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WO2010079668A1 - オレフィン化合物 - Google Patents

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WO2010079668A1
WO2010079668A1 PCT/JP2009/070748 JP2009070748W WO2010079668A1 WO 2010079668 A1 WO2010079668 A1 WO 2010079668A1 JP 2009070748 W JP2009070748 W JP 2009070748W WO 2010079668 A1 WO2010079668 A1 WO 2010079668A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pain
group
compound
hept
acetic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/070748
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English (en)
French (fr)
Inventor
神生 島田
明日香 河村
朗之 大西
順 小林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of WO2010079668A1 publication Critical patent/WO2010079668A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an olefin compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a compound having activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand and having an affinity for the ⁇ 2 ⁇ subunit of a voltage-dependent calcium channel, or a pharmacologically thereof. Relates to acceptable salts.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition comprising such a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • neuropathic pain is chronic pain caused by nerve tissue damage, etc., and is a disease that significantly impairs the quality of life, such as a patient becoming depressed when a painful attack is severe. .
  • ⁇ 2 ⁇ ligands are known as therapeutic agents for such neuropathic pain, and examples of ⁇ 2 ⁇ ligands include gabapentin and pregabalin.
  • ⁇ 2 ⁇ ligands such as these compounds are useful for the treatment of epilepsy, neuropathic pain and the like (for example, Patent Document 1).
  • the effective treatment rate by patient self-assessment in postherpetic neuralgia is about 60% (for example, see Non-Patent Document 3), and in the case of pregabalin, the patient's self in painful diabetic neuropathy It is reported that the therapeutic effective rate by evaluation is about 50% (for example, refer nonpatent literature 4).
  • Patent Document 2 As other compounds, for example, disclosed in Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and the like, but the main compounds disclosed in these Patent Documents are saturated hydrocarbon bicyclic compounds. This is clearly different from the compounds of the present invention.
  • the present invention has an excellent therapeutic effect and / or preventive effect on disorders such as olefin compounds having excellent activity as ⁇ 2 ⁇ ligands or pharmacologically acceptable salts thereof, pain, central nervous system disorders, etc. It aims at providing a pharmaceutical composition and a manufacturing intermediate.
  • a compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is defined as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R 4 and R 4 ′ are independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a C3-C6 cycloalkyl group, or R 4 and R 4 ′ are bonded to each other. Together with the carbon atom represents a C3-C6 cycloalkyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or an amino protecting group.
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group or a protecting group for a carboxy group.
  • R 8 and R 8 ′ are independently the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group or a C1-C6 alkylthio group, or R 8 and R 8 ′ 8 ′ , together with the carbon atom to which they are attached, represents a C3-C6 cycloalkyl group.
  • the present invention is preferably the following invention.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above items or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an olefin compound having an excellent activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand or a pharmacologically acceptable salt thereof a pharmaceutical composition having an excellent therapeutic effect and / or preventive effect for disorders such as pain and central nervous system disorders Products as well as manufacturing intermediates.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “C1-C6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methyl Pentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2 , 3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, etc.,
  • the “C3-C6 cycloalkyl group” is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and preferably a cyclopropyl group or Cyclobutyl group.
  • the “halogeno C1-C6 alkyl group” is a group in which the “halogen atom” is substituted on the “C1-C6 alkyl group”.
  • a trifluoromethyl group a trichloromethyl group, a difluoromethyl group, a dichloromethyl group , A dibromomethyl group, a fluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, and the like, and preferably a trifluoromethyl group.
  • the “C1-C6 alkylthio group” is a group in which a sulfur atom is substituted on the “C1-C6 alkyl group”, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and the like, and preferably a methylthio group .
  • the “C1-C6 alkoxy group” is a group in which an oxygen atom is substituted on the “C1-C6 alkyl group”, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group, and a methoxy group is preferable. .
  • Carboxy protecting group means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, hexyl, bromo-tert-butyl, trichloroethyl Group, benzyl group, p-nitrobenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, p-tert-butylbenzyl group, acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, butyryloxymethyl group, isobutyryloxy Methyl group, valeryloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, acetoxyethyl group, acetoxypropyl group, acetoxybutyl group, propionyloxyethyl group, propionyloxypropyl group, butyryloxyethyl group, isobutyryloxyethyl group , Pivaloyl
  • “Amino group protecting group” means formyl group, phenylcarbonyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, adamantyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, Benzylcarbonyl group, benzyl group, benzhydryl group, trityl group, phthaloyl group and the like.
  • the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that can be used as a medicine.
  • the salt when it has an acidic group or a basic group, since it can be made into a basic salt or an acidic salt by making it react with a base or an acid, the salt is shown.
  • the pharmacologically acceptable “basic salt” of the compound of the present invention is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt.
  • Organic base salts such as N-methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt; Amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates, and aspartates, and alkali metal salts are preferred.
  • the pharmacologically acceptable “acid salt” of the compound of the present invention is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- Organics such as aryl sulfonates such as toluene sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate, etc. Acid salts; and amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt, aspartate, and most preferably hydrohalide salt.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the light compounds of the present invention, salts thereof or solvates thereof may be isomers such as cis isomers and trans isomers, tautomers or optical isomers such as d isomers and l isomers, depending on the type and combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. Is. A mixture of these isomers can be separated by a known resolution means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted with a radioisotope (for example, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like of the compound of the present invention by hydrolysis or under physiological conditions.
  • Drug-forming groups are described in Prog. Med., Volume 5, pages 2157-2161, 1985, “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design pages 163-198 It is the basis of.
  • the prodrug more specifically, when an amino group is present in the compound of the present invention, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated).
  • hydroxyl group is present in the compound of the present invention, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, The hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylated.
  • a carboxy group is present in the compound of the present invention, a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethyl Aminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is preferably a compound having a combination of the following substituents.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a cyclopropyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group
  • R 4 and R 4 ′ are hydrogen atoms
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 8 ′ are hydrogen atoms.
  • the compounds having the general formula (I) of the present invention are more preferably the compounds described in the examples.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various known synthesis methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • Known methods include, for example, the methods described in “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC., 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • it is effective in terms of production technology to protect the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases.
  • Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999) by TW Greene and PG Wuts. ) ”, And may be appropriately selected and used depending on the reaction conditions. According to such a method, after carrying out the reaction by introducing the substituent, the desired compound can be obtained by removing the protective group or converting it to a desired group as necessary. Further, a prodrug of the compound of the present invention is produced by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage, or reacting with the obtained compound of the present invention, in the same manner as the above protecting group. it can.
  • the reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration, hydrogenation and the like.
  • the production method of the compound of the present invention is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
  • Step A-1 is a step for producing compound (2) by subjecting compound (1) to an alkenylation reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide And sulfoxide-based solvents, ether solvents are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • auxiliary material used examples include Horner Emmons reagent; Dialkylphosphonic acid alkyl ester such as diethylphosphonic acid ethyl ester; Phosphorus ylide reagent; Phosphonium ylide such as ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane.
  • Reagents used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably inorganic bases, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary raw material, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction is stopped by decomposing excess reagent, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration and then mixed with water and ethyl acetate. The organic layer containing the target compound is separated, washed with water and the like, dried over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate and the like, and then the solvent is distilled off.
  • the obtained target compound is appropriately combined with conventional methods such as recrystallization and reprecipitation, which are usually used for separation and purification of organic compounds as appropriate, and applied with chromatography to obtain an appropriate eluent. To be separated and purified. Thereafter, usually after completion of the reaction in each step, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture in the same manner as in the post-treatment in step A-1.
  • Step A-2 is a step for producing compound (3) from compound (2).
  • the solvent to be used is the same solvent as in step A-1, preferably an ether solvent or a nitrile solvent, more preferably tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • An example of the auxiliary material used is nitromethane.
  • the reagent used include the same reagents as in step A-1, preferably organic bases or organometallic bases, and more preferably diazabicycloundecene or tetraalkylammonium halide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary raw material, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0-60 ° C.
  • Step A-3 is a step for producing compound (5) by reducing compound (3).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent.
  • a solvent or an aqueous solvent more preferably ethanol or water.
  • the reagent used include radium-carbon, palladium hydroxide-carbon, nickel chloride, tin chloride, sodium borohydride, iron powder, tin, zinc, hydrogen and the like, preferably iron powder or tin.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound, solvent, reagent and the like, it is generally 0-100 ° C., preferably 60-80 ° C.
  • Step B-1 is a step for producing compound (4) from compound (2).
  • the solvent used include the same solvents as in step A-1, alcohol solvents, aqueous solvents, etc., preferably amide solvents, and more preferably N, N-dimethylformamide.
  • the reagent used include cyanating agents; metal cyanides such as aluminum cyanide reagents, preferably cyanating agents, and more preferably sodium cyanide or potassium cyanide. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound, solvent, reagent and the like, it is generally 0-100 ° C., preferably 60-80 ° C.
  • Step B-2 is a step of producing compound (5) by reducing compound (4).
  • the solvent to be used there are the same solvents as in Step B-1, preferably an alcohol solvent or an ether solvent, more preferably methanol or tetrahydrofuran.
  • the catalyst used is a transition metal catalyst, preferably nickel chloride or cobalt chloride.
  • the reagent used include a boron reagent, preferably sodium borohydride. While the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, catalyst, reagent and the like, it is generally 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the compound (6) may be obtained by carrying out a step (A-4 step) for protecting the amino group of the compound (5).
  • the solvent to be used there are the same solvents as in step A-3, preferably an alcohol solvent or an aqueous solvent, more preferably ethanol or water.
  • the reagent used include ditert-butyl dicarbonate, chloroformate, acid halide, acid anhydride, sulfonyl chloride, inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, and organic metal bases.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step A-5 is a step for producing compound (7) from compound (5) or (6) by deprotection of the protecting group.
  • the solvent to be used there are the same solvents as in step A-3, preferably an ether solvent or an ester solvent, more preferably dioxane or ethyl acetate.
  • the reagent used is an inorganic acid, an inorganic base or an organic acid, more preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary raw material, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step A-6 is a step for producing compound (8) by protecting the amino group of compound (7).
  • the solvent to be used there are the same solvents as in step A-3, preferably an alcohol solvent or an aqueous solvent, more preferably ethanol or water.
  • the reagent used include the same reagents as in step A-4, preferably ditert-butyl dicarbonate, inorganic bases or organic bases, more preferably ditert-butyl dicarbonate, sodium hydroxide. Or triethylamine.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step A-7 is a step of producing compound (9) by alkylating compound (8).
  • the solvent to be used there are the same solvents as in step A-1, and an ether solvent is preferable.
  • An auxiliary material used is an alkyl halide.
  • the reagent used is the same reagent as in step A-1, preferably sodium hydride. While the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary material, reagent and the like, it is generally ⁇ 78 ° C.-room temperature, preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step A-8 is a step for producing compound (10) by alkylating compound (9).
  • the solvent to be used there are the same solvents as those in the step A-1, preferably an ether solvent or an amide solvent.
  • an auxiliary material used there is an alkyl halide.
  • the reagent used is the same reagent as used in step A-1, and is preferably sodium carbonate or potassium carbonate. While the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary material, reagent and the like, it is generally ⁇ 78 ° C.-room temperature, preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step A-9 is a step of producing a compound having the general formula (I) from the compound (9) by deprotecting the protecting group.
  • the solvent to be used there are the same solvents as in step A-3, preferably an ether solvent or an ester solvent, more preferably dioxane or ethyl acetate.
  • the reagent used is the same reagent as in step A-4, preferably hydrochloric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary raw material, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • the compound (4) in the above production method can also be produced by the following methods C, E and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4 ′ , R 5 , P 1 , R 8 and R 8 ′ are as defined above, and P 4 represents a protecting group for an amide group. Show. ]
  • Step C-1 is a step of producing an alpha and beta unsaturated amide compound (11) from the compound (1).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide And sulfoxide-based solvents, ether solvents are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • auxiliary materials used include Horner Emmons reagent; dialkylphosphonic acid derivatives such as diethyl (2-benzoyl-2-oxoethyl) phosphonate.
  • Reagents used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably organic metal bases, and more preferably butyl lithium.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, auxiliary raw material, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step C-2 is a step of producing compound (12) from compound (11).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide And sulfoxide solvents preferably aromatic solvents, more preferably toluene.
  • reagents used include cyanating agents; metal cyanides such as aluminum cyanide reagents, and trialkyl silylates. Examples thereof include rucyanide, preferably trialkylsilylcyanide, and more preferably trimethylsilylcyanide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 40-60 ° C.
  • Step C-2 is a step of producing compound (13) by hydrolysis from compound (12).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • solvents such as alcoholic, alcoholic and aqueous solvents, preferably alcoholic solvents, aqueous solvents or mixed solvents thereof, more preferably methanol-water.
  • Reagents used include inorganic bases, preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step C-4 is a step for producing compound (4) by protecting carboxylic acid from compound (13).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide, sulfoxide There are solvents such as those based on alcohols, alcohols, and waters, preferably the royal family or mixed solvents thereof, more preferably benzene or toluene.
  • reagents used include alkylating agents such as alkyl halides, alkylating agents such as amide dialkyl sweat tar, and preferably alkylating agents such as N, N-dimethylformamide di-t-butyl acetal.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 60-80 ° C.
  • Compound (1) in the above production method can also be produced by Method D, Method E, Method F, or the like.
  • Compounds (16), (24) and (30) can be used in place of compound (1) in production method A.
  • Step D-1 is a step of producing the bicyclic compound (15) by reacting the substituted cyclopentadiene (14) with trichloroacetyl chloride or dichloroacetyl chloride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, preferably hydrocarbon-based or ether-based solvents, and more preferably ether-based solvents and diethyl ether.
  • the reagent used is a metal catalyst such as zinc, and is preferably zinc or a copper-zinc complex.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step D-2 is a step of producing compound (16) from compound (15) by carrying out a reduction reaction.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, preferably alcohol-based solvents, and more preferably methanol.
  • a metal catalyst such as zinc and ammonium chloride are used.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • R8 and R8 ' can be introduced by performing steps D-3 and D-4.
  • Step D-3 is a step of producing compound (17) from compound (16).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile,
  • amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents preferably amide-based or ether-based solvents.
  • auxiliary materials to be used include alkylating agents such as alkyl halides and alkylating agents such as dialkyl sulfuric acid.
  • it is an alkyl halide.
  • Reagents used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably inorganic bases, and more preferably sodium hydride.
  • a metal catalyst such as zinc and ammonium chloride are used.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step D-4 is a step for producing compound (1) from compound (17).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile,
  • auxiliary materials to be used include alkylating agents such as alkyl halides and alkylating agents such as dialkyl sulfuric acid. Preferably, it is an alkyl halide.
  • Reagents used include inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably inorganic bases, and more preferably sodium hydride.
  • a metal catalyst such as zinc and ammonium chloride are used.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-1 is a method for producing compound (19) from compound (18) by a reduction reaction.
  • Compound (18) was prepared according to J. Org. Chem. Soc. Perkin. It can be produced by the method of Trans I (1980) 852-857.
  • the solvent used include the same solvents as in step A-1, alcohol solvents, aqueous solvents, etc., preferably ether solvents, alcohol solvents, or a mixed solvent thereof, more preferably tetrahydrofuran.
  • Reagents used include boron hydride reagents and aluminum hydride reagents, preferably water aluminum hydride reagents and lithium aluminum hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-2 is a method for producing compound (20) by subjecting compound (19) to an oxidation reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, preferably halogenated hydrocarbon-based or ether-based solvents.
  • the reagent used is a commonly used oxidizing agent such as a chromic reagent, a manganese reagent, or an iodine reagent, preferably a chromic reagent, pyridinium chromate, or pyridinium dichromate.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-3 is a method for producing compound (21) from compound (20).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • the reagent used include a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, and an alkyl zinc reagent, and preferably a Grignard reagent and an alkyl lithium reagent. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound, solvent, reagent and the like, it is generally -78 ° C-100 ° C, preferably -78 ° C-0 ° C.
  • Step E-5 is a method for producing compound (23) from compound (21) by a dehydration reaction.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and pyridine-based solvents and pyridine are preferred.
  • As a reagent to be used phosphorus oxychloride or the like is used.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-4 is a method for producing compound (22) from compound (20).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • auxiliary materials used include sulfonic acid anhydrides, sulfonyl chlorides, sulfonic acid imides, and preferably sulfonic acid imides such as N-phenylbis (trifluoromethanesulfonylimide).
  • the reagents used are inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably organic metal bases, more preferably sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium. Bis (trimethylsilyl) amide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-6 is a method for producing compound (23) from compound (22) by a dehydration reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • the reagent used is a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, an alkyl zinc reagent, or the like, and preferably a Grignard reagent.
  • reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step E-7 is a method for producing compound (24) by deprotecting compound (23).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and a mixed solvent system such as alcohol-water and acetonitrile-water is preferable.
  • the reagent used is not particularly limited as long as it is an acid such as a hard acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as camphorsulfonic acid or toluenesulfonic acid, but is preferably a hard acid such as sulfuric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-1 is a method for producing compound (25) from compound (18) by a reduction reaction.
  • the solvent used include the same solvents as in step A-1, alcohol solvents, aqueous solvents, etc., preferably ether solvents, alcohol solvents, or a mixed solvent thereof, more preferably tetrahydrofuran.
  • Reagents used include boron hydride reagents and aluminum hydride reagents, preferably water aluminum hydride reagents and lithium aluminum hydride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-2 is a method for producing compound (26) by subjecting compound (25) to an oxidation reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, preferably halogenated hydrocarbon-based or ether-based solvents.
  • the reagent used is a commonly used oxidizing agent such as a chromic reagent, a manganese reagent, or an iodine reagent, preferably a chromic reagent, pyridinium chromate, or pyridinium dichromate.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-3 is a method for producing compound (27) from compound (26).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based and water-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • the reagent used include a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, and an alkyl zinc reagent, and preferably a Grignard reagent and an alkyl lithium reagent. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound, solvent, reagent and the like, it is generally -78 ° C-100 ° C, preferably -78 ° C-0 ° C.
  • Step F-5 is a method for producing compound (29) from compound (27) by a dehydration reaction.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, for example, hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile, There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and pyridine-based solvents and pyridine are preferred.
