvents can be blended with the above mixture within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • limiting in particular in a compounding quantity In order to suppress dehydrobromination more reliably, 100 mass parts or less are preferable with respect to 100 mass parts of ester compounds or ketone compounds, and 10 mass parts or less are more preferable.
  • an acid may further coexist. That is, a mixture containing the compound represented by the formula (1), the dehydrobromination inhibitor (at least one compound selected from the group consisting of an ester compound and a ketone compound), and an acid is also a preferable mixture of the present invention. .
  • the acid described in the first invention can be used as the acid.
  • the method for coexisting acid is not particularly limited.
  • An acid can coexist by a normal mixing method. In this case, it is preferable to mix so that the mixture containing an acid may become uniform, for example using a stirring apparatus etc. similarly to said method.
  • the order of mixing the three components consisting of the compound represented by the formula (1), the dehydrobromination inhibitor, and the acid is not particularly limited. Specifically, all three components may be introduced into the container at the same time and mixed. Alternatively, the three components may be sequentially introduced into the container and mixed in any order. Furthermore, arbitrary two components may be mixed in advance and then mixed with the remaining components.
  • a mixture of the compound represented by formula (1) and a dehydrobromination inhibitor, and an acid are preferably mixed.
  • the temperature when mixing these three components is the compound represented by the above formula (1)
  • the same temperature as when mixing with the dehydrobromination inhibitor is preferred. That is, when the mixing temperature is excessively high, the compound represented by the formula (1) may be decomposed. Therefore, the mixing temperature is usually preferably 50 ° C. or lower, and more preferably 40 ° C. or lower.
  • the lower limit value of the temperature during mixing is not particularly limited. It is determined appropriately depending on the acid to be used and the type of dehydrobromination inhibitor. Specifically, the lower limit of the temperature at the time of mixing is preferably a temperature at which the mixture does not become solid, and is ⁇ 5 ° C. in consideration of production on an industrial scale.
  • the dehydrobromination inhibitor and additive compound used in Examples and Comparative Examples were those having a water content of 50000 ppm or less.
  • the bromobenzene content is a value of peak area% measured by HPLC.
  • Example 1 The crude 17.6 g (purity 56.8%) of the compound of formula (1) produced in the above production example was placed in a 100 ml eggplant flask immediately after production. Next, 2.5 g of acetone (25 parts by mass of acetone with respect to 100 parts by mass of the compound of the formula (1)) was added at 30 ° C. and stirred to obtain a uniform mixture. Immediately, the homogeneous mixture was placed in a light-tight sealed container, sealed with nitrogen, and stored at 5 ° C. After 3 days, the mixture was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). Using the peak area% of the chromatogram to calculate the dehydrobromination rate (enon body formation ratio), it was 0.06%.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the dehydrobromination rate was defined as the percentage increase in the peak area% of the enone body after storage with respect to the initial value (at the start of storage) of the peak area% of the enone body represented by the above formula (9).
  • Example 2 (Examples 2 to 9) The compounds shown in Table 1 were added, the same operation as in Example 1 was performed, and the dehydrobromination rate was measured. The results are shown in Table 1.
  • Example 10 to 15 The same operation as in Example 1 was carried out except that the use amount of ethyl acetate shown in Table 2 was used as the additive compound (dehydrobromination inhibitor). The dehydrobromination rate after storage at 5 ° C. for 30 days was measured. The results are shown in Table 2.
  • Example 16 to 19 The same operation as in Example 1 except that the compound of the formula (1) having a purity of 98.5% produced in the above production example was used and the compound shown in Table 3 was used as a dehydrobromination inhibitor. Went. The obtained results are shown in Table 3.
  • Comparative Examples 10-13 The same operation as in Example 1 was performed except that the compound represented by the formula (1) having a purity of 98.5% produced in the above Production Example was used and the compound shown in Table 5 was used as the additive compound. The obtained results are shown in Table 5.
  • Example 20 In a 100 mL eggplant flask, 17.6 g (purity 56.8%, 10.0 g, 25.0 mmol as a compound of formula (1)) of the compound represented by formula (1) produced in the above production example was placed. Then, 2.50 g of ethyl acetate (25 parts by mass of ethyl acetate with respect to 100 parts by mass of the compound of formula (1)) and 0.150 g of acetic acid (2.5 mmol, 10 mol of acetic acid with respect to the compound of formula (1)) %) At 30 ° C. and stirred to homogenize. Immediately, this mixture was put in a light-tight sealed container, and nitrogen was sealed in the container and stored.
