[go: up one dir, main page]

WO2010074090A1 - ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法 - Google Patents

ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010074090A1
WO2010074090A1 PCT/JP2009/071340 JP2009071340W WO2010074090A1 WO 2010074090 A1 WO2010074090 A1 WO 2010074090A1 JP 2009071340 W JP2009071340 W JP 2009071340W WO 2010074090 A1 WO2010074090 A1 WO 2010074090A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
propoxy
bromo
pyridin
ylmethylamino
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/071340
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
史郎 河原
西谷　淳一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
Priority to EP09834891A priority Critical patent/EP2374805A4/en
Priority to JP2010544089A priority patent/JPWO2010074090A1/ja
Priority to US13/142,114 priority patent/US8481727B2/en
Publication of WO2010074090A1 publication Critical patent/WO2010074090A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to crystals of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride and a method for producing the same .
  • Compound (1) 4-Bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride (hereinafter referred to as Compound (1)) ) Shows an antiplatelet action and is known for its potential use as a pharmaceutical (see, for example, Patent Document 1).
  • crystals of organic compounds or salts thereof generally have crystal polymorphs having different solid structures. It is also known that when a compound is crystallized, a solvent or water used for crystallization is taken in to form a solvated crystal (solvate) or a hydrated crystal (hydrate). In this specification, these crystal polymorphs, solvated crystals, and hydrated crystals are collectively referred to as a crystal form. These crystal forms usually differ in solubility, dissolution rate, stability, hygroscopicity, melting point, handling characteristics, etc., so in order to develop a crystal of a certain compound as a pharmaceutical, comprehensively judge these characteristics. Therefore, it is necessary to select a crystal form suitable for development (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 only describes that the melting point is 188 ° C. to 205 ° C., and does not describe any crystal form of the compound. Therefore, in developing Compound (1) as a pharmaceutical product, it was necessary to find the presence of a crystalline form of this compound.
  • the compound (1) can be produced by reacting the corresponding free form with hydrochloric acid methanol solution in diethyl ether solvent and hydrochloric acid chloride (for example, see Patent Document 1).
  • the object of the present invention is to provide a novel possible form of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride
  • An object of the present invention is to provide an industrial production method capable of discovering crystal forms and capable of safely producing hydrochlorides having these crystal forms with the same quality and in the same crystal form.
  • the present inventors have found that 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one 1 hydrochloric acid
  • the present inventors have completed the present invention by discovering that the salt has novel crystal forms referred to herein as A-form crystals, B-form crystals and H-form crystals, and methods for producing these crystal forms.
  • the present invention is based on the above findings, and the gist thereof is as follows.
  • diffraction angles 2 ⁇ 8.24, 11.24, 11.76, 16.48, 17.16, 17.80, 18.24, 19.80, 21.64, 22.56, 22.96, 23.68, 24.52, 25.92, 26.32, 27.12, 27.40, 28.00, 28.64, 29.28, 31.84, 34.
  • the present invention 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethyl) having novel crystalline forms called Form A, Form B and Form H useful as pharmaceuticals Amino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride is provided.
  • the present invention also provides a novel production method for stably and safely obtaining these crystalline forms of hydrochloride with the same quality.
  • Powder X-ray diffraction of Form A crystals of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one hydrochloride of the present invention Indicates a pattern.
  • Powder X-ray of Form B crystals of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride of the present invention
  • the diffraction pattern is shown.
  • Form A crystals of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride is described.
  • the A-form crystal is obtained by using 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one as an alcohol solvent or a hydrous alcohol solvent. It can be produced by adding hydrochloric acid and crystallizing.
  • the concentration of hydrochloric acid used for obtaining the A-form crystal is preferably 0.5% by mass to 35% by mass, and more preferably 35% by mass.
  • the number of moles of hydrochloric acid per mole of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one is preferably 0.5. It is thru
  • the alcohol solvent used is preferably a carbon number such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, 2-ethoxyethanol, 2-methoxyethanol, trifluoroethanol, etc.
  • a carbon number such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, 1-butanol, 2-butanol, 2-ethoxyethanol, 2-methoxyethanol, trifluoroethanol, etc.
