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WO2010020628A1 - Neues herstellverfahren für l-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-on und dessen mono- und di-hydrochlorid - Google Patents

Neues herstellverfahren für l-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-on und dessen mono- und di-hydrochlorid Download PDF

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Publication number
WO2010020628A1
WO2010020628A1 PCT/EP2009/060654 EP2009060654W WO2010020628A1 WO 2010020628 A1 WO2010020628 A1 WO 2010020628A1 EP 2009060654 W EP2009060654 W EP 2009060654W WO 2010020628 A1 WO2010020628 A1 WO 2010020628A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compounds
compound
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/060654
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guenther Huchler
Werner Rall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of WO2010020628A1 publication Critical patent/WO2010020628A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • the present application is a process for the preparation of the compound 1-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-one of the formula I.
  • the inventive method results in a few Steps to good yields of the desired
  • Step A The use of the UV-active Z-protecting group allows a fast and efficient reaction control and a good detection of the starting material 4-oxo-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester in the product by HPLC measurement with UV detection.
  • Step C By using tert-amyl alcohol as a solvent, a significantly simplified reaction is possible. By distillation, water residues can be effectively azeotropically removed from the reaction mixture, so that the analytical
  • Step D The possibility of hydrogenolytic cleavage of the protecting group allows for complete and virtually byproduct-free reaction. In this case, isolation of the product either as a base or by direct precipitation in the form of a dihydrochloride from the reaction solution is possible. Both compounds are crystalline.
  • the ring-open urea V is formed by reaction of IV with chlorosulfonyl isocyanate, which is reacted under Pd catalysis to give the corresponding imidazolone VI.
  • the catalytic hydrogenation of VI leads to elimination of the Z-protecting group to I
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I. - A -
  • n one of the numbers O, 1 or 2, comprising the steps of:
  • LG represents a leaving group, for example a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the triflate (-OSO 2 CF 3 ), preferably a chlorine atom, with a compound of general formula III
  • Ar represents an unsubstituted or substituted phenyl group which is selected from the group consisting of phenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl and 4-nitrophenyl, in a solvent and in the presence of an acid and a reducing agent;
  • LG represents a leaving group as described above, and Ar represents a phenyl group as described above from a solvent;
  • Ar is a phenyl group as described above, from a solvent; (D) reacting a compound of general formula VI obtained under (C) or (CC) by adding a reducing agent in a polar organic solvent; and
  • step (A) 1.0 equivalents of a compound of general formula II can be reacted with 1.0 to 2.0, preferably 1.1 to 1.3 equivalents, of a compound of general formula III.
  • a solvent ethyl acetate, isopropyl acetate or THF may be used.
  • the solvent in an amount of 1.5 to 3.5, preferably in an amount of 2.4 to 2.6 L / mol of the compound of formula II, are added.
  • the acid used in step (A) may be selected from the group consisting of trifluoroacetic acid or acetic acid; preferably trifluoroacetic acid is used.
  • the acid may be added in an amount of from 1 to 3, preferably from 1.5 to 2.5, equivalents, in each case based on the amount of compound of general formula II used.
  • the reducing agent used in step (A) may be selected from the group consisting of Sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, preferably sodium triacetoxyborohydride is used.
  • the reducing agent may be added in an amount of 1 to 3, preferably from 1.0 to 1.5, equivalents, in each case based on the amount of compound of the general formula II used.
  • the reaction temperature is preferably between 0 and 30 ° C., more preferably between 10 and 20 0 C, in particular between 14 and 16 ° C.
  • step (B) 1.0 equivalents of a compound of general formula IV with 1.0 to 2.0, preferably 1.3 to 1.7 equivalents, of a compound selected from the group consisting of chlorosulfonyl isocyanate, NaOCN, phosgene / NH 3 , triphosgene / NH 3 , CDI / NH 3 or CDT / NH 3 , preferably chlorosulfonyl isocyanate and NaOCN; particularly preferably, chlorosulfonyl isocyanate can be reacted.
  • a compound selected from the group consisting of chlorosulfonyl isocyanate, NaOCN, phosgene / NH 3 , triphosgene / NH 3 , CDI / NH 3 or CDT / NH 3 preferably chlorosulfonyl isocyanate and NaOCN; particularly preferably, chlorosulfonyl isocyanate can be reacted.
  • Solvents can be used tetrahydrofuran, isopropyl acetate or a mixture of both solvents.
  • the solvent may be added in an amount of 2 to 5, preferably in an amount of 3 to 3.5 L / mol of the compound of general formula IV used.
  • the reaction temperature is preferably between -30 and -7 ° C, more preferably between -20 and -7 ° C, in particular between -10 and -7 ° C.
  • step (BB) can be carried out from a polar organic solvent, e.g. Ethyl acetate, n-butyl acetate, isopropyl acetate or mixtures of the two solvents.
