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WO2010094904A1 - Système de régulation du glucose sanguin d'un sujet vivant diabétique et produit programme d'ordinateur correspondant - Google Patents

Système de régulation du glucose sanguin d'un sujet vivant diabétique et produit programme d'ordinateur correspondant Download PDF

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Publication number
WO2010094904A1
WO2010094904A1 PCT/FR2010/050307 FR2010050307W WO2010094904A1 WO 2010094904 A1 WO2010094904 A1 WO 2010094904A1 FR 2010050307 W FR2010050307 W FR 2010050307W WO 2010094904 A1 WO2010094904 A1 WO 2010094904A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
insulin
glucose
state
blood
control
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2010/050307
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé CORMERAIS
Pierre-Yves Richard
Isabelle Guilhem
Jean-Yves Poirier
Marie-Anne Lefebvre
Ilham Ben Abbes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUPELEC
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Original Assignee
SUPELEC
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUPELEC, Centre Hospitalier Universitaire de Rennes filed Critical SUPELEC
Publication of WO2010094904A1 publication Critical patent/WO2010094904A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61M2005/14208—Pressure infusion, e.g. using pumps with a programmable infusion control system, characterised by the infusion program

Definitions

  • Blood glucose control system of a living diabetic subject and corresponding computer program product.
  • the field of the invention is that of the treatment of diabetes in a living subject.
  • the invention more particularly relates to apparatus, or systems, for the regulation of blood glucose in a type 1 diabetic patient.
  • Diabetes is a chronic disease defined by a high concentration of glucose in the patient's blood (hyperglycemia).
  • This pathology which affects more than 180 million patients worldwide according to the World Health Organization, represents a major public health problem, particularly because of the seriousness of acute metabolic complications and chronic degenerative complications.
  • Type 1 diabetes is characterized by a deficiency of insulin (hormone regulating glucose in the blood), secondary to autoimmune destruction of pancreatic insulin-secreting cells (beta cells of islets of Langerhans).
  • insulin therapy is vital. This treatment is carried out either by discontinuous injections or by continuous subcutaneous or intraperitoneal infusion by an insulin pump.
  • the doses of insulin are adapted by the patient himself according to capillary blood sugars which, in current practice, are measured discontinuously four to six times a day.
  • this mode of regulation does not always restore a sufficient glycemic balance to prevent complications that seriously compromise the quality of life of patients.
  • FIG. 1 The general principle of such a system is shown schematically in FIG. 1 and consists in measuring, at predetermined intervals, the blood glucose of the patient 40, by means of a glucose sensor 30 for example, and administering insulin to the patient. 40 by means of an insulin pump 20.
  • the system further comprises a controller 10 (hereinafter also referred to as a corrector or regulator) which is capable of generating and transmitting an insulin dosage signal to the patient. insulin pump 20, as a function of the glucose measured by the glucose sensor 30.
  • a controller 10 hereinafter also referred to as a corrector or regulator
  • insulin pump 20 as a function of the glucose measured by the glucose sensor 30.
  • a first approach described in document EP-1185321, consists in implementing in the controller 10 a PID corrector (for "Proportional integral derivative”). In French) that aims to emulate the functioning of pancreatic beta cells of a healthy subject.
  • the PID control technique is particularly suitable for linear systems, but proves to be less efficient when it is used to control blood glucose whose dynamic evolution obeys nonlinear laws and depends in particular on perturbations. physical activity or meal type (as illustrated in Figure 1).
  • a second approach consists in implementing in the controller 10 a corrector in the form of an MPC algorithm (for "Model Predictive Control” in English, and “predictive control” in French ) that is based on a dynamic model of the patient's glucose-insulin interactions.
  • This nonlinear control technique aims to anticipate the patient's future glucose level.
  • the invention particularly aims to overcome these disadvantages of the prior art.
  • an object of the invention is to provide a system for regulating blood glucose in a living subject, in particular a living type 1 diabetic subject, which is relatively simple to implement and which does not restrict, or little , the activity of the patient.
  • Another object of the invention is to provide a system that is stable, robust, fast and accurate.
  • the invention also aims not to require too much calculation resources, and therefore to increase the autonomy of such a system, when worn by the patient, and / or its sampling frequency. It is another object of the invention to increase the insulin autonomy of such a system by fine-tuning the insulin infusion.
  • a system for monitoring the glucose concentration in the blood of a living diabetic subject comprising: suitable measuring means generating a signal representative of the concentration of glucose (G) in the blood of said living subject; control means adapted to generate an insulin delivery control signal; means of administration capable of infusing insulin to said living subject as a function of said insulin administration control signal.
  • control means implement: means for receiving said signal representative of the glucose concentration
  • G in the blood of said living subject
  • the invention is based on a novel and inventive approach to the regulation of blood glucose in a diabetic patient, and in particular a type 1 diabetic patient, by state feedback.
  • the predetermined control law can for example be based on the approach called EDS (for "Error Dynamics Shaping” in English, or “formatting of the error dynamics” in French) which is inspired by the principle of control by passivation PBC (for "Passivity Based Control") used for example in power electronics.
  • EDS for "Error Dynamics Shaping” in English, or “formatting of the error dynamics” in French
  • passivation PBC for "Passivity Based Control”
  • the EDS approach essentially borrows the concept of adjustable damping, but differs from it both in its original methodological approach based on explicit formatting of the enslavement error dynamics, and in its context. extended application to all non-linear systems.
  • the state feedback allows the control of a system modeled by a state representation.
  • the implementation of the blood glucose control system therefore requires modeling by a state representation of the human glucose metabolism and its interactions with insulin, and the synthesis of a control law from this representation of glucose. state, for example according to the EDS approach.
  • the control law must be able to measure and use all the components of the state vector (referred to as feedback control), in order to give the system the required performance. It therefore requires that we have access to the measurement of all the state variables.
  • control system of the invention allows the measurement of only one state variable, namely the blood glucose (G) which is delivered by a glucose sensor.
  • G blood glucose
  • an observer or state reconstructor which allows the estimation of all the state variables, namely, by way of non-limiting example, in the case of Bergman model used for intravenous regulation, the concentration of glucose (G) in the subject's blood diabetic type 1, an auxiliary variable (X) that measures insulin activity at the cell level to allow glucose uptake, and insulin concentration in plasma (I), from the only measurement of blood glucose (G) and the insulin delivery control signal.
  • the control means of the control system of the invention control the administration of insulin to the patient on the basis of the predetermined control law, obtained for example by the EDS approach.
  • the predetermined control law obtained for example by the EDS approach.
  • the predetermined control law is obtained by formatting the dynamics of the EDS error.
  • the insulin administration control signal is also a function of the signal representative of the glucose concentration (G) measured in the blood of the living subject.
  • the predetermined control law is synthesized from the knowledge model.
  • the knowledge model is an extension of the Bergman minimal model, namely:
  • the approach enabling the implementation of the regulation system of the invention does not require, unlike the PBC passivation control from which it is based, a modeling of the system to be controlled in an energetic form, using, for example, the equations Euler-Lagrange.
  • the components of the state vector include: the concentration of glucose (G) in the blood, the auxiliary variable (X) measuring the insulin activity at the cell level to enable them the assimilation of glucose, and - the concentration of insulin (/) in the plasma of said living subject.
  • the components of the state vector, of which there are three, are (G), (X) and (I).
  • control system comprises means for filtering the insulin delivery control signal enabling the elimination of fast oscillations.
  • control means take into account a previously determined model of dietary carbohydrate intake for the simulation of the performances of the predetermined control law.
  • control means take into account, for simulation verification of their performance, an original dynamic model of dietary intake of carbohydrates (disturbance model).
  • This disturbance model is not required by the current operation of the controller but allows validation in simulation.
  • the invention also relates to a computer program product downloadable from a communication network and / or stored on a computer readable medium and / or executable by a microprocessor, comprising program code instructions for the implementation of the control of the glucose concentration in the blood of a living diabetic subject by the system described above.
  • FIG. 1 presents the simplified structure of a blood glucose control system of the prior art
  • Figure 2 shows the simplified structure of a blood glucose control system according to one embodiment of the invention
  • Figure 3 shows the simplified structure of a controller of a blood glucose control system of the invention as shown in Figure 2
  • FIGS. 4A to 4C illustrate an example of the evolution of the variables D, U, G measured during the numerical simulation of the blood glucose control system of the invention by assuming a continuous measurement of the glucose concentration
  • FIGS. 5A to 5C illustrate an example of the evolution of the variables D, U, G measured during the numerical simulation of the blood glucose regulation system of the invention for a given sampling frequency of the measurement of the glucose concentration. . 6. Description of an embodiment of the invention
  • the general principle of the invention is therefore based on a novel and inventive approach to the regulation of blood glucose by state feedback in a diabetic patient, for example according to an approach called EDS ("Error Dynamics Shaping" in English, or “formatting of the error dynamics” in French), implementing the determination of several components of a state vector, from a single measurement (corresponding to one of the components of the vector ).
  • EDS Error Dynamics Shaping
  • formatting of the error dynamics in French
  • the implementation of the blood glucose control system requires, according to the EDS approach, the modeling by a state representation of the human glucose metabolism and its interactions with insulin, and the synthesis of a control law with from this state representation.
  • the control law must be able to measure and use all the components of the state vector (referred to as feedback control), in order to give the system the required performance. It therefore requires that we have access to the measurement of all the state variables.
  • an observer or state reconstructor which allows the estimation of all the state variables, namely, to As a non-limiting example, in the case of the Bergman model used for intravenous regulation, the concentration of glucose (G) in the blood of the living diabetic subject type 1, an auxiliary variable (X), which measures insulin activity at the cell level to allow glucose uptake, and insulin concentration in plasma (I), from the single measurement of blood glucose (G) and the control signal d insulin administration.
  • the control means of the control system of the invention control the administration of insulin to the patient on the basis of the control law obtained by the EDS approach.