  • the water content is 10% to 80% by weight, preferably 20% to 60% by weight, more preferably 30%, including water in hydrochloric acid. % To 50% by mass, more preferably 35% to 40% by mass.
  • the amount of the hydroalcoholic solvent used is 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one, 5g to 30g is preferable, More preferably, it is 10g to 25g, More preferably, it is 15g to 20g.
  • the crystallization temperature of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride is from 0 ° C. to reflux of the solvent. Can be carried out at a constant temperature up to the temperature, but preferably 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one In a water-containing alcohol solvent in the presence of hydrochloric acid to be heated and dissolved from 70 ° C.
  • the cooling time is not particularly limited as long as it is 30 seconds or longer, but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. From the viewpoint of industrial production, it is preferably 1 hour to 5 hours.
  • seed crystals can be used for crystallization.
  • the seed crystal can be obtained by a method well known to those skilled in the art, such as rubbing the wall of a container containing a solution for crystallization with a spatula.
  • B-form crystals consist of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one in the presence of hydrochloric acid It can be produced by heating and dissolving in a system solvent and rapidly cooling it.
  • concentration of hydrochloric acid used for obtaining the B-form crystal is preferably 0.5% by mass to 35% by mass, more preferably 30% by mass to 35% by mass.
  • the number of moles of hydrochloric acid used is preferably 1 mole of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one. Is from 0.5 mol to 3.0 mol, more preferably from 0.8 mol to 2.0 mol, and even more preferably from 1.2 mol to 1.8 mol. Hydrochloric acid may be added all at once or dividedly.
  • the alcohol of the hydrous alcohol solvent is preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and further preferably ethanol. is there.
  • the water content of the hydrous alcohol used is preferably 10% by mass to 80% by mass, more preferably 30% by mass to 70% by mass, even more preferably 50% by mass, taking into account the water in hydrochloric acid. 60% by mass.
  • the amount of hydrous alcohol used is preferably 1 g of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy-5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one. It is 5 to 30 g, more preferably 10 to 25 g, and further preferably 15 to 20 g.
  • the crystallization temperature of the B-type crystal can be carried out at a constant temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • a method of rapidly cooling to 0 ° C. or lower to precipitate crystals can be mentioned.
  • the rapid cooling means cooling within 30 seconds, and preferably within 15 seconds.
  • seed crystals can be used for crystallization.
  • the seed crystal can be obtained by a method well known to those skilled in the art, such as rubbing the wall of a container containing a solution for crystallization with a spatula.
  • Form H is 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride in the presence of hydrochloric acid. It can be produced by dissolving in a hydrous alcohol solvent by heating and dropping it into an arylalkyl ether solvent cooled to 5 ° C. or lower for crystallization.
  • H-form crystals of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride are obtained from the A-form crystals.
  • a small excess of hydrochloric acid needs to coexist. That is, a hydrochloric acid concentration of 35% by mass was used, and 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazine-3 (2H)-
  • Hydrochloric acid may be added all at once or dividedly.
  • the alcohol of the hydrous alcohol solvent is preferably an alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and further preferably ethanol. It is.
  • the water content of the hydrous alcohol is preferably 10% by weight to 80% by weight, more preferably 30% by weight to 70% by weight, even more preferably 50% by weight to 60% by weight, taking into account the water in hydrochloric acid. %.
  • the amount of the hydroalcoholic solvent used is 1 g of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride. On the other hand, it is preferably 5 to 30 g, more preferably 10 to 25 g, and still more preferably 12 to 18 g.
  • the H-form crystal can be precipitated by dissolving in a heated hydroalcoholic solvent in the presence of hydrochloric acid and dropping it into an arylalkyl ether cooled to 5 ° C. or lower.
  • the aryl alkyl ether is phenyl methyl ether or phenyl ethyl ether, and phenyl methyl ether (also known as anisole) is particularly preferable from the viewpoint of versatility.
  • the amount of phenylmethyl ether used is based on 1 g of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride. And preferably from 10 g to 100 g, more preferably from 30 g to 70 g, still more preferably from 50 g to 60 g.