  • As a reagent to be used phosphorus oxychloride or the like is used.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-4 is a method for producing compound (28) from compound (26).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • auxiliary materials used include sulfonic acid anhydrides, sulfonyl chlorides, sulfonic acid imides, and preferably sulfonic acid imides such as N-phenylbis (trifluoromethanesulfonylimide).
  • the reagents used are inorganic bases, alkali metal alkoxides, organic bases, organic metal bases, etc., preferably organic metal bases, more preferably sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium. Bis (trimethylsilyl) amide.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-6 is a method for producing compound (29) from compound (28) by a dehydration reaction.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and ether-based solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • the reagent used is a Grignard reagent, an alkyl lithium reagent, an alkyl zinc reagent, or the like, and preferably a Grignard reagent.
  • reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step F-7 is a method for producing compound (30) by deprotecting compound (29).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent.
  • hydrocarbon, aromatic, ether, halogenated hydrocarbon, nitrile There are amide-based, sulfoxide-based, alcohol-based, aqueous-based and pyridine-based solvents, and a mixed solvent system such as alcohol-water and acetonitrile-water is preferable.
  • the reagent used is not particularly limited as long as it is an acid such as a hard acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as camphorsulfonic acid or toluenesulfonic acid, but is preferably a hard acid such as sulfuric acid.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-100 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step G-1 is a step of producing compound (31) by reducing compound (1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting material to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide, There are sulfoxide type, hydrocarbon type solvent and the like, preferably aromatic type solvent, halogenated hydrocarbon type solvent or hydrocarbon type solvent, more preferably tetrahydrofuran.
  • the reagent used include a boron reagent and an aluminum reagent, and trimethoxyaluminum hydride is preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-room temperature, preferably ⁇ 78-0 ° C.
  • Step G-2 is a method for obtaining compound (32a) or (32b) by optically resolving compound (31) using an enzyme such as lipase.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide, There are sulfoxide-based and hydrocarbon-based solvents, preferably aromatic-based solvents, halogenated hydrocarbon-based solvents or hydrocarbon-based solvents, and more preferably hexane.
  • Reagents used include ester reagents, preferably vinyl esters, and more preferably vinyl acetate.
  • the enzyme used examples include Candida Antarctica lipase, Pseudomonas fluorescens lipase, Pseudomonas cepacia lipase, porcine pancreatic lipase, porcine liver esterase, and Candida rugosa lipase.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent, enzyme and the like, but is usually 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 40 ° C.
  • the G-2 step can be led to a diastereomer using an appropriate asymmetric auxiliary group and resolved by an appropriate method such as recrystallization, distillation, column chromatography, etc.
  • an appropriate method such as recrystallization, distillation, column chromatography, etc.
  • reaction (II) of organic compounds September 25, 1957, publisher Maruzen Co., Ltd., Editor, The Chemical Society of Japan
  • a carboxylic acid reagent such as phthalic anhydride is reacted with the compound (31), and the resulting mixture of the carboxylic acid derivatives (32a) and (32b) is converted into phenethylamine, quinine, cinchosine, methylbenzylamine. It can be divided by recrystallization using naphthylethylamine or the like.
  • Step G-3 is a method of synthesizing compound (33a) or (33b) by hydrolyzing compound (32a) or (32b).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide,
  • Reagents used include inorganic bases, preferably potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the kind of starting compound, solvent, reagent and the like, it is generally 0-60 ° C., preferably 0 ° C.-room temperature.
  • Step G-4 is a method of synthesizing compound (1a) or (1b) by oxidizing compound (33a) or (33b).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide, There are sulfoxide-based and hydrocarbon-based solvents, preferably halogenated hydrocarbon-based solvents, and more preferably dichloromethane.
  • the reagent used is acid chloride, preferably oxalyl chloride.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C.-room temperature, preferably ⁇ 78-0 ° C.
  • Method H is a method for producing compound (1a) or (1b) which is an optical isomer of compound (1) by optical resolution prior to Step A-1 in Method A above.
  • R P represents a C1-C6 alkyl group or two R P taken together to represent a C1-C6 alkylene group.
  • Step H-1 is a step of producing compound (34) from compound (1).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide, There are sulfoxide type, hydrocarbon type solvent, etc., preferably aromatic type solvent, halogenated hydrocarbon type solvent or hydrocarbon type solvent, more preferably benzene or toluene.
  • the reagent used include ethanediol and propanediol, preferably hydrobenzoin.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually ⁇ 78 ° C. under reflux conditions, and preferably 60 ° C. under reflux conditions.
  • Step H-2 is a step of optically resolving compound (34) to produce compound (34a) or (34b).
  • the solvent used include the same solvents as in step A-1, hydrocarbon-based, alcohol-based, mixed solvents of hydrocarbon-based and alcohol-based solvents, preferably hexane-isopropanol or hexane-ethanol.
  • As a column used for optical resolution there is a column similar to the F method.
  • the use temperature is usually 0-40 ° C., preferably 20-40 ° C.
  • the target compound of this reaction can be obtained by distilling off the eluate (solvent).
  • Step H-3 is a step of synthesizing compound (1a) or (1b) from compound (34a) or (34b).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and can dissolve the starting materials to some extent, but is not limited to aromatic, ether, ester, halogenated hydrocarbon, nitrile, amide,
  • reagents used include acid catalysts such as inorganic acids such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid, and organic acids.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the raw material compound, solvent, reagent and the like, but is usually 0-100 ° C., preferably 60-100 ° C.
  • the compound having the general formula (I) obtained by the above method or a pharmacologically acceptable salt thereof shows activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand and has an affinity for the ⁇ 2 ⁇ subunit of the voltage-dependent calcium channel. It is useful as an active ingredient in pharmaceutical compositions used for the treatment and / or prevention of pain, central nervous system disorders, and other disorders.
  • “Pain” includes, for example, acute pain, chronic pain, pain resulting from soft tissue or peripheral injury, postherpetic neuralgia, occipital neuralgia, trigeminal neuralgia, medullary or intercostal neuralgia, central nervous pain, neuropathic pain, fragment Pain associated with headache, osteoarthritis or rheumatoid arthritis, pain associated with contusion, sprain or trauma, spinal pain, pain due to spinal cord or brainstem injury, low back pain, sciatica, tooth pain, myofascial pain syndrome, society Pain incision, gout pain, pain resulting from burns, heart pain, muscle pain, eye pain, inflammatory pain, oral and facial pain, abdominal pain, dysmenorrhea, pain associated with labor pain or endometriosis, somatic pain Pain associated with nerve or root injury, amputation, painful tics, pain associated with neuroma or vasculitis, pain resulting from diabetic neuropathy (or diabetic peripheral neuropathic pain), chemotherapy-
  • Central nervous system disorders include, for example, fainting attacks, epilepsy (particularly partial epilepsy, partial seizures in adults, partial seizures in epileptic patients), asphyxia, general anoxia, hypoxia, spinal cord injury, trauma Brain injury, head trauma, cerebral ischemia, stroke, cerebral vascular disorder, neurocardiac syncope, nervous syncope, irritable carotid sinus, neurovascular syndrome, arrhythmia, mood disorder (such as depression), treatment resistance Depression, seasonal emotional disorder, childhood depression, premenstrual syndrome, premenstrual dysphoric disorder, hot flash, bipolar disorder, manic depression, behavioral disorder, disruptive behavioral disorder, stress-related physical disorder, anxiety disorder, Borderline personality disorder, schizophrenia, schizophrenia disorder, paranoid disorder, simple psychotic disorder, shared psychotic disorder, substrate-induced psychotic disorder, psychosis related anxiety, psychotic mood disorder, schizophrenia Continual mood disorder, behavioral disorder related to mental retardation, insomnia (primary insomnia, secondary insomnia, transient insomnia, etc.), sleepwalking, sleep deprivation, REM sleep disorder, sleep REM
  • “Other disorders” include, for example, chronic obstructive airway disease, bronchial pneumonia, chronic bronchitis, cystic fibrosis, adult respiratory distress syndrome, bronchospasm, cough, pertussis, allergy, contact dermatitis, atopic Dermatitis, hives, pruritus, pruritus related to hemodialysis, inflammatory bowel disease, psoriasis, osteoarthritis, cartilage damage, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, asthma, sunburn, hypersensitivity disorder, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, delirium, dementia, amnesia disorder, autism, attention deficit hyperactivity disorder, Reiter syndrome, Down syndrome, Sjogren's syndrome, hypertension, hematopoiesis, postoperative neuroma, benign prostatic hypertrophy, periodontal disease, hemorrhoids , Anal fissure, infertility, reflex sympathetic dystrophy, hepatitis,
  • composition containing the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human), It is administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, horse, cow, pig, etc., preferably human
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by selecting an appropriate form according to the administration method and preparing various preparations usually used.
  • Oral pharmaceutical compositions include tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • the preparation of such a pharmaceutical composition includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, swelling agents, swelling aids, coating agents, plasticizers, stabilizers, antiseptics, anti-fouling agents, ordinarily used as additives.
  • An oxidizing agent, a coloring agent, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a preservative, a buffering agent, a diluent, a wetting agent and the like are appropriately selected as necessary, and are carried out according to a conventional method.
  • parenteral pharmaceutical compositions include injections, ointments, gels, creams, poultices, patches, sprays, inhalants, sprays, eye drops, nasal drops, suppositories, and inhalations.
  • agents Preparation of the pharmaceutical composition in such a form involves the use of stabilizers, preservatives, solubilizers, moisturizers, preservatives, antioxidants, flavoring agents, gelling agents, neutralizing agents, and dissolution agents that are commonly used as additives.
  • Adjuvants, buffering agents, isotonic agents, surfactants, colorants, buffering agents, thickeners, wetting agents, fillers, absorption enhancers, suspending agents, binders, etc. are selected as necessary. And carried out in accordance with conventional methods.
  • the dose of the compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on symptoms, age, body weight and the like, but in the case of oral administration, adults (body weight of about 60 kg) 1 to several times a day.
  • the compound equivalent is 1-2000 mg per person, preferably 10-600 mg.
  • the compound equivalent is 0.1-1000 mg per adult once a day or once per adult.
  • the preferred amount is 1 to 300 mg.
  • Example 1 [(1S * , 5R * , 6S * )-6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (racemic) (Structural formula indicates relative arrangement.) (1-a) ( ⁇ ) -N- ⁇ (2E) -2-[(1S * , 5R * )-bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-ylidene] acetyl ⁇ benzamide [2 -(Benzoylamino) -2-oxoethyl] diethyl phosphonate (Adv. Synth. Catal.
  • Example 3 [(1S, 5R, 6S) -6 (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (optically active substance) Synthesized from commercially available (1S, 5R) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one (1.00 g, 9.24 mmol) (840.5 mg of white solid). Mp: 176-177 °C [ ⁇ ] 25 D + 43.9 ° (c 1.13, MeOH).
  • Example 4 [(1R * , 5S * , 6S * , 7R * )-6- (aminomethyl) -7- (methylthio) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl ] Acetic acid (racemic) (Structural formula indicates relative arrangement.) (4-a) (1R * , 5S * , 7R * )-7- (methylthio) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one (1R * , 5S * , 7R * )- To a solution of 7-chlorobicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one (2.84 g, 16 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) was added sodium thiomethoxide (1.54 g, 22 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as an oily substance (1.92 g, 75%).
  • a saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, purification by silica gel column chromatography gave the desired product as an oily substance (1.73 g, 34%).
  • reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as an oily substance (1.31 g, 85%).
  • 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (4.98 mL, 33.4 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 80 ° C. for 10 hours, and then allowed to stand overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with dipotassium hydrogen phosphate aqueous solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was further washed with a dipotassium hydrogen phosphate aqueous solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as a colorless oil (3.70 g).
  • the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired crude product as a colorless oil (3.70 g).
  • reaction mixture was allowed to cool, diluted with water, neutralized with 1N hydrochloric acid (38 mL), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by diol column chromatography to give the desired product as a colorless oil (1). .7g).
  • Example 8 [(1R * , 5S * , 6R * )-6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (racemic) (Structural formula indicates relative arrangement.) (8-a) (1R * , 5S * )-7,7-dichloro-3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-one ethyl prepared by thermal decomposition of diethyldicyclopentadiene To a hexane solution (150 mL) of cyclopentadiene (6.35 g, 67.4 mmol) and triethylamine (7.40 mL, 53.4 mmol), hexane solution (4.70 mL, 48.8 mmol) of dichloroacetyl chloride (4.70 mL, 48.8 mmol) was stirred at room temperature.
  • the obtained product was dissolved in nitromethane (35 mL), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (4.19 mL, 28.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 7 hours. .
  • a saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as a yellow oil (1.50 g).
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired crude product (a mixture of three structural isomers) as a colorless oil (970 mg).
  • reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes, washed with an aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired crude product (mixture of three kinds of structural isomers) as a colorless oil (773 mg).
  • reaction solution was diluted with disodium hydrogen phosphate aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and further by reverse layer preparative HPLC to obtain the desired product as a colorless oil (237 mg).
  • reaction mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product as an oily substance (2.20 g, 76%).
  • the precipitated solid was washed with methylene chloride to obtain the target p-toluenesulfonate (1.24 g). This was suspended in methylene chloride (20 mL), and triethylamine (0.55 mL, 3.96 mmol) was added with stirring at room temperature. After stirring for 3 hours as it was, the precipitated solid was washed with methylene chloride to obtain the desired product as a white solid (610 mg, 77%).
  • Example 11 ( ⁇ )-[(1R * , 5R * , 6S * )-6- (Aminomethyl) -2-ethylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (Optically active) (Structural formula indicates relative arrangement.) (11-a) [(1R * , 5R * , 6S * )-2-ethyl-6- (nitromethyl) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] optical of tert-butyl acetate Resolution [(1R * , 5R * , 6S * )-2-Ethyl-6- (nitromethyl) bicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl obtained in Example (10-e) The first peak (2.89 g) and the second peak (2.66 g) were obtained by optical resolution of tert-butyl acetate (6.15 g) by chiral column HPLC.
  • Example 12 (+)-[(1R * , 5R * , 6S * )-6- (Aminomethyl) -2-ethylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (Optically active substance) (Structural formula indicates relative arrangement.)
  • (+)-[(1R * , 5R * , 6S * )- 6- (Aminomethyl) -2-ethylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (absolute configuration undecided) was obtained as a white solid.
  • Example 13 [(1R * , 5R * , 6S * )-6- (Aminomethyl) -2-propylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (racemic) (Structural formula indicates relative arrangement.) (13-a) (1R * , 5R * )-2-propylspiro [bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-6,2 ′-[1,3] dioxolane] In the same manner as in Example (10-c), (1R * , 5R * )-spiro [bicyclo [3.2.0] heptane-6,2 ′-[1,3] dioxolane] -2-one (1 The desired product was obtained as an oily substance (2.57 g including impurities) from a tetrahydrofuran solution (1.0 M, 30.9 mL, 30.9 mmol) of n-propylmagnesium bromide and .73 g, 10.3
  • the precipitated solid was washed with benzene to obtain the desired p-toluenesulfonate (1.70 g). This was suspended in methylene chloride (18 mL), and triethylamine (0.66 mL, 4.73 mmol) was added with stirring at room temperature. After stirring for 3 hours as it was, the precipitated solid was washed with methylene chloride to obtain the desired product as a white solid (900 mg, 87%).
  • Example 14 [(1R * , 5R * , 6S * )-6- (Aminomethyl) -2-cyclopropylbicyclo [3.2.0] hept-2-en-6-yl] acetic acid (racemate ) (Structural formula indicates relative arrangement.) (14-a) (1R * , 5R * )-2-cyclopropylspiro [bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-6,2 ′-[1,3] dioxolane] In the same manner as in Example (10-c), (1R * , 5R * )-spiro [bicyclo [3.2.0] heptane-6,2 ′-[1,3] dioxolane] -2-one (1 .73 g, 10.3 mmol) and a solution of cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (1.0 M, 30.9 mL, 30.9 mmol) were obtained as an oily substance (2.12
  • Dimethyl sulfoxide (9.11 mL, 128 mmol) was added to a methylene chloride solution (110 mL) of oxalyl chloride (5.50 mL, 64.2 mmol) with stirring at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at that temperature for 5 minutes.
  • a methylene chloride solution (30 mL) of the obtained alcohol (7.28 g, 42.8 mmol) was added. After stirring at the same temperature for 15 minutes, triethylamine (23.7 mL, 171 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (separated from regioisomers related to olefins) to obtain the desired product as an oily substance (2.80 g, 26%).
  • the target p-toluenesulfonate was obtained (315 mg), suspended in methylene chloride (3.0 mL), and triethylamine (121 ⁇ L, 0.87 mmol) was added with stirring at room temperature for 3 hours. After ⁇ , the precipitated solid by washing with methylene chloride to obtain the desired product as a white solid (127mg, 46%). Mp: 189-192 o C.
  • the mixture was treated with saturated aqueous potassium dihydrogen phosphate solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the object product as a pale yellow oil (6.00 g, 71%).
  • Formulation Example 1 (Powder) A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of this invention, 895 g of lactose, and 100 g of corn starch with a blender.
  • Formulation Example 2 (granule) After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Formulation Example 3 (tablet) 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate are mixed with a blender, and then tableted by a tablet machine to obtain a tablet.
  • a primer having the following sequence in the first half fragment Primer 1: 5'-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3 '(SEQ ID NO: 1)
  • Primer 2 5'-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3 '(SEQ ID NO: 2)
  • the latter fragment has primers with the following sequences:
  • Primer 4: 5'-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3 '(SEQ ID NO: 4) was purchased from Sigma Genesis and used.
  • a thermal cycler (GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems) was used, and after heating at 94 ° C for 1 minute, temperature cycling (94 ° C for 15 seconds, 60 ° C for 30 seconds, 68 ° C) 2 minutes) was repeated 35 times, followed by 5 minutes at 68 ° C and cooling to 4 ° C.