  • the solvent may be added in an amount of 0.5 to 3, preferably in an amount of 1.5 to 2.5 L / mol of the compound of general formula V used.
  • step (C) is 1 equivalent of the compound of general formula V with 1.5 to 4.5, preferably 2.0 to 4.0, particularly preferably 2.5 to 3.5
  • a weak base preferably sodium bicarbonate or potassium bicarbonate
  • sodium hydrogen carbonate in a volume of 3.0 to 7.0, preferably 4.0 to 6.0, particularly preferably 4.5 to 5.5 L / mol of compound of the general formula V used, of a solvent selected from the group consisting of n-propanol, n-butanol, isobutanol , n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol, tert-amyl alcohol or tert-butanol, preferably tert-amyl alcohol; heated and then distilled off a volume of 10-30%, preferably 15-25, particularly preferably 18-22% of the liquid portion.
  • the remaining liquid volume 0.01-0.2%, preferably 0.1% water is added.
  • 0.01 to 0.03, preferably 0.015 to 0.025, particularly preferably 0.02 equivalents of catalyst and 0.02 to 0.06, preferably 0.03 to 0.05, particularly preferably 0.04 equivalents of a ligand are added and the reaction mixture is heated under reflux.
  • the catalyst used may be selected from the group consisting of palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 (dba) 3 ), bis (dibenzylideneacetone) palladium (Pd (dba) 2 ), 1 !
  • the ligand used can be selected from 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (DPPB), 9,9-dimethylsilane-4,4-bis (diphenylphosphino) xanthene (xantphos) and 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4''6'-triisopropylbiphenyl(X-Phos);
  • DPPB 1,4-bis (diphenylphosphino) butane
  • DPPB 1,4-bis (diphenylphosphino) butane
  • the reaction is preferably conducted overnight, which corresponds to a reaction time of 6 to 18, preferably 9 to 15, particularly preferably 11 to 13 hours. Thereafter, the reaction mixture is preferably treated with water and worked up.
  • step (CC) can be carried out from a polar, organic solvent.
  • a polar organic solvent ethyl acetate, isopropyl acetate, or butyl acetate, preferably isopropyl acetate (IPAC) can be used.
  • IPAC isopropyl acetate
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula VI may be reacted by means of hydrogen as known in the art using a hydrogenation catalyst.
  • a hydrogenation catalyst As the organic solvent, methanol, ethanol, THF or ethyl acetate, preferably methanol or ethanol, more preferably methanol can be used.
  • the solvent may be added in an amount of 1.0 to 5.0, preferably in an amount of 2.0 to 3.0 L / mol.
  • the hydrogenation catalyst used in step (D) may be selected from the group consisting of palladium / carbon or rhodium / carbon; preferably
  • the hydrogenation catalyst may be added in an amount of 0.5 to 20% by weight, preferably 3 to 10% by weight.
  • the product can be isolated by precipitation by means of methylcyclohexane (MCH) or the crystallization described in step (DD) can be carried out by means of hydrochloric acid-containing alcohols directly from the reaction medium.
  • the product isolated by means of methylcyclohexane (MCH) can be crystallized out in hydrochloric acid-containing alcohols and thus converted into the monohydrochloride or dihydrochloride. In this case, the methods known in the prior art for solidification and recrystallization applied.
  • the hydrochloric acid-containing alcohol used may be selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, propanol, preferably methanol, ethanol, isopropanol; particularly preferably ethanol.
  • the concentration of hydrochloric acid in the alcohol can be in the range from 5 to 15, preferably 7 to 13, particularly preferably 9 to 1 1 mol / L.
  • Another object of the present invention are the compounds of general formula III
  • Ar represents a phenyl group selected from the group consisting of phenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl and 4-nitrophenyl.
  • Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula III as intermediates for the preparation of compounds of general formula I by a method described above.
  • Another object of the present invention are the compounds of general formula IV
  • Ar represents a phenyl group selected from the group consisting of phenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl and 4-nitrophenyl and LG is selected from the A group consisting of a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the triflate group (-OSO 2 CF 3 ).
  • Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula IV as intermediates for the preparation of compounds of general formula I by a method described above.
  • Another object of the present invention are the compounds of general formula V
  • Ar represents a phenyl group selected from the group consisting of phenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl and 4-nitrophenyl and LG is selected from the group consisting of a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or the triflate group (-OSO 2 CF 3 ).
  • Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula V as intermediates for the preparation of compounds of general formula I by a method described above.
  • Another object of the present invention are the compounds of general formula VI
  • Ar represents a phenyl group selected from the group consisting of phenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl and 4-nitrophenyl.
  • Another object of the present invention relates to the use of the above compounds of general formula VI as intermediates for the preparation of compounds of general formula I by a method described above.
  • the term "optionally substituted” is understood to mean the abovementioned group which is optionally substituted by a lower-molecular radical.