  • seed crystals can be used for crystallization.
  • the seed crystal can be obtained by a method well known to those skilled in the art, such as rubbing the wall of a container containing a solution for crystallization with a spatula.
  • hydrochloric acid means an aqueous solution of hydrogen chloride.
  • an organic solvent solution of hydrogen chloride such as a hydrogen chloride methanol solution, a hydrogen chloride dioxane solution, or the like can be used, but hydrochloric acid is preferably used from the viewpoint of safety in industrial use.
  • the A-form crystals and the B-form crystals are superior to the H-form in that an alcohol that can be industrially used can be selected as the solvent to be used. Yes.
  • the A-type crystal is superior to the B-type crystal in that rapid cooling is not required.
  • Example 1 Preparation of Form A Crystal 4-Bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one (25.8 kg), water (168 0.9 kg), ethanol (132.6 kg), and 35% hydrochloric acid (6.57 kg) were mixed and heated to 70 ° C. The mixture was filtered while hot, then washed with a mixture of water (58.8 kg), ethanol (43.9 kg) and 35% hydrochloric acid (2.36 kg), and heated to 70 to 75 ° C. to confirm dissolution.
  • the seed crystal was added at 50 degreeC on the way, and the crystal
  • the precipitated crystals were collected by filtration. Subsequently, it dried under reduced pressure at 60 degreeC and obtained 25.4 kg of white crystals.
  • the obtained crystal has a melting point of 200 ° C.
  • Example 2 Preparation of Form B Crystal 4-Bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one (6.00 g), water (39 .27 g), ethanol (30.86 g) and 35% hydrochloric acid (1.40 g) were mixed. Furthermore, water (13.71 g), ethanol (10.25 g) and 35% hydrochloric acid (0.71 g) were added, and the mixture was heated from 63 ° C. to 68 ° C. to dissolve. Here, liquid nitrogen was charged all at once and left for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration.
  • Test example 1 Dissolution test of 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazin-3 (2H) -one monohydrochloride A obtained in Example 1 About 10 mg each of the shaped crystals (Form A), the B crystals obtained in Example 2 (Form B), and the H crystals obtained in Example 3 (Form H) were weighed, and 900 ml of the test solution was used. The test was carried out at 50 revolutions per minute by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method. Sampling was performed 10 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes after the start of the test, and UV dissolution was performed to calculate the dissolution rate.
  • the dissolution tester is NTR-VS6P manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.
  • the spectrophotometer is UV-2400PC manufactured by Shimadzu Corporation
  • the test solution is the first solution (pH 1.2) and the second solution (pH 6.8). used.
  • the results are shown in FIGS. 3 and 4 (the vertical axis indicates the dissolution rate (%), and the horizontal axis indicates the dissolution time (minute)). 3 and 4, it was found that the B-type crystal and the H-type crystal have better solubility than the A-type crystal.