  • FIG. 2 One embodiment of the blood glucose control system of the invention is illustrated schematically in FIG. 2.
  • the system which is particularly adapted to a living diabetic type 1 subject, implements control means under the form of a controller 110 adapted to generate an insulin delivery control signal to a pump 120 as a function of the glucose concentration measurement (G) from the glucose sensor 130 and a target value (G c ) blood glucose which acts as an adjustable parameter and must as such be able to be modified by the users of said system.
  • G glucose concentration measurement
  • G c target value blood glucose
  • EDS The approach of the invention, named EDS, consists in the same way as the PBC approach to stabilize a nonlinear physical system by means of a state feedback with an adjustable damping degree allowing to adjust the performances dynamics of the system.
  • the only precondition for the synthesis of a controller according to the EDS approach is to have a set of nonlinear state equations.
  • the EDS approach includes the following steps: modeling or behavioral representation of the system to be controlled, namely the human glucose metabolism and its interactions with insulin (this aspect is described in section 6.2.1 below). ); the determination of a control law, that is to say a mathematical algorithm adapted to this model or this representation of the system to be controlled (this aspect is described in paragraph 6.2.2 below); and the development of a state reconstructor (this aspect is described in paragraph 6.2.3 below).
  • the EDS command does not require, unlike the PBC passivation control of which it is used. inspires, a modeling of the system to be controlled in an energetic form, using for example the Euler-Lagrange equations.
  • the Bergman and Cobelli minimal model is a compartmental model conventionally used to describe / represent the dynamic interactions between insulin and glucose in the blood of a living subject.
  • Such a model is formulated from first-order differential equations that use a reduced number of state variables, in this case three.
  • IVGTT IntraVenous Glucose Tolerance Test
  • G -P ⁇ G -X (G + G b ) + D
  • the formulation (I) does not represent, in absolute terms, the dynamic interactions between insulin and glucose in the blood of a living type 1 diabetic subject, but describes the variations of insulin and glucose around it. from a point of equilibrium, such a point that can be variable from one subject to another, and may even vary in time for a given subject.
  • G and I respectively represent the difference between the glucose concentration in the plasma and the insulin concentration and their basal value, respectively denoted G b (mg / dL) and h (mU / L) which parameterize the model.
  • the state variables are the blood glucose concentration or glycemia noted (G), a noted auxiliary variable (X) measuring the insulin activity at the cell level to enable them to glucose uptake (min 1 ), and the insulin concentration in the blood noted (I).
  • variable (U) is a control variable representing the administered exogenous insulin flow rate (mU / min) which will be considered subsequently as the input control of the system 140 of FIG. the human glucose metabolism and its interactions with insulin.
  • Variable (D) represents the external glucose disturbances (mg / dL / min).
  • the input control (U) is a positive constraint while the sign of the external disturbance (D) is positive or negative depending on the origin of the disturbance (meal or physical activity respectively).
  • Pi, P 2, P 3, n, Vi are constant parameters to be defined for each type 1 diabetic living subject.
  • the formulation (I) only takes into account the concentration of insulin and glucose in the blood and is therefore particularly suited to an intravenous mode of action of the system of the invention to a living diabetic type 1 subject.
  • (I) must therefore be adapted in the case of a subcutaneous mode of action of the system of the invention inducing for example delays related to diffusion phenomena in the subcutaneous tissue of the living subject diabetic type 1 It is thus necessary to introduce a representation of the absorption kinetics of insulin subcutaneously.
  • Many models adapted to this complex phenomenon have already been proposed, some of which are detailed in the following publication "Models of subcutaneous insulin kinetics. A Critical Review, G. Nucci, C. Cobell, Computer Methods and Programs in Biomedicine, Vol. 62, No. 3, pp.
  • the Bergman and Cobelli model adapted to a type 1 diabetic patient makes it possible to obtain a state representation (I) or (2) that models the human glucose metabolism and its interactions with insulin (the system).
  • a state representation (I) or (2) that models the human glucose metabolism and its interactions with insulin (the system).
  • the mathematical description (I) it is possible to deduce, according to the EDS approach, an analytical expression of a control law.
  • EDS synthesis of a corrector
  • control law EDS uses the notion of depreciation which is also the basis of the passivation command.
  • passivation refers to a control technique whose principle is to stabilize a physical system by means of a state feedback that makes this system passive or dissipative in a closed loop, with an adjustable degree of damping allowing adjust the dynamic performance of the system and in particular the response time and overflow.
  • the passivation control is in known manner implemented in mechanical, electrical or electromechanical systems. For example, reference may be made to the following technical publications which describe applications of passivation control:
  • Go is designated by G c , the set point of the blood glucose.
  • an error vector ⁇ is introduced, such a vector representing the distance between the current state vector (GX if of the system defined by the formulation (2) and a vector called target (GW / X re f Ireff belonging to the same state space, but constrained to evolve on the variety associated with the control objective, following a dynamic not specified a priori.
  • the next step of the corrector synthesis method is, starting from the choice defined by (10), to use the concept of damping adjustment as implemented in the passivation control.
  • the degree of damping of the error is artificially modified by adding the same dissipative term Rj ⁇ on both sides of equation (10), where Ri is a symmetric positive matrix. This ensures the asymptotic stability of the closed-loop system while adjusting its dynamic performance (overshoot, rise time).
  • the parameters CC ;, QL2, QL3 can be set to adjust the degree of damping of the error. The higher the values chosen for these parameters, the faster the corresponding components of the transient error will disappear.
  • the feedback control system of the invention allows the measurement of only one of these variables, namely the glucose (G) which is measured by the glucose sensor 130.
  • the control variable ( U) is also known.
  • an observer or state reconstructor of the system to be controlled is thus developed in order to provide the EDS corrector with an estimated value of the state variables (G), (X) and (I).
  • the Bergman model is expressed as an affine in which z is a state vector and y the measured output G:
  • I ⁇ A + + / ( ⁇ ) + g ( ⁇ ) U + S ⁇ ⁇ ( ⁇ ) C O T (y-y)
  • the glucose disturbance associated with each meal is modeled as a variable mass flux versus time f / t) (expressed in mg.min "1 ) whose analytical expression (24) has been mathematically identified from experimental measurements. published in the scientific literature (P. DUA AND ENPISTIKOPOULOS, "Model-based control of blood glucose for type 1 diabetes", in Multi-Parametric Model-Based
  • FIGS. 4A to 4C illustrate an example of evolution of the respective variables D (amount of carbohydrates ingested in mg / dL / min), U (quantity of insulin administered in mU / min), G (concentration of glucose in the blood in mg / dL) measured during the simulation as part of an intravenous blood glucose control mode, over a period of 24 hours (from 6am to 6am), the abscissa time being graduated in minutes (from 0 to 1440).
  • Figures 4A and 4C demonstrate the ability of the EDS controller to maintain blood glucose G at the desired concentration for different levels of external disturbances D (glucose flux due to the carbohydrate intake of a meal).
  • glucose in the blood (curve G) varies around the target value, chosen at 81 mg / dL, according to the same temporal profile as the external disturbance (curve D), but with a lesser magnitude.
  • changes in glucose in the blood G around the target value are less than those observed in a healthy subject.
  • the system of the invention allows a better regulation of blood glucose than the natural regulation of a healthy subject.
  • the insulin flow required for such control has a realistic time profile. Indeed, after meals (postprandial periods), the U curve includes peaks that can be compared to a bolus (if we refer to the case of open-loop insulin pumps) in terms of their magnitude (about 300 mU.min "1 at most). in addition, during periods of fasting, near-constant levels of insulin flow can be observed and correspond to classical basal injection rate. Note that the total insulin consumption on day (24 hours) reaches an acceptable physiological value of 72.09U.
  • the introduction of the previous sampling period brings another problem. Maintaining the system output at a constant value between two successive sampling periods is equivalent to introducing a delay time in the loop, which has the effect of destabilizing the system.
  • the output provided by the controller which corresponds to the insulin flow, oscillates at a high frequency which is incompatible with the capabilities of the pump and harmful to the patient.
  • this output provided by the controller must be filtered before being applied. According to an initial approach, this is done by a second-order low-pass filter defined by the following transfer function:
  • the glucose control system is illustrated schematically according to one embodiment in FIG. 2.
  • the system can be implemented using the subcutaneous-subcutaneous approach which consists of both measuring blood glucose and injecting insulin subcutaneously, this mode of action having a minimally invasive and therefore less restrictive for the patient. Such a mode of action, however, induces delays related to diffusion phenomena in the tissues which must be taken into account as mentioned above.
  • the system can also be implemented using a blood (IV) or subcutaneous (SC) glucose measurement with intravenous (IV) or intraperitoneal (IP) administration of insulin (SC-IV approaches, SC-IP, IV-IP or IV-IV).
  • the controller 110 which will be described in more detail below, is able to determine the amount of insulin to be administered based on the control law determined above.
  • the controller 110 is able to generate and transmit an insulin flow rate signal to the insulin pump 120 according to a signal representative of the glucose transmitted by the glucose sensor 130.
  • the insulin pump 120 comprises an insulin reservoir, a pump driven by an electric motor, a catheter comprising at its end a cannula placed under the skin of the patient.
  • the glucose sensor 130 comprises a device capable of measuring the concentration of glucose in the interstitial fluid and / or converting it into an electrical signal representative of the amount of glucose present in the blood. Such a sensor 130 repetitively performs at a fixed rate a glucose reading which it transmits to the controller 110 in the form of electrical signals.
  • the controller 110, the insulin pump 120 and the glucose sensor 130 can be housed in the same housing and be connected by wire electrical connections (optical fiber, etc.) or wireless (Bluetooth for example).
  • a housing comprises power supply means (batteries) for powering the elements 110, 120, 130.
  • the insulin pump 120 and the controller 110 may be housed in the same housing.