  • Low-molecular radicals are understood to be chemically meaningful groups consisting of 1-200 atoms. Preferably, such groups have no negative effect on the pharmacological activity of the compounds.
  • the groups may include: straight or branched carbon chains, possibly interrupted by
  • Heteroatoms optionally substituted with rings, heteroatoms or other common functional groups.
  • Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.
  • a plurality of aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which may be substituted by one or more carbon chains, optionally interrupted by heteroatoms substituted with heteroatoms or other common functional groups can be linked.
  • Protecting groups in the meaning of the present invention are to be understood as a collective term for such organic radicals with which certain functional groups of a molecule containing several active sites can be temporarily protected against the attack of reagents so that reactions take place only at the desired (unprotected) sites occur.
  • the protecting groups should be selectively introduced under mild conditions. They must be stable for the duration of the protection under all conditions of the reactions and cleaning operations to be performed; Racemizations and epimerizations must be suppressed. Protective groups should again be cleavable under mild conditions selectively and ideally with high yield.
  • a solvent is understood to mean an organic, low-molecular substance which can bring other organic substances to solution by physical means.
  • a solvent is understood to mean an organic, low-molecular substance which can bring other organic substances to solution by physical means.
  • Prerequisite for the suitability as a solvent is that during the dissolution process neither the solvent nor the solute chemically change, so that the components of the solution can be recovered by physical separation processes such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation, adsorption in its original form.
  • physical separation processes such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation, adsorption in its original form.
  • Alcohols preferably methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, cyclohexanol;
  • Glycols preferably ethylene glycol, diethylene glycol
  • Ether / glycol ethers preferably diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dibutyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, mono-, di-, tri-, polyethylene glycol ethers;
  • Ketones preferably acetone, butanone, cyclohexanone
  • Esters preferably acetic acid esters, glycol esters;
  • Amides inter alia, nitrogen compounds, preferably dimethylformamide, pyridine, N-methylpyrrolidone, acetonitrile; Sulfur compounds, preferably carbon disulfide, dimethylsulfoxide, sulfolane;
  • Nitro compounds preferably nitrobenzene
  • Halogenated hydrocarbons preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene, tetrachloroethene, 1,2-dichloroethane, chlorofluorocarbons; Aliphatic or alicyclic hydrocarbons, preferably benzines, petroleum ethers, cyclohexane, methylcyclohexane, decalin, terpene-L; or
  • Aromatic hydrocarbons preferably benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene; or corresponding mixtures thereof.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • Reaction mixture was cooled to 35 ° C (see above) and treated with 11 ml of water. Subsequently, 13 g (0.058 mol, 0.02 eq) of palladium acetate and 49 g (0.115 mol, 0.04 eq) of DPPB were added and heated to reflux temperature. The mixture was stirred at 100 0 C until the reaction was complete, cooled to RT and 7.5 L of water was added. The organic phase was separated, washed with 5 L of water and then concentrated. The oily residue was mixed twice with 3 L IPAC and distilled off. The residue was then dissolved hot in 7 L IPAC and cooled slowly to room temperature.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in der n wie nachstehend erwähnt definiert ist, welche als Strukturelement in CGRP-Antagonisten zu finden sind.

Description

NEUES HERSTELLVERFAHREN FÜR l-PIPERIDIN-4-YL-l,3-DIHYDRO-IMIDAZO[4,5-B] PYRIDIN-2-ON UND DESSEN MONO- UND
DI-HYDROCHLORID
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
(n = 0,1 oder 2) welche als Strukturelement in CGRP-Antagonisten zu finden sind. Beispiele für Verbindungen mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, die als Strukturelement die Verbindung der Formel I enthalten, werden in den internationalen Patentanmeldungen WO 2004/092166 und WO 2004/092168 beschrieben. Als Nachteil bisher bekannter Verfahren (z.B. WO 2007/120590) wurden folgende Punkte erkannt.
• Bei dem Einsatz von Ausgangsmaterialien ohne Chromophor ist eine analytische Verfolgung der Reaktion mittels HPLC/UV-Detektion nicht ohne weiteres möglich. Dies bedingt einen erhöhten analytischen Aufwand(Beispiel 8, WO 2007/120590), wie z.B. die Auffindung und Verwendung geeigneter dünnschichtchromatographischer (DC)
Systeme zur quantitativen Bestimmung des enthaltenen Ausgangsmaterials sowie dessen Detektion mit entsprechenden Anfärbereagenzien.