  • a-2) Preparation of vector A vector was prepared in which the multicloning site (hereinafter referred to as MCS) of the animal cell expression vector pRK5 (Pharmingen) was changed to MCS of the vector pBluescript 2 (STRATAGENE). That is, pRK5 was subjected to restriction enzyme treatment with Cla 1 (TOYOBO) and Hind 3 (TOYOBO), and then both ends of the DNA were smoothed using Klenow Fragment (TAKARA). Furthermore, after dephosphorylating both ends using bovine small intestine alkaline phosphatase (hereinafter referred to as CIAP: TAKARA), purification was performed using MiniElute Reaction Cleanup Kit (QIAGEN).
  • the enzyme-treated DNA was electrophoresed on a 1.0% agarose gel, the gel after electrophoresis was stained with ethidium bromide, and a band corresponding to about 4.7 kbp was irradiated with ultraviolet rays using a razor blade.
  • DNA was extracted using a gel extraction purification kit (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)) according to the protocol attached to this kit.
  • pBluescript 2 is subjected to restriction enzyme treatment with Sac 1 (TOYOBO) and Kpn 1 (TOYOBO), then both ends of DNA are smoothed using Klenow Fragment (TAKARA) Turned into.
  • the enzyme-treated DNA was electrophoresed on a 2.0% agarose gel, the gel after electrophoresis was stained with ethidium bromide, and the band portion corresponding to about 100 bp was separated with a razor blade under ultraviolet irradiation. Then, using a gel extraction purification kit (MiniElute Gel Extraction Kit (QIAGEN)), DNA was extracted according to the protocol attached to this kit.
  • the obtained DNA fragment and cleaved pRK5 were ligated using a DNA ligation kit (TAKARA) according to the protocol attached to the kit.
  • E. coli DH5 ⁇ competent cells TOYOBO
  • TOYOBO E. coli DH5 ⁇ competent cells
  • a plasmid was extracted from the cells obtained by culturing the collected colonies, and the base sequence was analyzed using a DNA sequencer (Model 3700 (Applied Biosystems)). Has been confirmed to be introduced into pRK5.
  • the orientation of the MCS sequence is upstream from the CMV promoter and the downstream direction is as follows: 5'-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggggcccg-3 '(SEQ ID NO: 5).
  • pRK-KS 5'-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggggcccg-3 '(SEQ ID NO: 5).
  • Plasmid construction pRK-SK obtained in a-2) was treated with the restriction enzyme Xba1 (TOYOBO), both ends of the DNA were blunted using Klenow Fragment (TAKARA), and the blunted DNA was digested with restriction enzyme Not 1 (TOTOBO) and purified in the same manner as in a-2).
  • the linearized pRK-SK and the first half of the human Cacna2d1 gene DNA fragment obtained in a-1) were electrophoresed on a 1.0% agarose gel, and about 4.7 kbp and about 1.5 kbp DNA was extracted from the gel and purified. The obtained two DNAs were ligated in the same manner as in a-2), and E. coli was transformed.
  • a plasmid was extracted from the obtained Escherichia coli clone, and its base sequence was analyzed using a DNA sequencer (Model 3700 (Applied Biosystems)) to confirm that the sequence shown in SEQ ID NO: 6 was introduced. .
  • the obtained plasmid was treated with restriction enzymes Cla 1 (TOYOBO) and BamH 1 (TOYOBO), and CIAP treatment and purification were performed in the same manner as in a-2).
  • the linearized plasmid DNA and the second half DNA fragment of the human Cacna2d1 gene obtained in a-1) were electrophoresed on a 1.0% agarose gel, and about 6.2 kbp and about 1.8 kbp as in a-2).
  • kbp DNA was extracted from the gel and purified. The obtained two DNAs were ligated in the same manner as in a-2), and E. coli was transformed. A plasmid was extracted from the obtained Escherichia coli clone, the base sequence was analyzed using a DNA sequencer (Model 3700 (Applied Biosystems)), and the sequence shown in SEQ ID NO: 7 was introduced into the vector pRK-SK. I confirmed. The obtained plasmid was named pRK / hCacna2d1.
  • the collected cells were washed with a membrane fraction preparation buffer, and then disrupted using an ultrasonic disrupter. Thereafter, centrifugation was performed at 12,000 rpm, 4 ° C. for 1 hour using a centrifuge, and the supernatant was discarded and the precipitate was suspended in a membrane fraction preparation buffer. The process from sonication using an ultrasonic crusher to suspension of the precipitate after centrifugation was repeated three more times, and the resulting suspension was used as a human Cacna2d1-expressing cell membrane fraction. The total amount of protein contained in the membrane fraction was calculated from the absorbance of UV at a wavelength of 280 nm.
  • Test Example 2 Construction of detection system for binding reaction between Cacna2d1 and Gabapentin (hereinafter referred to as GBP) and detection of Cacna2d1 / GBP binding reaction inhibitory activity by example compounds a) Construction of detection system for binding reaction between Cacna2d1 and GBP Human Cacna2d1 expression GBP labeled with cell membrane fraction and radioisotope 3 H (hereinafter referred to as 3 H-GBP: Tocris Cookson) Binding Assay Buffer (10 mM MOPS (pH 7.4), 10 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl) The total amount of protein was diluted to a final concentration of 2.5 mg / ml and a final concentration of 3 H-GBP of 4.5 nM to prepare 120 ⁇ l of a reaction solution, which was allowed to stand at 4 ° C.
  • GBP Cacna2d1 and Gabapentin
  • 3 H-GBP Tocris Cookson
  • Inhibition rate [x] (%) (1- (binding amount [x] / binding amount [0])) ⁇ 100 (In the formula, the binding amount [0] represents the binding amount of 3 H-GBP when no compound is added) The inhibition rate (%) was obtained based on the above, and the inhibition rate was plotted against the concentration. From this result, the concentration of the test compound necessary to inhibit Cacna2d1 / GBP binding by 50%, “IC 50 value” was calculated. The test results of the test compound are shown in Table 2.
  • Test Example 3 Mechanical Hyperalgesia Assay It has been reported that peripheral nerve injured animals and diabetes model animals exhibit hyperalgesia and allodynia symptoms to mechanical and thermal stimuli. In the present invention, mice that developed mechanical hyperalgesia were used for evaluation. Mice were acclimated for 30 minutes in the plastic cage for measurement, and then the test compound was orally administered, and mechanical hyperalgesia was evaluated at the measurement time determined by the investigator. Mechanical hyperalgesia was evaluated by partially modifying the method of Takasaki et al. (Pain 86 95-101, 2000) to confirm the effect of the test compound on mechanical hyperalgesia.
  • Test compounds are orally administered to animals and thermal hyperalgesia is assessed at the measurement time specified by the study director.
  • a heat stimulus is applied to the sole of the hind limb of the animal, and the latency until escaping behavior such as licking the foot or swinging the foot is measured.
  • Cold plate test In the present invention, mice and rats that develop cold arodinia are used for evaluation. Evaluation of cold arodinia is performed according to the method of Tanimoto-Mori et al. (Behabioural Pharmacology 19, 85-90, 2008). That is, the animal is placed on a low-temperature metal plate, and the latency until the hind limb lifting action is observed and the duration of the raising action are measured.
  • Test Example 5 Mouse acetic acid writhing test The test compound was orally administered to mice, and 0.6% acetic acid was administered intraperitoneally at the measurement time determined by the person in charge of the test. The total number of writhing behaviors for 10 minutes after 5 to 15 minutes Count.
  • Test Example 6 Rat Adjuvant Arthritis Pain Test An adjuvant is prepared by pulverizing Mycobacterium butyricum heat-killed cells in an agate mortar, suspending in liquid paraffin sterilized by dry heat, and further sonicating. This adjuvant (100 ⁇ g / 0.05 mL / paw as a heated dead cell) is injected into the right hind paw skin of a rat to induce arthritis.
  • a pain test is performed 18 days after adjuvant treatment. That is, the test compound is orally administered to the animal, and the tarsal tibial joint is bent 5 times at the measurement time determined by the investigator, and the number of squeals (0-5) is recorded as a pain score.
  • Test Example 7 Electric shock-induced convulsion test A test compound was orally administered to a mouse, and electrical stimulation (60 Hz, 50 mA) was performed on the binocular cornea using an electric stimulator and a bipolar electrode at a measurement time determined by the person in charge of the test. 0.2 seconds), and observe and record the presence or absence of tonic extension of the hind limbs.
  • Test Example 8 Pentylenetetrazole-induced convulsions test A test compound is orally administered to mice and a pentyleneretrazole solution (85 mg / 10 ml / kg, dissolved in physiological saline) is administered subcutaneously at the measurement time determined by the person in charge of the test. And observe and record the presence or absence of clonic convulsions for 30 minutes.
  • a pentyleneretrazole solution 85 mg / 10 ml / kg, dissolved in physiological saline
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for treating and / or preventing disorders such as pain and central nervous system disorders.
  • SEQ ID NO: 1 is a PCR sense primer for the first half of human Cacna2d1.
  • SEQ ID NO: 2 is a PCR antisense primer in the first half of human Cacna2d1.
  • SEQ ID NO: 3 is a PCR sense primer in the latter half of human Cacna2d1.
  • SEQ ID NO: 4 is a PCR antisense primer in the latter half of human Cacna2d1.
  • SEQ ID NO: 5 is the multicloning site of vector pBluescript 2.

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Abstract

一般式(Ｉ)を有する化合物又はその薬理上許容される塩 [式中、R1、R2、R2'、R4、R5、R6、R7、R8およびR8'は、水素原子等であり、R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基等である。]

Description

オレフィン化合物
　本発明は、オレフィン化合物又はその薬理上許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有し、電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して親和性がある化合物又はその薬理上許容される塩に関する。さらに本発明は、係る化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
　電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。ここで、神経因性疼痛とは、神経組織の損傷などによって引き起こされる慢性疼痛であり、疼痛発作が激しいと患者はうつ状態になるなど、生活の質（Quality of Life）を著しく損なう疾患である。
　現在、かかる神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかん及び神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。
　しかし、例えばガバペンチンの場合、帯状疱疹後神経痛における患者の自己評価による治療有効率は約60％（例えば、非特許文献３参照）、プレガバリンの場合、有痛性の糖尿病性神経障害における患者の自己評価による治療有効率は約50％（例えば、非特許文献４参照）と報告されている。
　その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されているが、これらの特許文献に開示されている主な化合物は、飽和炭化水素二環性化合物であり、本発明の化合物とは明らかに異なる。
国際公開第04/006836号パンフレット 国際公開第99/21824号パンフレット 国際公開第01/28978号パンフレット 国際公開第02/085839号パンフレット
J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996 J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998 Acta Nerurol. Scand. 101:359-371, 2000 Drugs 64(24):2813-2820, 2004
　従来治療に使用されているα2δリガンドとして活性を有する化合物よりも、さらに治療効果を高める化合物を提供することは、その治療において大きな意義を持つと考えられる。
　そこで、本発明は、α2δリガンドとして優れた活性を有するオレフィン化合物又はその薬理上許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する医薬組成物、並びに、製造中間体を提供することを目的とする。
　本発明は、以下に示す発明である。
（１）
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各置換基は、以下のように定義される。
Ｒ１は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ４及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
Ｒ５は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はカルボキシ基の保護基を示す。
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６アルキルチオ基を示し、あるいは、Ｒ８及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。］
　本発明として、好適には、以下に示す発明である。
（２）
Ｒ１が水素原子である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
Ｒ３が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、（１）－（３）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基である、（１）－（３）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ｒ４及びＲ４’が水素原子、又は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基である、（１）－（５）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
Ｒ４及びＲ４’が水素原子である、（１）－（５）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
Ｒ５が水素原子である、（１）－（７）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
Ｒ６が水素原子である、（１）－（８）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
Ｒ７が水素原子である、（１）－（９）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１）
Ｒ８及びＲ８’が水素原子である、（１）－（１０）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１２）
一般式（Ｉ）を有する化合物が以下からなる群から選択される化合物である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］へプタ－３－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸　塩酸塩、
［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
（－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
（＋）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　本明細書中の化合物名の標記において、「＊」は、その標記する不斉炭素がラセミ混合物であることを示す。ただし、「（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－」のように標記されている場合には、相対配置については、その関係を示すものとする。また、「（－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－」のように標記されている場合には、その旋光度から光学活性体であることを示すが、その絶対配置が未決定の構造を示す。
（１３）
（１）－（１２）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）
痛みを治療及び／又は予防するための、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）
急性痛、慢性痛、軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節又は肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫又は外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経又は根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫又は血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（又は、糖尿病性抹消神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節又は肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害及び下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療及び／又は予防するための、（１３）に記載の医薬組成物。
（１６）
糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療及び／又は予防するための、（１３）に記載の医薬組成物。
　さらに、本発明は、以下の発明を包含する。
（１７）
医薬組成物を製造するための、（１）－（１２）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
（１８）
（１）－（１２）いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛みを治療及び／又は予防するための方法。
である。
　本発明により、α2δリガンドとして優れた活性を有するオレフィン化合物又はその薬理上許容される塩、痛み、中枢神経系障害などの障害に対して優れた治療効果及び／又は予防効果を有する医薬組成物、ならびに、製造中間体を提供することができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１－６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基などがあり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基である。
　「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３－６個の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあり、好適には、シクロプロピル基又はシクロブチル基である。
　「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に前記「ハロゲン原子」が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基などがあり、好適には、トリフルオロメチル基である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に硫黄原子が置換した基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などがあり、好適には、メチルチオ基である。
　「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」に酸素原子が置換した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などがあり、好適には、メトキシ基である。
　「カルボキシ基の保護基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ヘキシル基、ブロモ-tert-ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、イソブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、イソブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、ペンタノイルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、tert-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロポキシカルボニルオキシエチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、（2-メチルチオ）-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダニル基、3-フタリジル基等をいう。
　「アミノ基の保護基」とは、ホルミル基、フェニルカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、フタロイル基等をいう。
　「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
　本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発の明化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
　また、本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163－198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、以下の置換基の組合せを有する化合物である。
Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基であり、
Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、
Ｒ４及びＲ４’が水素原子であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ８’が水素原子である。
　本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
（製造法）
　本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、T.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
[Ａ法及びＢ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ８’は、前記と同意義を示し、Ｐ１はカルボキシ基の保護基を表し、Ｐ２及びＰ３はアミノ基の保護基を示す。］
［Ａ－１工程］
　Ａ－１工程は、化合物（１）をアルケニル化反応によって化合物（２）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される副原料としては、例えば、ホーナーエモンズ試薬；ジエチルホスホン酢酸エチル　エステルなどのジアルキルホスホン酢酸アルキルエステル；リンイリド系試薬；エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランなどのホスホニウムイリドである。
　使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、必要に応じて、過剰な試薬を分解し反応を停止させ、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水などで洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウムなどで乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、常法、例えば再結晶、再沈殿などの通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製される。
　また、以後、通常各工程の反応終了後、各反応の目的化合物は、Ａ－１工程の後処理と同様にして反応混合物から採取される。
［Ａ－２工程］
　Ａ－２工程は化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒であり、好ましくはエーテル系溶媒又はニトリル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルである。
　使用される副原料としては、例えば、ニトロメタンがある。
　使用される試薬としては、Ａ－１工程と同様の試薬があり、好ましくは有機塩基類又は有機金属塩基類であり、より好ましくはジアザビシクロウンデセン又はテトラアルキルアンモニウムハライドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０－６０℃である。
［Ａ－３工程］
　Ａ－３工程は化合物（３）を還元して化合物（５）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、アルコール系、エステル系、エーテル系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒又は水系溶媒であり、より好ましくはエタノール又は水である。
　使用される試薬としては、ラジウム－炭素、水酸化パラジウム－炭素、塩化ニッケル、塩化すず、水素化ホウ素ナトリウム、鉄粉、すず、亜鉛、水素などがあり、好ましくは鉄粉又はすずである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは６０－８０℃である。
［Ｂ－１工程］
　Ｂ－１工程は、化合物（２）から化合物（４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒などがあり、好ましくはアミド系溶媒であり、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
　使用される試薬としては、シアノ化剤；アルミニウムシアニド系試薬などの金属シアン化物などがあり、好ましくはシアノ化剤であり、より好ましくはナトリウムシアニド又はカリウムシアニドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは６０－８０℃である。
［Ｂ－２工程］
　Ｂ－２工程は、化合物（４）を還元することにより化合物（５）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ｂ－１工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒又はエーテル系溶媒であり、より好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランである。
　使用される触媒としては、遷移金属触媒があり、好ましくは塩化ニッケル又は塩化コバルトである。
　使用される試薬としては、ホウ素試薬があり、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、触媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－４工程］
　必要に応じて、化合物（５）のアミノ基を保護する工程（Ａ－４工程）を行って、化合物（６）としてもよい。
　使用される溶媒としては、Ａ－３工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒又は水系溶媒であり、より好ましくはエタノール又は水である。
　使用される試薬としては、ジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、クロロ蟻酸エステル、酸ハライド、酸無水物、スルホニルクロリド、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などがあり、好ましくはジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、無機塩基類又は機塩基類であり、より好ましくはジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－５工程］
　Ａ－５工程は、化合物（５）又は（６）から、保護基の脱保護により化合物（７）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－３工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒又はエステル系溶媒であり、より好ましくはジオキサン又は酢酸エチルである。
　使用される試薬としては、無機酸、無機塩基類又は有機酸であり、より好ましくは塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－６工程］
　Ａ－６工程は、化合物（７）のアミノ基を保護して化合物（８）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－３工程と同様の溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒又は水系溶媒であり、より好ましくはエタノール又は水である。
　使用される試薬としては、Ａ－４工程と同様の試薬があり、好ましくはジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、無機塩基類又は機塩基類であり、より好ましくはジｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミンである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－７工程］
　Ａ－７工程は、化合物（８）をアルキル化することによって化合物（９）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒である。
　使用される副原料としては、アルキルハライドがある。
　使用される試薬としては、Ａ－１工程と同様の試薬があり、好ましくは水素化ナトリウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－室温であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－８工程］
　必要に応じＡ－７工程の後、Ａ－８工程を行ってもよい。Ａ－８工程は、化合物（９）をアルキル化することによって化合物（１０）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒又はアミド系溶媒である。
　使用される副原料としては、アルキルハライドがあり。
　使用される試薬としては、Ａ－１工程と同様の試薬があり、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－室温であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ａ－９工程］
　Ａ－９工程は、化合物（９）から保護基の脱保護により一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－３工程と同様の溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒又はエステル系溶媒であり、より好ましくはジオキサン又は酢酸エチルである。
　使用される試薬としては、Ａ－４工程と同様の試薬があり、好ましくは塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
上記製造方法における化合物（4）は、以下のＣ法、Ｅ法などでも製造することができる。
[Ｃ法及びＤ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｐ１、Ｒ８及びＲ８’は、前記と同意義を示し、Ｐ４はアミド基の保護基を示す。］
［Ｃ－１工程］
　Ｃ－１工程は、化合物（１）からアルファ、ベータ不飽和アミド化合物（１１）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくはエーテル系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される副原料としては、例えば、ホーナーエモンズ試薬；（２－ベンゾイル－２－オキソエチル）ホスホン酸ジエチルなどのジアルキルホスホン酸誘導体である。
　使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは有機金属塩基類であり、より好ましくはブチルリチウムである。
反応温度は、原料化合物、溶媒、副原料、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｃ－２工程］
　Ｃ－２工程は、化合物（１１）から化合物（１２）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系などの溶媒があり、好ましくは芳香族系溶媒であり、より好ましくはトルエンである
　使用される試薬としては、シアノ化剤；アルミニウムシアニド系試薬などの金属シアン化物、トリアルキルシリルシアニドなどがあり、好ましくはトリアルキルシリルシアニドであり、より好ましくはトリメチルシリルシアニドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは４０－６０℃である。
［Ｃ－３工程］
Ｃ－２工程は、化合物（１２）から加水分解を行い化合物（１３）を製造する工程である。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒、水系溶媒又はその混合溶媒であり、より好ましくはメタノール－水である。
　使用される試薬としては、無機塩基類があり、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｃ－４工程］
Ｃ－４工程は、化合物（１３）からカルボン酸の保護を行い化合物（４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくは稿皇族系又はその混合溶媒であり、より好ましくはベンゼン又はトルエンである。
　使用される試薬としては、アルキルハライドなどのアルキル化剤、アミドジアルキル汗タールなどのアルキル化剤などがあり、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジｔ－ブチルアセタールなどのアルキル化剤である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは６０℃－８０℃である。
　上記製造方法における化合物（１）は、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法などでも製造することができる。化合物（１６）、（２４）、（３０）は製造法Ａ法の化合物（１）の代わりに用いることが出来る。
［Ｄ－１工程］
Ｄ－１工程は、置換シクロペンタジエン（１４）をトリクロロアセチルクロリド、ジクロロアセチルクロリドと反応させ二環性化合物（１５）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくは炭化水素系又はエーテル系溶媒、であり、より好ましくはエーテル系溶媒、ジエチルエーテルである。
　使用される試薬としては、亜鉛などの金属触媒を用い、好ましくは、亜鉛、銅―亜鉛複合体である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｄ－２工程］
　Ｄ－２工程は、化合物（１５）から、還元反応を行い化合物（１６）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアルコール系溶媒、であり、より好ましくはメタノールである。
　使用される試薬としては、亜鉛などの金属触媒と塩化アンモニウムなどを用い、行う。反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
　必要であれば、Ｄ－３及びＤ－４工程を行い、Ｒ８、Ｒ８’を導入することが出来る。
［Ｄ－３工程］
　Ｄ－３工程は、化合物（１６）から、化合物（１７）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアミド系又はエーテル系溶媒である。
　試用される副原料としては、アルキルハライドなどのアルキル化剤、ジアルキル硫酸などのアルキル化剤などがである。好ましくは、アルキルハライドである。
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
　使用される試薬としては、亜鉛などの金属触媒と塩化アンモニウムなどを用い、行う。反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｄ－４工程］
　Ｄ－４工程は、化合物（１７）から、化合物（１）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはアミド系又はエーテル系溶媒である。
　試用される副原料としては、アルキルハライドなどのアルキル化剤、ジアルキル硫酸などのアルキル化剤などがである。好ましくは、アルキルハライドである。
使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
　使用される試薬としては、亜鉛などの金属触媒と塩化アンモニウムなどを用い、行う。反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
[Ｅ法及びＦ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同意義を示し、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は、水酸基基の保護基を示す。］
［Ｅ－１工程］
　Ｅ－１工程は、化合物（１８）から還元反応により化合物（１９）を製造する方法である。また、化合物（１８）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ　Ｉ　（１９８０）　８５２－８５７の方法にて製造することが出来る。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒などがあり、好ましくはエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、又はその混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される試薬としては、ホウ素ヒドリド系試薬、アルミニウムヒドリド系試薬があり、好ましくは水アルミニウムヒドリド系試薬、水素化リチウムアルミニウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｅ－２工程］
　Ｅ－２工程は、化合物（１９）を酸化反応により、化合物（２０）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはハロゲン化炭化水素系又はエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、クロム酸系試薬、マンガン系試薬、ヨウ素系試薬など、一般に用いられている酸化剤であり、好ましくは、クロム酸系試薬、クロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｅ－３工程］
　Ｅ－３工程は、化合物（２０）から化合物（２１）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは－７８℃－０℃である。
［Ｅ－５工程］
　Ｅ－５工程は、化合物（２１）から脱水反応により化合物（２３）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはピリジン系溶媒、ピリジンである。
　使用される試薬としては、オキシ塩化燐などが用いられる。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｅ－４工程］
　Ｅ－４工程は、化合物（２０）から化合物（２２）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される副原料としては、スルホン酸無水物、スルホニルクロリド、スルホン酸イミドなどがあり、好ましくはＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニルイミド）などのスルホン酸イミドである。
また、使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは有機金属塩基類であり、より好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドやカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｅ－６工程］
　Ｅ－６工程は、化合物（２２）から脱水反応により化合物（２３）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニヤール試薬である。
　また、触媒として、パラジウム系触媒、ロジウム触媒などを加えると反応が加速化されることがある。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｅ－７工程］
　Ｅ－７工程は、化合物（２３）を脱保護することにより、化合物（２４）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはアルコールー水、アセトニトリルー水などの混合溶媒系である。
　使用される試薬としては、塩酸、硫酸などの硬酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸など、酸であれば特に限定はないが、好ましくは硫酸などの硬酸である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－１工程］
　Ｆ－１工程は、化合物（１８）から還元反応により化合物（２５）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒などがあり、好ましくはエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、又はその混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される試薬としては、ホウ素ヒドリド系試薬、アルミニウムヒドリド系試薬があり、好ましくは水アルミニウムヒドリド系試薬、水素化リチウムアルミニウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－２工程］
　Ｆ－２工程は、化合物（２５）を酸化反応により、化合物（２６）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはハロゲン化炭化水素系又はエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、クロム酸系試薬、マンガン系試薬、ヨウ素系試薬など、一般に用いられている酸化剤であり、好ましくは、クロム酸系試薬、クロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－３工程］
　Ｆ－３工程は、化合物（２６）から化合物（２７）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは－７８℃－０℃である。
［Ｆ－５工程］
　Ｆ－５工程は、化合物（２７）から脱水反応により化合物（２９）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはピリジン系溶媒、ピリジンである。
　使用される試薬としては、オキシ塩化燐などが用いられる。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－４工程］
　Ｆ－４工程は、化合物（２６）から化合物（２８）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される副原料としては、スルホン酸無水物、スルホニルクロリド、スルホン酸イミドなどがあり、好ましくはＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニルイミド）などのスルホン酸イミドである。
また、使用される試薬としては、無機塩基類、アルカリ金属アルコキシド類、有機塩基類、有機金属塩基類などであり、好ましくは有機金属塩基類であり、より好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドやカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－６工程］
　Ｆ－６工程は、化合物（２８）から脱水反応により化合物（２９）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒である。
　使用される試薬としては、グリニヤール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬などであり、好ましくはグリニヤール試薬である。
　また、触媒として、パラジウム系触媒、ロジウム触媒などを加えると反応が加速化されることがある。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｆ－７工程］
　Ｆ－７工程は、化合物（２９）を脱保護することにより、化合物（３０）を製造する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、例えば、炭化水素系、芳香族系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、アルコール系、水系、ピリジン系などの溶媒があり、好ましくはアルコールー水、アセトニトリルー水などの混合溶媒系である。
　使用される試薬としては、塩酸、硫酸などの硬酸、カンファースルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸など、酸であれば特に限定はないが、好ましくは硫酸などの硬酸である。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－１００℃であり、好ましくは０℃－室温である。
[Ｇ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｐ４、Ｒ８及びＲ８’は、前記と同意義を示す。］
［Ｇ－１工程］
　Ｇ－１工程は、化合物（１）を還元することによって化合物（３１）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又は炭化水素系溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランである。
　使用される試薬としては、ホウ素試薬、アルミニウム試薬などがあり、好ましくはトリメトキシアルミニウムヒドリドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－室温であり、好ましくは－７８－０℃である。
［Ｇ－２工程］
　Ｇ－２工程はリパーゼなどの酵素を用い、化合物（３１）の光学分割を行い化合物（３２ａ）又は（３２ｂ）を得る方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又は炭化水素系溶媒であり、より好ましくはヘキサンである。
　使用される試薬としては、エステル系試薬があり、好ましくはビニルエステルであり、より好ましくは酢酸ビニルである。
　使用される酵素としては、Ｃａｎｄｉｄａ　Ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓリパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐａｃｉａリパーゼ、豚膵臓リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ　ｒｕｇｏｓａリパーゼなどがある。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬、酵素などの種類によって異なるが、通常、０－１５０℃であり、好ましくは室温－４０℃である。
　また、Ｇ－２工程は適当な不斉補助基を用いて、ジアスレレオマーに導き、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの適当な方法により分割することもでき、例えば、実験化学講座１８．有機化合物の反応（ＩＩ）上（１９５７年１１月２５日、発行者　丸善株式会社、編者　日本化学会）ｐ．５０３－５５６などに記載の方法によって行うことができる。より具体的には、無水フタル酸などのカルボン酸系試薬と化合物（３１）とを反応させて、生じたカルボン酸誘導体（３２ａ）と（３２ｂ）の混合物からフェネチルアミン、キニン、シンコジン、メチルベンジルアミン、ナフチルエチルアミンなどを用いて再結晶化などで分割することができる。
［Ｇ－３工程］
　Ｇ－３工程は、化合物（３２ａ）又は（３２ｂ）の加水分解を行い、化合物（３３ａ）又は（３３ｂ）を合成する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系、アルコール系、水系、これらの混合溶媒などがあり、好ましくはエーテル系溶媒、アルコール系溶媒、水系溶媒又はこれらの混合溶媒系であり、より好ましくはメタノール、エタノール又は水である。
　使用される試薬としては、無機塩基があり、好ましくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－６０℃であり、好ましくは０℃－室温である。
［Ｇ－４工程］
　Ｇ－４工程は、化合物（３３ａ）又は（３３ｂ）を酸化して化合物（１ａ）又は（１ｂ）を合成する方法である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。
　使用される試薬としては、酸クロリドがあり、好ましくはオキサリルクロリドである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－室温であり、好ましくは－７８－０℃である。
［Ｈ法］
　Ｈ法は、上記Ａ法におけるＡ－１工程の前に、光学分割を行って化合物（１）の光学異性体である化合物（１ａ）又は（１ｂ）を製造する方法である。
[Ｈ法]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｐ４、Ｒ８及びＲ８’は、前記と同意義を示す。ＲＰは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又は２つのＲＰが一緒になって、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基を示す。］
［Ｈ－１工程］
　Ｈ－１工程は、化合物（１）から化合物（３４）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系溶媒などがあり、好ましくは芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又は炭化水素系溶媒であり、より好ましくはベンゼン又はトルエンである。
　使用される試薬としては、エタンジオール、プロパンジオールなどがあり、好ましくはヒドロベンゾインである。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、－７８℃－還流条件であり、好ましくは６０℃－還流条件である。
［Ｈ－２工程］
　Ｈ－２工程は、化合物（３４）を光学分割し、化合物（３４ａ）又は（３４ｂ）を製造する工程である。
　使用される溶媒としては、Ａ－１工程と同様の溶媒、炭化水素系、アルコール系、炭化水素系とアルコール系の混合溶媒などがあり、好ましくはヘキサン－イソプロパノール又はヘキサン－エタノールである。
　光学分割に使用されるカラムとしては、上記Ｆ法と同様のカラムがある。
　使用温度は、通常、０－４０℃であり、好ましくは２０－４０℃である。
　反応終了後、本反応の目的化合物は、溶出液（溶剤）を留去することによって得られる。
［Ｈ－３工程］
　Ｈ－３工程は、化合物（３４ａ）又は（３４ｂ）から化合物（１ａ）又は（１ｂ）を合成する工程である。
　使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解できる溶媒であれば特に限定されないが、芳香族系、エーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、炭化水素系，ケトン系、水系溶媒などがあり、好ましくはケトン系溶媒、水系溶媒であり、より好ましくはアセトン又は水である。
　使用される試薬としては、塩酸、酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの無機酸、有機酸など酸触媒がある。
　反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬などの種類によって異なるが、通常、０－１００℃であり、好ましくは６０－１００℃である。
　上記方法で得られる一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、及びその他の障害の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
　「痛み」としては、例えば、急性痛、慢性痛、軟組織又は末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節又は肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症又は関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫又は外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄又は脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛又は子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経又は根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫又は血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（又は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節又は肋間神経痛、HIV関連神経痛、AIDS関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性又は非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、高脂血症に伴う腱痛、線維筋肉痛、線維筋痛症などある。
　「中枢神経性障害」としては、例えば、失神発作、てんかん（特に、部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、窒息、一般的な無酸素症、低酸素症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、頭部外傷、大脳虚血、発作、大脳血管障害、神経心臓性失神、神経性失神、過敏性頸動脈洞、神経血管症候群、不整脈、気分障害（うつ病など）、処置抵抗性うつ病、季節性感情障害、小児うつ病、月経前症候群、月経前不快気分障害、ホットフラッシュ、二極性障害、躁うつ病、行為障害、破壊的行動障害、ストレス関連身体的障害、不安障害、境界型人格障害、統合失調症、分裂感情障害、妄想性障害、簡易精神病性障害、共有精神病障害、基質誘導性精神病性障害、精神病に関連する不安、精神病性気分障害、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞に関連する行動障害、不眠症（原発性不眠、二次性不眠症、一過性不眠症など）、夢遊病、睡眠遮断、レム睡眠障害、睡眠時無呼吸、過眠症、錯眠、睡眠覚醒サイクル障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、全般性不安障害などがある。
　「その他の障害」としては、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、成人型呼吸窮迫症候群、気管支痙攣、咳、百日咳、アレルギー、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんましん、そう痒、血液透析に関連するそう痒、炎症性腸疾患、乾癬、骨関節炎、軟骨損傷、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、日焼け、過敏症障害、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、せん妄、痴呆、健忘症障害、自閉症、注意欠陥多動障害、ライター症候群、ダウン症候群、シェーグレン症候群、高血圧症、造血、術後性神経腫、良性前立腺肥大、歯周病、痔疾、肛門裂創、不妊、反射性交感神経性ジストロフィー、肝炎、血管拡張、線維形成性疾患、膠原病、狭心症、片頭痛、レイノー病、眼球乾燥症候群、結膜炎、春季カタル、増殖性硝子体網膜症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、広汎性発達障害、ヒト免疫不全ウイルス感染症、HIV脳症、解離性障害、摂食障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群、慢性膵炎、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘導性膀胱炎、原発性運動障害、無動症、ジスキネジー、痙直、トゥーレット症候群、スコット症候群、麻痺、錐体外路性運動障害、下肢静止不能症候群、乳房痛症候群、動揺病、紅斑性狼瘡、免疫不全、炎症性胃腸管障害、胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、嘔吐、乳癌、胃癌、胃リンパ腫、神経節細胞芽腫、小細胞癌などがある。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒト）に投与される場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与される。
　本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。
　経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
　非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などがある。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って行われる。
　一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、１日１－数回、成人（体重約６０Ｋｇとして）一人一回当たり、化合物換算量で1－2000mg、好ましくは10－600mgであり、非経口投与の場合には、１日１－数回、成人一人一回当たり、化合物換算量0.1－1000mg、好ましくは1－300mgである。
（実施例１）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（構造式は、相対配置を示す。）
（１－ａ）（±）－Ｎ－｛（２Ｅ）－２－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］アセチル｝ベンズアミド
［２－（ベンゾイルアミノ）－２－オキソエチル］ホスホン酸ジエチル（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４，９５３）（１４．５ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）に，－７８℃攪拌下，ｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５８Ｍ，６１．５ｍＬ，９７．１ｍｍｏｌ）を滴下し，そのままの温度で１０分攪拌した。０℃に昇温してさらに２０分攪拌した後，（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン（５．００ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を滴下し，そのままの温度で６時間攪拌した。反応液に０．５Ｍ塩酸を加え，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより，目的物を白色固体として得た（７．７７ｇ，６６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 2.51-2.58 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 2.7, 8.2 Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.68-3.73 (1H, m), 5.76-5.78 (1H, m), 5.82-5.86 (1H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 2.4, 2.4, 2.4 Hz), 7.47-7.51 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 7.84-7.87 (2H, m), 8.49 (1H, br s).
（１－ｂ）（±）－Ｎ－｛２－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］アセチル｝ベンズアミド
　Ｎ－｛（２Ｅ）－２－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］アセチル｝ベンズアミド（２．５０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）に，ジエチルアルミニウムシアニドのトルエン溶液（１．０Ｍ，２９．６ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルシアニド（９７％，８．１４ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）を加え，４８℃にて終夜攪拌した。反応液を氷冷しながら飽和炭酸水素ナトリウムと水を加え，不溶物をセライトろ過によって除去した。分液し，塩化メチレンで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を黄色固体として得た（１．７３ｇ，６３％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝６６／３４）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 2.00 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.46-2.49 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 9.0, 12.9 Hz), 3.42-3.49 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.57-3.59 (1H, m), 5.82-5.84 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.87-7.89 (1H, m), 8.93 (1H, s).
Minor isomer:
δ 2.41 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.51-2.52 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.55-3.56 (1H, m), 3.59-3.61 (2H, m), 5.82-5.85 (1H, m), 5.93-5.95 (1H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.87-7.89 (1H, m), 8.93 (1H, s).
