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WO2010073706A1 - カルバペネム側鎖中間体の改良された製造方法 - Google Patents

カルバペネム側鎖中間体の改良された製造方法 Download PDF

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WO2010073706A1
WO2010073706A1 PCT/JP2009/007261 JP2009007261W WO2010073706A1 WO 2010073706 A1 WO2010073706 A1 WO 2010073706A1 JP 2009007261 W JP2009007261 W JP 2009007261W WO 2010073706 A1 WO2010073706 A1 WO 2010073706A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
compound
mmol
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/007261
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
揚野貴文
岡島基範
古賀照義
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Priority to CN2009801525729A priority Critical patent/CN102264744A/zh
Publication of WO2010073706A1 publication Critical patent/WO2010073706A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a carbapenem side chain. Specifically, the present invention relates to a method for producing an intermediate of a carbapenem side chain containing a pyrrolidino group.
  • Patent Document 1 anhydrous hydrogen sulfide gas, which is highly toxic, is used. Further, it is necessary to once isolate the intermediate thiocarboxylic acid. For this reason, there is a problem in manufacturing on an industrial scale from the viewpoint of safety and operability.
  • diisopropylethylamine and diphenylphosphine acid chloride are used as reagents for preparing a compound corresponding to compound (3a).
  • the compound (1) is synthesized with good results by using pyridine and methanesulfonyl chloride as reagents for methanesulfonylation of hydroxyl groups and using an aqueous sodium sulfide solution as a sulfide source.
  • a special reagent diphenylphosphinic acid chloride is used in order to improve the stability of the mixed acid anhydride corresponding to the compound (2a) to water.
  • diphenylphosphine acid chloride is not readily available and expensive.
  • THF used as a solvent, diisopropylethylamine and pyridine used as a base are also relatively expensive. Therefore, it is not satisfactory from the viewpoint of raw material availability and economy.
  • Non-Patent Document 2 it is suggested that isobutyl chlorocarbonate can be used in place of diphenylphosphine acid chloride, but relatively expensive pyridine is used for methanesulfonylation of a hydroxyl group. However, it was not satisfactory from the viewpoint of economy.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a substituted group.
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • the required stirring power per hit is 0.2 kW / m 3 or more, and the following formula (I): (Amount of metal sulfide aqueous solution added per second) / (total amount of metal sulfide aqueous solution added) (I) The metal sulfide aqueous solution is added while controlling so that the value of is 0.003 to 0.2, the following formula (1):
  • the present invention also provides the compound (1) obtained as described above and the following formula (6): NHR 3 R 4 (6) (Wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, substituted) Represents any of an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms and an optionally substituted heteroaryl group having 4 to 12 carbon atoms, and R 3 and R 4 are each bonded to A 4- to 8-membered optionally substituted cyclic amine compound may be formed together with the nitrogen atom, and the amine compound represented by the following formula (7): ):
  • the present invention provides the following formula (8) by deprotecting the protecting group P of the compound (7) obtained as described above with a deprotecting agent:
  • the compound (1) can be obtained in a high yield by a simple operation using an easily available and relatively inexpensive reagent and without isolating the intermediate thiocarboxylic acid. Can be manufactured.
  • Step (A) In this step, the following formula (4):
  • P represents an amino-protecting group. Specifically, it is described in Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 4th. Ed.), JOHN WILEY & SONS Publication (2006) Protecting groups can be used.
  • Examples of P include an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted alkenyloxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, and a substituted group.
  • Examples thereof include 13 to 16 alkyldiarylsilyl groups or triarylsilyl groups.
  • Preferred examples of the compound represented by compound (4) include optically active trans-4-hydroxy-L-proline in which an amino group is protected.
  • the compound (4) used as a raw material can be synthesized by a known method.
  • P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group
  • trans-4-hydroxy-L-proline is converted to 4-nitrobenzyl chlorocarbonate in the presence of a base. It can be prepared by reacting with.
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, and an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms. .
  • Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, isobutyl group, n -Pentyl group, 3-pentyl group, neopentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, 2-chloroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-nitroethyl group, benzyl group, 4-nitro Examples include benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-chlorobenzyl group and the like.
  • Examples of the optionally substituted alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms include allyl group and 2-butenyl group.
  • Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms include a phenyl group, a 4-methylphenyl group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-nitrophenyl group, and a 4-chlorophenyl group.
  • the amount of the chlorocarbonate (5) used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of the compound (4). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 2.0 mol or less, Preferably it is 1.5 mol or less.
  • trialkylamine examples include triethylamine, trimethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the trialkylamine is preferably triethylamine and / or trimethylamine.
  • the amount of trialkylamine used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of the compound (4). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 2.5 mol or less, Preferably it is 2.0 mol or less. However, it is preferable to use 1.0 mol or more and 1.5 mol or less with respect to 1 mol of chlorocarbonic acid ester from the viewpoint of economical aspect and suppression of impurity generation.
  • the reaction solvent a poorly water-soluble organic solvent is used.
  • the poorly water-soluble organic solvent means a solvent having a saturated solubility of water of 1 wt% or less with respect to the solvent at room temperature.
  • the poorly water-soluble organic solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and nitrobenzene, and n-hexane. And hydrocarbon solvents such as cyclohexane, and two or more of them may be used as necessary.
  • halogenated hydrocarbon solvents and aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, chlorobenzene, and nitrobenzene are particularly preferable from the viewpoint of suppressing yield reduction.
  • the amount of the solvent used is usually 5 to 50 as the weight ratio of the solvent to the compound (4), and preferably 15 to 40 from the viewpoint of suppressing the yield reduction.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 25 to 0 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 to ⁇ 5 ° C. from the viewpoint of suppressing the yield reduction.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited, but from the viewpoint of suppressing the formation of impurities, after mixing compound (4) and chlorocarbonate in a solvent, trialkylamine is added, or chlorocarbonate is dissolved in the solvent. It is preferable to add a mixture (solution, salt, etc.) of compound (4) and trialkylamine.
  • Examples of the sulfonic acid halide include methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride and the like. Among them, use of methanesulfonyl chloride and / or optionally substituted benzenesulfonyl chloride is preferable from the viewpoint of economy. .
  • the amount of the sulfonic acid halide used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of the compound (3). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 3.0 mol or less, Preferably it is 2.5 mol or less from a viewpoint of economical aspect and impurity production suppression.
  • trialkylamine examples include triethylamine, trimethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the trialkylamine is preferably triethylamine and / or trimethylamine.
  • pyridine or the like has been conventionally used as a base, and the present inventors have found that the target compound can be obtained in a high yield by using an inexpensive trialkylamine.
  • the amount of the trialkylamine used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of the compound (3). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 3.5 mol or less, Preferably it is 3.0 mol or less from an economical viewpoint and a viewpoint of impurity production suppression.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 25 to 0 ° C., preferably in the range of ⁇ 20 to ⁇ 5 ° C. from the viewpoint of suppressing the yield reduction.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited, and the trialkylamine may be added to the solution containing the compound (3) after mixing the sulfonic acid halide with the solution containing the compound (3). After mixing, the sulfonic acid halide may be added, or the sulfonic acid halide and the trialkylamine may be added simultaneously or alternately to the solution containing the compound (3).
  • the compound (2) obtained as described above can be used as it is in the next step without isolation.
  • the compound (3) may be the one obtained by the step (A) or the one obtained by other methods.
  • metal sulfide examples include sodium sulfide, lithium sulfide, potassium sulfide, calcium sulfide, and sodium hydrosulfide. Of these, sodium sulfide and sodium hydrosulfide are preferable from the viewpoints of availability and economy.
  • the metal sulfide may be an anhydride or a hydrate.
  • the amount of metal sulfide used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of compound (2). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 2.0 mol or less, Preferably it is 1.5 mol or less from a viewpoint of economical aspect and impurity production suppression.
  • the metal sulfide is used as an aqueous solution, and the concentration of the metal sulfide is preferably 10 to 50 wt%, more preferably 15 to 40 wt%. Since the compound (2) is unstable with respect to water, if the concentration of the metal sulfide is 10 wt% or less, the yield decreases, impurities increase, and the size of the reaction vessel used increases. Therefore, it is not preferable from the viewpoint of productivity. Further, if the concentration of the metal sulfide is 50 wt% or more from the viewpoint of the solubility of the metal sulfide, the metal sulfide is not easily dissolved in water, which is not preferable from the viewpoint of operability.
  • the temperature of the aqueous metal sulfide solution is not particularly limited, but is usually 0 to 50 ° C., and preferably 10 to 30 ° C. from the viewpoint of operability.
  • This metal sulfide aqueous solution needs to be quickly added to the reaction solution containing the compound (2).
  • the inventors have determined the addition rate of this aqueous metal sulfide solution by the following formula (I): (Amount of metal sulfide aqueous solution added per second) / (total amount of metal sulfide aqueous solution added) (I) It was found that the target compound can be obtained in good yield by adjusting the value of to 0.003 to 0.2. When this value is less than 0.003, that is, when the addition time is 5 minutes or more, the amount of impurities increases dramatically, resulting in a decrease in the yield of compound (1). This is considered to be because the compound (2) is easily decomposed by water. On the other hand, in order to make the value of the above formula (I) larger than 0.2, that is, to make the addition time shorter than 5 seconds, special equipment is required in industrial production, which is preferable from the viewpoint of industrial implementation. Absent.
  • the stirring power per unit volume for maintaining a good yield is 0.2 kW / m 3 or more, preferably 0.3 kW / m 3 or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but is usually 10 kW / m 3 or less.
  • the flow is usually given by the rotation of a stirring blade, but it is not always necessary to use the stirring blade as long as the flow is obtained. For example, a method by circulating liquid may be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 25 to 0 ° C. and preferably in the range of ⁇ 20 to ⁇ 5 ° C. from the viewpoint of suppressing the yield reduction when the addition of the metal sulfide aqueous solution is started. After adding the metal sulfide aqueous solution, the reaction temperature is quickly raised and the reaction is continued.
  • the reaction after adding the metal sulfide aqueous solution is usually carried out in the range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 10 to 60 ° C., and more preferably 20 to 50 ° C. from the viewpoint of suppressing impurity formation. It is.
  • the post-reaction time can be appropriately determined by tracking the progress of the reaction with HPLC or the like.
  • the compound (1) synthesized as described above is subjected to liquid separation, washing, drying, concentration, column chromatography, etc., if necessary, followed by crystallization to obtain crystals of the compound (1). You can also.
  • step (B) one obtained by the step (B) may be used, or one obtained by other methods may be used.
  • the compound represented by these can be manufactured.
  • R 3 and R 4 in the above formulas (6) and (7) are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted carbon number 2 to Or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms and an optionally substituted heteroaryl group having 4 to 12 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 may form a 4- to 8-membered optionally substituted cyclic amine compound together with the nitrogen atom to which each is bonded.
  • Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group.
  • Examples of the optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms include vinyl group, allyl group and 2-butenyl group.
  • Examples of the optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms include phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4 -A carboxyphenyl group etc. can be illustrated.
  • Examples of the optionally substituted heteroaryl group having 4 to 12 carbon atoms include a furyl group, a pyridyl group, a thienyl group, and a 5-carboxythienyl group.
  • Examples of the optionally substituted cyclic amine compound that forms a 4- to 8-membered ring with the nitrogen atoms bonded to each other include azetidine, pyrrolidine, piperidine, 4-methylpiperidine, 4-propylpiperidine and the like.
  • R 3 and R 4 are preferably a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted aryl group having 6 to 12 carbon atoms. Further, preferably as a combination of R 3 and R 4, R 3 and R 4 are methyl, or, R 3 is a hydrogen atom R 4 is 3-carboxyphenyl group.
  • the amine compound of compound (6) may be used in the reaction in the form of a mineral salt thereof or in the presence of a base.
  • a base used in the reaction in the presence of a base
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • sodium carbonate examples thereof include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, trialkylamines such as triethylamine and diisopropylamine, and pyridine compounds such as pyridine and lutidine.
  • the amount of the amine compound used is usually 1.0 mol or more, preferably 1.05 mol or more, relative to 1 mol of the compound (1). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 2.0 mol or less, Preferably it is 1.5 mol or less from a viewpoint of economical aspect and impurity production suppression.
  • reaction solvent examples include carboxylic acid solvents such as acetic acid and propionic acid, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile, and ether solvents such as THF and diethyl ether.
  • solvent examples include ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and water.
  • those 2 or more types can also be used as needed.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 5 to 50, preferably 15 to 40, as the weight ratio of the solvent to the compound (1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 70 ° C., preferably in the range of ⁇ 5 to 50 ° C. from the viewpoint of suppressing impurity formation and solubility of the amine compound.
  • the reaction time can be appropriately determined by tracking the progress of the reaction with HPLC or the like.
  • the 4-mercaptopyrrolidine derivative represented by the formula (1) or a mineral acid salt thereof can be produced.
  • R ⁇ 3 >, R ⁇ 4 > is the same as the above.
  • the deprotecting agent can be deprotected by the deprotecting method described in the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition.
  • the protecting group is a t-butyloxycarbonyl group, it can be deprotected by reacting with a protonic acid.
  • Examples of the protonic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and 4-toluenesulfonic acid, with hydrochloric acid being preferred.
  • the amount of protonic acid used is usually 1.0 mol or more per 1 mol of compound (1). Although an upper limit is not specifically limited, Usually, it is 5.0 mol or less, Preferably it is 3.0 mol or less from a viewpoint of impurity production suppression.
  • reaction solvent examples include carboxylic acid solvents such as acetic acid and propionic acid, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile, and ether solvents such as THF and diethyl ether.
  • solvent examples include ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and water.
  • those 2 or more types can also be used as needed.
  • the amount of the solvent used is usually in the range of 5 to 50, preferably 5 to 30, as the weight ratio of the solvent to the compound (1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 to 50 ° C., preferably from ⁇ 5 to 30 ° C. from the viewpoint of suppressing impurity formation.
  • the reaction time can be appropriately determined by tracking the progress of the reaction with HPLC or the like.
  • Example 1 A mixture of 666 mL of methylene chloride, 16.4 g (133.8 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 36.0 g (116.0 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group was mixed with triethylamine 15 at ⁇ 15 ° C. .3 g (0.151 mol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 15.3 g (133.6 mmol) of methanesulfonyl chloride and 14.1 g (139.3 mmol) of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Stir.
  • the power required for stirring per unit volume was set to 1.4 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance using sodium sulfide nonahydrate 33.4 g (139.1 mmol) and water 72 g was added for 30 seconds.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C. and separated, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water.
  • the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was 30.4 g (98.6 mmol, yield 85%).
  • Example 2 To a mixed solution of 300 mL of toluene, 4.5 g (36.7 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 10.0 g (32.2 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, triethylamine 4. After adding 2 g (41.5 mmol) and stirring at the same temperature for 1 hour, 4.9 g (42.8 mmol) of methanesulfonyl chloride and 4.5 g (44.5 mmol) of triethylamine were sequentially added and stirred at the same temperature for 1 hour. did.
  • the power required for stirring per unit volume was set to 1.0 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 30 seconds.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 30 seconds.
  • the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified by HPLC and found to be 6.7 g (21.7 mmol, yield 67%).
  • the power required for stirring per unit volume was set to 0.1 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • the reflux was immediately started, and the mixture was stirred for 2 hours while refluxing. Thereafter, the reaction solution was cooled to 25 ° C. and separated, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water.
  • the amount of compound (1) in the organic layer thus obtained was determined by HPLC and found to be 4.2 g (13.6 mmol, yield 43%).
  • the power required for stirring per unit volume was set to 0.01 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • the reflux was immediately started, and the mixture was stirred for 2 hours while refluxing. Thereafter, the reaction solution was cooled to 25 ° C. and separated, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water.
  • the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified by HPLC and found to be 3.0 g (9.7 mmol, yield 30%).
  • Example 3 A mixture of 185 mL of methylene chloride, 4.5 g (36.7 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 10.0 g (32.2 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group was mixed with triethylamine 4 at ⁇ 10 ° C. 0.2 g (41.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 4.9 g (42.8 mmol) of methanesulfonyl chloride and 4.5 g (44.5 mmol) of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Stir.
  • the power required for stirring per unit volume was set to 0.3 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared in advance with 9.3 g (38.7 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 20 g of water was added for 10 seconds.
  • the reflux was immediately started, and the mixture was stirred for 2 hours while refluxing. Thereafter, the reaction solution was cooled to 25 ° C. and separated, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water.
  • the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified by HPLC, and it was 8.0 g (25.9 mmol, yield 81%).
  • Example 4 To a mixed solution of 2220 mL of methylene chloride, 54.4 g (443.9 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 120 g (386.8 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 50.8 g of triethylamine at ⁇ 10 ° C. (502.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 70.8 g (618.1 mmol) of methanesulfonyl chloride and 64.4 g (636.4 mmol) of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. .
  • Example 5 To a mixture of 555 mL of methylene chloride, 14.4 g (117.5 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 30.0 g (96.7 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, triethylamine 12 was added at ⁇ 10 ° C. 0.8 g (126.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 12.7 g (110.9 mmol) of methanesulfonyl chloride and 11.9 g (117.6 mmol) of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Stir.
  • the power required for stirring per unit volume was set to 1.0 kW / m 3 , and a sodium sulfide aqueous solution prepared beforehand with 28.4 g (118.2 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 62 g of water was added for 2 minutes.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared beforehand with 28.4 g (118.2 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 62 g of water was added for 2 minutes.
  • the reflux was immediately started and stirred for 2 hours while refluxing.
  • the reaction solution was cooled to 25 ° C. and separated, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water.
  • the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified by HPLC. As a result, it was 25.1 g (81.4 mmol, yield 84%).
  • Example 6 To a mixed solution of 1200 mL of methylene chloride, 36.5 g (297.8 mmol) of isopropyl chlorocarbonate and 60.0 g (259.5 mmol) of the compound (4) in which P is a t-butyloxycarbonyl group, triethylamine 34. 2 g (338.0 mmol) was added over 1 hour, and after stirring at the same temperature for 30 minutes, 34.6 g (302.1 mmol) of methanesulfonyl chloride and 31.6 g (312.3 mmol) of triethylamine were sequentially added at the same temperature. For 20 minutes.
  • Example 7 To a mixed solution of 37 mL of methylene chloride, 1.4 g (11.4 mmol) of isobutyl chlorocarbonate, and 2.0 g (8.6 mmol) of compound (4) in which P is a t-butyloxycarbonyl group, triethylamine 1. 1 g (10.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, 1.1 g (9.6 mmol) of methanesulfonyl chloride and 1.1 g (10.9 mmol) of triethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. did.
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared with 2.5 g (10.4 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 4 g of water was added in 5 seconds (formula (I) 0.2), and then the temperature was quickly raised to room temperature and 4 hours. Stir. Thereafter, liquid separation was performed, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water. When the amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified, it was 1.6 g (7.0 mmol, yield 81%).
  • a sodium sulfide aqueous solution prepared with 2.5 g (10.4 mmol) of sodium sulfide nonahydrate and 15 g of water was added in 5 seconds, and then the temperature was quickly raised to room temperature and stirred for 4 hours. Thereafter, liquid separation was performed, and the obtained organic layer was washed successively with dilute hydrochloric acid, sodium bicarbonate water, and water. The amount of the compound (1) in the organic layer thus obtained was quantified by HPLC and found to be 0.79 g (3.4 mmol, yield 40%).
  • Example 9 To a mixed solution of 663 mL of methylene chloride, 16.3 g (133 mmol) of isopropyl chlorocarbonate, and 36 g (116 mmol) of the compound (4) in which P is a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 15.3 g (151 mmol) of triethylamine at ⁇ 15 ° C. After the addition and stirring at the same temperature for 1 hour, 15.3 g (133 mmol) of methanesulfonyl chloride and 14.1 g (140 mmol) of triethylamine were sequentially added, followed by stirring at the same temperature for 1 hour.