  • 4-bromo-6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy-5- (pyridin-3-ylmethylamino) pyridazine having novel crystalline forms designated as A, B and H forms 3 (2H) -one monohydrochloride is useful in that it can be stably produced in the same crystal form, and can be produced safely with the same quality.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の新規な結晶及びその製造方法を提供する。 で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＡ形結晶。

Description

ピリダジン－３（２Ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法
　本発明は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の結晶及びその製造方法に関する。
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で示される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩（以下、化合物（１）と呼ぶ）は、抗血小板作用を示し、医薬品としての使用の可能性が知られている（例えば、特許文献１を参照）。
　一方、有機化合物又はその塩の結晶は、一般的に、異なる固体構造をもつ結晶多形が存在することが知られている。また、化合物を結晶化する際には、晶析に使用される溶媒や水が取り込まれて溶媒和結晶（溶媒和物）や水和結晶（水和物）になることも知られている。本明細書では、これらの結晶多形や溶媒和結晶、水和結晶を合わせて結晶形態と呼ぶ。これらの結晶形態同士では、通常、溶解度、溶解速度、安定性、吸湿性、融点、ハンドリング特性などが異なるため、ある化合物の結晶を医薬品として開発するには、これらの特徴を総合的に判断し、開発に適した結晶形態を選択する必要がある（例えば、非特許文献１参照）。
　しかし、化合物（１）については特許文献１において融点が１８８℃から２０５℃であるとの記載があるのみであり、化合物の結晶形態については何ら記載されていない。したがって化合物（１）を医薬品として開発するにあたり、この化合物の結晶形態の存在を見出す必要があった。
　また、医薬品の製造では、常に一定の作用、効果が期待できるように、同一品質、及び同一結晶形態の結晶を得る必要があるのに加え、その工業的な製造法はこれを実施する場合の安全面に配慮した方法が望まれる。化合物（１）に関しては、対応するフリー体をジエチルエーテル溶媒中、塩酸メタノール溶液と反応させ塩酸塩化することで製造できることが知られている（例えば、特許文献１を参照）。
　しかし、この製造法でどの様な結晶形態が得られるかについては何ら記載がなく、また、工業的製造方法としては、塩化水素メタノール溶液が不安定である点や、危険物第４類特殊引火物であるジエチルエーテルを用いる点において課題があった。かくして、化合物（１）について、新規な結晶形態を見出すこととともに、それらを製造し分けることが可能な工業的製造方法を確立する必要があった。
国際公開第９１／１６３１４号パンフレット
ファルマシア、４５巻、４号、３２７頁、２００９年
　本発明の目的は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩が取りうる新規な結晶形態を見出し、またそれらの結晶形態を有する塩酸塩を、同一品質、及び同一結晶形態で、かつ安全に製造できる工業的な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは鋭意検討を行ったところ、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩に、本明細書内でＡ形結晶、Ｂ形結晶及びＨ形結晶と呼ぶ新規な結晶形態があること、およびこれらの結晶形態の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、上記の知見に基づくものであり、その要旨は以下の通りである。
（Ｉ）：
　下記の式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＡ形結晶。
（ＩＩ）：
　式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶。
（ＩＩＩ）：
　式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶。
（ＩＶ）：
　下記の式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする上記（Ｉ）に記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＡ形結晶の製造方法。
（Ｖ）：
　アルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒が、エタノール又は含水エタノールであることを特徴とする上記（ＩＶ）に記載の製造方法。
（ＶＩ）：
　式（２）（上記（ＩＶ）での記載と同じ。）で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することを特徴とする上記（ＩＩ）に記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法。
（ＶＩＩ）：
　含水アルコール系溶媒が、含水エタノールであることを特徴とする上記（ＶＩ）に記載の製造方法。
（ＶＩＩＩ）：
　含水アルコール系溶媒に６０℃から７０℃にて加熱溶解後、これを０℃以下まで急冷することを特徴とする上記（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）に記載の製造方法。
（ＩＸ）：
　式（１）（上記（Ｉ）での記載と同じ。）で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることを特徴とする（ＩＩＩ）記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法。
（Ｘ）：
　アリールアルキルエーテル系溶媒がフェニルメチルエーテルであることを特徴とする上記（ＩＸ）に記載の製造方法。
　本発明により、医薬品として有用なＡ形、Ｂ形及びＨ形と呼ぶ新規な結晶形態を有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩が提供される。
　また、本発明により、これらの結晶形態の塩酸塩を、同一品質で安定して安全に得るための新規な製造方法が提供される。
本発明の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン塩酸塩のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