（１－ｃ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　Ｎ－｛２－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］アセチル｝ベンズアミド（１．５２ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．１ｍＬ）を加え，室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え，塩化メチレンで洗浄した。水層に２Ｍ塩酸を加えて中和し，塩化メチレンで抽出した後，有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮することにより，目的物を油状物質として得た（１．２２ｇ，＞９９％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝６３／３７）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 1.99 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.43-2.49 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.83-2.85 (1H, m), 2.89-2.90 (1H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 5.81-5.86 (2H, m).
Minor isomer:
δ 2.37 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.43-2.49 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 2.89-2.90 (1H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 5.83-5.86 (1H, m), 5.91-5.94 (1H, m).
（１－ｄ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１７ｍＬ）に，８０℃攪拌下，Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ－ブチルアセタール（２．７０ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。そのまま８０℃にて２時間攪拌した後，反応液を水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（４２３ｍｇ，６４％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝６２／３８）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 1.47 (9H, s), 1.95 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.40-2.43 (1H, m), 2.45-2.47 (1H, m), 2.66-2.69 (1H, m), 2.72-2.75 (1H, m), 2.90 (1H, dd, J = 8.6, 12.9 Hz), 3.37-3.44 (1H, m), 3.48-3.52 (1H, m), 5.79-5.82 (2H, m).
Minor isomer:
δ 1.48 (9H, s), 2.33 (1H, dd, J = 3.9, 12.9 Hz), 2.56-2.64 (2H, m), 2.66-2.69 (1H, m), 2.72-2.75 (1H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 2.92-2.95 (1H, m), 3.25-3.32 (1H, m), 5.80-5.84 (1H, m), 5.90-5.93 (1H, m).
（１－ｅ）｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－シアノビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（６．９ｍＬ）に，－７８℃攪拌下，水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．９９Ｍ，０．８４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。そのままの温度で１０分攪拌した後，水素化ホウ素ナトリウム（７３．０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．３ｍＬ）を加え，室温に昇温した。そのまま１時間攪拌した後，炭酸カリウム（１０７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）と二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えて終夜攪拌した。反応液に３０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（７．０ｍＬ）を加えてしばらく攪拌した後，分液し，塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（４９．７ｍｇ，２３％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝５０／５０）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Mixture of two isomers:
δ 1.41-1.44 (18H, m), 1.57-1.63 (1.5H, m), 1.83-1.92 (0.5H, m), 2.07 (0.5H, dd, J = 8.6, 12.1 Hz), 2.15-2.24 (0.5H, m), 2.32-2.51 (3H, m), 2.72-2.77 (0.5H, m), 2.79-2.85 (0.5H, m), 3.17-3.36 (3H, m), 4.95 (1H, br s), 5.70-5.79 (2H, m).
（１－ｆ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　｛（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸－酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え，室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後，残渣に塩化メチレン（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２時間攪拌した。析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物（単一異性体）を白色固体として得た（１３．９ｍｇ，５２％）。
Mp: 170-172℃
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.61(1H, dd, J=4.4, 12.4Hz), 2.14(1H, dd, J= 8.9, 12.4Hz), 2.53-2.50(1H, m), 2.54(1H, dd, J=3.0, 12.4Hz), 2.54(1H, d, J=16.1Hz), 2.62(1H, d, J=16.1Hz), 2.80-2.84(1H, m), 3.08(1H, d, J=12.9Hz), 3.12(1H, d, J=12.9Hz), 3.21-3.27(1H, m), 5.79-5.83(2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2935, 2853, 2199, 1634, 1511, 1415, 1399, 1290, 1169.
MS (EI) : m/z : 181 (M)+..
Anal. calcd for C10H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73; Found C, C, 65.53; H, 8.21; N, 7.63.
（実施例２）［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
市販の（１Ｒ、５Ｓ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン（１．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）より同様に合成した（白色固体　６４２．３ｍｇ）。
Mp: 177-178℃
[α]25 D-39.1° (c 0.871, MeOH).
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.61(1H, dd, J=4.4, 12.4Hz), 2.14(1H, dd, J= 8.9, 12.4Hz), 2.53-2.50(1H, m), 2.54(1H, dd, J=3.0, 12.4Hz), 2.54(1H, d, J=16.1Hz), 2.62(1H, d, J=16.1Hz), 2.80-2.84(1H, m), 3.08(1H, d, J=12.9Hz), 3.12(1H, d, J=12.9Hz), 3.21-3.27(1H, m), 5.79-5.83(2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2946, 2902, 1644, 1577, 1522, 1384, 1303.
MS (FAB) : m/z : 182 (M+H)+, 220 (M+K)+.
Anal. calcd for C10H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73; Found C, C, 65.79; H, 8.31; N, 7.73.
（実施例３）［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
市販の（１Ｓ、５Ｒ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン（１．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）より合成した（白色固体　８４０．５ｍｇ）。
Mp: 176-177℃
[α]25 D+43.9° (c 1.13, MeOH).
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.61(1H, dd, J=4.4, 12.4Hz), 2.14(1H, dd, J= 8.9, 12.4Hz), 2.53-2.50(1H, m), 2.54(1H, dd, J=3.0, 12.4Hz), 2.54(1H, d, J=16.1Hz), 2.62(1H, d, J=16.1Hz), 2.80-2.84(1H, m), 3.08(1H, d, J=12.9Hz), 3.12(1H, d, J=12.9Hz), 3.21-3.27(1H, m), 5.79-5.83(2H, m).
IR (KBr) : cm-1: 2946, 2902, 1644, 1577, 1522, 1384, 1303.
MS (FAB) : m/z : 182 (M+H)+, 220 (M+K)+.
Anal. calcd for C10H15NO2: C, 66.27; H, 8.34; N, 7.73; Found C, C, 65.80; H, 8.33; N, 7.68.
（実施例４）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（構造式は、相対配置を示す。）
（４－ａ）（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン
　（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－クロロビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン（２．８４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．５４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合物を淡黄色油状物質として得た（０．７５ｇ、３０％）。
MS (EI) : m/z : 154 (M)+
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: 2.18(3H, s), 2.47(1H, dddd, J=2.9, 4.4, 8.5, 17.1Hz), 2.73(1H, d, J=17.1Hz), 3.81-3.89(2H, m), 4.38(1H, dd, J=2.9, 8.5Hz), 5.86-5.88(1H, m), 5.91-5.92(1H, m).
（４－ｂ）（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イリデン酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（１０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６３％油性、１７１．４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）より予め調整した反応液に（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン（０．７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。徐々に室温に戻し１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を淡黄色油状物質として得た（０．６２ｇ、５５％、Ｅ，Ｚ体混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: Major isomer 1.45(9H, S), 2.29(3H, m), 2.29-2.32(1H, m), 2.69-2.72(1H, m), 3.36-3.40(1H, m), 3.71-3.81(1H, m), 5.71-5.94 (3H, m): Minor isomer  1.48(9H, s), 2.11(3H, s), 2.29-2.32(1H, m), 2.69-2.72(1H, m), 3.32-3.40(2H, m), 4.22-4.24(1H, m), 5.71-5.94(3H, m).
（４－ｃ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イリデン酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（５ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．３７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、５０－６０℃で６時間加熱攪拌した。放冷後、１Ｎ　塩酸、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（０．１３ｇ、１７％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.46(9H, s), 1.98(3H, s), 2.42-2.44(1H, m), 2.50-2.56(1H, m), 2.63(1H, d, J=18.4Hz), 2.80(1H, d, J=18.4Hz), 2.82(1H, d, J=15.6Hz), 3.60(1H, d, J=9.0Hz),3.60-3.72(1H, m), 5.00(2H, s), 5.77-5.79(1H, m), 5.91-5.93(1H, m).
（４－ｄ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－７－（メチルチオ）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（３０６．２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２２．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間半攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的物を淡黄色固体として得た（０．１２ｇ、＜１００％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:
1.42-1.49(1H, m), 1.44(9H, s), 2.03(3H, s), 2.43-2.52(1H, m), 2.46(1H, d, J=16.1Hz), 2.61-2.63(1H, m), 2.63(1H, d, J=16.1Hz), 2.90(1H, d, J=13.2Hz),3.06(1H, d, J=13.2Hz), 3.39(1H, d, J=8.8Hz), 3.61(1H, d, J=8.8Hz), 5.76-5.79(1H, m), 5.90-5.93(1H,m).
（４－ｅ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に４Ｎ　塩酸　酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取した。ジクロロメタンで洗浄後、減圧乾燥して目的物を白色粉末として得た（３８．８ｍｇ、４０％）。
Mp: 176-178℃
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:
1.99(3H, s), 2.48(1H, dddd, J=2.0, 4.3, 8.5, 21.0Hz), 2.49(1H, d, J=17.1Hz), 2.60-2.67(1H, m), 2.90(dt, J=1.3, 8.8Hz), 2.98(1H, dd, J=1.3, 17.1Hz), 3.10(1H, d, J=12.8Hz), 3.20(1H, dd, J=1.3, 12.8Hz), 3.42(1H, d, J=8.8Hz), 3.60-3.66(1H, m), 5.72-5.75(1H, m), 5.90-5.93(1H, m).
IR (KBr) : cm-1: 3042, 2300, 2947, 2914, 1625, 1562, 1529, 1393, 1174.
MS (FAB) : m/z : 228 (M+H)+, 250 (M+Na)+.
Anal. calcd for C11H17NO2S: C, 58.12; H, 7.54; N, 6.16; S, 14.11; Found C, 53.05; H, 7.05; N, 5.71; S, 12.49.
（実施例５）［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（構造式は、相対配置を示す。）
（５－ａ）［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－７－メチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　水素化ナトリウム（６３％，１．１５ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン懸濁液（２０ｍＬ）に，０℃攪拌下，Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３．０ｍＬ）を加えた後，（１Ｓ＊，５Ｓ＊，７Ｒ＊）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　２０００，６５，５３６９）（３．５０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。室温に昇温しながら２時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣をニトロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６．１８ｍＬ，４１．４ｍｍｏｌ）を加え，６０℃にて５時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（２．８８ｇ，３６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (9H, s), 2.32-2.40 (1H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.47 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.58 (1H, d, J = 18.0 Hz), 2.65-2.72 (1H, m), 2.79-2.83 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.71-5.74 (1H, m), 5.86-5.90 (1H, m).
（５－ｂ）［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－７－メチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．８８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（４４ｍＬ）と水（１１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，塩化アンモニウム（０．５５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及び鉄粉（５．７０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加えて６時間還流した。反応液をセライトろ過，減圧濃縮後，残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．９２ｇ，７５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.85 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.44 (9H, s), 2.30 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.32-2.38 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.45-2.59 (3H, m), 2.85 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.89 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 5.66-5.69 (1H, m), 5.84-5.88 (1H, m).
（５－ｃ）［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９２ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸－酢酸エチル（４５ｍＬ）を加え，室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後，残渣に塩化メチレン（３１ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．１２ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２時間攪拌した。析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物を白色固体として得た（１．４３ｇ，９６％）。
Mp: 172-173 oC.
1H NMR (D2O, 400 MHz):
δ 0.88 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.40-2.50 (4H, m), 2.58 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.74 (1H, dt, J = 3.1, 7.4 Hz), 3.24 (2H, s), 3.33-3.40 (1H, m), 5.80-5.84 (1H, m), 5.92-5.96 (1H, m).
MS (EI): m/z: 195 (M)+.
Anal. Calcd for C11H17NO2: C 67.66; H 8.78; N 7.17; Found: C 66.05; H 8.72; N 7.01.
IR (KBr): cm-1: 2953, 1627, 1541, 1452, 1400.
（実施例６）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（構造式は、相対配置を示す。）
（６－ａ）（２Ｅ）－（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イリデン酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
水素化ナトリウム（６３％，１．９０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３５ｍＬ）に，０℃攪拌下，Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた後，（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－オン（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．　１９８４，１１５，６０５）（６．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加えた。そのままの温度で１時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（４．０２ｇ，３５％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ0.60-0.70 (2H, m), 0.71-0.77 (1H, m), 0.89-0.95 (1H, m), 1.44 (9H, s), 2.83-2.90 (1H, m), 3.04-3.08 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.56-5.59 (1H, m), 5.76 (1H, dd, J = 2.0, 5.4 Hz).
（６－ｂ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（２Ｅ）－（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イリデン酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．８７ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え，８０℃にて５時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．７３ｇ，３４％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.54-0.61 (2H, m), 0.77 (1H, ddd, J = 4.7, 7.0, 9.0 Hz), 0.87-0.95 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.98 (1H, dd, J = 3.5, 13.1 Hz), 2.18 (1H, dd, J = 9.0, 13.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.93 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.42-3.49 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.92 (1H, d, 11.7 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 1.4, 5.5 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 2.4, 5.5 Hz).
（６－ｃ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（ニトロメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）と水（６．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，塩化アンモニウム（０．３１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３．２６ｇ，５８．３ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。反応液をセライトろ過，減圧濃縮後，残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．３１ｇ，８５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ0.49-0.57 (2H, m), 0.71 (1H, ddd, J = 5.1, 6.3, 9.4 Hz), 0.94 (1H, ddd, J = 5.1, 7.0, 9.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.92 (1H, dd, J = 9.0, 12.5 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 3.5, 12.5 Hz), 2.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), 2.61-2.69 (3H, m), 2.78 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.33-3.39 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J = 1.2, 5.5 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 2.4, 5.5 Hz).
（６－ｄ）（±）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸－酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え，室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後，残渣に塩化メチレン（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２時間攪拌した。析出した固体を塩化メチレンで洗浄した後，イソプロパノールと水から再結晶することにより，目的物を白色固体として得た（１３６ｍｇ，４３％）。
Mp: 184-186 oC.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz):
δ0.52-0.56 (2H, m), 0.78-0.83 (1H, m), 0.96-1.02 (1H, m), 1.80 (1H, dd, J = 3.4, 12.7 Hz), 2.25 (1H, dd, J = 8.8, 12.7 Hz), 2.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.69 (1H, d, J = 16.1 Hz), 2.94 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.02 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.07 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.40-3.45 (1H, m), 5.32 (1H, dd, J = 1.5, 5.4 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 2.4, 5.4 Hz).
MS (FAB): m/z: 298 (M + H)+.
Anal. Calcd for C12H17NO2: C 69.54; H 8.27; N 6.76; Found: C 68.64; H 8.37; N 6.75.
IR (KBr): cm-1: 2931, 1556, 1518, 1393, 1299.
（実施例７）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（構造式は、相対配置を示す。）
（７－ａ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプター２－エン－６－イリデン］酢酸　ｔ－ブチルエステル
　（１Ｒ＊、５Ｓ＊）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプター２－エン－６－オン（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル－Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸メチル（５．５１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６３％油性、９３６ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）から予め調整した反応液に氷冷攪拌下で滴下した後、室温で１時間半攪拌した。反応液をクエン酸水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物粗体を無色油状物質として得た（４．９０ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.45 and 1.48(total 9H, each s), 1.73(3H, s), 2.24-3.25(4H, m), 3.28-3.39(1H, m), 3.53-3.59 and 3.84-3.90(total 1H, each m), 5.31-5.67(2H, m)
（７－ｂ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－３－メチル－６－ニトロメチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸　ｔ－ブチルエステル
（±）－［（１Ｒ＊、５Ｓ＊）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプター２－エン－６－イリデン］酢酸　ｔ－ブチルエステル（４．９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．９８ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間加熱攪拌した後、室温で一夜放置した。反応液を燐酸水素二カリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を、更に燐酸水素二カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物粗体を無色油状物質として得た（３．７０ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.44 and 1.45(total 9H, each s),  1.74-1.76(3H, m), 2.19-2.30(2H, m), 2.43-2.52(1H, m), 2.94-2.64(2H, m), 2.96-3.02(1H, m), 3.18-3.25(1H, m), 4.75 and 4.76(total 2H, each s), 5.33-5.36 and 5.39-5.42(total 1H, each m)
（７－ｃ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－３－メチル－６－ニトロメチル－ビシクロ［３．２．０］ヘプター２－エン－６－イル］酢酸　ｔ－ブチルエステル（３．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（３．６７ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７０３ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴下、４時間攪拌した。原料のニトロ体が残存していたため鉄粉末（１．８４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えて８０℃油浴下攪拌した。２．５時間後、更に鉄粉末（１．８４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間８０℃油浴下攪拌した。放冷後、反応液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．３１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌後、一夜放置した。不溶物をろ過して除いた後にろ液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物粗体を無色油状物質として得た（３．７０ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.45(18H, s), 1.61-1.65(1H, m), 1.67 and 1.74(total 3H, each s), 2.03-2.07(1H, m), 2,24-2.46(2H, m), 2.37(2H, s), 2.77-2.81(1H, m), 2.96-3.01 and 3.13-3.19(total 1H, each m), 3.24-3.37(2H, m), 5.29 and 5.40(total 1H, each s)
（７－ｄ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１．５８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加して８０℃油浴下で７時間攪拌した。反応液は放冷、水で希釈、１Ｎ－塩酸（３８ｍＬ）で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をジオールカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物粗体を無色油状物として得た（１．７ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.46(9H, s), 1.66, 1.73 and 1,75(total 3H, each s), 1.78-1.97(2H, m), 2.16-2.24(1H, m), 2.38-2.55(3H, m), 2.68-2.75(1H, m), 3.12-3.22(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 5.29, 5.38 and 5.43(total 1H, each s)
（７－ｅ）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（１．９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）に４Ｎ　塩酸　酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を室温で滴下、４時間攪拌した後、一夜静置した。生じた粉末を濾取、メタノールから再結晶して、目的物を無色結晶としてとして得た（４１８ｍｇ）。純度：約７５％（Ｈ－ＮＭＲ）不純物として［（１Ｓ＊、５Ｒ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸　を含む。
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.59(1H, dd, J=4.4, 12.2Hz), 1.76(3H, s), 2.09(1H, dd, 8.3, 12.2Hz), 2.42-2.45(2H, m), 2.55(1H, d, J=16.6Hz), 2.63(1H, d, J=16.6Hz), 2.83(1H, dd, 5.9, 13.2Hz), 3.08(2H, dd, J=12.7, 18.1Hz), 3.17-3.24(1H, m), 5.40(1H, s)
IR (KBr) : cm-1: 2904, 1568, 1516, 1395, 1381
MS (FAB) : m/z : 196(M+H)+ , 234(M+K)+
Anal. calcd for C10H15NO2: C, 67.66; H, 8.78; N, 7.17; Found C, 67.32; H, 8.80; N, 7.14
Mp 166-169℃
（実施例８）［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（構造式は、相対配置を示す。）
（８－ａ）（１Ｒ＊、５Ｓ＊）－７，７－ジクロロ－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン
ジエチルジシクロペンタジエンの熱分解によって調製したエチルシクロペンタジエン（６．３５ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．４０ｍＬ，５３．４ｍｍｏＬ）のヘキサン溶液（１５０ｍＬ）に，室温攪拌下，ジクロロアセチルクロリド（４．７０ｍＬ，４８．８ｍｍｏＬ）のヘキサン溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加え，そのまま４時間攪拌した。反応液をセライトろ過，濃縮した後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，（１Ｒ＊、５Ｓ＊）－７，７－ジクロロ－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン，（１Ｒ＊，５Ｓ＊）－７，７－ジクロロ－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン，（１Ｒ＊，５Ｓ＊）－７，７－ジクロロ－１－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オンの混合物を得た（７．８９ｇ，７９％，異性体比＝７０／２０／１０）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer (3-ethyl):
δ 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.06-2.20 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 5.40-5.44 (1H, m).
Minor isomer (2-ethyl, detectable peaks):
δ 1.12 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 5.61-5.64 (1H,m).
Minor isomer (1-ethyl, detectable peaks):
δ 1.00 (3H, t, 7.4 Hz), 3.70-3.73 (1H, m), 5.75-5.78 (1H, m), 5.99-6.02 (1H, m).
（８－ｂ）［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）－３－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１Ｒ＊，５Ｓ＊）－７，７－ジクロロ－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン（７．８９ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ），メタノール（３０ｍＬ）混合溶液に，亜鉛粉末（１０．１ｇ，１５４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（８．２４ｇ，１５４ｍｍｏｌ）を加え，１０時間加熱還流した。放冷後，セライトろ過，減圧濃縮することにより，（±）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オンの粗生成物を得た。水素化ナトリウム（６３％，１．４７ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（７０ｍＬ）に，０℃攪拌下，Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．６２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を加えた後，得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を加えた。室温に昇温しながら４時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，［（１Ｒ＊，５Ｓ＊）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（マイナー異性体として２－エチル体，１－エチル体を含む）。得られた生成物をニトロメタン（３５ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４．１９ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を加え，６０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（３．０６ｇ，２７％，マイナー異性体として２－エチル体，１－エチル体を含む）。さらに，分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３，アセトニトリル：水＝９：１）で精製した（２．０２ｇ）。マイナー異性体として２－エチル体を含む（Ｍａｊｏｒ／Minor=76/24)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 1.08 (3H, t, 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.72 (1H, dd, J = 4.3, 13.3 Hz), 2.05-2.14 (2H, m), 2.23-2.37 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 2.57-2.65 (2H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.79 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.41-5.44 (1H, m).
Minor isomer (detectable peaks):
δ 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 5.35-5.37 (1H, m).
（８－ｃ）［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）－３－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６２ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ，鉄粉末（１．６３ｇ，２９．２ｍｍｏｌ），塩化アンモニウム（１５６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え，加熱還流下４時間半攪拌した。放冷後，セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を減圧濃縮し，残渣を酢酸エチルで希釈した後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮溶媒することにより，［（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの粗生成物を得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン：メタノール：水（３：１：１，１５ｍＬ）混合溶液に，水酸化リチウム一水和物（５９９ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加え，４時間加熱還流した。放冷後，反応液を減圧濃縮し，残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ），水（１０ｍＬ）を加えた。分液し，水層を１Ｍ塩酸で中和した後，濃縮して得られた粗生成物を陽イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ－Ｘ８，２８％アンモニア水：水＝０：１００から１５：８５で溶出）にて精製することにより，目的物を淡黄色固体として得た（９３．１ｍｇ，１６％）。マイナー異性体として２－エチル体を含む（Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝７８／２２）。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):
Major isomer:
δ 1.09 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60 (1H, dd, J = 4.5, 12.3 Hz), 2.06-2.19 (3H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.79-2.86 (1H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 5.41-5.45 (1H, m).
Minor isomer (detectable peaks):
δ 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66 (1H, dd, J = 4.7, 12.5 Hz), 5.18-5.40 (1H, m).
MS (FAB): m/z: 210 (M + H)+.
（実施例９）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸　塩酸塩（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（構造式は、相対配置を示す。）
（９－ａ）（１Ｓ＊，２Ｓ＊、５Ｓ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オール
　（１Ｓ＊，２Ｓ＊、５Ｓ＊）－２－ヒドロキシビシクロ［３．２．０］ヘプタン－オン（２．３３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２０．５ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）、オルト蟻酸トリメチル（６．０６ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）及びパラートルエンスルホン酸一水和物（３５１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間攪拌した後、一夜放置した。反応液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物を無色油状物として得た（１．９４ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.71-1.87(4H, m), 1.99-2.06(1H, m), 2.40-2.51(2H, m), 2.94-3.01(1H, m), 3.78-3.93(4H, m), 4.09-4.15(1H, m)
（９－ｂ）（１Ｓ＊，５Ｓ＊）－２Ｈ－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン
ジメチルスルホキシド（２．４３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に－７８℃浴下でオキザリルクロリド（１．４７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同浴下３０分間攪拌した後、（１Ｓ＊，２Ｓ＊、５Ｓ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オール（１．９４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。更に同温度で２時間攪拌した後ゆっくりと昇温させた（２時間、－２０℃）。トリエチルアミン（６．３５ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温して２時間攪拌した後、一夜放置した。反応液は酢酸エチルで希釈した後、水、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、目的物を黄色油状物として得た（１．５０ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.91-2.00(1H, m), 2.13-2.20(1H, m), 2.23-2.31(2H, m), 2.53-2.59(1H, m), 2.66-2.81(2H, m), 3.15-3.20(1H, m), 3.88-3.98(4H, m)
（９－ｃ）（１Ｓ＊，２Ｒ＊、５Ｓ＊）－２－メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オール
　（１Ｓ＊，５Ｓ＊）－２Ｈ－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン（１．５０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、－７８℃浴下でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１３．４ｍＬ）を滴下した。同温下で３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を滴下して反応を停止した。反応液は室温に昇温した後酢酸エチルで抽出、有機層をクエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥した。溶媒を減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物を無色油状物として得た（１．０８ｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.25 and 1.26(total 3H, each s), 1.55-1.67(2H, m), 1.78-1.85(1H, m), 1.95-2.05(1H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.30-2.35(2H, m), 2.74-2.80(1H, m), 3.78-3.95(4H, m)
（９－ｄ）（１Ｓ＊，５Ｓ＊）－２－メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］
　（１Ｓ＊，２Ｒ＊、５Ｓ＊）－２－メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６、２’ー［１，３］ジオキソラン］－２－オール（１．０８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下でオキシ塩化燐（１．３７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。同浴下一時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈しクエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物粗体（３種の構造異性体混合物）を無色油状物として得た（９７０ｍｇ）。
（９－ｅ）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊）－２－メチルスビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６ーイリデン］酢酸　ｔ－ブチルエステル
　（１Ｓ＊，５Ｓ＊）－２－メチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６、２’－［１，３］ジオキソラン］粗体（１．２６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、７０℃油浴下で１時間攪拌した。放冷後水で希釈し、トルエンで抽出した。有機層は飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機物をろ過して除去した後、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸メチル（１．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）と水素化ナトリウム（＞６３％油性、２８９ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）から予め調整した反応液に、氷冷攪拌下で滴下した。反応液は室温で３０分間攪拌した後、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物粗体（３種の構造異性体混合物）を無色油状物質として得た（７７３ｍｇ）。
（９－ｆ）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－２－メチル－６－（ニトロメチル）－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６－イル］酢酸　ｔ－ブチルエステル
　［（１Ｓ＊、５Ｓ＊）－２－メチルスビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６－イリデン］酢酸　ｔ－ブチルエステル粗体（７７０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．７８ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴下で８時間加熱攪拌した後、室温で一夜放置した。反応液を燐酸水素二ナトリウム水溶液で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、更に逆層分取ＨＰＬＣで精製し、目的物を無色油状物質として得た（２３７ｍｇ）
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.44(9H, s), 1.67-1.69(3H, m),  1.76(1H, dd, 4.0, 13.3Hz), 2.26-2.33(2H, m), 2.46-2.56(1H, m), 2.61 and 2.62(total 2H, each s), 2.95-3.09(2H, m), 4.76(2H, s), 5.33-5.36(1H, m)
（９－ｇ）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
　［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－２－メチル－６－（ニトロメチル）－ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２エン－６ーイル］酢酸　ｔ－ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（４７０ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃油浴下、４時間攪拌した。原料のニトロ体が残存していたため鉄粉末（２３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて８０℃油浴下、更に３時間攪拌した。放冷後、反応液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ過して除いた後にろ液を水で希釈、酢酸エチルで抽出し、クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的体を無色固体として得た（２３２ｍｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.44(9H, s), 1.45(9H, s), 1.67(3H, s),1.63-1.69(1H, m),  2.03-2.13(1H, m), 2,29-2.50(2H, m), 2.38(2H, s), 2.73-2.80(1H, m), 2.95-3.02(1H, m), 3.25-3.38(2H, m), 5.29(1H, s)
（９－ｈ）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１３７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加して加熱還流下で７時間攪拌した。反応液は放冷後、１Ｎ－塩酸（３．２７ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をジオールカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物を白色固体として得た（１３３ｍｇ）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm:1.46(9H, s), 1.68(3H, s), 1.85-1.97(2H, m), 2.22-2.29(1H, m), 2.40(1H, d, J=13.2Hz), 2.44-2.52(1H, m), 2.55(1H, d, J=13.7Hz), 2.67-2.73(1H, m), 2.95-3.02(1H, m), 3.16(1H, dd, J=5.4, 15.6Hz), 3.49(1H, dd, J=7.8, 15.1Hz), 5.30(1H, s)
（９－ｉ）［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸　塩酸塩
　［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（１３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に４Ｎ　塩酸　酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した。生じた粉末を濾取し、減圧下乾燥して、目的物を白色粉末として得た（８５ｍｇ）。
1H-NMR(400MHz、CD3OD) :δ ppm: 1.68-1.74(4H, m), 2.20(1H, dd, J=9.0, 12.9Hz), 2.30-2.38(1H, m), 2.46-2.56(1H, m), 2.64(2H, s), 2.84(1H, t, J=8.2Hz), 3.02-3.10(1H, dd, m), 3.27(2H, d, J=3.1Hz), 5.38(1H, s)
IR (KBr) : cm-1: 2928, 1714, 1206, 1192
Mp 188-192℃
MS (FAB) : m/z : 196(M+H)+ , 234(M+K)+
（実施例１０）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（構造式は、相対配置を示す。）
（１０－ａ）（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オール
水素化リチウムアルミニウム（５．０８ｇ，１３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３６０ｍＬ）に，０℃攪拌下，（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊，６’Ｒ＊）－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，７’－［３］オキサトリシクロ［４．２．０．０２，４］オクタン］（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，８５２）（１５．０ｇ，８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。室温にて終夜攪拌した後，反応液を氷冷しながらテトラヒドロフラン（１００ｍＬ），水（５．１ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍＬ），水（１５．３ｍＬ）を加え，室温にて３時間攪拌した。セライトろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヒドロキシル基に関する位置異性体と分離）することにより，目的物を油状物質として得た（５．５３ｇ，３６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 1.48-1.58 (1H, m), 1.76-1.96 (3H, m), 2.16 (1H, br s), 2.25 (1H, ddd, J = 3.1, 9.4, 14.1 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 5.9, 14.5 Hz), 2.49-2.56 (1H, m), 2.74-2.79 (1H, m), 3.79-3.94 (4H, m), 6.24 (1H, dt, J = 6.7, 9.8 Hz).
（１０－ｂ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン
　（１Ｒ＊，２Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オール（５．５３ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２６０ｍＬ）に，セライト（７０ｇ），モレキュラーシーブス４Ａ（１５ｇ），ニクロム酸ピリジニウム（９８％，３７．４ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を加え，室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過した後，飽和硫酸銅水溶液，水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（３．６８ｇ，６７％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 1.91-2.00 (1H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 3.16-3.19 (1H, m), 3.89-3.96 (4H, m).
（１０－ｃ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－エチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］
　テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．５Ｍ，８５．３ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え，－７８℃攪拌下，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン（２．８７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）をゆっくり滴下した。そのままの温度で２時間攪拌した後，Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１２．２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温に昇温して終夜攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて反応を停止させ，分液し，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，（１Ｒ＊，５Ｓ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル　トリフルオロメタンスルホネートを不純物との混合物として得た（１１．０ｇ）。これをジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解させ，室温攪拌下，［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（０．８４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え，さらに臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，５１．２ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。終夜攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えて分液し，ジエチルエーテルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（２．７１ｇ，８８％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 1.05 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 9.3, 16.6 Hz), 2.50 (1H, dd, J = 2.0, 16.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 8.8, 13.2 Hz), 2.91-2.95 (1H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.79-3.95 (4H, m), 5.38 (1H, br s).
（１０－ｄ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－エチルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］（２．７１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，室温攪拌下，２Ｍ硫酸（８．０ｍＬ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後，反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させ，これを水素化ナトリウム（６３％，０．６０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）とＰ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）から調製したテトラヒドロフラン溶液（２２ｍＬ）へ０℃攪拌下に加えた。そのままの温度で１時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮することにより，目的物を油状物質として得た（３．３９ｇ，９６％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝７４／２６）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (9H, s), 1.96-2.05 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.33-2.38 (1H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 2.7, 8.2 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 5.33 (1H, br s), 5.65-5.67 (1H, m).
Minor isomer:
δ 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (9H, s), 1.96-2.05 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.47-2.54 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 5.37 (1H, br s), 5.50-5.52 (1H, m).
（１０－ｅ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（±）－（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３９ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（３．２５ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え，６５℃にて７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（３．２１ｇ，７５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.75 (1H, dd, J = 4.3, 12.9 Hz), 1.91-2.02 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 2.29-2.36 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.59 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.64 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.96-3.00 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 4.75 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.36 (1H, br s).
（１０－ｆ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，塩化アンモニウム（１．１６ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）及び鉄粉（６．６８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えて６時間還流した。反応液をセライトろ過，減圧濃縮後，残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（２．２０ｇ，７６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.71 (1H, dd, J = 4.7, 12.1 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 8.6, 12.1 Hz), 1.96-2.02 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.43 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.43-2.51 (1H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.79 (2H, s), 3.00-3.05 (1H, m), 5.31 (1H, br s).
（１０－ｇ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（８．５ｍＬ）に，ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．８６ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物のｐ－トルエンスルホン酸塩を得た（１．２４ｇ）。これを塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁させ，室温攪拌下，トリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま３時間攪拌した後，析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物を白色固体として得た（６１０ｍｇ，７７％）。
Mp: 178-180 ℃
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65 (1H, dd, J = 4.3, 12.1 Hz), 1.94-2.04 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 8.6, 12.1 Hz), 2.47-2.52 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.82 (1H, dt, J = 3.1, 7.8 Hz), 3.08 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 5.38 (1H, br s).
MS (FAB): m/z: 210 (M + H)+.
Anal. Calcd for C12H19NO2: C 68.87; H 9.15; N 6.69; Found: C 68.70; H 9.31; N 6.89.
IR (KBr): cm-1: 2929, 1631, 1509, 1403, 1286, 1166.
（実施例１１）（－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（構造式は、相対配置を示す。）
（１１－ａ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの光学分割
　実施例（１０－ｅ）で得られた［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－エチル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１５ｇ）をキラルカラムＨＰＬＣによって光学分割することにより，第１ピーク（２．８９ｇ）及び第２ピーク（２．６６ｇ）を得た。
分析条件: Daicel CHIRALPAC IC 0.46 x 25 cm, hexane/ethanol = 100/1, 1.0 mL/min, 210 nm, tR = 6.1 min (第1ヒ゜ーク), tR = 8.5 min (第2ヒ゜ーク).
（１１－ｂ）（－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
実施例（１０－ｆ），（１０－ｇ）と同様にして，実施例（１１－ａ）で得られた第１ピークから，（－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（絶対配置未決定）を白色固体として得た。
[α]D = -5.5 (c 1.00, MeOH).
Mp: 172-174 ℃
MS (FAB): m/z: 210 (M + H)+.
Anal. Calcd for C12H19NO2: C 68.87; H 9.15; N 6.69; Found: C 68.04; H 9.18; N 6.70.
（実施例１２）（＋）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（光学活性体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（構造式は、相対配置を示す。）
実施例（１０－ｆ），（１０－ｇ）と同様にして，実施例（１１－ａ）で得られた第２ピークから，（＋）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（絶対配置未決定）を白色固体として得た。
[α]D = +3.9 (c 1.10, MeOH).
Mp: 171-172 oC.
MS (FAB): m/z: 210 (M + H)+.
Anal. Calcd for C12H19NO2: C 68.87; H 9.15; N 6.69; Found: C 68.25; H 9.38; N 6.74.
（実施例１３）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（構造式は、相対配置を示す。）
（１３－ａ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－プロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］
　実施例（１０－ｃ）と同様にして，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン（１．７３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び臭化ｎ－プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，３０．９ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）から，目的物を油状物質として得た（不純物込みで２．５７ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37-1.53 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.10 (1H, ddd, J = 1.2, 3.9, 13.3 Hz), 2.32-2.39 (1H, m), 2.47-2.53 (1H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 2.0, 8.6, 13.3 Hz), 2.89-2.94 (1H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.79-3.95 (4H, m), 5.38 (1H, br s).
（１３－ｂ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例（１０－ｄ）と同様にして，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－プロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］（不純物込みで２．５７ｇ）から，目的物を油状物質として得た（１．６７ｇ，４工程６５％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝７２／２８）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
Major isomer:
δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.57 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.00-2.09 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 5.33 (1H, br s), 5.65-5.67 (1H, m).
Minor isomer:
δ 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.57 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.00-2.09 (2H, m), 2.50 (1H, ddt, J = 2.0, 3.9, 17.2 Hz), 2.54-2.64 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 5.37 (1H, br s), 5.50 (1H, ddd, J = 2.4, 2.4, 2.4 Hz).
（１３－ｃ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．５１ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え，６５℃にて７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．６９ｇ，８１％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.75 (1H, dd, J = 3.9, 12.7 Hz), 1.94-2.05 (2H, m), 2.29 (1H, dd, J = 8.8, 12.7 Hz), 2.30-2.35 (1H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.61 (2H, s), 2.95-2.98 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 4.76 (2H, s), 5.36 (1H, br s).
（１３－ｄ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６９ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（ＫＡＷＡＫＥＮ，ＮＤＨＴ－９０，１．５０ｇ）のエタノール懸濁液（２５ｍＬ）に，室温攪拌下，ヒドラジン一水和物（１．５９ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後，セライトろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（１．３０ｇ，８５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37-1.49 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.71 (1H, dd, J = 4.3, 12.5 Hz), 1.93-2.05 (3H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.44 (1H, d, 14.1 Hz), 2.44-2.52 (1H, m), 2.64-2.68 (1H, m), 2.79 (2H, s), 2.98-3.05 (1H, m), 5.31 (1H, br s).
（１３－ｅ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（９．０ｍＬ）に，ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．９７ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，析出した固体をベンゼンで洗浄することにより，目的物のｐ－トルエンスルホン酸塩を得た（１．７０ｇ）。これを塩化メチレン（１８ｍＬ）に懸濁させ，室温攪拌下，トリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま３時間攪拌した後，析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物を白色固体として得た（９００ｍｇ，８７％）。
Mp: 178-180 ℃
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37-1.54 (2H, m), 1.65 (1H, dd, J = 4.7, 12.1 Hz), 1.98-2.08 (2H, m), 2.13 (1H, dd, J = 8.6, 12.1 Hz), 2.48-2.55 (2H, m), 2.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.79-2.84 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.12 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.12-3.15 (1H, m), 5.39 (1H, br s).
MS (FAB): m/z: 224 (M + H)+.
Anal. Calcd for C13H21NO2: C 69.92; H 9.48; N 6.27; Found: C 69.60; H 9.72; N 6.31.
IR (KBr): cm-1: 2929, 1632, 1506, 1402, 1295, 1167.
（実施例１４）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（構造式は、相対配置を示す。）
（１４－ａ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－シクロプロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］
　実施例（１０－ｃ）と同様にして，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－オン（１．７３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）及び臭化シクロプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，３０．９ｍＬ，３０．９ｍｍｏｌ）から，目的物を油状物質として得た（不純物込みで２．１２ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.32-0.36 (1H, m), 0.47-0.51 (1H, m), 0.58-0.64 (2H, m), 1.40-1.46 (1H, m), 2.16 (1H, ddd, J = 1.2, 3.9, 13.3 Hz), 2.30-2.37 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 2.62 (1H, ddd, J = 2.0, 8.6, 13.3 Hz), 2.78-2.83 (1H, m), 3.80-3.96 (4H, m), 5.40 (1H, br s).
（１４－ｂ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
実施例（１０－ｄ）と同様にして，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－シクロプロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］（不純物込みで２．１２ｇ）から，目的物を油状物質として得た（７３０ｍｇ，４工程２９％，Ｍａｊｏｒ／Ｍｉｎｏｒ＝７２／２８）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
Major isomer:
δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.47-0.52 (1H, m), 0.64-0.66 (2H, m), 1.40-1.46 (1H, m), 1.46 (9H, s), 2.34-2.37 (1H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.91-2.96 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.22-3.28 (1H, m), 3.55-3.58 (1H, m), 5.36 (1H, br s), 5.64-5.66 (1H, m).
Minor isomer:
δ 0.33-0.40 (1H, m), 0.47-0.52 (1H, m), 0.64-0.66 (2H, m), 1.40-1.46 (1H, m), 1.47 (9H, s), 2.55-2.62 (2H, m), 2.74 (1H, dd, J = 8.8, 17.1 Hz), 3.00-3.05 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.86-3.89 (1H, m), 5.39 (1H, br s), 5.49-5.51 (1H, m).
（１４－ｃ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－シクロプロピル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
（±）－（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イリデン］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をニトロメタン（６．０ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．６６ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）を加え，７５℃にて７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（４３２ｍｇ，４７％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.29-0.34 (1H, m), 0.44-0.49 (1H, m), 0.62-0.67 (2H, m), 1.40-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.82 (1H, dd, J = 4.3, 12.9 Hz), 2.28-2.35 (2H, m), 2.47-2.54 (1H, m), 2.61 (2H, s), 2.94-3.05 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.37 (1H, br s).
（１４－ｄ）［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－２－シクロプロピル－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，塩化アンモニウム（０．１５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．７８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加えて６時間還流した。反応液をセライトろ過，減圧濃縮後，残渣に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（２４０ｍｇ，６２％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 0.31-0.35 (1H, m), 0.45-0.49 (1H, m), 0.60-0.64 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.43-1.45 (1H, m), 1.76 (1H, dd, J = 4.9, 12.2 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 8.8, 12.2 Hz), 2.36-2.42 (3H, m), 2.47 (1H, dd, J = 9.3, 17.6 Hz), 2.64-2.68 (1H, m), 2.78 (2H, s), 2.88-2.94 (1H, m), 5.35 (1H, br s).
（１４－ｅ）（±）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２．０ｍＬ）に，ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．１８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，濃縮して得られた残渣を陽イオン交換樹脂（ＩｎｅｒｔＳｅｐＳＣＸ，水：メタノール＝１：１から１０％アンモニア水：メタノール＝１：１で溶出）にて精製した後，イソプロパノールと水から再結晶することにより，目的物を白色固体として得た（２９．１ｍｇ，１５％）。
Mp: 178-181 oC.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz):
δ 0.29-0.33 (1H, m), 0.46-0.50 (1H, m), 0.60-0.64 (2H, m), 1.38-1.44 (1H, m), 1.70 (1H, dd, J = 4.4, 12.2 Hz), 2.13 (1H, dd, J = 8.8, 12.2 Hz), 2.43-2.53 (2H, m), 2.57 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.79-2.82 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.10 (1H, d, J = 16.1 Hz), 5.38 (1H, br s).
MS (FAB): m/z: 222 (M + H)+.
Anal. Calcd for C13H19NO2: C 70.56; H 8.65; N 6.33; Found: C 68.07; H 8.54; N 6.03.
IR (KBr): cm-1: 2932, 1740, 1567, 1517, 1394, 1381.
（実施例１５）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（構造式は、相対配置を示す。）
（１５－ａ）（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オン
　水素化リチウムアルミニウム（６．７７ｇ，１７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（４８０ｍＬ）に，０℃攪拌下，（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊，４’Ｓ＊，６’Ｒ＊）－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，７’－［３］オキサトリシクロ［４．２．０．０２，４］オクタン］（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，８５２）（２０．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。室温にて終夜攪拌した後，反応液を氷冷しながらテトラヒドロフラン（２００ｍＬ），水（６．８ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ），水（２０．４ｍＬ）を加え，室温にて３時間攪拌した。セライトろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヒドロキシル基に関する位置異性体と分離）することにより，（１Ｒ＊，３Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オールを油状物質として得た（７．７８ｇ，３８％）。オキサリルクロリド（５．５０ｍＬ，６４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１１０ｍＬ）に，－７８℃攪拌下，ジメチルスルホキシド（９．１１ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を加え，そのままの温度で５分攪拌した後，先に得られたアルコール（７．２８ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）を加えた。そのままの温度で１５分攪拌した後，トリエチルアミン（２３．７ｍＬ，１７１ｍｍｏｌ）を加え，室温に昇温して攪拌した。０．１Ｍ塩酸を加えて分液し，有機層を０．１Ｍ塩酸，水，飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（６．６１ｇ，９２％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 2.05 (1H, dd, J = 4.7, 12.5 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.32 (1H, ddd, J = 2.0, 10.2, 19.6 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.80-3.95 (4H, m).
（１５－ｂ）（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル　トリフルオロメタンスルホネート
　テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ，９６．８ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ）を加え，－７８℃攪拌下，（１Ｒ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－オン（６．１１ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８５ｍＬ）をゆっくり滴下した。そのままの温度で２時間攪拌した後，Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１７．３ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（９５ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温に昇温して終夜攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えて反応を停止させ，分液し，ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（オレフィンに関する位置異性体と分離）することにより，目的物を油状物質として得た（２．８０ｇ，２６％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 2.23 (1H, ddd, J = 1.2, 3.9, 13.7 Hz), 2.64 (1H, ddt, J = 2.0, 9.4, 16.4 Hz), 2.71 (1H, ddd, J = 1.6, 8.6, 13.7 Hz), 2.76-2.82 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.80-3.91 (3H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 5.69-5.70 (1H, m).
（１５－ｃ）（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－プロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］
　（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］－３－イル　トリフルオロメタンスルホネート（２．８０ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）に，室温攪拌下，［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体（０．４６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え，さらに臭化ｎ－プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，２８．０ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。終夜攪拌した後，飽和塩化アンモニウム水溶液及び水を加えて分液し，ジエチルエーテルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（５００ｍｇ，２８％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.03-2.12 (3H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.58 (1H, ddd, J = 2.0, 8.6, 13.3 Hz), 2.98-3.04 (1H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.77-3.89 (3H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m).
（１５－ｄ）（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン
　（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－プロピルスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６，２’－［１，３］ジオキソラン］（５００ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．４ｍＬ）と水（３．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ，室温攪拌下，２Ｍ硫酸（１．２ｍＬ）を加えた。室温にて終夜攪拌した後，反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮することにより，目的物を油状物質として得た（３３０ｍｇ，８５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (2H, tq, J = 7.4 Hz), 2.03-2.07 (2H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.68 (1H, dt, J = 2.7, 17.2 Hz), 3.26 (1H, ddd, J = 2.7, 8.2, 17.2 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 5.44-5.46 (1H, m).
（１５－ｅ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　水素化ナトリウム（６３％，９２．１ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に，０℃攪拌下，Ｐ，Ｐ－ジメチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた後，（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－オン（３３０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。そのままの温度で３時間攪拌した後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，残渣をニトロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ，１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（４９４μＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加え，６０℃で７時間攪拌した。反応液に飽和りん酸二水素カリウム水溶液を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和りん酸二水素カリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（５１３ｍｇ，７５％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):
δ 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.46-1.52 (2H, m), 1.71 (1H, dd, J = 4.3, 12.9 Hz), 2.02-2.09 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.44-2.51 (1H, m), 2.56 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.94-2.98 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.41-5.44 (1H, m).
（１５－ｆ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１３ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（ＫＡＷＡＫＥＮ，ＮＤＨＴ－９０，５００ｍｇ）のエタノール懸濁液（１０ｍＬ）に，室温攪拌下，ヒドラジン一水和物（４８２μＬ，９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６時間攪拌した後，セライトろ過，減圧濃縮後，得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより，目的物を油状物質として得た（３４１ｍｇ，７４％）。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz):
δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.45-1.53 (2H, m), 1.65 (1H, dd, J = 4.4, 12.2 Hz), 1.93 (1H, dd, J = 8.8, 12.2 Hz), 2.04-2.07 (2H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.36 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.42 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.42-2.47 (1H, m), 2.64-2.67 (1H, m), 2.76 (1H, d, = J = 13.2 Hz), 2.79 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.09-3.15 (1H, m), 5.42 (1H, br s).
（１５－ｇ）（±）－［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　（［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（３．０ｍＬ）に，ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０２ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え，１時間還流した。放冷後，析出した固体をベンゼンで洗浄することにより，目的物のｐ－トルエンスルホン酸塩を得た（３１５ｍｇ）。これを塩化メチレン（３．０ｍＬ）に懸濁させ，室温攪拌下，トリエチルアミン（１２１μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。そのまま３時間攪拌した後，析出した固体を塩化メチレンで洗浄することにより，目的物を白色固体として得た（１２７ｍｇ，４６％）。
Mp: 189-192 oC.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):
δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.61 (3H, m), 2.03-2.15 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.54 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.64 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.80-2.89 (1H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.14 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.19 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.39 (1H, br s).
MS (FAB): m/z: 224 (M + H)+.
Anal. Calcd for C13H21NO2: C 69.92; H 9.48; N 6.27; Found: C 69.56; H 9.76; N 6.34.
IR (KBr): cm-1: 3153, 2956, 1566, 1518, 1396, 1382.
（実施例１６）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸（ラセミ体）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（構造式は、相対配置を示す。）
（１６－ａ）（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オール（ジアステレオマー混合物）
　（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オン（５．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２８ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（９．４２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。飽和リン酸二水素カリウム水溶液で処理した後、ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（６．００ｇ、７１％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: diastereomer mixture 1.90 (isomer1H, dd, J=4.4, 13.7Hz), 2.07 (isomer1H, dd, J=3.9, 13.2Hz), 2.30 (isomer1H, d, J=18.6Hz), 2.44 (isomer1H, dd, J=9.3, 12.7Hz), 2.56-3.39 (3H+isomer2H, m), 4.50 (isomer1H, d, J=13.7Hz), 4.56 (isomer2H, s), 4.62 (isomer1H, d, J=13.7Hz), 5.79-5.93 (2H, m).
（１６－ｂ）（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－（ニトロメチレン）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン（Ｅ／Ｚ混合物）
　（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－オール（６．００ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．８７ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（１２．１９ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）を０℃、２０分で滴下した後、室温で２時間撹拌した。水処理し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発分を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的物を得た（２．９０ｇ、５４％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: E/Z mixture 2.59-2.78 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J=10.3, 17.6 Hz), 3.20 (1H, dd, J=8.3, 18.1Hz), 3.47-3.55 (1H, m), 4.12 (1H, m), 5.80-5.90 (2H, m), 6.92 (isomerA1H, s), 7.07 (isomerB1H, s).
（１６－ｃ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］マロン酸ジエチル
　水素化ナトリウム（０．８８ｇ、６３％、２３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）懸濁液に、マロン酸ジエチル（３．６９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を０℃、１０分間で滴下した後、（１Ｓ＊，５Ｒ＊）－６－（ニトロメチレン）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン（２．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃、２分間で滴下し、０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸水処理し、酢酸エチルを加え、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発分を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、目的物を得た（４．０８ｇ、６８％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.31 (6H, t, J=7.3Hz), 2.00 (1H, dd, J=3.9, 13.7Hz), 2.46 (1H, d, J=18.1Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.3, 13.7Hz), 2.64 (1H, ddq, J=8.8, 18.1, 2.0Hz), 3.21 (1H, br), 3.44 (1H, t, J=8.3Hz), 3.85 (1H, s), 4.22-4.31 (4H, m), 4.78 (1H, d, J=12.7Hz), 4.96 (1H, d, J=12.7Hz), 5.83 (1H, m), 5.92 (1H, m). 
（１６－ｄ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５’－オキソスピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６，３’－ピロリジン］－４’－炭酸
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］マロン酸ジエチル（３．７５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び鉄粉（３．３６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、塩化アンモニウム（０．６４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、揮発分を減圧下留去し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた混合物をエタノール（２０ｍＬ）溶液とし、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を得た（２．２６ｇ、９１％）。
1H-NMR(500MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.74 (isomerA1H, dd, J=2.9, 12.7Hz), 1.87 (isomerB1H, dd, J=2.9, 12.2Hz), 2.30-2.39 (1H, m), 2.51-2.78 (2H, m), 3.12-3.77 (4H, m), 5.81 (1H, m), 5.84 (1H, m), 5.95 (1H, br).
（１６－ｅ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－５’Ｈ－スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６，３’－ピロリジン］－５’－オン
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－５’－オキソスピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６，３’－ピロリジン］－４’－炭酸（２．２６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）を１４０℃で３時間撹拌した。放冷後酢酸エチルにより夾雑物を溶解させ、吸引ろ過することにより目的物を黄色固体として得た（１．１８ｇ、７５％）。
1H-NMR(500MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.82 (1H, dd, J=3.4, 12.2Hz), 2.35 (1H, d, J=18.1Hz), 2.42 (1H, dd, J=8.8, 12.7Hz), 2.45 (2H, s), 2.55 (1H, ddq, J=8.3, 18.1, 2.0Hz), 2.90 (1H, t, J=7.8Hz), 3.15 (1H, d, J=9.8Hz), 3.22 (1H, m), 3.43 (1H, d, J=9.8Hz), 5.50 (1H, br), 5.79 (1H, m), 5.82 (1H, m).
（１６－ｆ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－５’Ｈ－スピロ［ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６，３’－ピロリジン］－５’－オン（０．９９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）及び水（３．６２ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホン酸１水和物（３．２１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の水（０．８９ｍＬ）溶液を加え、１１０℃で１昼夜加熱還流した。放冷後トルエンを加え、有機層を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ろ液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．００ｇ）を添加し室温で２．５時間撹拌し、さらにジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．００ｇ）を添加し室温で４時間撹拌した。揮発分を減圧下留去した後、酢酸エチルを加え、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物を黄色液体として得た（０．８８ｇ、５２％）。
1H-NMR(500MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.47 (9H, s), 1.63 (1H, dd, J=3.9, 12.7Hz), 2.13 (1H, dd, J=9.3, 12.7Hz), 2.40 (1H, d, J=17.6Hz), 2.51-2.58 (3H, m), 3.03 (1H, t, J=8.3Hz), 3.25-3.33 (2H, m), 3.45 (1H, dd, J=6.8, 14.6Hz), 4.86 (1H, m), 5.80 (1H, m), 5.85 (1H, m).
（１６－ｇ）［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
　［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸を４Ｎ塩酸－酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に溶解し室温で１時間攪拌した後、揮発分を減圧下留去し、ジクロロメタンを加え懸濁させた後、トリエチルアミンを滴下して生じた粉末をろ取し、減圧下乾燥させることにより、目的物を白色粉末として得た（０．２４ｇ、４２％）。
Mp: 167-169℃;
1H-NMR(500MHz、CDCl3) :δ ppm: 1.72 (1H, dd, J=3.9, 12.7Hz), 2.21 (1H, dd, J=8.8, 12.7Hz), 2.41 (1H, d-quint, 18.1, 2.4Hz), 2.58 (1H, dddd, J=2.0, 3.9, 8.8, 18.1Hz), 2.67 (1H, d, J=15.6Hz), 2.73 (1H, d, J=15.6Hz), 2.84 (1H, t, J=7.8Hz), 3.05 (1H, d, J=12.7Hz), 3.14 (1H, d, J=12.7Hz), 3.30 (1H, br), 5.82 (1H, m), 5.89 (1H, m).