  • Example 6 After cooling to 5 ° C., the dehydrobromination rate was measured by HPLC after 3 days. The dehydrobromination rate was 0.00%. Moreover, the same operation was performed and stored at 5 ° C. for 30 days had a dehydrobromination rate of 0.7%. The results are summarized in Table 6. (Examples 21 to 28) Using the acid and solvent (dehydrobromination inhibitor) shown in Table 6, the same operation as in Example 20 was performed, and the dehydrobromination rate was measured. The obtained results are shown in Table 6. However, 10 mass% aqueous solution was used for hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid. The amount used represents hydrogen chloride, sulfuric acid (H 2 SO 4 ), and mol% of hydrobromic acid.
  • Example 29 to 32 The same operation as in Example 20 was carried out except that ethyl acetate was used as a dehydrobromination inhibitor and the amount of acetic acid shown in Table 7 was used. The dehydrobromination rate of the mixture when stored at 5 ° C. for 30 days was measured. The results obtained are shown in Table 7.
  • Examples 33 to 36 The same as in Example 20 except that the acid shown in Table 8 and the dehydrobromination inhibitor were used and the compound represented by the formula (1) having a purity of 98.5% produced in the above Production Example was used. The operation was carried out and the dehydrobromination rate was measured. The results are shown in Table 8. However, 10 mass% aqueous solution was used for hydrochloric acid. The amount used represents mol% of hydrogen chloride.

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Abstract

　本発明により、２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物とを混合することにより、２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル（１）の脱臭化水素化を抑制する方法が開示される。　（１）の化合物は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤の中間原料として重要である。

Description

脱臭化水素化抑制剤
　本発明は、２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離する反応を抑制する脱臭化水素化抑制剤、前記化合物と前記脱臭化水素化抑制剤とからなる混合物、及び前記脱臭化水素化抑制剤を用いる前記化合物の保存方法に関する。
　　２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤の５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩の製造用の中間原料として重要な化合物である。
　５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩は、インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病、特にインスリン抵抗性に対して、優れた効果を示す治療剤として有用である。従来、この塩酸塩は、以下の反応式（A）で示される方法により製造されている（特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　以上述べたように、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル(以下、式(１)で示される化合物とも称する。)は、式（４）で示される５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩の中間原料として、非常に重要な化合物である。
特公平５－６６９５６号公報
　インスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して、優れた治療効果を示す治療剤である式（４）で示される５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩を前記反応式（A）に従って製造する場合は、先ず中間原料である式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造する。
　　この反応は、先ず、式（７）で示される４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを、パラジウム炭素触媒の存在下で、還元して式（８）で示される４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］アニリンを得る。その後、臭化水素酸水溶液の存在下で、前記式(８)で示される化合物をジアゾ化し、さらに銅触媒の存在下に、アクリル酸メチルと反応させることにより、中間原料の式(１)で示される化合物が得られる。
　　その後、式（１）で示される化合物と、チオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造し、更に式(３)で示される化合物を経由して目的とする式(４)で示される５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩を製造する。
　　本発明者等は、長期間保存している式（１）で示される化合物とチオ尿素とを反応させて式(２)で示される化合物を製造する場合、その反応の収率が低下する場合があることに気が付いた。
　本発明者等は、この反応の収率が低下する原因について検討した。その結果、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、熱的に不安定であり、常温で長期間保存すると、徐々に臭化水素の脱離反応が進行し、下記式（９）で示されるエノン体が生成することを発見した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　臭化水素の脱離反応により生成する上記式（９）で示されるエノン体は、チオ尿素との反応には何ら関与しないため、式（２）の化合物の収率が低下するものと考えられる。つまり、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが脱臭化水素化されることを抑制できれば、長期間保存した式(１)で示される化合物を用いても、チオ尿素との反応において、式（２）で示される化合物の収率が低下することはないと考えられる。
　したがって、本発明の目的は、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素反応を抑制することにある。
　本発明者等は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　従って、第一の本発明は、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤である。
　　上記脱臭化水素化抑制剤は、更に酸を含むことにより、脱臭化水素化抑制作用が更に向上する。
　第二の本発明は、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制し、長期間保存することのできる、式（１）で示される化合物の保存方法である。
　　上記保存方法においては、さらに酸を共存させることにより、脱臭化水素化抑制作用が更に向上する。
　第三の本発明は、酢酸エチルとアクリル酸エステルを除くエステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物、並びに式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルからなる混合物である。この混合物は、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制し、長期間保存することができる。
　　上記混合物は、さらに酸を含む混合物であっても良い。上記混合物は、エステル化合物の内、後述するが、抽出に使用する酢酸エチルと、原料として使用するアクリル酸エステルを除く。
　本発明によれば、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物及びケトン化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物とを共存させることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制することができる。従って、式（１）で示される化合物の長期保存が可能になる。その結果、式（４）で示される５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩の収率も改善できる。更に、酸を共存させることにより、式（１）で示される化合物の更なる長期保存が可能となる。
　さらに、純度が低い２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体の場合であっても、その純度が３０％以上ある場合は、脱臭化水素化を抑制する作用が認められる。従って、本発明は工業的利用価値が非常に高い。
　本発明において、「脱臭化水素化」とは、上記式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルから臭化水素が脱離し、上記式（９）で示されるエノン体となることを指す。脱臭化水素化を抑制するとは、上記式（９）で示されるエノン体の生成を抑制することを指す。
　先ず、式（１）で示される化合物について説明する。
　（２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル）
　本発明において使用される式（１）で示される化合物は、例えば、前記特許文献１の方法を用いて製造することができる。
　この製造方法においては、先ず、式（８）で示される４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］アニリンのアセトン－メタノール溶液に臭化水素酸を加え、これを冷却後、亜硝酸ナトリウムを加えることによりジアゾニウム塩を得る。次いで、このジアゾニウム塩溶液に低級アクリル酸エステル、例えば、アクリル酸メチルを加え、昇温し、酸化第一銅を加えることにより、式（１）の化合物を含む反応混合物を得ることができる。その後、反応混合物に含まれる溶媒を留去し、アンモニア水で中和後、抽出、水洗、乾燥、溶媒留去を行うことにより、式（１）で示される化合物を含む粗体を得ることができる。
　　上記反応において、ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを接触させる際に、ジアゾニウム塩の溶液をアクリル酸メチルと酸化第一銅との混合液に滴下して接触させると、不純物の生成を軽減させることができる。
　本発明の脱臭化水素化抑制剤は、純度が１００％の式（１）の化合物に対して有効である。しかし、これに限られず、上記反応式（A）の方法に従って得られる式（１）で示される化合物を３０％以上含有する粗体に対しても有効である。