本発明の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
本発明の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
試験例１で測定された溶出試験第１液中（ｐＨ１．２）でのＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＨ形結晶の溶解試験の結果を示す。
試験例１で測定された溶出試験第２液中（ｐＨ６．８）でのＡ形結晶、Ｂ形結晶およびＨ形結晶の溶解試験の結果を示す。
　本発明では、下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の結晶を「Ａ形結晶」と呼ぶ。
　また、上記式（１）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の結晶を「Ｂ形結晶」と呼ぶ。
　また、上記式（１）で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の結晶を「Ｈ形結晶」と呼ぶ。
　まず、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＡ形結晶の製造方法について説明する。
　Ａ形結晶は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることで製造できる。
　Ａ形結晶を得る際に使用する塩酸の濃度は０．５質量％乃至３５質量％が好ましく、より好ましくは３５質量％である。４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１モルに対する塩酸のモル数は、好ましくは０．５乃至３．０モルであり、より好ましくは１．０乃至２．０モルであり、さらに好ましくは１．４乃至１．６モルである。
　塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
　使用するアルコール系溶媒は、好ましくはメタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－エトキシエタノール、２－メトキシエタノール、トリフルオロエタノールなどの炭素数が１乃至４のアルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
　含水アルコール系溶媒を溶媒として用いる場合、その含水率は塩酸中の水も加味して、１０質量％から８０質量％であり、好ましくは２０質量％から６０質量％であり、より好ましくは３０質量％から５０質量％、さらに好ましくは３５質量％から４０質量％である。
　使用する含水アルコール系溶媒の量は４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１ｇに対して、５ｇから３０ｇが好ましく、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１５ｇから２０ｇである。
　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の結晶化温度は０℃から溶媒の還流温度までの一定温度で実施可能であるが、好ましくは４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを含水アルコール溶媒中、塩酸の存在下、７０℃から７５℃まで加熱して溶解し、塩酸を追加し、５℃以下まで冷却して結晶を析出させる方法が挙げられる。
　冷却させる時間は、３０秒以上であれば特に制限されないが、通常５分から２４時間であり、好ましくは１０分から１０時間である。工業的製造の観点からは、１時間から５時間であることが好ましい。
　また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
　次いで、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法について説明する。
　Ｂ形結晶は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを、塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することにより製造できる。
　Ｂ形結晶を得る際に使用する塩酸の濃度は、好ましくは０．５質量％から３５質量％であり、より好ましくは３０質量％から３５質量％である。用いる塩酸のモル数は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１モルに対して、好ましくは０．５モルから３．０モルであり、 より好ましくは０．８モルから２．０モルであり、さらに好ましくは１．２モルから１．８モルである。
　塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
　含水アルコール系溶媒のアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコールなどの炭素数が１から４のアルコールが好ましく、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
　使用する含水アルコールの含水率は、塩酸中の水も加味して、好ましくは１０質量％から８０質量％であり、より好ましくは３０質量％から７０質量％であり、さらに好ましくは５０質量％から６０質量％である。
　使用する含水アルコールの量は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１ｇに対して、好ましくは５ｇから３０ｇであり、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１５ｇから２０ｇである。
　Ｂ形結晶の結晶化温度は０℃から溶媒の還流温度の一定温度で実施可能である。好ましくは４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを７０℃から７５℃にて、塩酸の存在下、エタノール又は含水エタノールに溶解後、０℃以下まで急冷して結晶を析出させる方法が挙げられる。なお急冷とは３０秒以内での冷却を意味し、好ましくは１５秒以内である。
　また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
　さらに、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法について説明する。
　Ｈ形結晶は、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることにより製造できる。
　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶は同Ａ形結晶から得ることができるが、小過剰の塩酸が共存する必要がある。すなわち、塩酸の濃度は３５質量％のものを使用し、４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩１モルに対して、好ましくは０．１モルから２．０モル、より好ましくは０．２モルから１．０モル、ｓらに好ましくは０．３モルから０．７モルを使用する。