MS (ESI+) : m/z : 204(M+Na)+ , 182(M+H)+.
HRMS(ESI+) calcd for (M + H)+: 182.11810. Found 182.11560 (-2.51 mmu).
製剤例１（散剤）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇ及びトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
（試験例１）ヒトカルシウムチャネルα2δ1サブユニット（以下、ヒトCacna2d1という）遺伝子発現プラスミドの構築、及びヒトCacna2d1発現細胞膜画分の調製
ａ）ヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1の構築
ａ－１）DNA断片の調製
　ヒトCacna2d1遺伝子は前半断片と後半断片に２分割して取得した。cDNAライブラリー（QUICK-Clone cDNA Human Brain（Clontech Laboratories, Inc））を鋳型として酵素KODポリメラーゼ（TOYOBO）を用いて、この酵素添付のプロトコールに従い、PCRを行った。PCRプライマーとしては、前半断片には下記の配列を有するプライマー：
プライマー1：5’-agctgcggcc gctagcgcca ccatggctgg ctgcctgctg gc-3’（配列番号：１）
プライマー2：5’-attaggatcg attgcaaagt aataccc-3’（配列番号：２）
後半断片には下記の配列を有するプライマー：
プライマー3：5’-aatgggtatt actttgcaat cgatcc-3’（配列番号：３）
プライマー4：5’-agtcggatcc tcataacagc cggtgtgtgc tg-3’（配列番号：４）
をシグマ・ジェネシスから購入して使用した。PCR反応は前半、後半両断片とも、サーマルサイクラー（GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems)）を用い、94℃で1分間加熱後、温度サイクル（94℃で15秒、60℃で30秒、68℃で2分）を35回繰り返した後、68℃で5分おき、4℃に冷却する、という過程で行った。
　この２つの反応産物を、PCR産物精製キット（MiniElute PCR Purification Kit（QIAGEN））で、このキットに添付されているプロトコールに従い精製した。得られた前半断片は制限酵素Not1（TOYOBO）で消化した。後半断片は制限酵素Cla1（TOYOBO）とBamH1（TOYOBO）で消化した。次いで、これらを反応産物精製キット（MiniElute Reaction Cleanup Kit（QIAGEN））で、このキットに添付のプロトコールに従って用いて精製した。
ａ－２）ベクターの作製
　動物細胞用発現ベクターpRK5（Pharmingen）のマルチクローニングサイト（以下、MCSという）をベクターpBluescript 2（STRATAGENE）のMCSに変えたベクターを作製した。すなわち、pRK5をCla 1（TOYOBO）、及びHind 3（TOYOBO）で制限酵素処理を行った後、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化した。さらにウシ小腸アルカリホスファターゼ（以下、CIAPという：TAKARA）を用いて両末端を脱リン酸化した後、MiniElute Reaction Cleanup Kit（QIAGEN）で精製を行った。そして、この酵素処理したDNAを1.0％のアガロースゲルに電気泳動し、電気泳動後のゲルを臭化エチジウムで染色した後、紫外線照射下で約4.7kbpに相当するバンド部分を剃刀刃を用いて分離し、ゲル抽出精製キット（MiniElute Gel Extraction Kit（QIAGEN））を用い、このキットに添付のプロトコールに従って、DNAを抽出した。
　pBluescript 2のMCSに相当するDNA断片を得るため、pBluescript 2をSac 1（TOYOBO）、及びKpn 1（TOYOBO）で制限酵素処理を行った後、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化した。そして、この酵素処理したDNAを2.0％のアガロースゲルで電気泳動し、電気泳動後のゲルを臭化エチジウムで染色した後、紫外線照射下で約100bpに相当するバンド部分を剃刀刃を用いて分離し、ゲル抽出精製キット（MiniElute Gel Extraction Kit（QIAGEN））を用い、このキットに添付のプロトコールに従って、DNAを抽出した。
　得られたDNA断片と切断済みのpRK5を、DNAライゲーションキット（TAKARA）を用い、キットに添付されているプロトコールに従って連結した。この反応産物で大腸菌DH5αのコンピテント細胞（TOYOBO）を形質転換し、アンピシリン耐性のコロニーを得た。いくつかのコロニーを採取した後、採取したコロニーを培養して得られた菌体からプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、MCS配列がpRK5に導入されていることを確認した。この際、MCS配列の向きがCMVプロモーターを上流として下流方向へ以下の向き：5’-ccaccgcggtggcggccgctctagaactagtggatcccccgggctgcaggaattcgatatcaagcttatcgataccgtcgacctcgagggggggcccg-3’（配列番号：５）で組み込まれたベクターをpRK-SK、逆向きに組み込まれたベクターをpRK-KSと命名した。
ａ－３）プラスミドの構築
　ａ－２）で得られたpRK-SKを制限酵素Xba1（TOYOBO）で処理し、Klenow Fragment(TAKARA)を用いてDNA両末端を平滑化し、さらに、平滑化したDNAを制限酵素Not 1（TOTOBO）で消化し、ａ－２）と同様の方法で精製を行った。この直鎖状にしたpRK-SKとａ－１）で得られたヒトCacna2d1遺伝子前半部DNA断片について、1.0％のアガロースゲルで電気泳動を行い、ａ－２）と同様に約4.7kbp及び約1.5kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをａ－２）と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、配列番号：６に示される配列が導入されていることを確認した。次に、得られたプラスミドを制限酵素Cla 1（TOYOBO）とBamH 1（TOYOBO）で処理し、ａ－２）と同様の方法で、CIAP処理、及び精製を行った。この直鎖状にしたプラスミドDNAとａ－１）で得られたヒトCacna2d1遺伝子後半部DNA断片について、1.0％のアガロースゲルで電気泳動を行い、ａ－２）と同様に約6.2kbp及び約1.8kbpのDNAをゲルより抽出して精製した。得られた2つのDNAをａ－２）と同様の方法でライゲーションし、大腸菌の形質転換を行った。得られた大腸菌のクローンからプラスミドを抽出して、その塩基配列をDNAシークエンサー（Model 3700 (Applied Biosystems)）を用いて解析し、ベクターpRK-SKに配列番号：７に示される配列が導入されていることを確認した。得られたプラスミドをpRK/hCacna2d1と命名した。
ｂ）ヒトCacna2d1発現293細胞株の取得
　ａ）で構築したヒトCacna2d1発現プラスミドpRK/hCacna2d1を293細胞に遺伝子導入し、ヒトCacna2d1タンパク質の発現を指標にヒトCacna2d1安定発現細胞株を取得した。具体的には、φ6cm dishに2×106cellsの293細胞を播種し、12時間培養後に遺伝子導入試薬LipofectaminePlus（Invitrogen）を用いて、試薬に添付のプロトコールに従って、5μgのpRK/hCacna2d1と0.5μgのneomycin耐性遺伝子発現プラスミドpSV2neo（Clontech）を同時に導入した。
　遺伝子導入後、細胞を回収し、φ15cm dishに希釈して播種し、10％牛胎児血清（Cansera International Inc.）及び500μg/mlのG418（Invitrogen）を添加したDMEM（Invitrogen）で２週間培養した。コロニーを形成したneomycin耐性細胞を単離して拡大培養後細胞を回収し、細胞溶解液をWestern assay法で評価することで、ヒトCacna2d1を発現する293細胞株を取得した。Western assayでは抗hCacna2d1抗体（Chemicon Inc.）を１次抗体として用いた。
ｃ）ヒトCacna2d1発現293細胞の細胞膜画分の調製
　ｂ）で取得したヒトCacna2d1発現293細胞を10％牛胎児血清（Cansera International Inc.）及び500μg/mlのG418（Invitrogen）を添加したDMEM（Invitrogen）で大量培養し、回収した。Binding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）にプロテアーゼ阻害剤（Comlpete EDTA free (Roche)）を該試薬の推奨量添加し、膜画分調製バッファーとした。回収した細胞を膜画分調製バッファーで洗浄後、超音波破砕機を用いて細胞を破砕した。その後遠心機を用いて12,000rpm、4℃、1時間遠心分離を行い、上清を捨て膜画分調製バッファーで沈殿物を懸濁した。超音波破砕機を用いた超音波処理から遠心分離後の沈殿物の懸濁までをさらに３回繰り返して行い、得られた懸濁液をヒトCacna2d1発現細胞膜画分とした。波長280nmのUVの吸光度から膜画分に含まれる全タンパク質量を算出した。
（試験例２）Cacna2d1とGabapentin（以下GBPとする）の結合反応の検出系構築及び実施例化合物によるCacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
ａ）Cacna2d1とGBPの結合反応の検出系構築
　ヒトCacna2d1発現細胞膜画分及び放射性同位体3Hにより標識されたGBP（以下3H-GBPとする：Tocris Cookson）をBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）で、全タンパク質量終濃度2.5mg/ml、3H-GBP終濃度4.5nMとなるように希釈して、反応液120μlを調製し、4℃にて3時間静置した。この反応物をフィルタープレート（UniFilter350 GF/B（Whatman））のウェルに添加してフィルター濾過を行った。その後350μlのBinding Assay Buffer（10mM MOPS（pH7.4）、10mM HEPES（pH7.4）、100mM NaCl）を添加してフィルター濾過を行う洗浄作業を３回繰り返した。フィルタープレートを十分に乾燥させ、底面をシールし、Microscint 20（PerkinElmer）を50μl添加後、上面もシールし、フィルターに残る放射性同位体3H由来の放射線をTopCount（PerkinElmer）でカウントした。得られた値から、本アッセイに終濃度20μMの非標識GBP（SIGMA-ALDRICH）を添加した際の値を非特異的吸着由来として差し引き、Cacna2d1に対する3H-GBPの特異的な結合量（単位は「count」）とした。
ｂ）被検化合物によるCacna2d1/GBP結合反応阻害活性の検出
　ａ）で構築したCacna2d1/GBP結合反応の検出アッセイに被検化合物を様々な濃度で添加し、結合量をａ）に記載の方法で測定した。その後、化合物をx nM添加した際のCacna2d1/GBP特異的結合量を「結合量[x]」、そのときのCacna2d1/GBP結合阻害率を「阻害率[x]」とし、下記式：
阻害率[x]（％）＝（1-（結合量[x]/結合量[0]））×100
（式中、結合量[0]とは、化合物を添加しない場合の3H-GBPの結合量を表す）
に基づいて阻害率（％）を求め、濃度に対し阻害率をプロットした。この結果からCacna2d1/GBP結合を50％阻害するのに必要な被検化合物の濃度、「IC50値」を算出した。被検化合物の試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
（試験例３）機械的痛覚過敏アッセイ
　末梢神経損傷動物及び糖尿病モデル動物は機械刺激、熱刺激に対して痛覚過敏及びアロディニア症状を呈することが報告されている。本発明では、機械的痛覚過敏を発症しているマウスを評価に用いた。
　マウスを、測定用プラスチックケージ内で30分馴化した後、試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に機械的痛覚過敏の評価を行った。機械的痛覚過敏の評価は、高崎らの方法（Pain 86 95-101, 2000）を一部改変して行い、試験化合物の機械的痛覚過敏に対する作用を確認した。すなわち，機械的痛覚過敏は1.4 gのvon Frey filament を動物の足底に押し当て誘発される行動を後述する基準に従ってスコア化し評価した。
　（0：反応なし，1：von Frey filament からの逃避，2：刺激直後に後肢を振る又は舐める）
　一回の測定において、６回の刺激を行いスコアの合計を疼痛スコアとした。
　試験化合物の評価は、vehicle投与群の疼痛スコアを50%改善する用量（ID50）を算出することで行った。上記モデルにおいて、例えば、実施例２に記載の化合物は、10.4mg/kgのID50を示した。
（試験例４）熱痛覚過敏アッセイ
　本発明では、熱痛覚過敏を発症しているマウス及びラットを評価に用いる。
　動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に熱痛覚過敏の評価を行う。すなわち、動物の後肢足底に熱刺激を加え、足を舐める、足を振り回す等の逃避行動をとるまでの潜時を測定する。
（試験例５）コールドプレート試験
　本発明では、コールドアロディニアを発症しているマウス及びラットを評価に用いる。
　コールドアロディニアの評価はTanimoto-Moriらの方法（Behabioural Pharmacology 19, 85-90, 2008）に従って実施する。すなわち、動物を低温の金属プレート上におき、後肢の足上げ行動が観察されるまでの潜時及び足上げ行動の持続時間を測定する。
（試験例５）マウス酢酸writhing試験
　マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、0.6％酢酸を腹腔内投与し5分後から15分後の10分間のwrithing行動の総数を数える。
（試験例６）ラットアジュバント関節炎疼痛試験
　アジュバントは Mycobacterium butyricum の加熱死菌体をメノウ乳鉢で微細化後、乾熱滅菌した流動パラフィンに懸濁し、更に超音波処理して作製する。
　ラットの右後肢足皮内にこのアジュバント（加熱死菌体として１００μｇ／０．０５ｍＬ／paw）を注射し関節炎を惹起する。アジュバント処置後18日目に疼痛試験を実施する。すなわち、動物に試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に足根脛骨関節を5回屈曲させ、啼鳴回数（0－5）をペインスコアとして記録する。
（試験例７）電撃誘発痙攣試験
　マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、電気刺激装置及び双極性電極を用いて両眼角膜上に電気刺激（60 Hz，50 mA，0.2 秒）を与え、後肢の強直性伸展の有無を観察、記録する。
（試験例８）ペンチレンテトラゾール誘発痙攣試験
　マウスに試験化合物を経口投与し、試験責任者が定める測定時間に、ペンチレンレトラゾール溶液（85mg/10ml/kg、生理食塩液に溶解）を皮下投与し、30分間にわたって間代性痙攣の有無を観察、記録する。
（試験例９）
　その他、アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health, NIH）のホームページに記載の方法に準して評価を行うことにより、本発明の効果を確認することができる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、痛み、中枢神経系障害などの障害を治療及び／又は予防するための医薬組成物の有効成分として使用することができる。
配列番号１はヒトCacna2d1前半のPCRセンスプライマーである。
配列番号２はヒトCacna2d1前半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号３はヒトCacna2d1後半のPCRセンスプライマーである。
配列番号４はヒトCacna2d1後半のPCRアンチセンスプライマーである。
配列番号５はベクターpBluescript 2のマルチクローニングサイトである。

Claims (18)

  1. 　一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は、以下のように定義される。
    Ｒ１は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
    Ｒ４及びＲ４’は、それぞれ独立して、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基を示し、あるいは、Ｒ４及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。
    Ｒ５は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示す。
    Ｒ６は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。
    Ｒ７は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはカルボキシ基の保護基を示す。
    Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はＣ１－Ｃ６アルキルチオ基を示し、あるいは、Ｒ８及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基を示す。］
  2. Ｒ１が水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又はシクロプロピル基である、請求項１又は２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ３が水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１－３いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基である、請求項１－３いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  6. Ｒ４及びＲ４’が水素原子、又は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基である、請求項１－５いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  7. Ｒ４及びＲ４’が水素原子である、請求項１－５いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  8. Ｒ５が水素原子である、請求項１－７いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  9. Ｒ６が水素原子である、請求項１－８いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  10. Ｒ７が水素原子である、請求項１－９いずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. Ｒ８及びＲ８’が水素原子である、請求項１－１０いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  12. 一般式（Ｉ）を有する化合物が以下からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    ［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ、５Ｓ、６Ｒ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｓ、５Ｒ、６Ｓ）－６（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｓ＊、７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－（メチルチオ）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊，７Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－７－メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，７Ｒ＊）－７－（アミノメチル）スピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，１’－シクロプロパン］－３－エン－７－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－メチル－ビシクロ［３．２．０］へプタ－３－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｓ＊、５Ｓ＊、６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）－２－メチルビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸　塩酸塩、
    ［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    （－）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    （＋）－［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－２－シクロプロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（アミノメチル）－３－プロピルビシクロ［３．２．０］ヘプタ－２－エン－６－イル］酢酸、
    ［（１Ｓ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）－６－（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ－２－エン－６－イル］酢酸
  13. 請求項１－１２いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  14. 痛みを治療及び／又は予防するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 急性痛、慢性痛、軟組織または末梢損傷から生ずる痛み、帯状疱疹後神経痛、後頭神経痛、三叉神経痛、髄節または肋間神経痛、中枢神経性疼痛、神経障害性疼痛、片頭痛、変形性関節症または関節リウマチに関連する痛み、挫傷、捻挫または外傷に関連する痛み、脊椎痛、脊髄または脳幹損傷による痛み、腰部痛、坐骨神経痛、歯痛、筋筋膜性疼痛症候群、会陰切開痛、痛風痛、熱傷から生ずる痛み、心臓痛、筋肉痛、眼痛、炎症性疼痛、口顔痛、腹痛、月経困難症、陣痛または子宮内膜症に関連する痛み、体因性痛、神経または根性損傷に関連する痛み、切断、疼痛性チック、神経腫または血管炎に関連する痛み、糖尿病性神経障害から生ずる痛み（または、糖尿病性抹消神経障害性疼痛）、化学療法誘導神経障害から生ずる痛み、非定型顔面痛、神経障害性腰部痛、三叉神経痛、後頭神経痛、髄節または肋間神経痛、ＨＩＶ関連神経痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、痛覚過敏、熱傷痛、特発性痛、化学療法による痛み、後頭神経痛、心因性疼痛、胆石に関連する痛み、癌に関連する神経因性または非神経因性疼痛、幻肢痛、機能性腹痛、頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、洞頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、強直性脊椎関節炎から生ずる痛み、術後痛、瘢痕痛、慢性非神経因性疼痛、線維筋痛症、筋萎縮性側索硬化症、てんかん（部分てんかん、成人てんかん部分発作、てんかん患者における部分発作）、全般性不安障害および下肢静止不能症候群からなる群から選択される疾患を治療および／または予防するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 糖尿病性神経障害から生ずる痛みを治療および／または予防するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 医薬組成物を製造するための、請求項１－１２いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の使用。
  18. 請求項１－１２いずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、痛みを治療及び／又は予防するための方法。
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