  • Example 10 80.1 g of methylene chloride solution of compound (1) in which P is 4-nitrobenzyloxycarbonyl group at 50 ° C. in 188.1 g of acetic acid solution containing 9.43 g of 3-aminobenzoic acid (content 25 wt%, 64.2 mmol) ) was added slowly, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. The reaction solution in the slurry was cooled and filtered to obtain white crystals. The obtained crystals were washed and dried to obtain 28.3 g (63.5 mmol, yield 99%) of compound (7).
  • Example 11 Similarly to the method described in Patent Publication 2002-504157, a methylene chloride solution of compound (1) in which P is a t-butyloxycarbonyl group in 104.4 g of an acetic acid solution containing 9.68 g of 3-aminobenzoic acid. After adding 4 g (content 8.6 wt%, 67.1 mmol), the mixture was stirred for 18 hours. After confirming the formation of the compound (7) in the organic layer by HPLC, 25.1 g of concentrated hydrochloric acid was added and stirred for 15 minutes. After confirming the formation of the compound (8) in the organic layer by HPLC, the amount of the compound (8) obtained by distilling off the solvent was 17.1 g (56.5 mmol, yield 84%).

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Abstract

　本願は、入手容易でかつ比較的安価な試剤を使用し、中間体であるチオカルボン 酸を単離することなく、簡便な操作でかつ高収率で、カルバペネム化合物の側鎖中間体として用いられるピロリジン誘導体を製造する方法を提供することを課題とする。この課題は、下記式（２）で表される化合物に、単位体積当たりの撹拌所要動力が０．２ｋＷ／ｍ３以上で、かつ、（一秒当たりの金属硫化物水溶液の添加量）÷（金属硫化物水溶液の全添加量）＝０．００３～０．２になるように制御しながら金属硫化物水溶液を添加して反応を行うことにより解決される。

Description

カルバペネム側鎖中間体の改良された製造方法
　本発明は、カルバペネム側鎖の製造方法に関する。詳細にはピロリジノ基を含むカルバペネム側鎖の中間体の製造方法に関する。
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｐはアミノ基の保護基を表す。）で表される化合物（本明細書において、「化合物（１）」とする場合がある。他の化合物についても同様である。）は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に用いられる。
　従来、化合物（１）の製造方法としては、例えば、以下の方法が知られている。
　１）下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｐは前記に同じ。）で表される化合物を、塩化メチレン中でトリエチルアミン存在下にクロロ炭酸イソプロピルと反応させて、下記式（３ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｐは前記に同じ。Ｒはイソプロピル基を表す。）で表される化合物とする。その後、当該化合物（３ａ）を、トリエチルアミン存在下に塩化メタンスルホニルと反応させて、下記式（２ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、ＰおよびＲは前記に同じ。Ｒ’はメチル基を表す。）で表される化合物とする。更に、化合物（２ａ）にトリエチルアミン存在下に硫化水素ガスを過剰に反応させて得られるチオカルボン酸化合物を一旦単離し、その後、塩化メチレン中でトリエチルアミン存在下に還流することで化合物（１）を合成する（特許文献１、非特許文献１）。
　２）化合物（４）を、ＴＨＦ中でジイソプロピルエチルアミン存在下にジフェニルホスフィン酸塩化物と反応させて、上記化合物（３ａ）に相当する化合物とする。その後、当該化合物を、ピリジン存在下に塩化メタンスルホニルと反応させて、上記化合物（２ａ）に相当する化合物とする。更に、当該化合物を硫化ナトリウム水溶液と反応させて、化合物（１）を合成する（特許文献２、非特許文献２）。
特開平５－１８６４７６号公報 ＷＯ９７／０６１５４
Heterocycles, pp147-159, 1995 Tetrahedron Letters, Vol.37(7), pp2919-2922, 1996
　特許文献１および非特許文献１に記載の方法では、毒性が強い無水の硫化水素ガスを使用している。また、中間体であるチオカルボン酸を一旦単離する必要がある。このため、安全性や操作性の観点から工業規模での製造には問題がある。
　また、特許文献２および非特許文献２に記載の方法では、ジイソプロピルエチルアミンとジフェニルホスフィン酸塩化物を化合物（３ａ）に相当する化合物調製の試剤として使用している。また、ピリジンと塩化メタンスルホニルを水酸基のメタンスルホニル化の試剤として使用し、硫化ナトリウム水溶液を硫化物源として使用することで、良好な成績で化合物（１）を合成している。この方法においては、化合物（２ａ）に相当する混合酸無水物の、水に対する安定性を向上させるために、特殊な試剤であるジフェニルホスフィン酸塩化物を使用している。しかし、ジフェニルホスフィン酸塩化物は入手が容易ではなく、また、高価である。さらに、溶媒に使用しているＴＨＦや塩基として使用しているジイソプロピルエチルアミンやピリジンも比較的高価である。従って、原料の入手安定性や経済性の観点から満足できるものではない。
　さらに、非特許文献２に記載の方法では、ジフェニルホスフィン酸塩化物に代えてクロロ炭酸イソブチルも使用可能であることが示唆されているが、水酸基のメタンスルホニル化には比較的高価なピリジンを用いており、経済性の観点から満足できるものではなかった。
　上記課題を鑑み、本発明者らは、化合物（１）を簡便な操作で、かつ入手容易な原料を使用し、収率良く製造する方法について鋭意検討し、本願発明を完成させるに至った。
　即ち、本願発明は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｐは、アミノ基の保護基を表す。Ｒ１は置換されていてもよい炭素数１～７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～６のアルケニル基、または置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基を表す。Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す。）で表される化合物に、単位体積当たりの撹拌所要動力が０．２ｋＷ／ｍ３以上で、かつ下記式（Ｉ）：
（一秒当たりの金属硫化物水溶液の添加量）÷（金属硫化物水溶液の全添加量）・・・（Ｉ）
の値が０．００３～０．２になるように制御しながら金属硫化物水溶液を添加することを特徴とする下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｐは前記に同じ。）で表されるピロリジン誘導体の製造方法に関する。
　また、本願発明は、上記のようにして得られた化合物（１）と、下記式（６）：
ＮＨＲ３Ｒ４　（６）
（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立しており、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２～６のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基、および置換されていてもよい炭素数４～１２のヘテロアリール基のいずれかを表す。また、Ｒ３及びＲ４は、それぞれが結合している窒素原子と共に、４～８員環の置換されていてもよい環状アミン化合物を形成していてもよい。）で表されるアミン化合物またはそれらの鉱酸塩とを反応させる、下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ＰおよびＲ3、Ｒ4は前記に同じ。）で表される４－メルカプトピロリジン誘導体を製造する方法に関する。
　更に本願発明は、上記のようにして得られた化合物（７）の保護基Ｐを脱保護剤で脱保護することにより、下記式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ3、Ｒ4は前記に同じ。）で表される４－メルカプトピロリジン誘導体またはそれらの鉱酸塩を製造する方法に関する。
　本発明にかかる方法によれば、入手容易でかつ比較的安価な試剤を使用し、また、中間体であるチオカルボン酸を単離することなく、簡便な操作によって、高い収率で化合物（１）を製造することができる。
　以下、本発明について、各工程について詳細に説明する。
　工程（Ａ）
　本工程においては、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される化合物と下記式（５）：
　ＣｌＣＯＯＲ１　　　（５）
で表されるクロロ炭酸エステルを、水難溶性有機溶媒中、トリアルキルアミン存在下に反応させることにより、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物を合成する。
　Ｐはアミノ基の保護基を表す。具体的には、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第４版（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 4th. Ed.）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILEY&SONS）出版（２００６年）に記載されている保護基を使用することができる。
　Ｐとしては、例えば置換されていてもよい炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい炭素数２～６のアルケニルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよい炭素数３～９のトリアルキルシリル基、置換されていてもよい炭素数８～１２のジアルキルアリールシリル基、置換されていてもよい炭素数１３～１６のアルキルジアリールシリル基、またはトリアリールシリル基などがあげられる。
　好ましくは、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基であり、さらに好ましくは４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基であり、最も好ましくはｔ－ブチルオキシカルボニル基である。
　化合物（４）で表される化合物としては、アミノ基を保護された光学活性なトランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンが好ましく挙げられる。
　本発明で、原料として用いる化合物（４）は公知の方法で合成可能である。Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である場合は、例えば、特開平４－２１７６６１号公報に記載の方法に従い、トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを塩基の存在下にクロロ炭酸４－ニトロベンジルと反応させて調製することができる。
　Ｒ１は、置換されていてもよい炭素数１～７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～６のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基である。
　置換されていてもよい炭素数１～７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、３－ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロヘキシル基、２－クロロエチル基、２－シアノエチル基、２－メトキシエチル基、２－ニトロエチル基、ベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－メトキシベンジル基、４－クロロベンジル基などが例示できる。
　置換されていてもよい炭素数３～６のアルケニル基としては、アリル基、２－ブテニル基などが例示できる。
　置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基としては、フェニル基、４－メチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、４－クロロフェニル基などが例示できる。
　クロロ炭酸エステル（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常２．０モル以下であり、好ましくは１．５モル以下である。
　トリアルキルアミンとしては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。トリアルキルアミンとして好ましくは、トリエチルアミンおよび／またはトリメチルアミンである。
　トリアルキルアミンの使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定するものではないが、通常２．５モル以下であり、好ましくは２．０モル以下である。ただし、クロロ炭酸エステル１モルに対して１．０モル以上、１．５モル以下用いるのが経済面及び不純物生成抑制の観点から好ましい。
　反応溶媒としては、水難溶性有機溶媒を使用する。ここで、水難溶性有機溶媒とは、常温での溶媒に対する水の飽和溶解度が１ｗｔ％以下の溶媒を意味する。
　水難溶性有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒が挙げられ、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。中でも、ハロゲン化炭化水素系溶媒や芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンが収率低下抑制の観点から特に好ましい。
　溶媒の使用量は、化合物（４）に対する溶媒の重量比率として、通常５～５０、収率低下抑制の観点から好ましくは１５～４０の範囲である。
　反応温度は、通常－２５～０℃、収率低下抑制の観点から好ましくは－２０～－５℃の範囲である。
　試剤の添加順は、特に制限されないが、不純物生成抑制の観点から、化合物（４）およびクロロ炭酸エステルを溶媒中で混合した後にトリアルキルアミンを加えるか、または、クロロ炭酸エステルを溶媒に溶解した中に化合物（４）とトリアルキルアミンの混合物（溶液、塩など）を添加するのが好ましい。
　上記のようにして得られた化合物（３）は、単離することなく、そのまま次の工程に用いることができる。
　工程（Ｂ）
　次に、化合物（３）をトリアルキルアミンの存在下にスルホン酸のハロゲン化物と反応させて、水酸基がスルホニル化された、混合酸無水物である下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される化合物を得る工程について説明する。
　一般式（２）中、Ｐ、Ｒ1およびＲ２は前記に同じである。
　スルホン酸のハロゲン化物としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニルなどが挙げられ、中でも塩化メタンスルホニルおよび／または置換されていてもよい塩化ベンゼンスルホニルの使用が経済性の観点から好ましい。
　スルホン酸のハロゲン化物の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常３．０モル以下であり、経済面及び不純物生成抑制の観点から好ましくは２．５モル以下である。
　トリアルキルアミンとしては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。トリアルキルアミンとして好ましくは、トリエチルアミンおよび／またはトリメチルアミンである。なお、本反応においては、従来、塩基としてピリジン等が用いられていたところ、本発明者らは、安価なトリアルキルアミンを用いることにより、収率よく目的化合物が得られることを見出した。
　トリアルキルアミンの使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定するものではないが、通常３．５モル以下であり、経済面及び不純物生成抑制の観点から好ましくは３．０モル以下である。
　反応温度は、通常－２５～０℃、収率低下抑制の観点から好ましくは－２０～－５℃の範囲である。
　試剤の添加順は、特に問うものではなく、化合物（３）を含む溶液にスルホン酸のハロゲン化物を混合した後にトリアルキルアミンを加えてもよく、化合物（３）を含む溶液にトリアルキルアミンを混合した後、スルホン酸のハロゲン化物を加えてもよく、化合物（３）を含む溶液にスルホン酸のハロゲン化物とトリアルキルアミンを同時または交互に加えてもよい。
　上記のようにして得られた化合物（２）は、単離することなく、そのまま次の工程に用いることができる。
　なお、本工程においては、化合物（３）として、工程（Ａ）によって得られたものを用いても、その他の方法によって得られたものを用いてもよい。
　工程（Ｃ）
　次に、化合物（２）と金属硫化物水溶液と反応させて、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物を得る工程について説明する。
　一般式（１）中、Ｐは前記に同じである。
　金属硫化物としては、例えば、硫化ナトリウム、硫化リチウム、硫化カリウム、硫化カルシウム、水硫化ナトリウムなどがあげられる。中でも、入手性、経済性の観点から硫化ナトリウム、水硫化ナトリウムが好ましい。また、金属硫化物は、無水物でも、水和物でもよい。
　金属硫化物の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常２．０モル以下であり、経済面及び不純物生成抑制の観点から好ましくは１．５モル以下である。
　金属硫化物は水溶液として用いられるが、金属硫化物の濃度は、好ましくは１０～５０ｗｔ％、更に好ましくは１５～４０ｗｔ％である。化合物（２）は水に対して不安定であるため、金属硫化物の濃度が１０ｗｔ％以下であると、収率が低下し、不純物が増加するばかりか、使用する反応容器のサイズが大きくなるため、生産性の面からも好ましくない。また、金属硫化物の溶解度の観点から金属硫化物の濃度が５０ｗｔ％以上であると、金属硫化物が水に十分に溶解しにくくなり、操作性の面から好ましくない。金属硫化物水溶液の温度は、特に制限されないが、通常は０～５０℃であり、操作性の観点から好ましくは１０～３０℃である。
　この金属硫化物水溶液は、化合物（２）を含む反応溶液中に速やかに添加される必要がある。本発明者らは、この金属硫化物水溶液の添加速度を、下記式（Ｉ）
（一秒当たりの金属硫化物水溶液の添加量）÷（金属硫化物水溶液の全添加量）・・・（Ｉ）
の値が０．００３～０．２となるようにすることにより、目的化合物が収率よく得られることを見出した。この値が０．００３未満、すなわち添加時間が５分以上になると不純物量が劇的に増加し、化合物（１）の収率低下を招く。これは、化合物（２）が水によって分解されやすくなるためであると考えられる。一方、上記式（Ｉ）の値が０．２より大きくなるようにする、すなわち添加時間を５秒より小さくするには、工業生産において特殊な設備が必要になり、工業的実施の点から好ましくない。
　また、本発明者らは、金属硫化物水溶液と化合物（２）を含有する溶液を反応させる際には、強い流動下で行うことにより、収率よく目的化合物が得られることを見出した。反応液の流動が悪いと、化合物（１）の収率が著しく低下し、不純物量が増加するため好ましくない。良好な収率を保つ為の単位体積あたりの撹拌所要動力として、０．２ｋＷ／ｍ３以上、好ましくは０．３ｋＷ／ｍ３以上である。上限は特に制限されないが、通常は１０ｋＷ／ｍ３以下である。また、上記流動は通常、撹拌翼の回転により与えられるが、上記流動が得られれば必ずしも撹拌翼を用いる必要はなく、例えば、液の循環による方法を利用しても良い。
　反応温度は、金属硫化物水溶液を添加開始する時点では、通常－２５～０℃、収率低下抑制の観点から好ましくは－２０～－５℃の範囲である。金属硫化物水溶液を添加した後は、速やかに反応温度を上昇させ、引き続き反応を行う。
　金属硫化物水溶液を添加した後の反応は、通常０℃から溶媒の沸点までの範囲で行われるが、好ましくは１０～６０℃であり、不純物生成の抑制の観点から更に好ましくは２０～５０℃である。後反応時間は、反応の進行をＨＰＬＣ等で追跡することで適宜判断することができる。
　上記のようにして合成された化合物（１）は、必要に応じ分液、洗浄、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどを行った後に、晶析を行い、化合物（１）の結晶を取得することもできる。
　なお、本工程においては、化合物（２）としては、工程（Ｂ）によって得られたものを用いても、その他の方法によって得られたものを用いてもよい。
　工程（Ｄ）
　また、上記のようにして取得した化合物（１）を下記式（６）：
ＮＨＲ３Ｒ４　　　（６）
で表されるアミン化合物と反応させることにより下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物を製造することができる。
　上記式（６）、（７）のＲ３及びＲ４はそれぞれ独立しており、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２～６のアルケニル基、置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基、および置換されていてもよい炭素数４～１２のヘテロアリール基のいずれかを表す。また、Ｒ３及びＲ４は、それぞれが結合している窒素原子と共に、４～８員環の置換されていてもよい環状アミン化合物を形成していてもよい。
　置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基などが例示できる。置換されていてもよい炭素数２～６のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、２－ブテニル基などが例示できる。置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基としては、フェニル基、４－メチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、４－クロロフェニル基、３－カルボキシフェニル基、４－カルボキシフェニル基などが例示できる。置換されていてもよい炭素数４～１２のヘテロアリール基としては、フリル基、ピリジル基、チエニル基、５－カルボキシチエニル基などが例示できる。また、互いに結合する窒素原子と共に４～８員環を形成する置換されていてもよい環状アミン化合物としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、４－メチルピペリジン、４－プロピルピペリジンなどが例示できる。
　これらのうち、Ｒ３、Ｒ４としては、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、または置換されていてもよい６～１２のアリール基であるのが好ましい。また、Ｒ３及びＲ４の組み合わせとして好ましくは、Ｒ３及びＲ４がメチル基、または、Ｒ３が水素原子でありＲ４が３－カルボキシフェニル基である。
　化合物（６）のアミン化合物は、それらの鉱酸塩の状態で、あるいは塩基の存在下で反応に用いてもよい。塩基の存在下で反応を行う際に使用される塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物が挙げられる。
　アミン化合物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１．０モル以上、好ましくは１．０５モル以上である。上限は特に限定されないが、通常２．０モル以下であり、経済面及び不純物生成抑制の観点から好ましくは１．５モル以下である。
　反応溶媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸系溶媒、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの二トリル系溶媒、ＴＨＦやジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、水が挙げられる。また、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。
　溶媒の使用量は、化合物（１）に対する溶媒の重量比率として、通常５～５０、好ましくは１５～４０の範囲である。
　反応温度は、通常－１０～７０℃、不純物生成抑制やアミン化合物の溶解性の観点から好ましくは－５～５０℃の範囲である。
　反応時間は、反応の進行をＨＰＬＣ等で追跡することで適宜判断することができる。
　上記のようにして合成された化合物（７）は、必要に応じ分液、洗浄、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどを行なった後に、一般的な方法により晶析を行い、化合物（７）の結晶を取得することもできる。
　工程（Ｅ）
　上記のようにして取得した化合物（７）は、保護基Ｐを脱保護剤で脱保護することにより、下記式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される４－メルカプトピロリジン誘導体、またはそれらの鉱酸塩を製造することができる。
　前記式（８）中、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じである。
　脱保護剤としては、具体的には上述したプロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第４版に記載の脱保護方法により脱保護することができる。
　特に保護基がｔ－ブチルオキシカルボニル基である場合、プロトン酸と反応させることにより脱保護できる。
　プロトン酸としては、例えば塩酸や臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。
　プロトン酸の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常、１．０モル以上である。上限は特に限定されないが、通常５．０モル以下であり、不純物生成抑制の観点から好ましくは３．０モル以下である。
　反応溶媒としては、例えば酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸系溶媒、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの二トリル系溶媒、ＴＨＦやジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、水が挙げられる。また、必要に応じてそれらの２種以上を用いることもできる。
　溶媒の使用量は、化合物（１）に対する溶媒の重量比率として、通常５～５０、好ましくは５～３０の範囲である。
　反応温度は、通常－１０～５０℃、不純物生成抑制の観点から好ましくは－５～３０℃の範囲である。
　反応時間は、反応の進行をＨＰＬＣ等で追跡することで適宜判断することができる。
　上記のようにして合成された化合物（８）は、必要に応じ分液、洗浄、乾燥、濃縮、カラムクロマトグラフィーなどを行なった後に、一般的な方法により晶析を行い、化合物（８）の結晶を取得することもできる。
　以下に実施例および比較例を記載することにより、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、以下の実施例、比較例において、分析は以下のＨＰＬＣ分析条件を用いて行った。
　［ＨＰＬＣ分析条件］
機種　：（株）島津製作所製　ＬＣ－１０Ａシリーズ
カラム：ナカライテスク製ＯＤＳカラム
　　　　Ｃｏｓｍｏｓｉｌ　５Ｃ１８　ＡＲ－ＩＩ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
溶離液：アセトニトリル／燐酸緩衝液（ｐＨ３．０）＝４０／６０（ｖ／ｖ）
流速　：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出　：２７４ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度　：４０℃
　（実施例１）
　塩化メチレン６６６ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル１６．４ｇ（１３３．８ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）３６．０ｇ（１１６.０ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン１５．３ｇ（０．１５１ｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１５．３ｇ（１３３．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１４．１ｇ（１３９.３ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を１．４ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物３３．４ｇ（１３９．１ｍｍｏｌ）と水７２ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を３０秒（式（Ｉ）＝０．０３３）で添加後、２時間還流した。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量は３０．４ｇ（９８．６ｍｍｏｌ、収率８５％）であった。洗浄後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１容量比）にて精製して化合物（１）を固体として得た。
　取得した固体の１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１－２．２７（２Ｈ，ｍ），３．６７－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８５－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．６２－４．７０（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）となり、ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１４７～１５９頁、１９９５年に記載のものと一致した。
　（実施例２）
　トルエン３００ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル４．５ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）１０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン４．２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル４．９ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を１．０ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物９．３ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）と水２０ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を３０秒（式（Ｉ）＝０．０３３）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ６．７ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、収率６７％）であった。
　（比較例１）
　塩化メチレン１８５ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル４．５ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）１０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン４．２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル４．９ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を０．１ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物９．３ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）と水２０ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を１０秒（式（Ｉ）＝０．１）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ４．２ｇ（１３．６ｍｍｏｌ、収率４３％）であった。
　（比較例２）
　塩化メチレン１８５ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル４．５ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）１０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン４．２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル４．９ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を０．０１ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物９．３ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）と水２０ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を１０秒（式（Ｉ）＝０．１）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ３．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ、収率３０％）であった。
　（実施例３）
　塩化メチレン１８５ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル４．５ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）１０．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の混合液に、－１０℃でトリエチルアミン４．２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル４．９ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．５ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を０．３ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物９．３ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）と水２０ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を１０秒（式（Ｉ）＝０．１）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、８．０ｇ（２５．９ｍｍｏｌ、収率８１％）であった。
　（実施例４）
　塩化メチレン２２２０ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル５４．４ｇ（４４３．９ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）１２０ｇ（３８６．８ｍｍｏｌ）の混合液に、－１０℃でトリエチルアミン５０．８ｇ（５０２．０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル７０．８ｇ（６１８．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン６４．４ｇ（６３６．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を０．７ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物１１２ｇ（４６６．３ｍｍｏｌ）と水２４０ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を３０秒（式（Ｉ）＝０．０３３）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、１００．１ｇ（３２４．７ｍｍｏｌ、収率８４％）であった。
　（実施例５）
　塩化メチレン５５５ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル１４．４ｇ（１１７．５ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）３０．０ｇ（９６．７ｍｍｏｌ）の混合液に、－１０℃でトリエチルアミン１２．８ｇ（１２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１２．７ｇ（１１０．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１．９ｇ（１１７．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を１．０ｋＷ／ｍ3に設定し、硫化ナトリウム九水和物２８．４ｇ（１１８．２ｍｍｏｌ）と水６２ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を２分（式（Ｉ）＝０．００８）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、２５．１ｇ（８１．４ｍｍｏｌ、収率８４％）であった。
　（比較例３）
　塩化メチレン５５５ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル１４．４ｇ（１１７．５ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）３０．０ｇ（９６．７ｍｍｏｌ）の混合液に、－１０℃でトリエチルアミン１２．８ｇ（１２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１２．７ｇ（１１０．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１１．９ｇ（１１７．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を１．０ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物２８．４ｇ（１１８．２ｍｍｏｌ）と水６２ｇで予め調製しておいた硫化ナトリウム水溶液を１５分（式（Ｉ）＝０．００１）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、１５．５ｇ（５０．３ｍｍｏｌ、収率５２％）であった。
　（実施例６）
　塩化メチレン１２００ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル３６．５ｇ（２９７．８ｍｍｏｌ）、Ｐがｔ－ブチルオキシカルボニル基である化合物（４）６０．０ｇ（２５９．５ｍｍｏｌ）の混合液に、－２０℃でトリエチルアミン３４．２ｇ（３３８．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加し、同温度で３０分撹拌後、塩化メタンスルホニル３４．６ｇ（３０２．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン３１．６ｇ（３１２．３ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で２０分撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を０．４ｋＷ／ｍ３に設定し、硫化ナトリウム九水和物６８．７ｇ（２８６．０ｍｍｏｌ）と水１０９．３ｇで調製した硫化ナトリウム水溶液を６０秒（式（Ｉ）＝０．０１７）で添加後、速やかに室温まで昇温し、４時間撹拌した。その後、分液して、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量を定量したところ、４９．２ｇ（２１４．６ｍｍｏｌ、収率８３％）であった。
　（実施例７）
　塩化メチレン３７ｍＬ、クロロ炭酸イソブチル１．４ｇ（１１.４ｍｍｏｌ）、Ｐがｔ－ブチルオキシカルボニル基である化合物（４）２．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン１．１ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１．１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．１ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。硫化ナトリウム九水和物２．５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）と水４ｇで調製した硫化ナトリウム水溶液を５秒（式（Ｉ）＝０．２）で添加後、速やかに室温まで昇温し、４時間撹拌した。その後、分液して、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量を定量したところ、１．６ｇ（７．０ｍｍｏｌ、収率８１％）であった。
　（比較例４）
　塩化メチレン４０ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル１．１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）、Ｐがｔ－ブチルオキシカルボニル基である化合物（４）２．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン１．８８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１．１ｇ（９．６ｍｍｏｌ）とピリジン０．７ｇ（８．８ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌した。硫化ナトリウム九水和物２．５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）と水１５ｇで調製した硫化ナトリウム水溶液を５秒で添加後、速やかに室温まで昇温し、４時間撹拌した。その後、分液して、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、０．７９ｇ（３．４ｍｍｏｌ、収率４０％）であった。
　（実施例８）
　Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（１）３０．０ｇ（９７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０２ｍＬ溶液に、氷冷下、５０ｗｔ％ジメチルアミン水溶液１０．５ｇ（１１６．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌後、希塩酸で洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（７）の量をＨＰＬＣで定量したところ、３３．８ｇ（９５．６ｍｍｏｌ、収率９８％）であった。その後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１容量比）にて精製して化合物（７）を固体として得た。
　取得した固体の１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、δ１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）であった。
（実施例９）
　塩化メチレン６６３ｍＬ、クロロ炭酸イソプロピル１６．３ｇ（１３３ｍｍｏｌ）、Ｐが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（４）３６ｇ（１１６ｍｍｏｌ）の混合液に、－１５℃でトリエチルアミン１５．３ｇ（１５１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で１時間撹拌後、塩化メタンスルホニル１５．３ｇ（１３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１４．１ｇ（１４０ｍｍｏｌ）を順次添加し、同温度で１時間撹拌した。その後、単位体積当たりの撹拌所要動力を３．５ｋＷ／ｍ３に設定し、水硫化ナトリウムｎ水和物１０．９ｇ（１４０ｍｍｏｌ）と水３６．３ｇで予め調製しておいた水硫化ナトリウム水溶液を１０秒（式（Ｉ）＝０．１）で添加後、速やかに還流を開始し、還流しながら２時間撹拌を行った。その後、反応液を２５℃に冷却し、分液した後、取得した有機層を希塩酸、重曹水、水にて順次洗浄した。このようにして取得した有機層中の化合物（１）の量をＨＰＬＣで定量したところ、３２．７ｇ（１０６ｍｍｏｌ、収率９１％）であった。
　（実施例１０）
　３－アミノ安息香酸９．４３ｇを含む酢酸溶液１８８．１ｇ中に５０℃でＰが４－ニトロベンジルオキシカルボニル基である化合物（１）の塩化メチレン溶液８０．１ｇ（含量２５ｗｔ％、６４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加後、同温度で１時間撹拌した。スラリーの反応液を冷却・濾過し、白色結晶を取得した。得られた結晶を洗浄、乾燥し化合物（７）を２８．３ｇ（６３．５ｍｍｏｌ、収率９９％）得た。
　取得した結晶の１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）は、δ１．８５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），７．８２（８Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）であった。
　（実施例１１）
　特許公表２００２－５０４１５７に記載の方法と同様に、３－アミノ安息香酸９．６８ｇを含む酢酸溶液１０４．４ｇ中にＰがｔ－ブチルオキシカルボニル基である化合物（１）の塩化メチレン溶液１７８．４ｇ（含量８．６ｗｔ％、６７．１ｍｍｏｌ）を添加後、１８時間撹拌した。ＨＰＬＣにて有機層中の化合物（７）の生成を確認後、濃塩酸を２５．１ｇ添加し、１５分撹拌した。ＨＰＬＣにて有機層中の化合物（８）の生成を確認後、溶媒留去して得られた化合物（８）の量は、１７．１ｇ（５６．５ｍｍｏｌ、収率８４％）であった。

Claims (18)

  1. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｐは、アミノ基の保護基を表す。Ｒ１は置換されていてもよい炭素数１～７のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３～６のアルケニル基、または置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基を表す。Ｒ2は置換されていてもよいアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す。）で表される化合物に、単位体積当たりの撹拌所要動力が０．２ｋＷ／ｍ３以上で、かつ下記式（Ｉ）：
    （一秒当たりの金属硫化物水溶液の添加量）÷（金属硫化物水溶液の全添加量）・・・（Ｉ）
    の値が０．００３～０．２になるように制御しながら金属硫化物水溶液を添加することを特徴とする下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、Ｐは前記に同じ。）で表されるピロリジン誘導体の製造方法。
  2. 　前記式（２）で表される化合物が、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、ＰおよびＲ１は前記に同じ。）で表される化合物とスルホン酸のハロゲン化物を、ピリジン非存在下でかつトリアルキルアミン存在下に反応させて得られたものである請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記式（３）で表される化合物が、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｐは前記に同じ。）で表される化合物と下記式（５）：
    　ＣｌＣＯＯＲ１　　　（５）
    （式中、Ｒ１は前記に同じ）で表されるクロロ炭酸エステルを、水難溶性有機溶媒中、トリアルキルアミン存在下に反応させて得られたものである請求項２に記載の製造方法。
  4. 　トリアルキルアミンが、トリエチルアミンおよび／またはトリメチルアミンである請求項２または３に記載の製造方法。
  5. 　スルホン酸のハロゲン化物が、塩化メタンスルホニルおよび／または置換されていてもよい塩化ベンゼンスルホニルである請求項２～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　前記式（４）で表される化合物が、アミノ基を保護された光学活性なトランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンである請求項３～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　金属硫化物が硫化ナトリウムである請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　硫化ナトリウム水溶液の濃度が１０～５０ｗｔ％である請求項７に記載の製造方法。
  9. 　金属硫化物が水硫化ナトリウムである請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
  10. 　水硫化ナトリウム水溶液の濃度が１０～５０ｗｔ％である請求項９に記載の製造方法。
  11. 　請求項１～１０のいずれかに記載の方法で製造した化合物（１）と、下記式（６）：
    ＮＨＲ３Ｒ４　　　（６）
    （式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立しており、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数２～６のアルケニル基、および置換されていてもよい炭素数６～１２のアリール基、置換されていてもよい炭素数４～１２のヘテロアリール基のいずれかを表す。また、Ｒ３及びＲ４は、それぞれが結合している窒素原子と共に、４～８員環の置換されていてもよい環状アミン化合物を形成していてもよい。）で表されるアミン化合物またはそれらの鉱酸塩とを反応させることを特徴とする、下記式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、ＰおよびＲ３、Ｒ４は前記に同じ。）で表される４－メルカプトピロリジン誘導体の製造方法。
  12. 　請求項１１に記載の方法で製造した化合物（７）を脱保護剤と反応させ、４－メルカプトピロリジン誘導体の保護基Ｐを脱保護することを特徴とする、下記式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じ。）で表される４－メルカプトピロリジン誘導体またはその塩の製造方法。
  13. 　Ｐが、４－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔ－ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、およびアリルオキシカルボニル基のいずれか１種である請求項１～１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 　Ｐが、ｔ－ブチルオキシカルボニル基である請求項１３に記載の製造方法。
  15. 　脱保護剤がプロトン酸である請求項１２～１４のいずれかに記載の製造方法。
  16. 　プロトン酸が塩酸である請求項１５に記載の製造方法。
  17. 　Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立しており、水素原子、置換されていてもよい炭素数１～６のアルキル基、または置換されていてもよい６～１２のアリール基のいずれかである請求項１１～１６のいずれかに記載の製造方法。
  18. 　Ｒ３及びＲ４がメチル基、またはＲ３が水素原子でありＲ４が３－カルボキシフェニル基である請求項１７に記載の製造方法。
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