　塩酸は一度に全量を加えても良いし、分割して加えることもできる。
　含水アルコール系溶媒のアルコールは、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコールなどの炭素数が１から４のアルコールであり、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。含水アルコールの含水率は、塩酸中の水も加味して、好ましくは１０質量％から８０質量％であり、より好ましくは３０質量％から７０質量％であり、更に好ましくは５０質量％から６０質量％である。
　使用する含水アルコール系溶媒の量は４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン1塩酸塩１gに対して、好ましくは５ｇから３０ｇであり、より好ましくは１０ｇから２５ｇであり、さらに好ましくは１２ｇから１８ｇである。
　Ｈ形結晶は、塩酸の共存下、加熱した含水アルコール系溶媒に溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテルへ滴下することにより、析出させることができる。このアリールアルキルエーテルはフェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテルであり、特に汎用性の観点からフェニルメチルエーテル（別名アニソール）が好ましい。
　使用するフェニルメチルエーテルの量は４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩１ｇに対して、好ましくは１０ｇから１００ｇであり、より好ましくは３０ｇから７０ｇ、さらに好ましくは５０ｇから６０ｇである。
　また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Spatula）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
　本明細書において塩酸とは、塩化水素の水溶液を意味する。塩酸の代わりに塩化水素の有機溶媒溶液、例えば塩化水素メタノール溶液、塩化水素ジオキサン溶液などを用いることができるが、工業的な使用での安全性などの観点から塩酸を用いることが望ましい。
　Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｈ形結晶を工業的生産の観点で比較すると、使用する溶媒として工業的に利用しやすいアルコールを選択できる点においてＡ形結晶とＢ形結晶がＨ形より優れている。また、急冷を要しない点で、Ａ形結晶がＢ形結晶よりも優れている。
　以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定して解釈されるべきではない。実施例におけるＤＳＣ分析はリガク製ＤＳＣ８２３０を用い、試料を約５ｍｇ使用し、毎分５℃で昇温して行った。また、粉末Ｘ線回折測定はマックサイエンス社製ＭＸＬａｂｏ（線源：Ｃｕ・Ｋα、波長：１．５４０５６（１０－１０ｍ））を使用して行った。さらに、融点測定は、柳本製作所社製のＹＡＮＡＫＯ　ＭＰ－５００Ｖを使用して行った。
　なお、ＤＳＣは示差走査熱量測定、ＵＶは紫外線を意味する。
　実施例中に記載される３５％塩酸としては、３５質量％として市販されている塩酸を用いた。
実施例１
Ａ形結晶の製造
　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２５．８ｋｇ）、水（１６８．９ｋｇ）、エタノール（１３２．６ｋｇ）、及び３５％塩酸（６．５７ｋｇ）を混合し、７０℃まで加熱した。この混合物を熱時ろ過した後、水（５８．８ｋｇ）、エタノール（４３．９ｋｇ）及び３５％塩酸（２．３６ｋｇ）の混液で洗い込み、７０乃至７５℃に加熱し、溶解を確認した。これを４時間かけて５℃以下まで冷却すると共に、途中５０℃にて種晶を加え、結晶を析出させた。５℃以下に２時間保持した後、析出した結晶をろ取した。次いで、６０℃で減圧乾燥し、白色結晶を２５．４ｋｇ得た。得られた結晶の融点は２００℃から２１５℃であり、粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有していた。
実施例２
Ｂ形結晶の製造
　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６．００ｇ）、水（３９．２７ｇ）、エタノール（３０．８６ｇ）及び３５％塩酸（１．４０ｇ）を混合した。更に、水（１３．７１ｇ）、エタノール（１０．２５ｇ）及び３５％塩酸（０．７１ｇ）を加え、６３℃から６８℃に加熱し、溶解させた。ここへ、液体窒素を一気に投入し、１時間放置し、析出した結晶をろ取した。４０℃で減圧乾燥し、白色結晶を５．９１ｇ得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１３９℃に発熱ピーク、２１５℃に吸熱ピークを認めた。また得られた結晶の粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有した。
実施例３
Ｈ形結晶の製造
　４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩（８．４４ｇ）、水（６８．８４ｇ）、エタノール（５３．４６ｇ）及び３５％塩酸（０．９０ｇ）を混合し、８５℃まで加熱して溶解させた。この加熱溶液を５℃以下に冷やされたフェニルメチルエーテル（アニソール）（４８８．６８ｇ）中に滴下した。析出した結晶をろ過し、エタノール１０ｍｌで２回洗浄した。次いで、４０℃で減圧乾燥し、白色結晶６．７５ｇを得た。得られた結晶のＤＳＣ分析の結果、１３４℃に発熱ピーク、２１５℃に吸熱ピークを認めた。また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折図は、回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有していた。
試験例１
４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩の溶解試験
　実施例１で得られたＡ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ａ）、実施例２で得られたＢ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｂ）、及び実施例３で得られたＨ形結晶（Ｆｏｒｍ　Ｈ）をそれぞれ約１０ｍｇずつ量りとり、試験液９００ｍｌを用い、日本薬局方溶出試験法パドル法により、毎分５０回転で試験を実施した。試験開始後１０分、３０分、６０分及び１２０分後にサンプリングし、ＵＶ測定を行って溶出率を算出した。なお、溶出試験器は富山産業社製ＮＴＲ－ＶＳ６Ｐを、分光光度計は島津製作所製ＵＶ－２４００ＰＣを、試験液は溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び第２液（ｐＨ６．８）を使用した。結果を図３及び図４に示す（縦軸は溶解率（％）、横軸は溶解時間（分）を示す。）。図３及び図４から、Ｂ形結晶及びＨ形結晶は、Ａ形結晶に比べて溶解性が優れていることがわかった。