• In der offenen Literatur ( M. McLaughlin et al Org. Lett, 2006 (8) 331 1 -3314) ist der positive Einfluss definierter Mengen Wasser auf den Reaktionsverlauf von palladiumkatalysierten Cyclisierungen von Harnstoffderivaten, analog Substanz V in
Schema 1 , beschrieben. In einem technischen Verfahren kommt daher einem einfach und reproduzierbar einstellbaren Wassergehalt besondere Bedeutung zu. Anstatt den Wassergehalt des Reaktionsgemisches jeweils analytisch zu bestimmen und gegebenenfalls durch Zugabe von Wasser zu justieren, wird in der vorliegenden Erfindung eine definierte Menge Wasser zur zuvor azeotrop getrockneten
Reaktionsmischung gegeben. Hierdurch wird ein erhöhter analytischer Aufwand (z.B. Wassergehaltsbestimmung nach Karl Fischer) vermieden. KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1-Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on der Formel I. Das erfindungs- gemäße Verfahren führt in wenigen Schritten zu guten Ausbeuten der gewünschten
Verbindung, die zudem in hoher Reinheit anfällt. Das 4-stufige Verfahren ist in Schema 1 skizziert. Als Vorteil der vorliegenden Synthese können besonders folgende Punkte betrachtet werden:
• Stufe A: Der Einsatz der UV-aktiven Z-Schutzgruppe ermöglicht eine schnelle und effiziente Reaktionskontrolle und eine gute Nachweismöglichkeit des Ausgangsmaterials 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäurebenzylester im Produkt durch HPLC Messung mit UV Detektion.
• Stufe C: Durch Einsatz von tert-Amylalkohol als Lösemittel wird eine deutlich vereinfachte Reaktionsführung möglich. Durch Destillation können Wasserreste effektiv azeotrop aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, so dass der analytische
Aufwand durch KF-Titration vollständig entfällt. Das zur Reaktion benötigte Wasser kann anschließend gezielt in der benötigten Quantität zugegeben werden.
• Stufe D: Durch die Möglichkeit der hydrogenolytischen Abspaltung der Schutzgruppe ist eine vollständige und praktisch nebenproduktfreie Umsetzung möglich. Hierbei ist eine Isolierung des Produktes entweder als Base oder durch direkte Fällung in Form eines Dihydrochlorides aus der Reaktionslösung möglich. Beide Verbindungen sind kristallin.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1 -Piperidin- 4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on der Formel I als Base (n = 0), als entsprechendes Monohydrochlorid (n = 1 ) oder als Dihydrochlorid (n = 2).
Das in Schema 1 gezeigte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on der Formel I und ihrer Vorstufen hat sich besonders bewährt. AIs Ausgangsstoff für die Synthese der Verbindung I kann 3-Amino-2-chlorpyridin Il verwendet werden. In einem ersten Schritt (A) wird 3-Amino-2-chlorpyridin Il mit 4-Oxo- piperidin-1-carbonsäurebenzylester III in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid und Trifluoressigsäure in Isopropylacetat reduktiv alkyliert.
In der nächsten Stufe (B) wird durch Umsetzung von IV mit Chlorsulfonylisocyanat der ringoffene Harnstoff V gebildet, welcher unter Pd Katalyse zum entsprechenden Imidazolon VI umgesetzt wird. Die katalytische Hydrierung von VI führt unter Abspaltung der Z-Schutzgruppe zu I
Schema 1 :
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
vi
Die Erfindung ist nicht auf die explizit genannten Beispiele und Reaktionen beschränkt. Von den beschriebenen Reaktionen können auch Abwandlungen, einschließlich Verwendung von alternativen Reagenzien, Lösungsmitteln, Reaktionsbedingungen, Methoden zur Aufreinigung und Isolation durchgeführt werden, die einem Fachmann bekannt sind, hier aber nicht ausdrücklich beschrieben sind.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - A -
Figure imgf000005_0001
in der n eine der Ziffern O, 1 oder 2 darstellt, umfassend die Schritte:
(A) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000005_0002
in der LG eine Abgangsgruppe darstellt, beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom oder die Triflatgruppe (-OSO2CF3), vorzugsweise ein Chloratom, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000005_0003
in der Ar eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure und einem Reduktionsmittel;
(AA) gegebenenfalls Isolieren einer unter (A) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000005_0004
, (IV) in der LG eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe bedeutet und Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt;
(B) Umsetzung einer unter (A) oder (AA) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Chlorsulfonylisocyanat, NaOCN, Phosgen/NH3, Triphosgen/NH3,
Carbonyldiimidazol (CDI)/NH3 oder Carbonylditriazol (CDT)/NH3, in einem Lösungsmittel;
(BB) Isolieren und gegebenenfalls Umkristallisieren einer unter (B) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000006_0001
in der LG eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe darstellt und Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt aus einem Lösungsmittel;
(C) Cyclisierung einer unter (B) oder (BB) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem Lösungsmittel, wobei dem Katalysator gegebenenfalls ein Ligand beigemengt wird;
(CC) Isolieren und gegebenenfalls Umkristallisieren einer unter (C) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000006_0002
in der Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt, aus einem Lösungsmittel; (D) Umsetzung einer unter (C) oder (CC) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Zugabe eines Reduktionsmittels in einem polaren, organischen Lösungsmittel; und
(DD) gegebenenfalls Isolieren einer unter (D) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000007_0001
als Base (n = 0), oder in Form eines Hydrochlorids (n = 1 oder 2) durch Zugabe der entsprechenden Menge Salzsäure.
Bei der Kupplung in Schritt (A) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit 1.0 bis 2.0, vorzugsweise 1.1 bis 1.3 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Als Lösungsmittel können Ethylacetat, Isopropylacetat oder THF verwendet werden. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1.5 bis 3.5, vorzugsweise in einer Menge von 2.4 bis 2.6 L/mol eingesetzter Verbindung der Formel II, zugegeben werden. Die in Schritt (A) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Trifluoressigsäure oder Essigsäure; vorzugsweise wird Trifluoressigsäure verwendet. Die Säure kann in einer Menge von 1 bis 3, vorzugsweise von 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II. Das in Schritt (A) verwendete Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise wird Natriumtri- acetoxyborhydrid verwendet. Das Reduktionsmittel kann in einer Menge von 1 bis 3, vorzugsweise von 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen 0 und 300C, besonders bevorzugt zwischen 10 und 200C, insbesondere zwischen 14 und 16°C. Bei der Umsetzung in Schritt (B) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 1.0 bis 2.0, vorzugsweise 1.3 bis 1.7 Äquivalenten, einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorsulfonylisocyanat, NaOCN, Phosgen/NH3, Triphosgen/NH3, CDI/NH3 oder CDT/NH3, bevorzugt Chlorsulfonylisocyanat und NaOCN; besonders bevorzugt Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt werden. Als
Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, Isopropylacetat oder eine Mischung von beiden Lösungsmitteln verwendet werden. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 2 bis 5, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 3.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IV, zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen -30 und -7°C, besonders bevorzugt zwischen -20 und -7°C, insbesondere zwischen -10 und -7°C.
Die in Schritt (BB) beschriebene Umkristallisation kann aus einem polaren organischen Lösungsmittel erfolgen wie z.B. Ethylacetat, n-Butylacetat, Isopropylacetat oder Mischungen der beiden Lösungsmittel. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.5 bis 3, vorzugsweise in einer Menge von 1.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, zugegeben werden.
Vor der Cyclisierung in Schritt (C) wird 1 Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1.5 bis 4.5, vorzugsweise 2.0 bis 4.0, besonders bevorzugt 2.5 bis 3.5
Äquivalenten einer schwachen Base, bevorzugt Natriumhydrogencarbonat oder Kalium- hydrogencarbonat; besonders bevorzugt Natriumhydrogencarbonat in einem Volumen von 3.0 bis 7.0, vorzugsweise 4.0 bis 6.0, besonders bevorzugt 4.5 bis 5.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, eines Lösungsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol,n-Amylalkohol, iso-Amyl- alkohol, tert-Amylalkohol oder tert-Butanol, bevorzugt tert-Amylalkohol; erhitzt und anschließend ein Volumen von 10-30%, bevorzugt 15-25, besonders bevorzugt 18-22% des flüssigen Anteils abdestilliert. Dem verbleibenden Flüssigkeitsvolumen werden 0.01-0.2%, bevorzugt 0.1 % Wasser zugesetzt. Anschließend werden 0.01 bis 0.03, bevorzugt 0.015 bis 0.025, besonders bevorzugt 0.02 Äquivalente Katalysator und 0.02 bis 0.06, bevorzugt 0.03 bis 0.05, besonders bevorzugt 0.04 Äquivalente eines Liganden zugegeben und die Reaktionsmischung unter Rückfluss erhitzt. Der verwendete Katalysator kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Palladium-(ll)-acetat, Palladium-(ll)-chlorid, Tris(di- benzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3), Bis(dibenzylidenaceton)palladium (Pd(dba)2), 1 !1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium-(ll) (Pd(DPPF)), Palladium-(ll)-tri- fluoracetat und Bis(acetonitril)dichlorpalladium-(ll); vorzugsweise wird Palladiumacetat verwendet. Der verwendete Ligand kann ausgewählt sein aus 1 ,4-Bis(Diphenyl- phosphino)butan (DPPB), 9,9-Diemthyl-4,4-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos) und 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos); vorzugsweise wird 1 ,4-Bis(Diphenylphosphino)butan (DPPB) verwendet.
Bevorzugt wird die Reaktion über Nacht geführt, was einer Reaktionszeit von 6 bis 18, bevorzugt 9 bis 15, besonders bevorzugt 11 bis 13 Stunden entspricht. Danach wird die Reaktionsmischung bevorzugt mit Wasser versetzt und aufgearbeitet.
Die in Schritt (CC) beschriebene Umkristallisation kann aus einem polaren, organischen Lösungsmittel erfolgen. Als polares, organisches Lösungsmittel können Ethylacetat, Isopropylacetat, oder Butylacetat, bevorzugt lsopropylacetat (IPAC) verwendet werden. Dabei werden die im Stand der Technik bekannten Methoden zum Umkristallisieren angewendet.
Bei der Umsetzung in Schritt (D) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mittels Wasserstoff wie im Stand der Technik bekannt unter Verwendung eines Hydrierkatalysators umgesetzt werden. Als organisches Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, THF oder Ethylacetat, bevorzugt Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt Methanol verwendet werden. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1.0 bis 5.0, vorzugsweise in einer Menge von 2.0 bis 3.0 L/mol zugegeben werden. Der in Schritt (D) verwendete Hydrierkatalysator kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle oder Rhodium/Kohle; vorzugsweise wird
Palladium/Kohle verwendet. Der Hydrierkatalysator kann in einer Menge von 0.5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 3 bis 10 Gewichtsprozent, zugegeben werden.
Anschließend kann das Produkt durch Ausfällen mittels Methylcyclohexan (MCH) isoliert werden oder es kann die in Schritt (DD) beschriebene Kristallisation mittels salzsäurehaltigen Alkoholen direkt aus dem Reaktionsmedium erfolgen. Auch kann das mittels Methylcyclohexan (MCH) isolierte Produkt in salzsäurehaltigen Alkoholen auskristallisiert werden und so in das Monohydro- oder Dihydrochlorid überführt werden. Dabei werden die im Stand der Technik bekannten Methoden zum Aus- und Umkristallisieren angewendet. Der verwendete salzsäurehaltige Alkohol kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, bevorzugt Methanol, Ethanol, Isopropanol; besonders bevorzugt Ethanol. Die Konzentration der Salzsäure im Alkohol kann hier im Bereich von 5 bis 15, bevorzugt 7 bis 13, besonders bevorzugt 9 bis 1 1 mol/L liegen. Die Menge der Salzsäure im Verhältnis zur Verbindung der Formel I (worin n = 0) kann hier von 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Äquivalenten liegen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000010_0001
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000010_0002
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl und LG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder der Triflatgruppe (-OSO2CF3).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000011_0001
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl und LG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder der Triflatgruppe (-OSO2CF3).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel V als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000012_0001
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel VI als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend beschriebenen Verfahren.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehend aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen. Beispielsweise können die Gruppen umfassen: • Gerade oder verzweigte Kohlenstoff ketten, gegebenenfalls unterbrochen durch
Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen.
• Aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein können mit funktionellen Gruppen.
• Mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen verknüpft sein können.
"Schutzgruppen" in Sinne der vorliegenden Erfindung sind als Sammelbezeichnung für solche organische Reste zu verstehen, mit denen bestimmte funktionelle Gruppen eines mehrere aktive Zentren enthaltenden Moleküls vorübergehend gegen den Angriff von Reagenzien geschützt werden können, so dass Reaktionen nur an den gewünschten (ungeschützten) Stellen stattfinden. Die Schutzgruppen sollen unter milden Bedingungen selektiv einzuführen sein. Sie müssen für die Dauer des Schutzes unter allen Bedingungen der durchzuführenden Reaktionen und Reinigungsoperationen stabil sein; Racemisierungen und Epimerisierungen müssen unterdrückt werden. Schutzgruppen sollen wieder unter milden Bedingungen selektiv und idealerweise mit hoher Ausbeute abspaltbar sein. Die Wahl einer geeigneten Schutzgruppe, die Bedingungen zur Umsetzung (Lösungsmittel, Temperatur, Dauer, etc.) aber auch die Möglichkeiten eine Schutzgruppe wieder zu entfernen sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Philip Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed. 2004, THIEME, Stuttgart, ISBN: 3131370033).
Unter einem "Lösungsmittel" wird im Rahmen der Erfindung ein organsicher, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. Aus verschiedenen Gründen können nicht nur die reinen Lösungsmittel, sondern Gemische, die die Lösungseigenschaften vereinigen, verwendet werden. Beispielsweise seinen genannt:
• Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol, Cyclohexanol;
• Glykole, bevorzugt Ethylenglykol, Diethylenglykol;
• Ether / Glykolether, bevorzugt Diethylether, tert-Butylmethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether;
• Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
• Ester, bevorzugt Essigsäureester, Glykolester;
• Amide u.a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin, N-Methyl- pyrrolidon, Acetonitril; • Schwefel-Verbindungen, bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan;
• Nitro-Verbindungen, bevorzugt Nitrobenzol;
• Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlorethen, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe; • aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-L; oder
• aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol; oder entsprechende Gemische davon.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
EXPERIMENTELLER TEIL
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
BuAC n-Butylacetat
DC Dünnschichtchromatographie DPPB 1 ,4-Bis-(diphenylphosphino)-butan d. Th. der Theorie
Fl% Flächenprozent
Gew% Gewichtsprozent
IPAC Isopropylacetat i.vac. in vacuo (im Vakuum)
KF Karl-Fischer (Wasser-Gehaltsbestimmung)
MCH Methylcyclohexan
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran
HPLC Methode: Säule: Prontosil 120-5-C18; Lösungsmittel A: 0.2% KH2PO4 pH 3 (eingestellt mit H3PO4); Lösungsmittel B: Acetonitril; Gradient: 80:20 bis 50:50; Temperatur: 500C Beispiel 1 : 4-(2-Chlor-pyridin-3-yl-amino)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
Figure imgf000015_0001
Zu 930 g (3.99 mol, 1.1 eq) /V-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon und 466 g (3.63 mol, 1.0 eq) 2-Chlor-3-aminopydridin in 9.5 L (2.6 L/mol) Isopropylacetat wurden bei ca. 15°C 560 ml (7.25 mol, 2.0 eq) TFA zugetropft. 922 g (4.35 mol, 1.2 eq) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden portionsweise zugegeben. Es wurde bis zur Vollständigkeit der Reaktion nachgerührt. Bei RT wurde die Reaktionsmischung mit 860 ml Natronlauge (2 mol/L) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5 L Wasser gewaschen und eingeengt.
Ausbeute: 1250 g (roh 100% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 346 (M+H)+
Reinheit HPLC: 98.5 Fl%; Säule: Prontosil 120-5-C18
Beispiel 2: 4-[1 -(2-Chlor-pyridin-3-yl)-ureido]-piperidin-1 -carbonsäurebenzylester
Figure imgf000015_0002
530 ml (6.1 mol, 1.5 eq) Chlorsulfonylisocyanat wurden in 6 L THF vorgelegt und auf -15°C abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurde anschließend eine Lösung von 1.25 kg (3.63 mol, 1.0 eq) 4-(2-Chlor-pyridin-3-yl-amino)-piperidin-1 -carbonsäurebenzylester in 7 L (1.7 L/mol) THF innerhalb einer Stunde so zugetropft, dass die Temperatur der Reaktionsmischung -7°C nicht überstieg. Es wurde 90 Minuten bei ca. -8°C nachgerührt und anschließend 700 ml Wasser innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei ca. 100C nachgerührt und anschließend mit 8.1 L Natronlauge (2 mol/L) langsam versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 500C erwärmt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 2 L Wasser gewaschen. Danach wurden aus der organischen Phase 10 L Lösemittel abdestilliert, 15 L Butylacetat zum Rückstand zugegeben und hiervon nochmals 8 L abdestilliert. Durch langsames Abkühlen auf 00C wurde das Produkt kristallisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 2L Butylacetat gewaschen und bei 400C getrocknet. Ausbeute: 1108 g (78.8% d. Th.) ESI-MS: m/z = 389/391 (M+H)+ Reinheit HPLC: 99.6FL%; Säule: Prontosil 120-5-C18
Beispiel 3: 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure- Benzylester
Figure imgf000016_0001
1 108 g (2.85 mol, 1.0 eq) 4-[1-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-ureido]-piperidin-1-carbonsäure- benzylester wurden mit 720 g (8.57 mol, 3.0 eq) NaHCO3 in 14.5 L tert-Amylalkohol (5.1 L/mol) unter Rückfluss erhitzt. Hierbei wurden 3 L Lösemittel abdestilliert. Das
Reaktionsgemisch wurde auf 35°C (s.o.) abgekühlt und mit 11 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 13 g (0.058 mol, 0.02 eq) Palladiumacetat und 49 g (0.115 mol, 0.04 eq) DPPB zugegeben und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Es wurde bei 1000C bis zur Vollständigkeit der Reaktion nachgerührt, auf RT abgekühlt und 7.5 L Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5 L Wasser gewaschen und anschließend eingeengt. Der ölige Rückstand wurde zweimal mit je 3 L IPAC versetzt und abdestilliert. Anschließend wurde der Rückstand in 7 L IPAC heiß gelöst und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der auskristallisierte Feststoff wurde abgesaugt, mit je 2 L IPAC und TBME gewaschen und bei 500C getrocknet. Ausbeute: 690 g (69% d. Th.) ESI-MS: m/z = 353 (M+H)+ Reinheit HPLC: 95.6FL%; Säule: Prontosil 120-5-C18
Beispiel 4: 1 -Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Figure imgf000017_0001
690 g (1.96 mol) 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-ö]pyridin-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- benzylester wurden in 5.4 L (2.8 L/mol) Methanol gelöst und unter Zusatz von 46 g Pd/C (10%ig; 6.6 Gew.%) bei 600C und einem Wasserstoffdruck von 60 psi bis zur vollständi- gen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert. Vom Filtrat wurden 4 L Methanol abdestilliert. Es wurden 2 L Methylcyclohexan zugegeben und weitere 1.5 L Lösemittel abdestilliert. Die so erhaltene Suspension wurde abgesaugt, der Rückstand mit Methylcyclohexan gewaschen und bei 400C getrocknet. Ausbeute: 446 g (100% d. Th.) ESI-MS: m/z = 219(M+H)+
Beispiel 5: 1 -Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on-Dihydrochlorid
Figure imgf000017_0002
63.8 g (0.181 mol) 4-(2-Oxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)-piperidin-1-carbon- säurebenzylester wurden in 0.5 L Methanol gelöst und unter Zusatz von 6.3 g Pd/C
(10%ig; 10 Gew%) bei 60°C und einem Wasserstoffdruck von 60 psi bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 50 ml Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 45.3 ml ethanolischer Salzsäure (10 mol/L) versetzt und das Produkt auskristallisiert. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 47.6 g (90% d. Th.) ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
O
NH x n HCl
HN
in der n eine der Ziffern O, 1 oder 2 darstellt, umfassend die Schritte:
(A) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000018_0001
in der LG eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in der Ar eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure und einem Reduktionsmittel;
(B) Umsetzung einer unter (A) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000018_0003
■ (iv) in der LG eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe bedeutet und Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt, mit Chlorsulfonylisocyanat, NaOCN, Phosgen/NH3, Triphosgen/NH3, Carbonyldiimidazol (CDI)/NH3 oder Carbonyldi- triazol (CDT)/NH3, in einem Lösungsmittel;
(C) Cyclisierung einer unter (B) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000019_0001
in der LG eine wie oben beschriebene Abgangsgruppe darstellt und Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt, in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem Lösungsmittel, wobei dem Katalysator gegebenenfalls ein Ligand beigemengt wird;
(D) Umsetzung einer unter (C) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000019_0002
in der Ar eine wie oben beschriebene Phenylgruppe darstellt, durch Zugabe eines Reduktionsmittels in einem polaren, organischen Lösungsmittel; und gegebenenfalls Isolieren einer unter (D) erhaltenen Verbindung der Formel I
Figure imgf000019_0003
, (I) als Base (n = 0), oder in Form eines Hydrochlorids (n = 1 oder 2) durch Zugabe einer entsprechenden Menge Salzsäure.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin LG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatom oder der Triflatgruppe (-OSO2CF3).
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin der Katalysator in Schritt (C) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium- acetat, Palladium-(ll)-chlorid, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3), Bis(di- benzylidenaceton)palladium (Pd(dba)2), 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlor- palladium-(ll) (Pd(DPPF)), Palladium-(ll)-trifluoracetat und Bis(acetonitril)dichlor- palladium-(ll).
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin der Katalysator in Schritt (C) Palladiumacetat ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin der Ligand in Schritt (C) ausgewählt ist aus 1 ,4-Bis(Diphenylphosphino)butan (DPPB), 9,9-Diemthyl-4,4-bis(diphenylphosphino)xanthen (Xantphos) und 2-Dicyclohexyl- phosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos).
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin der Ligand in Schritt (C) 1 ,4-Bis(Diphenylphosphino)butan (DPPB) ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin die Base in Schritt (C) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogen- carbonat oder Kaliumhydrogencarbonat.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin das Lösungsmittel in Schritt (C) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Propa- nol, n-Butanol, iso-Butanol,n-Amylalkohol, iso-Amylalkohol, tert-Amylalkohol und tert- Butanol.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin das Reduktionsmittel in Schritt (D) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Rhodium/Kohle.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin das Lösungsmittel in Schritt (D) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, THF und Ethylacetat.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine unter (A) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000021_0001
isoliert wird.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 10, worin eine unter (B) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000021_0002
isoliert wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine unter (C) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000022_0001
isoliert wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin die Cyclisierung in Schritt (C) in einem Lösungsmittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propanol, n-Buta- nol, iso-Butanol,n-Amylalkohol, iso-Amylalkohol, tert-Amylalkohol, und tert-Butanol, erhitzt wird und anschließend ein Volumen von 10-30% des flüssigen Anteils abdestilliert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14 worin nach dem Abdestillieren dem verbleibenden Flüssigkeitsvolumen 0.01-0.2% Wasser zugesetzt werden.
16. Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000022_0002
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl.
17. Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000022_0003
■ (iv) worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl und LG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und der Triflatgruppe (-OSO2CF3).
18. Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000023_0001
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl und LG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und der Triflatgruppe (-OSO2CF3).
19. Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000023_0002
worin Ar eine Phenylgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Di- methoxyphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und 4-Nitrophenyl.
PCT/EP2009/060654 2008-08-20 2009-08-18 Neues herstellverfahren für l-piperidin-4-yl-1,3-dihydro-imidazo [4,5-b] pyridin-2-on und dessen mono- und di-hydrochlorid Ceased WO2010020628A1 (de)

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