  • the sensor 130 may be a non-invasive, optical type sensor placed on the patient's body. Such a sensor 130 can exchange data with the controller 110 by a wireless link (RF, Bluetooth, etc.).
  • the glucose sensor 130 may be implanted into the subcutaneous tissue of the living type 1 diabetic subject.
  • Such a controller 110 comprises: receiving means 114 and signal processing representative of the concentration glucose (G) measured in the blood of the living type 1 diabetic subject from the glucose sensor 130; setting means 116 for the target value of the glucose concentration; state reconstruction means 115 capable of delivering estimation signals of the state variables of the physiological model used to represent the type 1 diabetic living subject, ie, in the case of the Bergman model, the concentration of glucose (G) in the blood, the auxiliary variable (X) and the concentration of insulin (I) in the plasma, according to a signal representative of the blood glucose concentration (G) measured in the blood and the insulin delivery control signal; and calculating means 111 of the insulin administration control signal as a function of the estimation signals of the state variables of the model, the parametric blood glucose setpoint and possibly the signal representative of the glucose concentration (G) measured in the blood of the living subject diabetic type 1, these calculating means implementing a predetermined control law, and more specifically in this embodiment the
  • state variables (X) and (I) can, in certain cases, be estimated by the state reconstruction means 115.
  • All of the above means are implemented in a processing unit 117, equipped for example with a microprocessor ⁇ P, which executes the code instructions of the computer program 112.
  • the controller further comprises a memory 113 consisting of a buffer memory.
  • the code instructions of the computer program 112 are for example loaded into a RAM before being executed by the processor of the processing unit 117.
  • the processing unit 117 carries out a closed-loop control structure according to FIG. 3.
  • the processing unit 117 receives as input a signal representative of the concentration of glucose (G) in the blood of the type 1 diabetic patient the glucose sensor 130, which it processes (block 114), as well as the target value of the glucose concentration, which it stores (block 116), and outputs a transmitted insulin delivery control signal to the insulin pump.
  • the processing unit 117 From the signal representative of the glucose concentration (G) in the patient's blood after treatment with the block 114 and the insulin delivery control signal, the processing unit 117 generates variable estimation signals. model state (block 115).
  • the microprocessor of the processing unit 117 calculates, according to the instructions of the computer program 112, the insulin delivery control signal transmitted to the insulin pump according to the variable estimation signals. state.
  • control system of the invention is particularly simple to implement and does not require as many computing resources as the solutions of the prior art.
  • the system of the invention is particularly effective for maintaining substantially constant blood glucose concentration regardless of the profile of disturbances, such as meals, and both in the periods after meals than during lunch periods.
  • Such a system can be implemented using a sampling period of blood glucose measurement of the order of 30 seconds for example, and is further robust to variations in system parameters.
  • a method for controlling the glucose concentration in the blood of a diabetic living subject by administering insulin from a pump comprising: sensing a signal representative of the concentration of glucose (G) in the blood of said living subject; generating an insulin delivery control signal from said signal representative of the glucose concentration (G) and a blood glucose set point
  • nonlinear analytic expression being obtained by: - defining a knowledge model adapted to the human glucose metabolism and its interactions with insulin, this knowledge model being in the form of state equations,
  • the ⁇ and ⁇ are the damping coefficients for adjusting the performance of the corrector.
  • the state reconstructor estimates at any time an estimated value of the state variables from the knowledge model, the glucose concentration (G) and a signal representative of a previous control of insulin administration.
  • the reconstructor can be configured to estimate unmeasured state variables from the following equations:

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Abstract

L'invention concerne un système de contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique, et en particulier diabétique de type 1, le système comprenant des moyens de mesure (130), des moyens de contrôle (110) aptes à générer un signal de commande d'administration d'insuline et des moyens d'administration (120) aptes à perfuser de l'insuline au sujet vivant en fonction du signal de commande d ' administration d ' insuline. Selon l'invention, les moyens de contrôle (110) mettent en oeuvre des moyens de reconstruction d'états (115), délivrant des signaux d'estimation d'au moins deux composantes d'un vecteur d'état associé à un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, et des moyens (111) de calcul du signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des différentes composantes du vecteur d'état et d'une consigne de la glycémie (Gc), mettant en oeuvre une loi de commande prédéterminée.

Description

Système de régulation du glucose sanguin d'un sujet vivant diabétique et produit programme d'ordinateur correspondant.
1. Domaine de l'invention
Le domaine de l'invention est celui du traitement du diabète chez un sujet vivant. L'invention concerne plus particulièrement les appareils, ou systèmes, pour la régulation du glucose sanguin chez un patient diabétique de type 1.
2. Art antérieur
Le diabète est une maladie chronique définie par une forte concentration de glucose dans le sang du patient (hyperglycémie). Cette pathologie, qui atteint plus de 180 millions de patients dans le monde selon l'Organisation Mondiale de la Santé, représente un problème majeur de santé publique, notamment en raison de la gravité des complications aiguës métaboliques et des complications chroniques dégénératives.
Le diabète de type 1 est caractérisé par une carence en insuline (hormone de régulation du glucose dans le sang), secondaire à une destruction auto-immune des cellules pancréatiques sécrétrices d'insuline (les cellules bêta des îlots de Langerhans). L'apport d'insuline exogène (insulinothérapie) est vital. Ce traitement est réalisé soit par des injections discontinues, soit par infusion continue sous-cutanée ou intrapéritonéale par une pompe à insuline. Les doses d'insuline sont adaptées par le patient lui-même en fonction des glycémies capillaires qui, en pratique courante, sont mesurées de façon discontinue quatre à six fois par jour. Cependant, ce mode de régulation ne permet pas toujours de rétablir un équilibre glycémique suffisant pour prévenir les complications qui compromettent gravement la qualité de vie des patients.
Afin d'accroître l'efficacité de l' insulinothérapie par pompe, il a été proposé de mettre en œuvre des systèmes de régulation de la perfusion d'insuline, et donc du glucose sanguin, « en boucle fermée » (on parle également d' insulinothérapie autorégulée).
Le principe général d'un tel système est représenté schématiquement sur la figure 1 et consiste à mesurer à intervalles prédéterminés la glycémie du patient 40, par le biais d'un capteur de glucose 30 par exemple, et à administrer de l'insuline au patient 40 par le biais d'une pompe à insuline 20. Le système comprend en outre un contrôleur 10 (que l'on appellera également par la suite correcteur ou régulateur) qui est apte à générer et transmettre un signal de dosage d'insuline vers la pompe à insuline 20, en fonction de la glycémie mesurée par le capteur de glucose 30. Un tel système permet donc d'adapter le débit de la pompe 20 aux variations de la glycémie du patient 40 afin de maintenir la glycémie dans les limites de la « normale » (en référence à un sujet sain).
Il existe différents types de système de régulation du glucose sanguin basés sur le principe de la figure 1. Une première approche, décrite dans le document EP-1185321, consiste à mettre en œuvre dans le contrôleur 10 un correcteur PID (pour « Proportionnel intégral dérivé» en français) qui vise à émuler le fonctionnement des cellules bêta pancréatiques d'un sujet sain.
Cette approche n'est toutefois pas totalement satisfaisante car elle ne permet pas de maintenir de façon constante une concentration « normale » de glucose dans le sang du patient après les repas, provoquant notamment des hypoglycémies.
En outre, la technique de contrôle PID est particulièrement adaptée aux systèmes linéaires, mais s'avère moins performante lorsqu'elle est mise en œuvre pour contrôler le glucose sanguin dont l'évolution dynamique obéit à des lois non linéaires et dépend en particulier des perturbations de type activité physique ou repas (tel qu'illustré sur la figure 1).
Une seconde approche, décrite dans le document WO-2006/124716, consiste à mettre en œuvre dans le contrôleur 10 un correcteur sous la forme d'un algorithme MPC (pour « Model Prédictive Control » en anglais, et « commande prédictive » en français) qui se fonde sur un modèle dynamique des interactions glucose-insuline du patient. Cette technique de commande non linéaire vise à anticiper le niveau de glycémie futur du patient.
Toutefois, une telle approche, qui est spécifiquement basée sur l'optimisation d'un critère, nécessite la mise en œuvre d'un algorithme complexe qui est par conséquent exigeant en ressources de calcul.
Elle nécessite en outre pour sa mise en œuvre la prise en compte des perturbations externes, de type activité physique ou repas. L'algorithme de commande prédictive doit par conséquent être associé à un modèle de perturbation(s) préalablement établi. Enfin, l'optimisation requise par l'approche MPC ne peut être effectuée hors ligne, faute de solution analytique explicite, dès lors que le modèle à commander est non linéaire et que son éventuelle linéarisation au voisinage d'un point de fonctionnement est jugée trop restrictive à l'égard du domaine de validité résultant. Or la réalisation en ligne de cette démarche numérique d'optimisation est coûteuse en temps de calcul et pénalise par conséquent la fréquence d'échantillonnage du calculateur.
3. Objectifs de l'invention
L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur.
Plus précisément, un objectif de l'invention est de proposer un système de régulation du glucose sanguin chez un sujet vivant, en particulier un sujet vivant diabétique de type 1, qui soit relativement simple à mettre en œuvre et qui ne restreigne pas, ou peu, l'activité du patient. Un autre objectif de l'invention est de proposer un système qui soit stable, robuste, rapide et précis.
L'invention a aussi pour objectif de ne pas nécessiter de ressources de calcul trop importantes, et donc d'augmenter l'autonomie d'un tel système, lorsqu'il est porté par le patient, et/ou sa fréquence d'échantillonnage. L'invention a encore pour objectif d'augmenter l'autonomie en insuline d'un tel système par une régulation fine de la perfusion d'insuline.
4. Exposé de l'invention
Ces objectifs, ainsi que d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints à l'aide d'un système de contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique, le système comprenant : des moyens de mesure aptes à générer un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; des moyens de contrôle aptes à générer un signal de commande d'administration d'insuline ; - des moyens d'administration aptes à perfuser de l'insuline audit sujet vivant en fonction dudit signal de commande d'administration d'insuline.
Selon l'invention, les moyens de contrôle mettent en œuvre : des moyens de réception dudit signal représentatif de la concentration de glucose
(G) dans le sang dudit sujet vivant ; - des moyens de réception d'une consigne de la glycémie (Gc) ; des moyens de reconstruction d'états, délivrant des signaux d'estimation d'au moins deux composantes d'un vecteur d'état associé à un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, lesdites composantes du vecteur d'état étant fonction du signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient et du signal de commande d'administration d'insuline ; des moyens de calcul dudit signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des différentes composantes du vecteur d'état et de la consigne de la glycémie (Gc), mettant en œuvre une loi de commande prédéterminée.
Ainsi, l'invention repose sur une approche nouvelle et inventive de la régulation du glucose sanguin chez un patient diabétique, et en particulier un patient diabétique de type 1, par retour d'état. La loi de commande prédéterminée peut par exemple reposer sur l'approche appelée EDS (pour « Error Dynamics Shaping » en anglais, ou « mise en forme de la dynamique de l'erreur » en français) qui est inspirée du principe de la commande par passivation PBC (pour « Passivity Based Control » en anglais) utilisée par exemple en électronique de puissance. L'approche EDS lui emprunte essentiellement le concept d'amortissement ajustable, mais s'en distingue à la fois par sa démarche méthodologique originale fondée sur une mise en forme explicite de la dynamique de l'erreur d'asservissement, et par son contexte d'application étendu à l'ensemble des systèmes non linéaires.
De manière connue, le retour d'état permet la commande d'un système modélisé par une représentation d'état.
La mise en œuvre du système de régulation du glucose sanguin nécessite donc la modélisation par une représentation d'état du métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, et la synthèse d'une loi de commande à partir de cette représentation d'état, par exemple selon l'approche EDS. La loi de commande doit pouvoir mesurer et utiliser l'intégralité des composantes du vecteur d'état (on parle alors de commande par retour d'état), dans le but de conférer au système les performances requises. Elle nécessite donc que l'on ait accès à la mesure de l'ensemble des variables d'état.
Or le système de régulation de l'invention ne permet la mesure que d'une seule variable d'état, à savoir la glycémie (G) qui est délivrée par un capteur de glucose.
On propose donc l'utilisation dans le système de l'invention d'un observateur ou reconstructeur d'état qui permet l'estimation de toutes les variables d'état, à savoir, à titre d'exemple non limitatif, dans le cas du modèle de Bergman utilisé pour une régulation par voie intraveineuse, la concentration de glucose (G) dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, une variable auxiliaire (X) qui mesure l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et la concentration d'insuline dans le plasma (I), à partir de la seule mesure de la glycémie (G) et du signal de commande d'administration d'insuline. À partir d'une valeur de consigne de la glycémie, de l'estimation par l'observateur des variables d'état du modèle et éventuellement de la glycémie (G) mesurée par le capteur de glucose, les moyens de contrôle du système de régulation de l'invention contrôlent l'administration de l'insuline au patient sur la base de la loi de commande prédéterminée, obtenue par exemple par l'approche EDS. Un tel système permet une régulation en continu du glucose sanguin qui est stable, robuste, précise et rapide, et qui ne nécessite pas autant de ressources de calcul que les systèmes de l'art antérieur.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la loi de commande prédéterminée est obtenue par mise en forme de la dynamique de l'erreur EDS. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le signal de commande d'administration d'insuline est fonction en outre du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant.
Ceci permet d'affiner davantage le signal de commande d'administration d'insuline. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la loi de commande prédéterminée est synthétisée à partir du modèle de connaissance.
Selon un mode de réalisation avantageux, le modèle de connaissance est une extension du modèle minimal de Bergman, à savoir :
Figure imgf000007_0001
L'approche permettant la mise en œuvre du système de régulation de l'invention ne nécessite pas, contrairement à la commande par passivation PBC dont elle s'inspire, une modélisation du système à commander sous une forme énergétique, en utilisant par exemple les équations d'Euler-Lagrange.
Elle utilise directement un système d'équations différentielles non linéaires, tel que le modèle minimal de Bergman et Cobelli qui est un modèle compartimentai utilisé, classiquement, pour décrire/représenter les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant, et dont l'expression peut être modifiée pour tenir compte d'apports d'insuline exclusivement externes chez un patient diabétique de type
1. Un tel modèle est formulé à partir d'équations différentielles du premier ordre qui utilisent un nombre réduit de variables d'état, en l'occurrence trois. Bien entendu, d'autres modèles de connaissance peuvent être utilisés. Selon un autre aspect de l'invention, les composantes du vecteur d'état comprennent : la concentration de glucose (G) dans le sang, la variable auxiliaire (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et - la concentration d'insuline (/) dans le plasma dudit sujet vivant.
Ainsi, dans le cas de l'utilisation du modèle minimal de Bergman et Cobelli, les composantes du vecteur d'état, au nombre de trois, sont (G), (X) et (I).
Selon encore un autre aspect de l'invention, le système de contrôle comprend des moyens de filtrage du signal de commande d'administration d'insuline permettant l'élimination des oscillations rapides.
De telles oscillations rapides, dues à la fréquence d'échantillonnage limitée de la mesure, sont préjudiciables aussi bien pour la pompe à insuline que pour le patient. Une telle contrainte est liée aux performances des capteurs actuels, qui ne délivrent en standard qu'une information toutes les 5 minutes (résultant toutefois du moyennage de mesures physiques effectuées à plus haute fréquence).
Selon un aspect particulier de l'invention, les moyens de contrôle tiennent compte d'un modèle des apports alimentaires en glucides préalablement déterminé pour la simulation des performances de la loi de commande prédéterminée.
Ainsi, les moyens de contrôle tiennent compte, pour la vérification en simulation de leurs performances, d'un modèle dynamique original des apports alimentaires en glucides (modèle de perturbations).
Ce modèle de perturbations n'est aucunement requis par le fonctionnement courant du contrôleur mais permet la validation en simulation.
L'invention concerne encore un produit programme d'ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou stocké sur un support lisible par ordinateur et/ou exécutable par un microprocesseur, comprenant des instructions de code de programme pour la mise en œuvre du contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique par le système décrit précédemment.
5. Liste des figures D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description suivante d'un mode de réalisation particulier, donné à titre de simple exemple illustratif et non limitatif, et des dessins annexés, parmi lesquels : la figure 1 présente la structure simplifiée d'un système de régulation du glucose sanguin de l'art antérieur ; la figure 2 présente la structure simplifiée d'un système de régulation du glucose sanguin selon un mode de réalisation de l'invention ; la figure 3 présente la structure simplifiée d'un contrôleur d'un système de régulation du glucose sanguin de l'invention tel que présenté en figure 2 ; - les figures 4A à 4C illustrent un exemple d'évolution des variables D, U, G mesurées lors de la simulation numérique du système de régulation du glucose sanguin de l'invention en supposant une mesure en continu de la concentration de glucose ; les figures 5A à 5C illustrent un exemple d'évolution des variables D, U, G mesurées lors de la simulation numérique du système de régulation du glucose sanguin de l'invention pour une fréquence d'échantillonnage donnée de la mesure de la concentration de glucose. 6. Description d'un mode de réalisation de l'invention
6.1 Principe général Le principe général de l'invention repose donc sur une approche nouvelle et inventive de la régulation du glucose sanguin par retour d'état chez un patient diabétique, par exemple selon une approche appelée EDS (« Error Dynamics Shaping » en anglais, ou « mise en forme de la dynamique de l'erreur » en français), mettant en œuvre la détermination de plusieurs composantes d'un vecteur d'état, à partir d'une seule mesure (correspondant à l'une des composantes du vecteur).
La mise en œuvre du système de régulation du glucose sanguin nécessite, selon l'approche EDS, la modélisation par une représentation d'état du métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, et la synthèse d'une loi de commande à partir de cette représentation d'état. La loi de commande doit pouvoir mesurer et utiliser l'intégralité des composantes du vecteur d'état (on parle alors de commande par retour d'état), dans le but de conférer au système les performances requises. Elle nécessite donc que l'on ait accès à la mesure de l'ensemble des variables d'état.
On propose donc l'utilisation dans le système de l'invention d'un observateur ou reconstructeur d'état qui permet l'estimation de toutes les variables d'état, à savoir, à titre d'exemple non limitatif, dans le cas du modèle de Bergman utilisée pour une régulation par voie intraveineuse, la concentration de glucose (G) dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, une variable auxiliaire (X), qui mesure l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et la concentration d'insuline dans le plasma (I), à partir de la seule mesure de la glycémie (G) et du signal de commande d'administration d'insuline.
À partir d'une valeur de consigne de la glycémie, de l'estimation par l'observateur des variables d'état du modèle et éventuellement de la glycémie (G) mesurée par le capteur de glucose, les moyens de contrôle du système de régulation de l'invention contrôlent l'administration de l'insuline au patient sur la base de la loi de commande obtenue par l'approche EDS.
6.2 Description d'un mode de réalisation
Un mode de réalisation du système de régulation du glucose sanguin de l'invention est illustré de manière schématique sur la figure 2. Le système, qui est particulièrement adapté à un sujet vivant 140 diabétique de type 1, met en œuvre des moyens de contrôle sous la forme d'un contrôleur 110 apte à générer un signal de commande d'administration d'insuline à une pompe 120 en fonction de la mesure de concentration de glucose (G) issue du capteur de glucose 130 et d'une valeur cible (Gc) de glycémie qui intervient comme un paramètre réglable et doit à ce titre pouvoir être modifiée par les utilisateurs dudit système.
L'approche de l'invention, nommée EDS, consiste de la même manière que l'approche PBC à stabiliser un système physique non linéaire au moyen d'un retour d'état avec un degré d'amortissement réglable permettant d'ajuster les performances dynamiques du système. Le seul préalable à la synthèse d'un contrôleur selon l'approche EDS est de posséder un ensemble d'équations d'état non linéaires.
Ainsi donc, l'approche EDS comprend les étapes suivantes: la modélisation ou la représentation comportementale du système à commander, à savoir le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.1 ci-dessous) ; la détermination d'une loi de commande, c'est-à-dire un algorithme mathématique adapté à ce modèle ou cette représentation du système à commander (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.2 ci-dessous) ; et l'élaboration d'un reconstructeur d'état (cet aspect est décrit au paragraphe 6.2.3 ci-dessous).
6.2.1 Modélisation du comportement du système à commander La commande EDS, dont le principe est utilisé pour la mise en œuvre du système de régulation du glucose sanguin de l'invention, ne nécessite pas, contrairement à la commande par passivation PBC dont elle s'inspire, une modélisation du système à commander sous une forme énergétique, en utilisant par exemple les équations d'Euler- Lagrange.
Elle utilise directement un système d'équations différentielles non linéaires, par exemple le modèle minimal de Bergman et Cobelli dans le mode de réalisation décrit. Bien entendu, d'autres modèles analytiques peuvent convenir pour mettre en œuvre l'invention.
De façon connue, le modèle minimal de Bergman et Cobelli est un modèle compartimentai utilisé, classiquement, pour décrire/représenter les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant. Un tel modèle est formulé à partir d'équations différentielles du premier ordre qui utilisent un nombre réduit de variables d'état, en l'occurrence trois.
De manière générale, le modèle de Bergman et Cobelli sert à l'interprétation de
1' IVGTT (« IntraVenous Glucose Tolérance Test » en anglais, « Test intraveineux de tolérance au glucose » en français), c'est-à-dire à évaluer la tolérance au glucose d'un sujet sain, et ne peut être directement appliqué à un patient diabétique. Il est donc nécessaire de modifier la formulation du modèle minimal de Bergman et Cobelli dans laquelle l'équation décrivant la réponse du pancréas à une stimulation par du glucose est remplacée par une équation prenant en compte l'injection d'insuline exogène. On aboutit ainsi à la formulation modifiée suivante du modèle minimal de Bergman et Cobelli :
G = -PιG -X(G + Gb) + D
X = -P2X + P3Î (I) î = -n(ï + Ib) + ^r
On notera que la formulation (I) ne représente pas dans l'absolu les interactions dynamiques entre l'insuline et le glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique de type 1, mais décrit les variations de l'insuline et du glucose autour d'un point d'équilibre, un tel point pouvant être variable d'un sujet à l'autre, et pouvant même varier dans le temps pour un sujet donné. Ainsi, G et I représentent respectivement la différence entre la concentration du glucose dans le plasma et la concentration d'insuline et leur valeur basale, notées respectivement Gb (mg/dL) et h (mU/L) qui paramétrent le modèle.
Dans la formulation (I), les variables d'état sont la concentration de glucose dans le sang ou glycémie notée (G), une variable auxiliaire notée (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose (mn 1), et la concentration d'insuline dans le sang notée (I).
Par ailleurs, la variable (U) est une variable de contrôle représentant le débit d'insuline exogène administrée (mU/mn) qui sera considéré par la suite comme la commande d'entrée du système 140 de la figure 2, qui est en l'occurrence le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline. La variable (D) représente les perturbations externes de glucose (mg/dL/mn). La commande d'entrée (U) est une contrainte positive alors que le signe de la perturbation externe (D) est positif ou négatif selon l'origine de la perturbation (repas ou activité physique respectivement). Enfin, Pi, P 2, P 3, n, Vi sont des paramètres constants devant être définis pour chaque sujet vivant diabétique de type 1.
La formulation (I) ne prend en compte que la concentration d'insuline et de glucose dans le sang et est donc particulièrement adaptée à un mode d'action intraveineux du système de l'invention à un sujet vivant diabétique de type 1. Cette formulation (I) doit donc être adaptée dans le cas d'un mode d'action sous- cutané du système de l'invention induisant par exemple des retards liés à des phénomènes de diffusion dans les tissus sous-cutanés du sujet vivant diabétique de type 1. On doit ainsi introduire une représentation de la cinétique d'absorption de l'insuline par voie sous-cutanée. De nombreux modèles adaptés à ce phénomène complexe ont déjà été proposés, certains étant détaillés dans la publication suivante « Models of subcutaneous insulin kinetics. A critical review », G. NUCCI, C. COBELLI, Computer methods and programs in biomedicine, vol. 62, n°3, pp. 249-257, 2000. On doit en outre modéliser le délai entre le glucose sanguin et le glucose interstitiel sous-cutané qui ne peut être négligé, et qui est, de manière connue, indépendant de l'action de l'insuline. Afin d'améliorer la formulation (I), il est préférable de se baser sur les concentrations sanguines réelles d'insuline et de glucose plutôt que sur leur variations autour d'un point d'équilibre. Ce changement de variable entraîne la nouvelle formulation suivante : G = -Pι(G - Gb) -XG + D X = -P2X + P3(I -Ib) (2)
Vx
Ainsi, le modèle de Bergman et Cobelli adapté à un patient diabétique de type 1 permet l'obtention d'une représentation d'état (I) ou (2) qui modélise le métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline (le système). En partant par exemple de la description mathématique (I), on peut en déduire, selon l'approche EDS, une expression analytique d'une loi de commande. En d'autres termes, on peut synthétiser un correcteur apte à stabiliser le système modélise. 6.2.2 Détermination d'une loi de commande (synthèse d'un correcteur) La loi de commande, et par conséquent le correcteur, non-linéaire élaborée dans le cadre de l'invention, qui sera intitulée par la suite loi de commande EDS (ou correcteur EDS), utilise la notion d'amortissement qui est également à la base de la commande par passivation.
Sous sa forme conventionnelle, la passivation désigne une technique de commande dont le principe est de stabiliser un système physique au moyen d'un retour d'état qui rend ce système passif ou dissipatif en boucle fermée, avec un degré d'amortissement réglable permettant d'ajuster les performances dynamiques du système et en particulier le temps de réponse et le dépassement.
La commande par passivation est de manière connue mise en oeuvre dans des systèmes mécaniques, électriques ou électromécaniques. On se référera par exemple aux publications techniques suivantes qui décrivent des applications de la commande par passivation :
R. Ortega, A. van der Schaft, B. Maschke, G. Escobar, « Interconnection and damping assignment passivity-based control of port-controlled Hamiltonian Systems », Automatica, vol. 38, n°4 (2002) ; et - R. Ortega, H. Sira-Ramirez, R.A. Perez-Moreno, M. Garcia-Esteban,
« Passivity-based controllers for the stabilization of DC-to-DC power converters », Automatica, vol. 33, n°4, pp. 499-513 (1997). Le concept de l'invention est donc d'appliquer au problème de la régulation de la glycémie sanguine, relevant des sciences médicales et du vivant, une technique de commande originale s'inspirant d'une notion empruntée aux sciences de l'ingénieur. Dans le cas de la régulation de glucose chez un patient diabétique de type 1 utilisant l'approche EDS, et dans le cas d'un mode d'action intraveineux à la fois pour l'injection d'insuline et pour la mesure du glucose, la synthèse du contrôleur peut se faire par exemple à partir de la formulation (2) du modèle de Bergman modifié, sans tenir compte de l'absorption d'insuline sous-cutanée ou de la cinétique du capteur de glucose.
On part volontairement du principe que les perturbations de type repas ou activité physique affectant le modèle sont nulles (D=O) de façon à ce que le correcteur de l'invention une fois synthétisé puisse réguler le glucose sanguin sans utiliser de modèle de perturbations, contrairement aux modèles de l'art antérieur. Ceci n'est rendu possible que par l'utilisation de la loi de commande obtenue par le biais de l'approche EDS proposée.
On part également du principe que l'on vise à obtenir une valeur constante de la concentration du glucose sanguin, notée Go (objectif de régulation), mais il serait aussi bien envisageable, par la même approche, d'assurer le suivi d'un signal de référence variable au cours du temps. En d'autres termes, on vise à amener et maintenir le vecteur d'état (G Xl/ au système à l'égalité suivante :
G = G0 (7)
Dans la mise en œuvre de l'invention, Go est désigné par Gc, la consigne de la glycémie. Dans une première étape de la méthode de synthèse du correcteur, un vecteur d'erreur ε est introduit, un tel vecteur représentant la distance entre le vecteur d'état courant (G X îf du système défini par la formulation (2) et un vecteur dit cible (GW/ Xref Ireff appartenant au même espace d'état, mais contraint d'évoluer sur la variété associée à l'objectif de commande, suivant une dynamique non spécifiée a priori.
Figure imgf000014_0001
II est à noter que le vecteur cible utilisé dans la formulation (8) n'obéit pas aux équations d'état du modèle de Bergman. Seule sa première composante est fixée par l'appartenance du vecteur cible à ladite variété, tandis que la dynamique de ses autres composantes reste indéterminée à cette étape de la démarche. Gref = G0 (9) Si l'on considère le vecteur d'erreur ε plutôt que le vecteur d'état d'origine (G X I)τ et la contrainte de la formulation (9), un modèle d'espace d'état du système peut être obtenu :
Figure imgf000015_0001
' P1(G1, - G0) - (G - G0)X - G0X ref
-P2Xref +P3(Iref -h) -X, ref (10)
-nlref -lref
Figure imgf000015_0002
À ce stade, il est important de souligner que d'autres choix sont possibles pour exprimer l'équation (10), les termes de l'équation pouvant être déplacés d'un côté vers l'autre. En fait, chaque choix particulier permet l'obtention d'une loi de commande spécifique.
L'étape suivante de la méthode de synthèse du correcteur consiste, en partant du choix défini par (10), à utiliser le concept d'ajustement de l'amortissement tel qu'il est mis en œuvre dans la commande par passivation. On modifie artificiellement le degré d'amortissement de l'erreur en ajoutant le même terme dissipatif Rjε des deux côtés de l'équation (10), où Ri est une matrice positive symétrique. Ceci permet d'assurer la stabilité asymptotique du système en boucle fermée tout en réglant ses performances dynamiques (dépassement, temps de montée).
CC1 0 0
Ri = 0 ce. 0 (H)
0 0 ce,
On obtient alors l'équation équivalente suivante
Figure imgf000015_0003
Pv(Gb - G0) - (G - G0)(X -QLx) - G0X ref a2X -(P2 +a2)Xref +P3(Iref -Ib) -Xref (12) a3l -(n +a3)lref -iref +- y \
On doit ensuite annuler le second membre de l'équation afin de permettre l'annulation asymptotique de l'erreur. En effet, l'équation sans second membre qui en résulte décrit une dynamique linéaire stable caractérisée par les valeurs propres suivantes:
Figure imgf000016_0001
Les paramètres CC;, QL2, QL3 peuvent être réglés afin d'ajuster le degré d'amortissement de l'erreur. Plus les valeurs choisies pour ces paramètres sont grandes, plus vite les composantes correspondantes de l'erreur transitoire disparaîtront.
En annulant le second membre de l'équation (12), on obtient un ensemble de trois équations dont la résolution fournit l'expression de la loi de commande :
Pι(Gb-G0)-(G-G0)(X-aι)-GoX^=0 a2X-(P2+a2)Xref+P3(Iref-Ib)-Xref =0 (13b) a3I-(n+a3)Iref-iref+— = 0
* 1
Ces équations (13b) peuvent être ré-écrites comme suit
_ P1(G1, -G0) -(G -G0)(X -a)
G0
Figure imgf000016_0002
^- = -yI + (n + y)Iref+î ι rreeff
K
A partir des équations (14), par dérivations et remplacements successifs en prenant en compte les équations d'état d'origine, il est possible de déterminer l'expression des variables non-connues Xref, Irefet U. On obtient ainsi l'expression de la variable de contrôle comme un retour d'état statique non-linéaire :
Figure imgf000016_0003
On obtient ainsi une expression analytique (15) du correcteur EDS ou de la loi de commande théorique. Un tel correcteur n'étant pas dynamique, la question de sa stabilité ne se pose pas, ce qui représente un autre avantage de l'approche EDS.
6.2.3 Elaboration d'un reconstructeur d'état Pour pouvoir mettre en œuvre le correcteur EDS dont la synthèse a été détaillée ci-dessus, il est nécessaire de connaître l'état complet du système à tout instant et donc de connaître les trois variables d'état (G), (X) et (I) qui définissent l'état physiologique du patient par rapport au métabolisme du glucose.
Cependant, le système de régulation par retour d'état de l'invention ne permet la mesure que d'une seule de ces variables, à savoir la glycémie (G) qui est mesuré par le capteur de glucose 130. La variable de contrôle (U) est également connue.
Dans le cadre de l'invention, on élabore donc un observateur ou reconstructeur d'état du système à commander de façon à fournir au correcteur EDS une valeur estimée des variables d'état (G), (X) et (I). De la même façon que pour la synthèse du correcteur EDS, l'élaboration de l'observateur ne nécessite pas la connaissance d'un modèle de perturbation (D=O).
Différentes approches peuvent être envisagées pour élaborer un reconstructeur d'état applicable au modèle de Bergman, tels que par exemple le mode glissant, le filtrage de Kalman étendu, ou encore les observateurs à grand gain. On choisit dans ce mode de réalisation de l'invention la dernière approche en raison de sa simplicité de mise en œuvre et de sa convergence prouvée théoriquement.
On exprime le modèle de Bergman comme une affine dans laquelle z est un vecteur d'état et y la sortie mesurée G :
Figure imgf000017_0001
y = (l 0 0)z
A(z) On dérive ensuite de la formulation (16) une forme canonique, utilisant un changement de coordonnées, ou L est un opérateur dérivée de Lie : ξ = (h(z) Lφh(z) Llh(z)f (17)
II est aisé de vérifier que ce changement de coordonnées est un difféomorphisme défini par G ≠ 0. Le nouveau modèle d'espace d'état résultant de cette application peut être écrit sous la forme : ] 6
Figure imgf000018_0001
Dans lequel
31 'Ç>2'Ç>3 ) = PP2 nGb - (PP2 -P3I >ξi
-HP2I32 -(P2 + n%, -2|v(ξ2 -P1G6)
Si r^;
+l [(P2 + n)ξ2(ξ2 -P1Gi) + (3ξ2 -P1Gi)ξ3] Si
En se basant sur les connaissances divulguées dans l'article J.P. GAUTHIER, H. HAMMOURI, S. OTHMAN, « A simple observer for nonlinear Systems, application to bioreactors », IEEE Trans. On Automatic Control, vol.37, n°6, pp. 875-880, 1992, le système dynamique décrit par le modèle de Bergman, équivalent à la formulation (18), est observable uniformément quelle que soit l'entrée. En conséquence, le modèle d'espace d'état d'un observateur à grand gain du système peut être formulé ainsi :
I ξ = A£ + /(ξ) + g(ξ)U + S~ι (θ )CO T (y - y)
(20) y = coξ où la matrice S(θ) est la solution d'une équation algébrique paramétrée par le grand gain θ :
0 = -Θ5(θ) - [AO TS(Θ) + S(Q)A0]+ ClC0 (21)
On obtient alors :
Figure imgf000018_0002
En réécrivant (20) de manière explicite, on obtient ainsi une expression analytique (23) du reconstructeur d'état : é =ξ2 +3θ0'-ξ;)
Figure imgf000019_0001
-nP2ξ2 -(P2 + n)ξ3 (23)
+ U{P2 +nt2{ξ2 -Pfib) + Qξ2 -P1G^3]
Si
Figure imgf000019_0002
Afin de valider la solution de commande EDS, telle que détaillée ci-dessus, en simulation, il convient d'utiliser un modèle dynamique des apports alimentaires en glucides qui interviennent dans le système à commander comme des perturbations externes (D).
6.3 Résultats de simulation
L'efficacité de la loi de commande théorique (15) combinée à l'expression analytique (23) du reconstructeur d'état a été vérifiée par simulation.
Cette simulation effectuée avec le logiciel Matlab/Simulmk (marques déposées) et reposant sur une régulation du glucose sanguin par mode intraveineux, a été effectuée sur la base d'une journée comprenant trois repas (ou perturbations de glucose externe), représentés par la variable de débit D(t) dans le modèle d'état spatial (2).
La perturbation de glucose associée à chaque repas est modélisée comme un flux de masse variable en fonction du temps f/t) (exprimé en mg.min"1) dont l'expression analytique (24) a été identifiée mathématiquement à partir de mesures expérimentales publiées dans la littérature scientifique (P. DUA AND E.N.PISTIKOPOULOS, "Model- based control of blood glucose for type 1 diabètes", in Multi-Parametric Model-Based
Control (Ed. Pistikopoulos, M. C. Georgiadis, V. Dua),vol. N°2: Theory and
Applications, Wiley éd., pp. 173-196, 2007. ; E.D. LEHMANN, T. DEUTSCH, "A physiological model of glucose-insulin interaction in type 1 diabètes mellitus", Journal of biomédical engineering, vol. 14, N°3, pp. 235-242, 1992.) :
Sur une journée, trois repas consécutifs sont définis comme suit : petit déjeuner à partir de 7h, M;=40g - déjeuner à partir de 12h, M2=IOOg dîner à partir de 2Oh, M3=SQg En ce qui concerne les paramètres du modèle d'état spatial (2), les mesures expérimentales sur des patients diabétiques de type 1 ont fourni les valeurs suivantes : P;=0,01 min"1 P2=0,025 min"1 ^13.10"6 LXmU)-Vm"2 (30) n=5/54 min"1
Gb=%\ mg/dL Ib=\5 mU/L Afin d'illustrer les capacités théoriques du contrôleur, la matrice d'amortissement est arbitrairement définie comme suit :
Figure imgf000020_0001
De ce choix résulte que les précédentes valeurs numériques des paramètres Pi, n et P2 sont négligeables par rapport aux éléments diagonaux de la matrice d'amortissement Ri, ces éléments diagonaux déterminant alors les constantes de temps des dynamiques de l'erreur, qui sont respectivement égales à 0,1 min et 0,01 min. Ces valeurs correspondent à une disparition rapide de l'erreur transitoire comparée à la dynamique naturelle du glucose définie par le modèle de Bergman et Cobelli.
Les figures 4A à 4C illustrent un exemple d'évolution des variables respectives D (quantité de glucides ingérés en mg/dL/min), U (quantité d'insuline administrée en mU/min), G (concentration de glucose dans le sang en mg/dL) mesurées lors de la simulation dans le cadre d'un mode de régulation du glucose sanguin intraveineux, sur une période de 24 heures (de 6h du matin à 6h du matin), le temps en abscisse étant gradué en minutes (de 0 à 1440). Les figures 4A et 4C démontrent la capacité du contrôleur EDS à maintenir le glucose sanguin G à la concentration désirée pour différents niveaux de perturbations externes D (flux de glucose dû à l'apport de glucide d'un repas). Ainsi, le glucose dans le sang (courbe G) varie autour de la valeur cible, choisie à 81mg/dL, selon le même profil temporel que la perturbation externe (courbe D), mais avec une magnitude moindre. Il est en outre constaté que les variations du glucose dans le sang G autour de la valeur cible sont moindres que celles observées chez un sujet sain.
Il apparaît donc que le système de l'invention permet une meilleure régulation du glucose sanguin que la régulation naturelle d'un sujet sain. En outre, il peut être observé sur la courbe de la figure 4B que le débit d'insuline nécessaire à un tel contrôle a un profil temporel réaliste. En effet, après les repas (périodes postprandiales), la courbe U comprend des pics qui peuvent être comparés à un bolus (si on se réfère au cas des pompes à insuline en boucle ouverte) au regard de leur magnitude (environ 300 mU.min"1 tout au plus). De plus, pendant les périodes de jeûne, des niveaux quasi-constants de débit d'insuline peuvent être observés et correspondent au débit classique d'injection basale. On notera que la consommation totale d'insuline sur une journée (24 heures) atteint une valeur physiologique acceptable de 72,09U.
On notera cependant que ces résultats ont été obtenus en supposant une mesure en continu de la concentration de glucose dans le sang, alors que les capteurs de glucose actuels ne peuvent fournir que des données échantillonnées, la période d'échantillonnage étant typiquement de 5 minutes.
Afin de simuler des conditions de mise en oeuvre plus réalistes, le signal de sortie G du modèle de Bergman est associé à une période d'échantillonnage Te = 0,5 min dans la simulation qui suit. Pour assurer une certaine cohérence entre cette valeur d'échantillonnage et les dynamiques de la boucle fermée complète, cette dernière doit être modifiée. La condition de Shannon précise que la plus petite constante de temps, qui dépend du paramétrage du contrôleur, a une valeur minimale de 2Te. Dans un souci de simplicité, les trois constantes de temps sont choisies comme étant identiques et égales à 10 min, ce qui implique le choix d'une nouvelle matrice d'amortissement :
Figure imgf000021_0001
L'introduction de la période d'échantillonnage précédente fait survenir un autre problème. Le fait de maintenir la sortie du système à une valeur constante entre deux périodes d'échantillonnage successives équivaut à introduire un temps de retard dans la boucle, ce qui a pour effet de déstabiliser le système. Ainsi, la sortie fournie par le contrôleur, qui correspond au débit d'insuline, oscille à une fréquence élevée qui est incompatible avec les capacités de la pompe et néfaste pour le patient.
Par conséquent, cette sortie fournie par le contrôleur doit être filtrée avant d'être appliquée. Selon une approche initiale, ceci est effectué par un filtre passe-bas du second ordre défini par la fonction de transfert suivante :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle vc=0,01 min"1, de façon à ce que les fréquences caractéristiques de la boucle fermée soient comprises dans sa bande passante, tandis que les oscillations haute fréquence de la sortie sont supprimées.
Bien évidemment, la réduction des valeurs des paramètres de réglage du contrôleur rend les dynamiques d'erreur transitoire plus lentes d'après la formule (32), et par conséquent les performances de la régulation sont moindres.
On obtient les résultats illustrés sur les figures 5A à 5C, pour les mêmes perturbations de type repas que précédemment.
Cette fois-ci, on observe une réponse biphasée d'insuline U à chaque repas, qui correspond mieux à l'action naturelle des cellules bêta du pancréas d'un sujet sain. En ce qui concerne la consommation d'insuline, elle a légèrement diminué pour atteindre la nouvelle valeur de 68,94 U, l'objectif de la régulation théorique étant de G= 81mg/dL.
Cependant, bien que le glucose sanguin (courbe G) soit affecté par de plus grandes variations par rapport à sa valeur de référence, ses valeurs restent toutefois dans une plage « normale ». Cet aspect ne peut être considéré comme un inconvénient dans la mesure où l'augmentation de glucose sanguin après chaque apport de glucides existe également chez les sujets sains, en outre avec une magnitude encore plus élevée.
6.4 Système de régulation du glucose sanguin
Le système de régulation du glucose est illustré de manière schématique selon un mode de réalisation sur la figure 2.
Sur le plan implantatoire, le système peut être mis en œuvre en utilisant l'approche sous cutanée-sous cutanée qui consiste à la fois à mesurer la glycémie et à injecter l'insuline par voie sous-cutanée, ce mode d'action présentant un caractère peu invasif et donc moins contraignant pour le patient. Un tel mode d'action induit cependant des retards liés à des phénomènes de diffusion dans les tissus dont il faut tenir compte comme mentionné précédemment. Bien entendu, le système peut également être mis en œuvre en utilisant une mesure sanguine (IV) ou sous-cutanée (SC) du glucose avec une administration intraveineuse (IV) ou intrapéritonéale (IP) de l'insuline (approches SC-IV, SC-IP, IV-IP ou IV-IV). Le contrôleur 110, qui sera décrit plus en détail ci-après, est apte à déterminer la quantité d'insuline devant être administrée sur la base de la loi de commande déterminée ci-dessus. Pour cela, le contrôleur 110 est apte à générer et transmettre un signal de débit d'insuline vers la pompe à insuline 120 en fonction d'un signal représentatif de la glycémie transmis par le capteur de glucose 130. De manière classique, la pompe à insuline 120 comprend un réservoir à insuline, une pompe entrainée par un moteur électrique, un cathéter comprenant à son extrémité une canule placée sous la peau du patient.
Le capteur de glucose 130 comprend un dispositif apte à mesurer la concentration du glucose dans le liquide interstitiel et/ou à la convertir en un signal électrique représentatif de la quantité de glucose présente dans le sang. Un tel capteur 130 effectue de manière répétitive à cadence fixe une lecture de glycémie qu'il transmet vers le contrôleur 110 sous forme de signaux électriques.
Le contrôleur 110, la pompe à insuline 120 et le capteur de glucose 130 peuvent être logés dans un même boîtier et être reliés par des liaisons électriques fïlaires (fibre optique, etc) ou sans fil (Bluetooth par exemple). Un tel boîtier comprend des moyens d'alimentation (piles) permettant l'alimentation électrique des éléments 110, 120, 130.
Dans une alternative, la pompe à insuline 120 et le contrôleur 110 peuvent être logés dans un même boîtier. Le capteur 130 peut être un capteur non invasif, de type optique, placé sur le corps du patient. Un tel capteur 130 peut échanger des données avec le contrôleur 110 par une liaison sans fil (RF, Bluetooth, etc).
Dans une autre alternative, le capteur de glucose 130 peut être implanté dans le tissu sous-cutané du sujet vivant diabétique de type 1.
Il est envisagé de filtrer (bloc 119) le signal de commande d'administration d'insuline généré par le contrôleur 110 afin d'en éliminer les oscillations rapides, préjudiciables aussi bien pour la pompe à insuline 120 que pour le patient, dues à la fréquence d'échantillonnage limitée de la mesure. Une telle contrainte est liée aux performances des capteurs actuels, qui ne délivrent en standard qu'une information toutes les 5 minutes (résultant toutefois du moyennage de mesures physiques effectuées à plus haute fréquence).
La structure simplifiée du contrôleur 110 mis en œuvre dans le système de régulation du glucose sanguin de l'invention est représentée en relation avec la figure 3. Un tel contrôleur 110 comprend : des moyens de réception 114 et de traitement du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1 issu du capteur de glucose 130 ; des moyens de paramétrage 116 de la valeur cible de la concentration de glucose ; des moyens de reconstruction d'état(s) 115, aptes à délivrer des signaux d'estimation des variables d'état du modèle physiologique utilisé pour représenter le sujet vivant diabétique de type 1, à savoir, dans le cas du modèle de Bergman, la concentration de glucose (G) dans le sang, la variable auxiliaire (X) et la concentration d'insuline (I) dans le plasma, en fonction du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang et du signal de commande d'administration d'insuline; et des moyens de calcul 111 du signal de commande d'administration d'insuline en fonction des signaux d'estimation des variables d'état du modèle, de la consigne de glycémie paramétrable et éventuellement du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang du sujet vivant diabétique de type 1, ces moyens de calcul mettant en œuvre une loi de commande prédéterminée, et plus précisément dans ce mode de réalisation la loi de commande EDS détaillée auparavant.
Il est à noter que seules les variables d'état (X) et (I) peuvent, dans certains cas, être estimées par les moyens de reconstruction d'état(s) 115.
L'ensemble des moyens précédents est mis en œuvre dans une unité de traitement 117, équipée par exemple d'un microprocesseur μP, qui exécute les instructions de code du programme d'ordinateur 112.
Le contrôleur comprend en outre une mémoire 113 constituée d'une mémoire tampon.
À l'initialisation, les instructions de code du programme d'ordinateur 112 sont par exemple chargées dans une mémoire RAM avant d'être exécutées par le processeur de l'unité de traitement 117.
L'unité de traitement 117 réalise une structure de contrôle en boucle fermée conformément à la figure 3. L'unité de traitement 117 reçoit en entrée un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient diabétique de type 1 issu du capteur de glucose 130, qu'elle traite (bloc 114), ainsi que la valeur cible de la concentration de glucose, qu'elle mémorise (bloc 116), et délivre en sortie un signal de commande d'administration d'insuline transmis vers la pompe à insuline.
À partir du signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang du patient après traitement par le bloc 114 et du signal de commande d'administration d'insuline, l'unité de traitement 117 génère des signaux d'estimation des variables d'état du modèle (bloc 115).
Le microprocesseur de l'unité de traitement 117 calcule, selon les instructions du programme d'ordinateur 112, le signal de commande d'administration d'insuline transmis vers la pompe à insuline en fonction des signaux d'estimation des variables d'état.
Ainsi donc, le système de régulation de l'invention est particulièrement simple à mettre en œuvre et ne nécessite pas autant de ressources de calcul que les solutions de l'art antérieur. Le système de l'invention est particulièrement efficace pour maintenir sensiblement constante la concentration de glucose sanguin quel que soit le profil des perturbations, de type repas par exemple, et aussi bien dans les périodes après les repas que pendant les périodes déjeune.
Un tel système peut être mis en œuvre en utilisant une période d'échantillonnage de mesure du glucose sanguin de l'ordre de 30 secondes par exemple, et est en outre robuste aux variations de paramètres du système.
Selon un autre aspect de l'invention, il est proposé un procédé pour contrôler la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique en administrant de l'insuline à partir d'une pompe, dans lequel procédé : on capte un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; on génère un signal de commande d'administration d'insuline à partir dudit signal représentatif de la concentration de glucose (G) et d'une consigne de la glycémie
Selon le procédé :
- on génère ledit signal de commande d'administration d'insuline selon une loi de commande par retour d'état basée sur une expression analytique non linéaire de variables d'état ; l'expression analytique non linéaire étant obtenue en : - définissant un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, ce modèle de connaissance étant sous la forme d'équations d'état,
- définissant une erreur représentant l'écart entre tout état du modèle et un état cible correspondant à la consigne de la glycémie (Gc), - exprimant les équations d'état du modèle de connaissance en fonction de l'erreur et de l'état cible, et
- résolvant ces équations d'état par stabilisation de la convergence de l'erreur vers zéro de façon à déterminer une expression analytique non linéaire de la loi de commande ; et — on estime en temps réel les variables d'état nécessaires à l'expression analytique à partir du modèle de connaissance et de la concentration de glucose (G).
Bien sûr, l'invention n'est pas limitée aux exemples qui viennent d'être décrits et de nombreux aménagements peuvent être apportés à ces exemples sans sortir du cadre de l'invention. On peut envisager d'autres types de modèle de connaissance appliqués notamment par voie sous-cutanée. A titre d'exemple non limitatif, pour une régulation par voie sous-cutanée, ledit modèle de connaissance peut être défini par les équations d'état suivantes :
dG = -Pι(G-Gb)-XG + D dt dl ka
— = -keI +—Xχ dt Vd dX
— = -P2X + P3(I-I,) dt dX,
= -(kd+ka)Xι+krUι dt dU,
= -(kr+δckd)Uι+U dt
U étant le débit de l'injection sous-cutanée d'insuline
1 étant la masse d'insuline présente dans les tissus sous-cutanés à proximité du site d'injection.
1 étant la masse d'insuline présente dans les tissus sous-cutanés à proximité du plasma sanguin. e , d , r , a , d , c , P1, P2 et P3 étant des paramètres constants devant être définis pour chaque sujet vivant diabétique de type 1
Avantageusement, toujours dans l'exemple sous-cutané, l'expression de la loi de commande peut être obtenue en résolvant le jeu d'équations suivantes : O = Oc1 (G-Go)-Oc13X0 + P1 G
O = -io-keIo+^Xw+a2(l-Io) vd
0 = -X0-P2(X0-Xb) + P3(l0-Ib) +a3{X-X0)+a3l [G-G0) O = -Xιo -(kd +ka )Xιo +kr Uιo +a4 (Xι -Xιo) 0 = -Uw -(kr +δc kd )Uw +U + a5 (Uι -Uw)
X0 , I0 , X10 , U10 étant des inconnues correspondant aux composantes de la cible non contraintes par l'objectif de commande
Les α et les β sont les coefficients d'amortissement permettant d'ajuster les performances du correcteur.
Pour arriver à ce résultat, on a appliqué l'approche EDS en utilisant par exemple l'expression de l'erreur suivante :
ε =
Figure imgf000027_0002
Selon l'invention, le reconstructeur d'état estime à tout instant une valeur estimée des variables d'état à partir du modèle de connaissance, de la concentration de glucose (G) et d'un signal représentatif d'une précédente commande d'administration d'insuline. Le reconstructeur peut être configuré de façon à estimer les variables d'état non mesurées à partir des équations suivantes :
Figure imgf000027_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Système de contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique, le système comprenant : - un capteur de glucose (130) apte à générer un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; un contrôleur (110) apte à générer un signal de commande d'administration d'insuline ; une pompe à insuline (120) apte à perfuser de l'insuline audit sujet vivant en fonction dudit signal de commande d'administration d'insuline, le contrôleur (110) comprenant : des moyens de réception (114) dudit signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; des moyens de réception (116) d'une consigne de la glycémie (Gc) ; caractérisé en ce que le contrôleur comprend en outre : un correcteur (111) pour générer à partir de la consigne de la glycémie (Gc) ledit signal de commande d'administration d'insuline selon une loi de commande prédéterminée ; cette loi de commande prédéterminée est une commande par retour d'état basée sur une expression analytique non linéaire de variables d'état ; l'expression analytique non linéaire étant obtenue à partir d'un modèle de connaissance sous la forme d'équations d'état et adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline ; l'expression analytique non linéaire étant obtenue en introduisant un vecteur d'erreur ε représentant la distance entre un vecteur d'état courant et un vecteur dit cible appartenant au même espace d'état et correspondant à la consigne de la glycémie (Gc), puis en résolvant les équations permettant d'annuler asymptotiquement l'erreur, un reconstructeur d'état (115) pour estimer à tout instant une valeur estimée desdites variables d'état à partir du modèle de connaissance, de la concentration de glucose (G) et d'un signal représentatif d'une précédente commande d'administration d'insuline.
2. Système de contrôle selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit signal de commande d'administration d'insuline est fonction en outre du signal représentatif de la concentration de glucose (G) mesurée dans le sang dudit sujet vivant.
3. Système de contrôle selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit modèle de connaissance est une extension du modèle minimal de Bergman :
G = ^P1 + X)G + P1G, λ+ [(G-P) si G >P
X = -P2 X + P3(I-I,) avec [G-P5) =V 5' 5
[0 sinon
I = P4(G-P5)* t-P6(l-Ib)
4. Système de contrôle selon la revendication 3, caractérisé en ce que les composantes dudit vecteur d'état comprennent : la concentration de glucose (G) dans le sang, la variable auxiliaire (X) mesurant l'activité de l'insuline au niveau des cellules pour leur permettre l'assimilation du glucose, et la concentration d'insuline (I) dans le plasma dudit sujet vivant.
5. Système de contrôle selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que pour une régulation par voie intraveineuse, l'expression de la loi de commande est la suivante :
Figure imgf000029_0001
6. Système de contrôle selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que pour une régulation par voie sous-cutanée, ledit modèle de connaissance est défini par les équations d'état suivantes :
dG . . = -Pι(G-Gb)-XG + D dt dl ka
— = -keI +—Xι dt Vd dX
— = -P2X + P3[I-I,) dt dXγ . .
—!- = -(kd + ka)Xx +krUx dt
^L = -(kr+δckd)Uι+U dt
U étant le débit de l'injection sous-cutanée d'insuline,
1 étant la masse d'insuline présente dans les tissus sous-cutanés à proximité du site d'injection,
1 étant la masse d'insuline présente dans les tissus sous-cutanés à proximité du plasma sanguin, e , d , r , a , d , c , P1, P2 et P3 étant des paramètres constants devant être définis pour chaque sujet vivant diabétique de type 1.
7. Système de contrôle selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'expression de la loi de commande est obtenue en résolvant le jeu d'équations suivantes :
O = Oc1 (G-Go)-Oc13X0 + P1 G
O = -io-keIo+^Xw+a2(l-Io) Vd
0 = -X0-P2(X0-Xb) + P3(l0-Ib) + (X3(X -X0) + a3l (G-G0)
O = -Xw-(kd+ka)Xw+krUw+a4(Xι-Xw) 0 = -Uw-(kr+δckd)Uw+U + a5(Uι-Uw)
X0, I0, X10 , U10 étant des inconnues correspondant aux composantes de la cible non contraintes par l'objectif de commande, les α et les β étant des coefficients d'amortissement permettant d'ajuster les performances du correcteur.
8. Système de contrôle selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le reconstructeur est configuré de façon à estimer les variables d'état non mesurées en simulant en temps réel les équations d'état qui leur sont associées.
9. Système de contrôle selon la revendication8, caractérisé en ce que le reconstructeur estime les variables d'état à partir des équations suivantes : X = -P2 X + P3 (î - Ib )
I = -k T + —X,
V,
Ûλ = -{kr +bc kd)Ûι +U
10. Système de contrôle selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend des moyens de filtrage (119) dudit signal de commande d'administration d'insuline permettant l'élimination des oscillations rapides.
11. Produit programme d'ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou stocké sur un support lisible par ordinateur et/ou exécutable par un microprocesseur, caractérisé en ce qu'il comprend des instructions de code de programme pour la mise en œuvre du contrôle de la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique par le système selon l'une au moins des revendications 1 à 10.
12. Procédé pour contrôler la concentration de glucose dans le sang d'un sujet vivant diabétique en administrant de l'insuline à partir d'une pompe, dans lequel procédé : on capte un signal représentatif de la concentration de glucose (G) dans le sang dudit sujet vivant ; on génère un signal de commande d'administration d'insuline à partir dudit signal représentatif de la concentration de glucose (G) et d'une consigne de la glycémie (Gc) ; caractérisé en ce que :
- on génère ledit signal de commande d'administration d'insuline selon une loi de commande par retour d'état basée sur une expression analytique non linéaire de variables d'état ; l'expression analytique non linéaire étant obtenue en : - définissant un modèle de connaissance adapté au métabolisme humain du glucose et ses interactions avec l'insuline, ce modèle de connaissance étant sous la forme d'équations d'état,
- définissant une erreur représentant l'écart entre tout état du modèle et un état cible correspondant à la consigne de la glycémie (Gc), - exprimant les équations d'état du modèle de connaissance en fonction de l'erreur et de l'état cible, et - résolvant ces équations d'état par stabilisation de la convergence de l'erreur vers zéro de façon à déterminer une expression analytique non linéaire de la loi de commande ; et
- on estime en temps réel les variables d'état nécessaires à l'expression analytique à partir du modèle de connaissance, de la concentration de glucose (G) et d'un signal représentatif d'une précédente commande d'administration d'insuline.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on estime les variables d'état non mesurées en simulant en temps réel les équations d'état qui leur sont associées.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on estime les variables d'état à partir des équations suivantes :
Figure imgf000032_0001
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