　本発明による、Ａ形、Ｂ形、及びＨ形と呼ぶ新規な結晶形態を有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩は、同一結晶形態で安定して製造できる点、同一品質で安全に製造できる点で有用である。
　なお、２００８年１２月２５日に出願された日本特許出願２００８－３２９７９９号及び２００８年１２月２５日に出願された日本特許出願２００８－３３０２５３号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。

Claims (10)

  1. 　下記の式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝８．２４、１１．２４、１１．７６、１６．４８、１７．１６、１７．８０、１８．２４、１９．８０、２１．６４、２２．５６、２２．９６、２３．６８、２４．５２、２５．９２、２６．３２、２７．１２、２７．４０、２８．００、２８．６４、２９．２８、３１．８４、３４．８０°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＡ形結晶。
  2. 　下記の式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１１．２８、１３．２８、１５．８４、１６．９６、１９．３２、２０．６０、２１．３２、２３．００、２４．１６、２５．９６、２７．７２、２８．６４、３１．１２°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶。
  3. 　下記の式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表され、粉末Ｘ線回折図において回折角２θ＝１０．７６、１１．３２、１３．１６、１６．１６、１７．０８、１８．７６、１９．３６、２３．００、２４．３２、２６．００、２７．７６、２８．６８°に特徴的なピークを有する４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶。
  4. 　下記の式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンをアルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒中、塩酸を加え、結晶化させることを特徴とする上記（Ｉ）に記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩Ａ形結晶の製造方法。
  5. 　アルコール系溶媒又は含水アルコール系溶媒が、エタノール又は含水エタノールであることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  6. 　下記の式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを急冷することを特徴とする上記（ＩＩ）に記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＢ形結晶の製造方法。
  7. 　含水アルコール系溶媒が、含水エタノールであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
  8. 　含水アルコール系溶媒に６０℃から７０℃にて加熱溶解後、これを０℃以下まで急冷することを特徴とする請求項６又は７に記載の製造方法。
  9. 　下記の式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表される４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ）－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩を塩酸の存在下、含水アルコール系溶媒に加熱溶解し、これを５℃以下に冷却したアリールアルキルエーテル系溶媒中に滴下して結晶化させることを特徴とする（ＩＩＩ）記載の４－ブロモ－６－（３－（４－クロロフェニル）プロポキシ－５－（ピリジン－３－イルメチルアミノ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１塩酸塩のＨ形結晶の製造方法。
  10. 　アリールアルキルエーテル系溶媒がフェニルメチルエーテルであることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
PCT/JP2009/071340 2008-12-25 2009-12-22 ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法 Ceased WO2010074090A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09834891A EP2374805A4 (en) 2008-12-25 2009-12-22 PYRIDAZINE-3 (2H) -ONE HYDROCHLORIDE COMPOUND CRYSTALS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
JP2010544089A JPWO2010074090A1 (ja) 2008-12-25 2009-12-22 ピリダジン−３（２ｈ）−オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法
US13/142,114 US8481727B2 (en) 2008-12-25 2009-12-22 Crystals of hydrochloride of pyridazin-3(2H)-one compound and process for production of same

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008329799 2008-12-25
JP2008-330253 2008-12-25
JP2008330253 2008-12-25
JP2008-329799 2008-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010074090A1 true WO2010074090A1 (ja) 2010-07-01

Family

ID=42287698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/071340 Ceased WO2010074090A1 (ja) 2008-12-25 2009-12-22 ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8481727B2 (ja)
EP (1) EP2374805A4 (ja)
JP (1) JPWO2010074090A1 (ja)
TW (1) TW201028397A (ja)