　　上記方法により式（１）で示される化合物を製造する場合、前述のように副生物が生じる。式（１）で示される化合物を単離精製するためには、カラムクロマトグラフィーを通常使用する。しかしこの単離精製方法は処理量が少なく、且つ長時間を要するので、工業的ではない。この問題を避けるため、工業的な生産工程においては、式（１）の化合物の粗体を精製することなく、そのまま次の反応に供する場合が多い。後述する本発明の脱臭化水素化抑制剤は、このような式（１）で示される化合物が副生物を多量に含む粗体であっても、優れた脱臭化水素化の抑制効果を発揮する。従って、その工業的利用価値は極めて高い。
　本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、上記の通り、好ましくは３０％～１００％である。脱臭化水素化の抑制効果をより発揮できるためには、該純度は４０％～１００％がより好ましい。その中でも、式（４）で示される５－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン－２，４－ジオン塩酸塩の工業的生産を考慮すると、本発明が対象とする式（１）で示される化合物の純度は、４０％～８５％が好ましく、４５％～８０％がより好ましい。
　なお、本発明において、式（１）で示される化合物の純度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定したピーク面積％の値を示す。
　　上記特許文献１の記載に従って、式（１）で示される化合物を製造する際に生成する主な副生物は、下記式（１０）で示される４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　第一の本発明（脱臭化水素化抑制剤）
　本発明の第一の発明は、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤である。
　　以下、エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を、単に脱臭化水素化抑制剤と記載する場合がある。
　（エステル化合物）
　本発明において使用するエステル化合物は、試薬或いは工業原料のエステル化合物が何ら制限なく使用できる。エステル化合物は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
　　エステル化合物としては、炭素数１～５のギ酸エステル、炭素数２～９の酢酸エステル、炭素数３～７のプロピオン酸エステル、炭素数４～８の酪酸エステル、炭素数７～１３の安息香酸エステル、炭素数５～６のラクトンなどが好ましい。これらのエステル化合物の中でも、取り扱いの容易性や脱臭化水素化抑制の効果を考慮すると、炭素数２～９の酢酸エステルが好ましい。なお、上記エステル化合物の炭素数は、エステル基中のカルボニルの炭素を除いた数である。
　上記エステル化合物を具体的に例示すると、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ペンチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ－ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸３－メトキシブチル、酢酸ｓｅｃ－ヘキシル、酢酸２－エチルブチル、酢酸２－エチルヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸ベンジル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチル、プロピオン酸ペンチル、プロピオン酸イソペンチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸ブチル、酪酸イソペンチル、安息香酸メチル、安息香酸エチル、安息香酸プロピル、安息香酸ブチル、安息香酸イソペンチル、安息香酸ベンジル、γ－ブチロラクトン、ε－カプロラクトンなどが挙げられる。これらの中でも、取り扱いの容易性や脱臭化水素化抑制の効果が高い酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルが特に好ましい。
　（ケトン化合物）
　本発明において使用するケトン化合物としては、試薬或いは工業原料のケトン化合物が何ら制限なく使用できる。ケトン化合物は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
　　ケトン化合物としては、炭素数３～９の脂肪族ケトン、炭素数６～９の脂肪族環状ケトン、芳香族ケトンなどが好ましい。
　ケトン化合物を具体的に例示すると、アセトン、メチルエチルケトン、２－ペンタノン、３－ペンタノン、２－ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、２－ヘプタノン、４－ヘプタノン、ジイソブチルケトン、アセトニルアセトン、メシチルオキシド、ホロン、イソホロン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノン、アセトフェノンなどが挙げられる。
　　これらのケトン化合物の中でも、取り扱いが容易で、脱臭化水素化抑制効果が高いアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチルシクロヘキサノンが好ましい。
　上記エステル化合物、およびケトン化合物は、単独で使用することもできるし、必要に応じて、２以上を混合して使用することもできる。
　本発明の脱臭化水素化抑制剤の使用量は、特に制限されるものではないが、式（１）で示される化合物２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを完全に溶解できる量であることが好ましい。十分な脱臭化水素化抑制効果を有し、且つ式（１）で示される化合物の貯蔵、輸送、後工程の反応のことを考慮に加えると、脱臭化水素化抑制剤の使用量は、（１）の化合物１００質量部に対して、０．１～２００質量部が好ましく、３～１００質量部がより好ましく、５～５０質量部が特に好ましい。
　なお、上記脱臭化水素化抑制剤は、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限がないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。
　（酸）
　上記脱臭化水素化抑制剤は、さらに、酸を含むこともできる。
　上記脱臭化水素化抑制剤は、さらに酸を含むことにより、式（１）で示される化合物２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する効果がより高くなる。該酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。酸は、試薬または工業原料として入手したものを、蒸留等の操作によって更に精製したものであっても良い。
　　酸としては、鉱酸、有機酸、ヘテロポリ酸などが挙げられる。具体的には、塩酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ステアリン酸、安息香酸などのカルボン酸などが例示される。
　　これらの酸の中でも、取り扱いの容易さを考慮すると、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの炭素数１～３のカルボン酸、塩酸、硝酸、硫酸、または臭化水素酸が好ましい。
　　式（１）で示される化合物の脱臭化水素化速度、脱臭化水素抑制剤を除去することが必要になった場合の除去の容易さ、および後述する溶媒との相溶性等を考慮すると、ギ酸、酢酸、またはプロピオン酸が特に好ましい。これらの酸は、単独で使用することもできるし、必要に応じて混合して使用することもできる。
　酸の使用量としては、特に制限されるものではないが、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化の抑制効果、使用量に対する抑制効率等を考慮すると、式（１）で示される化合物１モルに対して、０．０１～２モルが好ましく、０．０５～１モルがより好ましく、０．０５～０．５モルが特に好ましい。つまり、酸の使用量は、式（１）で示される化合物に対するモル％が１～２００モル％が好ましく５～１００モル％がより好ましく、５～５０モル％が特に好ましい。

　第二の本発明（保存方法）
　第二の本発明は、式（１）で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）とを共存させる式（１）で示される化合物の保存方法である。式（１）で示される化合物と、上記脱臭化水素化抑制剤とを共存させること（混合物とすること）により、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制して、式（１）で示される化合物を長期間、安定に保存する方法である。上記保存方法においては、必要に応じて、さらに酸を共存させることにより、脱臭化水素化の抑制効果を高めることができる。
　本発明において、保存とは、式（１）で示される化合物を合成した後、次工程で使用することを目的として、比較的長時間放置しておくことを指す。従って、合成して得られる式（１）で示される化合物を、その後直ちに抽出のような操作により処理する場合や、比較的短時間の内に次工程の反応に使用する場合は、本発明における放置に含まれない。即ち、本発明においては、放置とは、３～１８０日間保存する場合を言う。
　　式（１）で示される化合物は、放置条件により異なるが、通常放置しておくと徐々に脱臭化水素化されるものと考えられる。従って、短時間の放置であっても、本発明の脱臭化水素化抑制剤と、式（１）で示される化合物とを共存させておく場合は、その抑制効果を発揮する。しかし、放置期間が短い場合は、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化量自体が少ないので、その抑制効果も目立ち難い。しかし、７２時間以上（３日以上）放置する場合には、放置時間に比例して脱臭化水素化量も多くなるので、本脱臭化水素抑制剤の抑制効果は顕著に認識できるようになる。なお、保存日数の上限は、特に制限されるものではないが、通常、１８０日である。
　混合物の保存方法としては、式（１）で示される化合物と、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）との混合物を密閉容器に入れ、窒素等の不活性ガスを密閉容器内に充満させ、冷暗所で保存する方法が好ましい。
　　保存時の温度が過度に高い場合は、十分な脱臭化水素化抑制の効果が得られず、式（１）の化合物が脱臭化水素化する。従って、通常、保存温度は３０℃以下が好ましく、１０℃以下がより好ましい。保存時の温度の下限は、特に制限されるものではなく、使用する脱臭化水素化抑制剤の種類に応じて適宜決定する。工業規模の生産を考慮する場合は、保存時の温度の下限は－３０℃である。
　このようにして保存される混合物は、次工程において、そのまま使用できる。しかし、次工程においてこれら脱臭化水素化抑制剤の存在が好ましくない場合は、蒸留などの操作により予め除去した後、使用すれば良い。また、酸を使用した場合には、中和の操作により、酸を除去した後、次の工程で使用することも可能である。
　なお、上記保存方法においては、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限はないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。

　第三の本発明（混合物）
　第三の本発明は、式（１）で示される化合物２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とが共存してなる混合物である。これらの化合物を共存させるためには、式（１）で示される化合物と、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物（脱臭化水素化抑制剤）とを混合して、混合物にしてやればよい。混合物にすることにより、式（１）で示される化合物の脱臭化水素化を抑制することができる。
　脱臭化水素化抑制剤と式（１）で示される化合物とを共存させる方法としては、通常の混合方法が何ら制限なく採用される。好ましくは、攪拌混合するなどの方法により、均一な混合物になるようにする。混合の際は、両者を同時に混合容器に添加しても良いし、順次、混合容器に添加して混合してもよい。また、式（１）で示される化合物に大量の脱臭化水素化抑制剤を添加した後、添加した脱臭化水素化抑制剤を留去する等の方法により、所望の脱臭化水素抑制剤の濃度に調節してもよい。
　　使用する脱臭化水素化抑制剤の種類を選択することにより、式（１）で示される化合物の合成の際に得られる反応混合物から式（１）で示される化合物を単離する際の抽出液として、該脱臭化水素化抑制剤を使用することもできる。この場合、抽出液を水洗したり、留去する等により所望の濃度の脱臭化水素化抑制剤の混合物とすることができる。これらの操作後、混合物を保存する。
　脱臭化水素化抑制剤と、式（１）で示される化合物とを混合する際の温度は、通常、５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましい。混合温度が過度に高いと、式（１）で示される化合物が分解してしまう恐れがある。混合時の温度の下限は、混合物が固化しない温度であれば特に制限は無い。混合時の温度の下限は、使用する脱臭化水素化抑制剤等に応じて適宜決定するが、工業規模の生産を考慮すると－５℃である。
　なお、上記混合物には、上記成分の他に、本発明の効果を阻害しない範囲内で、各種の有機溶媒を配合することができる。配合量には特に制限がないが、脱臭化水素化をより確実に抑制するためにはエステル化合物又はケトン化合物１００質量部に対して、１００質量部以下が好ましく、１０質量部以下がより好ましい。
　上記混合物には、更に酸を共存させてもよい。即ち、式（１）で示される化合物、脱臭化水素化抑制剤（エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物）、および酸を含む混合物も好ましい本発明の混合物である。
　　酸としては、第一の発明において記載する酸が使用できる。
　　酸を共存させる方法は、特に制限がない。通常の混合方法により、酸を共存させることができる。この場合、上記の方法と同じように、例えば、撹拌装置などを使用して、酸を含む混合物が均一になるように混合することが好ましい。
　　混合に際しては、式（１）で示される化合物、脱臭化水素化抑制剤、および酸からなる３成分を混合する順序は特に制限がない。具体的には、３成分の全てを同時に容器内に導入して混合しても良い。または、３成分を任意の順序で、順次、該容器に導入し混合しても良い。更には、任意の２成分を予め混合しておき、次いで、残りの成分と混合しても良い。
　　具体的には、先ず、容器に式（１）で示される化合物を導入し、次いで、脱臭化水素化抑制剤に希釈した酸を導入して混合する方法が例示される。更に、容器に式（１）で示される化合物、および脱臭化水素化抑制剤を導入し、次いで、酸又は溶媒に希釈した酸を導入して混合する方法が例示される。
　　工業的規模における生産を考慮すると、式（１）で示される化合物と脱臭化水素化抑制剤とを混合したものに、さらに、酸（必要に応じて脱臭化水素化抑制剤で希釈した酸）を混合することが好ましい。
　式（１）で示される化合物と、酸と、脱臭化水素化抑制剤とを共存させるために、これらの３成分を混合する際の温度としては、前記の式（１）で示される化合物と脱臭化水素化抑制剤とを混合する場合と同じ温度が好ましい。つまり、混合する温度が過度に高い場合は、式（１）で示される化合物が分解する恐れがある。従って、混合する温度は、通常５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましい。混合時の温度の下限値も特に制限されない。使用する酸、および脱臭化水素化抑制剤の種類に応じて適宜決定する。具体的には、混合時の温度の下限値は、混合物が固体とならない温度であることが好ましく、工業規模の生産を考慮すると－５℃である。
　以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
　なお、実施例、および比較例において使用した脱臭化水素化抑制剤、および添加化合物は、水分量が５００００ｐｐｍ以下のものを使用した。
　製造例
　（２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法）
　式（８）で示される４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］アニリン１２１０ｇ（５ｍｏｌ）を５０Ｌの反応釜に仕込み、メタノール４．５Ｌ、アセトン１１．５Lを加え、氷冷した。次いで、上記４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］アニリンを含む溶液を撹拌しながら、４７％臭化水素酸２．６７ｋｇ（臭化水素　１５．５ｍｏｌ）を添加し、２℃に冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、６８０ｍｌの水に亜硝酸ナトリウム４００ｇ（５．７ｍｏｌ）を溶解させた溶液を、溶液の温度が５℃を超えないように保ちながら、滴下した。
　　滴下後、４℃で２０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を合成した。次いで、上記ジアゾニウム塩を含む溶液に、アクリル酸メチル７．７５ｋｇ（９０ｍｏｌ）を添加し、３８℃まで昇温した。アクリル酸メチルを添加した溶液を撹拌しながら、酸化銅（I）を少量ずつ添加した。酸化銅の全添加量は、４５．５ｇ（０．３１ｍｏｌ）であった。その後、３８℃で３時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチル２０Ｌ、２８％アンモニア水１０Ｌを加えた。有機層を水洗し、次いで乾燥した後、溶媒を留去して、式（１）で示される化合物である２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの粗体１．７２ｋｇ（収率８７．７％）を得た。
　　ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は５６．８％、副生物の４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンは１９．８％であった。
　　　得られた式（１）で示される化合物の粗体１９００ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純度９８．５％（４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンは０．５２％）の式（１）で示される化合物２０２ｇを得た。
　　なお、２－ブロモ－３－｛４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの純度、および４－［２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ］ブロモベンゼンの含有量は、ＨＰＬＣで測定したピーク面積％の値である。
　（実施例１）
　上記製造例で製造した式（１）の化合物の粗体１７．６ｇ（純度５６．８％）を、製造した直後に１００ｍｌのナスフラスコに入れた。次いで、アセトン２．５ｇ（式（１）の化合物１００質量部に対してアセトン２５質量部）を３０℃に保ちながら添加し、攪拌することにより、均一な混合物を得た。直ちに、前記均一な混合物を遮光密閉容器に入れ、窒素を封入した後、５℃で保存した。３日後、混合物を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。クロマトグラムのピーク面積％を用いて脱臭化水素化率（エノン体の生成割合）を算出したところ、０．０６％であった。
　　なお、脱臭化水素化率は、前記式(９)で示されるエノン体のピーク面積％の初期値（保存開始時）に対する保存後のエノン体のピーク面積％の増加分％と定義した。
　　同じ操作を行い、５℃で、３０日間混合物を保存した。この場合、混合物の脱臭化水素化率は２．０％であった。
　（実施例２～９）
　表１に示した化合物を添加し、実施例１と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　（実施例１０～１５）
　添加化合物（脱臭化水素化抑制剤）として、表２に示した使用量の酢酸エチルを使用した以外は実施例１と同様の操作を行った。５℃で、３０日間保存後の脱臭化水素化率を測定した。その結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（実施例１６～１９）
　前記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用し、脱臭化水素化抑制剤として表３に示した化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　比較例１～９
　表４に示した化合物を添加し、実施例１と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　比較例１０～１３
　前記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用し、添加化合物として表５に示した化合物を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。得られた結果を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　（実施例２０）
　１００ｍＬのナスフラスコに、上記製造例で製造した式（１）で示される化合物の粗体１７．６ｇ（純度５６．８％、式（１）の化合物として１０．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、酢酸エチル２．５０ｇ（式（１）の化合物１００質量部に対して酢酸エチル２５質量部）、及び酢酸０．１５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ、式（１）の化合物に対して酢酸１０モル％）を３０℃で添加し、撹拌して均一にした。直ちに、この混合物を遮光密閉容器に入れ、容器内に窒素を封入して保存した。５℃に冷却して、３日後、ＨＰＬＣにより、脱臭化水素化率を測定した。脱臭化水素化率は０．００％であった。また、同じ操作を行い、５℃で、３０日間保存したものは、脱臭化水素化率が０．７％であった。結果を表６にまとめた

　（実施例２１～２８）
　表６に示した酸及び溶媒（脱臭化水素化抑制剤）を使用し、実施例２０と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。得られた結果を表６に示した。ただし、塩酸、硫酸、および臭化水素酸は、１０質量％の水溶液を使用した。使用量は、塩化水素、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、臭化水素の酸のモル％を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（実施例２９～３２）
　脱臭化水素化抑制剤として酢酸エチルを使用し、表７に示した使用量の酢酸を用いた以外は実施例２０と同様の操作を行った。５℃で、３０日間保存した際の混合物の脱臭化水素化率を測定した。得られた結果を表７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　（実施例３３～３６）
　表８に示した酸、及び脱臭化水素化抑制剤を使用し、上記製造例で製造した純度９８．５％の式（１）で示される化合物を使用した以外は、実施例２０と同様の操作を行い、脱臭化水素化率を測定した。その結果を表８に示した。ただし、塩酸は、１０質量％の水溶液を使用した。使用量は、塩化水素のモル％を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014

Claims (6)

  1. エステル化合物、およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物よりなる、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で示される２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化抑制剤。
  2. ２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、エステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物とを共存させることにより、２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制して保存することを特徴とする２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの保存方法。
  3. 酢酸エチルとアクリル酸エステルを除くエステル化合物およびケトン化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と、
    　　２－ブロモ－３－｛４－[２－（５－エチル－２－ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルと、
    を含む混合物。
  4. さらに、酸を含む請求項１に記載の脱臭化水素化抑制剤。
  5. さらに、酸を共存させることを特徴とする請求項２に記載の保存方法。
  6. さらに、酸を含む請求項３に記載の混合物。
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