WO (1) WO2010074090A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (en) 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW482675B (en) 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991016314A1 (en) 1990-04-25 1991-10-31 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivative

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Iyakuhin no Zanryu Yobai Guideline ni Tsuite", IYAKUSHIN, no. 307, 1998 *
MITSUHISA YAMANO: "Iyakuhin no Process Kenkyu ni Okeru Kessho Takei Gensho eno Torikumi", JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, vol. 65, no. 9, 2007, JAPAN, pages 907(69) - 913(75) *
NORISACHI TAKADA: "Soyaku Dankai ni Okeru Gen'yaku Form Screening to Sentaku", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, 2007, pages 20 - 25, XP008145548 *
PHARMACIA, vol. 45, no. 4, 2009, pages 327
See also references of EP2374805A4 *
TAKEHISA HATA: "ANDAs (Kan'yaku Shin'yaku Shinsei):Iyakuhin no Kessho Takei", PHARM STAGE, vol. 8, no. 6, 15 September 2008 (2008-09-15), pages 62 - 69 *
YOSHIHISA MATSUDA: "Takei Gensho o Shimesu Iyakuhin no Seizaika ni Okeru Sokudoronteki Anteisei Hyoka Ondo?Shitsudo Oyobi Hikari no Eikyo o Chushin to shite", PHARMACIA, vol. 43, no. 2, 2007, pages 111 - 116 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2010074090A1 (ja) 2012-06-21
US20110257394A1 (en) 2011-10-20
TW201028397A (en) 2010-08-01
EP2374805A4 (en) 2012-06-27
EP2374805A1 (en) 2011-10-12
US8481727B2 (en) 2013-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8703967B2 (en) Crystal form of sunitinib malate
JP2022023891A (ja) オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス
KR20180030964A (ko) 이브루티닙과 카복실산의 공결정체
TW201617319A (zh) （２ｓ，３ｓ）７－氟－２－（４－氟苯基）－３－（１－甲基－１ｈ－１，２，４－三唑－５－基）－４－側氧基－１，２，３，４－四氫喹啉－５－羧酸甲酯之共形成體鹽及其製備方法
US20110263671A1 (en) Novel salts of sunitinib
GB2558514A (en) Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
JP2018203717A (ja) 純粋なニロチニブ及びその塩の調製のための方法
JP6225998B2 (ja) インドリン化合物の製造方法
US10301282B2 (en) Polymorphic form X of nilotinib dihydrochloride hydrate
TW200538116A (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
WO2010027848A2 (en) Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof
TW200900392A (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
WO2010074090A1 (ja) ピリダジン－３（２ｈ）－オン化合物塩酸塩の結晶及びその製造方法
US20240140910A1 (en) Method for producing centanafadine
JP2011504890A (ja) （ｒ）−３−フルオロフェニル−３，４，５−トリフルオロベンジルカルバミン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステルの安定な結晶性塩
JP6871255B2 (ja) ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
CN113906016B (zh) 选择性组胺h3拮抗剂酸加成盐及其制备方法
JP2016535045A (ja) （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形
JP2013517235A (ja) インダゾール−３−カルボン酸及びｎ−（ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の調製方法
CN118184660A (zh) 一种苯并二氮杂䓬化合物的盐、盐的晶型、制备方法及用途
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
CN107973724A (zh) 一种新的沙丁胺醇药物盐-甲酸沙丁胺醇及其制备方法
HK1219484B (zh) 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法
WO2013095307A1 (en) New crystal salts of zofenopril, process for obtaining them and their use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09834891

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010544089

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009834891

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13142114

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE