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WO2010071117A1 - （ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法 - Google Patents

（ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法 Download PDF

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WO2010071117A1
WO2010071117A1 PCT/JP2009/070853 JP2009070853W WO2010071117A1 WO 2010071117 A1 WO2010071117 A1 WO 2010071117A1 JP 2009070853 W JP2009070853 W JP 2009070853W WO 2010071117 A1 WO2010071117 A1 WO 2010071117A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
tetrahydroisoquinoline
anion
salt
optically active
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/070853
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
耕平 森
章 西山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
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Publication of WO2010071117A1 publication Critical patent/WO2010071117A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline useful as a pharmaceutical intermediate.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently and inexpensively producing (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline having high optical purity.
  • the process for producing (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline with improved optical purity comprises (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro.
  • the following formula (1) containing isoquinoline as an impurity A salt is formed from (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline represented by the following formula and a non-optically active acid, followed by crystallization to give the following formula (2a):
  • a n ⁇ represents a non-optically active carboxylate anion, a non-optically active sulfonate anion, a non-optically active phosphonate anion, a chloride anion (Cl ⁇ ), a bromide anion (Br ⁇ ), a nitrate anion.
  • the n is preferably 1.
  • the non-optically active acid is preferably acetic acid or p-toluenesulfonic acid.
  • (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline represented by the formula (especially containing (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline as an impurity ( S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), which is represented by the following formula (3):
  • a salt is precipitated from racemic 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and L-tartaric acid represented by formula (I), and the resulting mother liquor is treated with a base.
  • the present invention provides the following formula (2b):
  • B ⁇ represents a non-optically active carboxylate anion or a non-optically active sulfonate anion.
  • S -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro Also related to isoquinoline salts.
  • B - is acetate anion, such as p- toluenesulfonate anion are preferred.
  • Example 1 is an X-ray powder analysis spectrum of (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / acetate obtained in Example 7.
  • FIG. The vertical axis represents the X-ray intensity (cps), and the horizontal axis represents the diffraction angle (2 ⁇ ).
  • S-form material (S) -1-phenyl-1,2,3 containing (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, which is a starting material of the present invention, as an impurity , 4-Tetrahydroisoquinoline (hereinafter sometimes referred to as “S-form material”) will be described.
  • S-form material examples include (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, A mixture in which (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is in excess of (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline can be used.
  • optical purity of (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in the S-form raw material is, for example, 60 to 90% e. e. Degree, preferably 70-90% e.e. e. Degree, more preferably 80-85% e.e. e. Degree.
  • the method for producing or obtaining the S-form material is not particularly limited.
  • 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline is hydrogenated in the presence of an optically active ruthenium catalyst.
  • the method of making it According to this method, about 60-90% e. e. (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline can be obtained.
  • racemic raw material A racemic 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as “racemic raw material”) is brought into contact with L-tartaric acid in the presence of a solvent, and a precipitate ( Usually a salt formed from a racemic raw material and L-tartaric acid, referred to herein as (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / L-tartrate, In some cases, it is abbreviated as “body tartrate. Preferably, it is a crystal of the salt”, and then the resulting mother liquor is treated with a base, and this method is preferably used.
  • the amount of L-tartaric acid is, for example, about 0.3 to 2 mol, preferably about 0.5 to 1.5 mol, more preferably about 0.8 to 1.2 mol, with respect to 1 mol of the racemic raw material. is there.
  • the solvent examples include water and water-soluble organic solvents (especially alcohols such as methanol and ethanol), and these may be used alone or in combination.
  • a preferred solvent is C 1-2 alcohol or a mixed solvent of C 1-2 alcohol and water.
  • the volume ratio water / C 1-2 alcohol
  • the volume ratio is 50/50 or less, preferably 1/99 to 30/70, more preferably 5/95 to 20 / 80 or so.
  • the contact procedure of the racemic raw material and L-tartaric acid is not particularly limited, but usually, both the racemic raw material and L-tartaric acid are separately dissolved in a solvent, and then one is added to the other.
  • the racemic raw material solution is added to the L-tartaric acid solution.
  • the R-form tartrate is formed and precipitated as described above.
  • the mixing temperature and time can be appropriately set according to the solvent to be used, but are, for example, ⁇ 10 to 30 ° C. and 1 hour or longer.
  • the target S body material is dissolved in the mixed solution.
  • an S form raw material solution can be obtained.
  • This S-form material solution may be used as a starting material as it is, but it is usually used as a concentrated oil or solid after appropriate post-treatment such as base treatment, concentration, washing and solidification (crystallization). .
  • alkali such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate
  • the amount of alkali is not particularly limited, but may be, for example, about 0.5 to 10 moles per mole of the racemic raw material.
  • an S-form material is precipitated. This precipitate may be recovered by filtration as it is, or may be extracted and recovered by adding an organic solvent such as toluene, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or the like.
  • the optical purity of the S-form material thus obtained is about 70 to 90% e.e. e. Degree, preferably 75-88% e.e. e. Degree, more preferably 80-85% e.e. e. Degree.
  • S form salt crystal (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline salt crystal (hereinafter referred to as “S form salt crystal”). ) To improve its optical purity.
  • the S-form salt crystal has the following formula (2a): It is represented by Here, in the formula (2a), A n-non optically active carboxylate anions, non-optically active sulfonate anions, non-optically active phosphonate anion, chloride anion, bromide anion, nitrate anion, hydrogen sulfate anion, Or it represents a perchlorate anion. N in A n- represents the valence of the anion.
  • non-optically active carboxylate anion examples include, for example, formate anion, acetate anion, cyanoacetate anion, dichloroacetate anion, trifluoroacetate anion, propionate anion, butanoate anion, isobutanoate Anion, pivalate anion, phenylacetate anion, benzoate anion, acrylate anion, cinnamate anion, oxalate anion, malonate anion, adipate anion and the like.
  • non-optically active sulfonate anion examples include methanesulfonate anion, trifluoromethanesulfonate anion, ethanesulfonate anion, benzenesulfonate anion, p-toluenesulfonate anion, p-chlorobenzenesulfonate anion, p-nitrobenzenesulfonate anion, and the like. Can be mentioned.
  • a n- is such preferably non-optically active carboxylate anions, non-optically active sulfonate anions.
  • N is preferably 1.
  • the salt crystals formed by these preferred anions can be represented by the following formula (2b), and this compound is a novel compound not described in any literature.
  • B ⁇ represents a non-optically active carboxylate anion or a non-optically active sulfonate anion
  • the most preferred A n- and B - is acetate anion, a p- toluenesulfonate anion, more preferably an acetate anion.
  • the S-form salt crystal can be produced by forming a salt from the S-form material and a non-optically active acid (achiral acid) and crystallization.
  • non-optically active acid examples include a non-optically active carboxylate anion, a non-optically active sulfonate anion, a non-optically active phosphonate anion, a chloride anion, a bromide anion, a nitrate anion, a hydrogen sulfate anion, or a perchlorate anion.
  • a non-optically active carboxylate anion examples include a non-optically active carboxylate anion, a non-optically active sulfonate anion, a non-optically active phosphonate anion, a chloride anion, a bromide anion, a nitrate anion, a hydrogen sulfate anion, or a perchlorate anion.
  • acids include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, and phosphoric acid; formic acid, acetic acid, cyanoacetic acid, dichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, Carboxylic acids such as isobutyric acid, pivalic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, acrylic acid, cinnamic acid, oxalic acid, malonic acid, adipic acid; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, and p-nitrobenzenesulfonic acid. From the viewpoint of obtaining a compound with high optical purity, acetic acid,
  • the amount of the non-optically active acid used is, for example, about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.9 to 7 mol, and more preferably about 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the S-form material. Yes, it may be about 0.8 to 1.5 moles.
  • a solvent When the acid and the S-form material are mixed, a solvent is usually used.
  • the solvent include water; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether and methyl tert-butyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and hexane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile and benzonitrile; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform and chlorobenzene; N Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxide solvents such as
  • the mixing ratio when using two or more solvents in combination is not particularly limited.
  • Preferable examples include methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, toluene, and hexane.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but too much is not preferable in terms of cost and post-treatment. Therefore, the amount of the solvent used is preferably 50 parts by mass or less, more preferably 20 parts by mass or less, with respect to 1 part by mass of the S-form material.
  • a method of crystallizing a salt of S form by mixing the S form raw material with a non-optically active acid in a solvent.
  • B A method in which the S-form raw material and a non-optically active acid are mixed in a solvent and then cooled to crystallize the salt of the S-form.
  • C A method of crystallizing a salt of S form by mixing the S form raw material and a non-optically active acid in a solvent and then adding a poor solvent such as hexane.
  • (D) A method of crystallizing a salt of S form by mixing the S form raw material and a non-optically active acid in a solvent and then concentrating under reduced pressure.
  • (E) A method of crystallizing a salt of S form by mixing the S form raw material and a non-optically active acid in a solvent and then concentrating and replacing with a poor solvent such as hexane.
  • crystallization can be performed by appropriately combining the methods (a) to (e).
  • a seed crystal may be added in the crystallization of the salt of the S form.
  • the optical purity can be increased by performing recrystallization such as cooling and crystallization by heating and dissolving the S-form salt crystal in a solvent.
  • the operating temperature in the method for crystallizing the S-form salt of (a) to (e) is not particularly limited, but may be appropriately selected depending on the type of salt and the type of solvent used, preferably the type of solvent used or the mixture It is preferable to set the solvent species according to the target precipitation amount and crystal quality at a temperature lower than the temperature at which the total amount of the S-form salt crystals dissolves.
  • the S-form salt crystals precipitated by the crystallization methods (a) to (e) can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation. Further, when the mother liquor remains in the acquired crystal and the purity of the crystal is lowered, the quality can be improved by further washing with a solvent as necessary.
  • the S-form salt crystals obtained as described above are usually dried. There are no particular restrictions on the method for drying the crystals, but it is preferable to dry under reduced pressure (vacuum drying) at about 60 ° C. or less, avoiding thermal decomposition and melting of the S-form salt crystals.
  • the optical purity of the S-form salt crystal thus obtained is, for example, + 5% e. e. Or more, preferably + 10% e.e. e. Or more, more preferably + 15% e.e. e. It has been improved.
  • the optical purity of the S-form salt crystal is, for example, 75% e.e. e. Or more, preferably 80% e.e. e. Or more, more preferably 95% e.e. e. That's it. 99% e.e. by optimizing crystallization conditions. e. It is also possible to obtain the above S-form salt crystals.
  • S-form purified product is obtained by treating the S-form salt crystals obtained as described above with a base.
  • This S-form purified product has an optical purity equivalent to that of the S-form salt crystal, and there is no decrease in optical purity due to the base treatment of the S-form salt crystal.
  • the S-form salt crystal When the S-form salt crystal is treated with a base, the S-form salt crystal is preferably dissolved in water, and then the base is added.
  • the water may be in an amount sufficient to dissolve a part of the S-form salt crystals and react with the base.
  • the amount of water used is preferably 50 parts by mass or less, and more preferably 5 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of S-form salt crystals.
  • Examples of the base include metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and magnesium hydroxide (particularly alkali metal or alkaline earth metal hydroxide); sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, and the like.
  • Metal carbonates especially alkali metal or alkaline earth metal carbonates
  • metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate (particularly alkali metal or alkaline earth metal hydrogen carbonates); ammonia, triethylamine, etc. Examples of the amines can be exemplified.
  • the base is preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide from an economical viewpoint.
  • the amount of the base used is determined based on the pH of water.
  • the pH of the water after the base treatment is, for example, 7 or more, preferably about 10 to 13.
  • the amount of the base used can be appropriately set within this pH range.
  • the amount is preferably 0.5 to 20 mol, more preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the S-form salt crystal.
  • the base dissolved in water may be used.
  • the purified S-form obtained by removing the salt in this manner is recovered from the base treatment solution by an appropriate method.
  • the recovery method include a method in which an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, or methyl tert-butyl ether is added for extraction, and the solvent is distilled off by an operation such as heating under reduced pressure.
  • separating acquisition is more preferable.
  • Examples of the method for precipitating crystals include a method of slowly adding a base to the aqueous solution of the S-form salt crystals.
  • an organic solvent compatible with water such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, and acetonitrile, may be further added.
  • Examples of the method for separating crystals of the purified S-form include vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation. Further, when the mother liquor remains in the acquired crystal and the purity of the crystal is lowered, the quality can be improved by further washing with a solvent as necessary.
  • the S-form purified product obtained as described above is usually dried. Although there is no restriction
  • Example 1 Production of S Form Raw Material
  • a solution consisting of 1726 mg (11.5 mmol, 1 equivalent) of L-tartaric acid and 10 mL of methanol 2750 mg of racemic 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (racemic raw material)
  • a methanol solution (10 mL) having a chemical purity of 87.4% by mass and 11.5 mmol was added dropwise and cooled to 5 ° C., crystals were precipitated.
  • the precipitated (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / L-tartaric acid salt crystals (R-form tartrate crystals) were removed by vacuum filtration.
  • Example 2 Production of S-form salt crystals (acetate) 82% e.e. produced in Example 1. e. Into an ethyl acetate solution (6 mL) of 848 mg (chemical purity 93 mass%, (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline pure content 780 mg, 3.7 mmol) of 200 mg of acetic acid (3.3 mmol, 0.9 eq) was added and warmed to 60 ° C. When hexane (8 ml) was added and cooled to 25 ° C., crystals were precipitated.
  • Example 3 Production of S Form Purified Product 647 mg of S form salt crystals produced in Example 2 (chemical purity 98.9% by mass, (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / acetic acid Pure salt (640 mg, 2.4 mmol) and water (8 ml) were mixed and cooled to 5 ° C. 640 mg (4.8 mmol, 2 equivalents) of a 30% by mass aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 4 hours while raising the temperature from 5 ° C to 25 ° C.
  • Example 4 Preparation of S-form salt crystal (acetate) L-tartaric acid 751 mg (5.0 mmol, 1 equivalent) was added to a solution of 1 mL of water and racemic 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ( Racemic raw material) 1197 mg (chemical purity 87.4% by mass, 5 mmol) of ethanol solution (9 mL) was added dropwise and cooled to 5 ° C. to precipitate crystals. After stirring for 1 hour, the precipitated (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / L-tartaric acid salt crystals (R-form tartrate) were removed by vacuum filtration.
  • the salt crystals were washed with 3 mL of ethanol, and the washing solution was added to the mother liquor.
  • the optical purity of (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in the mother liquor obtained was measured, it was 84% e. e. Met.
  • 10 mL of water was added here, and ethanol was distilled off under reduced pressure.
  • 10 mL of toluene was added, and a 30% by mass aqueous sodium hydroxide solution was further added until pH 13 was reached. After the aqueous layer was separated, the organic layer was washed with 5 mL of saturated brine and concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil (S body raw material).
  • Example 5 Preparation of S-form salt crystal (acetate) L-tartaric acid (751 mg, 5.0 mmol, 1 equivalent) and a solution of 1 mL of water were mixed with racemic 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ( When 1197 mg (87.4% by mass, 5 mmol) of an ethanol solution (9 mL) was added dropwise and cooled to 5 ° C., crystals were precipitated. After stirring for 1 hour, the precipitated (R) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / L-tartaric acid salt crystals (R-form tartrate) were filtered under reduced pressure and washed with 3 mL of ethanol. .
  • Example 7 The X-ray crystallographic spectrum of (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / acetate prepared in Example 2 is shown in FIG. 2 ⁇ is about 8.9 °, 11.0 °, 13.0 °, 13.7 °, 15.8 °, 17.9 °, 19.1 °, 20.0 °, 21.5 °, 23. The most prominent peaks were seen in XRD at 4 ° and 26.7 °.
  • X-ray powder crystal analyzer MiniFlex-ll manufactured by Rigaku Corporation Measurement conditions: CuK ⁇ 1 wire Tube voltage 30 kV Current between 15 mA
  • Example 8 The (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline / p-toluenesulfonate prepared in Example 6 was analyzed by X-ray crystal in the same manner as in Example 7. At 2 ⁇ of about 8.7 °, 9.7 °, 11.0 °, 17.1 °, 17.5 °, 19.0 °, 19.9 °, 20.4 °, and 21.6 °, The most prominent peak was seen in XRD.
  • the present invention is useful for increasing the optical purity of (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • This (S) -1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is useful as a pharmaceutical intermediate.

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Abstract

　（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む下記式（１）： で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと、非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、下記式（２ａ）： （式（２ａ）中、Ａn－は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロリドアニオン、ブロミドアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。Ａn-のｎは、アニオンの価数を示す）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造し、続いて該塩結晶を塩基で処理することで、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが製造される。

Description

（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法
　本発明は、医薬中間体として有用な（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法に関する。
　１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度を向上させる方法としては、以下が知られている。
　１）エタノール中、５１％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－メチルブチル酸から塩を形成させて晶析することにより、１００％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－メチルブチル酸塩を製造する方法（特許文献１）。
　２）エタノールと水の混合溶媒中、ラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとＤ－酒石酸から塩を形成させて晶析することにより、１００％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／Ｄ－酒石酸塩を製造する方法（非特許文献１）。
特開２００１－２８８１７１
Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 6597-6606.
　しかしながら、特許文献１や非特許文献１に記載の（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－メチルブチル酸やＤ－酒石酸は非常に高価な酸であり、必ずしも工業的実施に有利な方法とはいえない。
　なお（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンは、単純に再結晶すると、かえって光学純度が低下する場合があり、その光学純度を上げることは容易ではない。
　本発明の目的は、光学純度の高い（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを安価かつ効率的に製造する方法を提供することにある。　　
　本発明者らは鋭意研究の結果、光学純度の低い（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを、安価で入手容易な非光学活性な酸と塩を形成させて晶析することにより、光学純度を向上させることに成功し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本願発明の光学純度の向上した（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法は、（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと、非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、下記式（２ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式（２ａ）中、Ａn－は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロリドアニオン（Ｃｌ-）、ブロミドアニオン（Ｂｒ-）、ナイトレートアニオン（ＮＯ3 -）、ハイドロジェンサルフェートアニオン（ＨＳＯ4 -）、又はパークロレートアニオン（ＣｌＯ4 -）を表す。）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造し、続いて該塩結晶を塩基で処理することを特徴とする。
　前記ｎは、好ましくは１である。また前記非光学活性な酸は、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが好ましい。
　また、本願発明は、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法（特に（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法）であってもよく、この製造方法は、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表されるラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとＬ－酒石酸から塩を析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することを特徴とする。
　更に、本願発明は、下記式（２ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式（２ｂ）中、Ｂ-は非光学活性なカルボキシレートアニオン、又は非光学活性なスルホネートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩にも関する。
　前記Ｂ－は、アセテートアニオン、ｐ－トルエンスルホネートアニオンなどが好ましい。好ましい塩（２ｂ）は、Ｂ－がアセテートアニオンであり、そのＸ線粉末解析パターンでは、２θ＝８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において特異的ピークを示す。
　本発明にかかる方法によれば、入手容易な光学純度の低い（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと安価な酸から塩を形成させて晶析することにより、医薬中間体として利用可能な光学純度の高い（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを製造することができる。
図１は、実施例７で得られた（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩のＸ線粉末解析スペクトルである。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　（ｉ）Ｓ体原料
　まず、本発明の出発原料である（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（以下、「Ｓ体原料」と称する場合がある）について説明する。このＳ体原料としては、例えば、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとを含み、かつ（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンよりも過剰である混合物が使用できる。
　前記Ｓ体原料中の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度は、例えば、６０～９０％ｅ．ｅ．程度、好ましくは７０～９０％ｅ．ｅ．程度、さらに好ましくは８０～８５％ｅ．ｅ．程度である。
　なお（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される。
　前記Ｓ体原料の製造方法乃至入手方法は特に限定されないが、例えば、特開２００５－２８１１４４号公報に記載の、１－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリンを光学活性なルテニウム触媒の存在下に水素化する方法が挙げられる。本法によれば、約６０～９０％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンが取得できる。
　そのほかの方法として、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表されるラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（以下、「ラセミ原料」と称する場合がある）を、溶媒の存在下、Ｌ－酒石酸と接触させ、析出物（通常、ラセミ原料とＬ－酒石酸から形成された塩。本明細書では、この塩を（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／Ｌ－酒石酸塩と称し、「Ｒ体酒石酸塩」と略称する場合がある。好ましくは当該塩の結晶である）を分離した後、得られた母液を塩基で処理することにより製造する方法が挙げられ、本方法が好ましく用いられる。
　Ｌ－酒石酸の量は、ラセミ原料１モルに対して、例えば、０．３～２モル程度、好ましくは０．５～１．５モル程度、さらに好ましくは０．８～１．２モル程度である。
　前記溶媒としては、水、水溶性有機溶媒（特にメタノール、エタノールなどのアルコール）が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。好ましい溶媒は、Ｃ1-2アルコール、又はＣ1-2アルコールと水との混合溶媒である。Ｃ1-2アルコールと水とを混合する場合、その体積比（水／Ｃ1-2アルコール）は、５０／５０以下、好ましくは１／９９～３０／７０、さらに好ましくは５／９５～２０／８０程度である。
　ラセミ原料とＬ－酒石酸の接触手順は特に限定されないが、通常、ラセミ原料とＬ－酒石酸の両方を別々に溶媒に溶解した後、一方を他方に対して添加する。好ましくはＬ－酒石酸溶液にラセミ原料溶液を添加する。ラセミ原料とＬ－酒石酸とを接触させることで、上述した様に、Ｒ体酒石酸塩が形成され、析出する。混合温度や時間は、使用する溶媒等に応じて適宜設定できるが、例えば、－１０～３０℃で、１時間以上である。
　目的物であるＳ体原料は前記混合液中に溶解している。固液分離によってＲ体酒石酸塩を除去し、液体を回収することで、Ｓ体原料溶解液を得ることができる。このＳ体原料溶解液は、そのまま出発原料として使用しても良いが、通常、塩基処理、濃縮、洗浄、固体化（結晶化）などの適当な後処理を施し、濃縮オイルや固体として使用する。
　前記塩基処理では、例えば、酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリが使用できる。アルカリの量は特に限定されないが、ラセミ原料１モルに対して、例えば、０．５～１０モル程度であってもよい。前記Ｓ体原料溶解液に直接塩基を加えると、Ｓ体原料が析出する。この析出物は、そのまま濾過して回収してもよく、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等の有機溶剤を加えて抽出回収してもよい。
　このようにして得られたＳ体原料の光学純度は、約７０～９０％ｅ．ｅ．程度、好ましくは７５～８８％ｅ．ｅ．程度、さらに好ましくは８０～８５％ｅ．ｅ．程度である。
　（ｉｉ）Ｓ体塩結晶
　本発明では、上記Ｓ体原料を（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩結晶（以下、「Ｓ体塩結晶」と称する場合がある）にすることで、その光学純度を向上させる。
　Ｓ体塩結晶は下記式（２ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表される。ここで、式（２ａ）中、Ａn－は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロリドアニオン、ブロミドアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。Ａn-のｎは、アニオンの価数を示す。
　非光学活性なカルボキシレートアニオンとしては、具体的には例えば、ホルメートアニオン、アセテートアニオン、シアノアセテートアニオン、ジクロロアセテートアニオン、トリフルオロアセテートアニオン、プロピオネートアニオン、ブタノエートアニオン、イソブタノエートアニオン、ピバレートアニオン、フェニルアセテートアニオン、ベンゾエートアニオン、アクリレートアニオン、シンナメートアニオン、オキサレートアニオン、マロネートアニオン、アジペートアニオン等が挙げられる。
　非光学活性なスルホネートアニオンとしては、具体的には、メタンスルホネートアニオン、トリフルオロメタンスルホネートアニオン、エタンスルホネートアニオン、ベンゼンスルホネートアニオン、ｐ－トルエンスルホネートアニオン、ｐ－クロロベンゼンスルホネートアニオン、ｐ－ニトロベンゼンスルホネートアニオン等が挙げられる。
　前記Ａn-は、好ましくは非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオンなどである。またｎは好ましくは１である。これら好ましいアニオンが形成する塩結晶は下記式（２ｂ）で表すことができ、この化合物は文献未記載の新規化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式（２ｂ）中、Ｂ-は非光学活性なカルボキシレートアニオン、または非光学活性なスルホネートアニオンを示す）
　最も好ましいＡn-やＢ-は、アセテートアニオン、ｐ－トルエンスルホネートアニオンであり、更に好ましくはアセテートアニオンである。
　前記Ａn-やＢ－がアセテートアニオンの場合、前記式（２ａ）や（２ｂ）で表されるＳ体塩結晶のＸ線粉末解析パターンは、２θ＝８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において特異的ピークを示す。また前記Ａn-やＢ－がｐ－トルエンスルホン酸の場合の特的ピークは、２θ＝８．７°、９．７°、１１．０°、１７．１°、１７．５°、１９．０°、１９．９°、２０．４°、及び２１．６°である。
　前記Ｓ体塩結晶は、Ｓ体原料と非光学活性な酸（アキラルな酸）から塩を形成させて晶析することによって製造できる。
　前記非光学活性な酸としては、非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロリドアニオン、ブロミドアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを生じさせるものであれば特に限定するものではない。このような酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、シアノ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、フェニル酢酸、安息香酸、アクリル酸、桂皮酸、シュウ酸、マロン酸、アジピン酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられる。高い光学純度の化合物を得るという点から、好ましくは酢酸、又はｐ－トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは酢酸である。
　前記非光学活性な酸の使用量は、前記Ｓ体原料１モルに対して、例えば、０．５～１０モル程度、好ましくは０．９～７モル程度、更に好ましくは１～５モル程度であり、０．８～１．５モル程度であってもよい。
　上記酸と前記Ｓ体原料を混合する際は、通常溶媒を用いて実施する。溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上の溶媒を併用する際の混合比率は特に制限されない。好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、ヘキサンが挙げられる。
　前記溶媒の使用量に特に制限はないが、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくない。従って溶媒の使用量は、前記Ｓ体原料１質量部に対して、好ましくは５０質量部以下であり、更に好ましくは２０質量部以下である。
　本工程の晶析方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記Ｓ体原料を溶媒中で、非光学活性な酸と混合することによりＳ体の塩を結晶化させる方法。
（ｂ）前記Ｓ体原料と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却してＳ体の塩を結晶化させる方法。
（ｃ）前記Ｓ体原料と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、例えばヘキサン等の貧溶媒を添加することによりＳ体の塩を結晶化させる方法。
（ｄ）前記Ｓ体原料と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、減圧濃縮することによりＳ体の塩を結晶化させる方法。
（ｅ）前記Ｓ体原料と非光学活性な酸を溶媒中で混合後、例えばヘキサン等の貧溶媒に濃縮置換することによりＳ体の塩を結晶化させる方法。
　また、これら（ａ）～（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。Ｓ体の塩の結晶化の際には種晶を加えてもよい。更に１回の晶析で目標の品質に到達しなかった場合は、Ｓ体塩結晶を溶媒に加熱溶解させて冷却晶析するなどの再結晶を行うことにより、光学純度を高めることができる。
　前記（ａ）～（ｅ）のＳ体塩の結晶化方法における実施温度は、特に限定されないが、塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、前記Ｓ体塩結晶の全量が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定するのがよい。
　前記（ａ）～（ｅ）の結晶化方法により析出したＳ体塩結晶は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　上記のようにして得られたＳ体塩結晶は、通常乾燥処理をする。結晶の乾燥方法としては特に制限はないが、Ｓ体塩結晶の熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
　このようにして得られたＳ体塩結晶の光学純度は、Ｓ体原料と比べて、例えば、＋５％ｅ．ｅ．以上、好ましくは＋１０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは＋１５％ｅ．ｅ．以上向上している。Ｓ体塩結晶の光学純度は、例えば、７５％ｅ．ｅ．以上、好ましくは８０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上である。晶析条件を最適化することにより９９％ｅ．ｅ．以上のＳ体塩結晶を取得することも可能である。
　（ｉｉｉ）Ｓ体精製物
　上記のようにして得られるＳ体塩結晶を塩基で処理することで、Ｓ体精製物が得られる。このＳ体精製物は、前記Ｓ体塩結晶と同等の光学純度を有しており、Ｓ体塩結晶の塩基処理による光学純度の低下はない。
　Ｓ体塩結晶を塩基で処理するに際しては、好ましくは、前記Ｓ体塩結晶を水に溶解し、その後、前記塩基を添加する。
　前記水は、前記Ｓ体塩結晶の一部が溶解して塩基と反応するのに足りる量であればよい。水の使用量は、Ｓ体塩結晶１質量部に対して、好ましくは５０質量部以下であり、更に好ましくは５～２０質量部である。
　前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物（特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物）；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩（特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩）；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩（特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩）；アンモニア、トリエチルアミン等のアミン類などを例示できる。前記塩基は、経済的な観点から好ましくは水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。
　前記塩基の使用量は、水のｐＨに基づいて決定される。塩基処理した後の水のｐＨは、例えば、７以上、好ましくは１０～１３程度である。塩基の使用量は、このｐＨの範囲で適宜設定でき、例えば、前記Ｓ体塩結晶１モルに対して、好ましくは、０．５～２０モルであり、更に好ましくは１～５モルである。なお、前記塩基は水に溶解したものを用いてもよい。
　このようにして塩を除去することで得られるＳ体精製物は、適当な方法で、塩基処理液から回収される。回収方法としては例えば、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等の有機溶媒を添加して抽出し、減圧加熱等の操作により溶媒を留去する方法が挙げられる。または、塩基処理液からＳ体精製物の結晶を析出させ、分離取得する方法がより好ましく挙げられる。
　結晶を析出させる方法としては、前記Ｓ体塩結晶の水溶液に塩基をゆっくりと添加する方法が挙げられる。品質を高める目的で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル等の水と相溶性のある有機溶媒を更に添加してもよい。
　Ｓ体精製物の結晶の分離方法としては、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等が挙げられる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　上記のようにして得られたＳ体精製物は、通常乾燥する。Ｓ体精製物の乾燥方法としては特に制限はないが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
　以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
　（ｉ）光学純度分析法（イソクラテック法）
　１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度は以下の方法にて測定した。
　カラム：ダイセル化学社製　“ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ”　２５０×４．６ｍｍ、　移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝３／７（容量比）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、カラム温度：３０℃
　保持時間：（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン＝９．３分、（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン＝１１．７分
　実施例１　Ｓ体原料の製造
　Ｌ－酒石酸１７２６ｍｇ（１１．５ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール１０ｍＬからなる溶液に、ラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ラセミ原料）２７５０ｍｇ（化学純度８７．４質量％、１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／Ｌ－酒石酸の塩結晶（Ｒ体酒石酸塩結晶）を減圧濾過で除去した。得られた母液中の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｓ体原料）の光学純度を測定すると８３％ｅ．ｅ．であった。ここに水２０ｍＬを加え、減圧下にメタノールを留去した。得られた溶液（１９．６５ｇ）に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１２になるまで添加すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾過し、水２０ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｓ体原料）を白色結晶として得た（１０９２ｍｇ、化学純度９３質量％、４．８３ｍｍｏｌ、収率４２モル％、光学純度８２％ｅ．ｅ．）。
　実施例２　Ｓ体塩結晶（酢酸塩）の製造
　実施例１にて製造した８２％ｅ．ｅ．のＳ体原料８４８ｍｇ（化学純度９３質量％、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの純分７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（６ｍL）に、酢酸２００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えて６０℃に加温した。ヘキサン（８ｍｌ）を添加して２５℃まで冷却すると結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩（Ｓ体塩結晶）を白色結晶として得た（６７０ｍｇ、化学純度９８．９質量％、２．５ｍｍｏｌ、収率６８モル％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８９－２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０４－３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．０５－７．３５（ｍ，８Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）
　実施例３　Ｓ体精製物の製造
　実施例２にて製造したＳ体塩結晶６４７ｍｇ（化学純度９８．９質量％、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩の純分６４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と水（８ｍｌ）を混合し、５℃に冷却した。３０質量％水酸化ナトリウム水溶液６４０ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、５℃から２５℃に昇温しながら、４時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｓ体精製物）を白色結晶として得た（４８０ｍｇ、化学純度９９．４質量％、２．３ｍｍｏｌ、収率９７モル％、光学純度９９％ｅ．ｅ．）。
　実施例４　Ｓ体塩結晶（酢酸塩）の製造
　Ｌ－酒石酸７５１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、１当量）、水１ｍＬからなる溶液に、ラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ラセミ原料）１１９７ｍｇ（化学純度８７．４質量％、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／Ｌ－酒石酸の塩結晶（Ｒ体酒石酸塩）を減圧濾過で除去した。エタノール３ｍＬで塩結晶を洗浄し、洗浄液を母液に加えた。得られた母液中の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度を測定すると８４％ｅ．ｅ．であった。ここに水１０ｍＬを加え、減圧下にエタノールを留去した。得られた溶液にトルエン１０ｍＬを加えて、更に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１３になるまで添加した。水層を分離後、有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮することにより無色油状物（Ｓ体原料）を得た。これをトルエン５ｍＬに溶解し、続いて酢酸１８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加えると結晶（Ｓ体塩結晶）が析出した。更にヘキサン５ｍＬを加えて５℃に冷却し、３０分攪拌後、結晶を減圧濾過した。結晶をヘキサンで洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩（Ｓ体塩結晶）を白色結晶として得た（５３５ｍｇ、化学純度９９質量％、２．０ｍｍｏｌ、収率４０モル％、光学純度９３％ｅ．ｅ．）。
　実施例５　Ｓ体塩結晶（酢酸塩）の製造
　Ｌ－酒石酸７５１ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、１当量）、水１ｍＬからなる溶液に、ラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（ラセミ原料）１１９７ｍｇ（８７．４質量％、５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９ｍＬ）を滴下して５℃に冷却すると結晶が析出した。１時間攪拌後、析出している（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／Ｌ－酒石酸の塩結晶（Ｒ体酒石酸塩）を減圧濾過し、エタノール３ｍＬで洗浄した。得られた母液中の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度を測定すると８４％ｅ．ｅ．であった。ここに水１０ｍＬを加え、減圧下にエタノールを留去した。得られた溶液に酢酸エチル１０ｍＬを加えて、更に３０質量％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ１３になるまで添加した。水層を分離後、有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、減圧濃縮することにより無色油状物（Ｓ体原料）を得た。これを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、続いて酢酸１８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を加えると結晶が析出した。更にヘキサン５ｍＬを加えて５℃に冷却し、３０分攪拌後、結晶を減圧濾過した。結晶をヘキサンで洗浄後、４０℃で真空乾燥することにより（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩（Ｓ体塩結晶）を白色結晶として得た（５６４ｍｇ、化学純度１００質量％、２．１ｍｍｏｌ、収率４２モル％、光学純度９８％ｅ．ｅ．）。
　実施例６　Ｓ体塩結晶（ｐ－トルエンスルホン酸塩）の製造
　６７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｓ体原料）１７３ｍｇ（化学純度１００質量％、０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（５ｍL）にｐ－トルエンスルホン酸１水和物１５８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、２５℃で１６時間攪拌すると結晶が析出した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｓ体塩結晶）を白色結晶として得た（２８０ｍｇ、化学純度１００質量％、０．７４ｍｍｏｌ、収率８９モル％、光学純度７６％ｅ．ｅ．）。
　この結晶２５０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル５ｍＬを加えて６０℃に加温した。３０分攪拌後、２５℃まで冷却し、３０分攪拌した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（２０９ｍｇ、化学純度１００質量％、０．５５ｍｍｏｌ、収率８４モル％、光学純度８５％ｅ．ｅ．）。
　1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１－７．４（ｍ，８Ｈ）、９．１－９．６（ｂｒｓ，２Ｈ）
　比較例１　（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造
　７３％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５４２ｍｇ（化学純度１００質量％、２．６ｍｍｏｌ）にヘキサン１０ｍＬを加えて５０℃で加熱溶解させた。２５℃に冷却すると結晶が析出し、これを５℃に冷却して３０分攪拌した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（３６２ｍｇ、化学純度９８質量％、１．７ｍｍｏｌ、収率６５モル％、光学純度６７％ｅ．ｅ．）。
　比較例２　（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造
　７３％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン５４２ｍｇ（化学純度１００質量％、２．６ｍｍｏｌ）に酢酸エチル３ｍＬを加えて溶解させた。ここにヘキサン９ｍＬを加えると結晶が析出し、これを５℃に冷却して３０分攪拌した。結晶を減圧濾過し、真空乾燥することにより、標題化合物を白色結晶として得た（１６８ｍｇ、化学純度１００質量％、０．８１ｍｍｏｌ、収率３１モル％、光学純度３０％ｅ．ｅ．）。
　実施例７
　実施例２にて製造した（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／酢酸塩のＸ線結晶解析スペクトルを図１に示す。２θが約８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において、ＸＲＤ中に最も顕著なピークが見られた。
Ｘ線粉末結晶解析装置 ：株式会社リガク製　ＭｉｎｉＦｌｅｘ－ｌｌ
測定条件：　ＣｕＫα1線
　　　　　　管電圧３０ｋＶ
　　　　　　間電流１５ｍＡ
　実施例８
　実施例６にて製造した（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン／ｐ－トルエンスルホン酸塩を、実施例７と同様にしてＸ線結晶解析した。２θが約８．７°、９．７°、１１．０°、１７．１°、１７．５°、１９．０°、１９．９°、２０．４°、及び２１．６°において、ＸＲＤ中に最も顕著なピークが見られた。
　本発明は、（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの光学純度を高めるのに有用である。この（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンは、医薬中間体として有用である。

Claims (10)

  1. 　（Ｒ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを不純物として含む下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンと、非光学活性な酸から塩を形成させて、晶析することにより、下記式（２ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（２ａ）中、Ａn－は非光学活性なカルボキシレートアニオン、非光学活性なスルホネートアニオン、非光学活性なホスホネートアニオン、クロリドアニオン、ブロミドアニオン、ナイトレートアニオン、ハイドロジェンサルフェートアニオン、又はパークロレートアニオンを表す。Ａn-のｎは、アニオンの価数を示す）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造し、続いて該塩結晶を塩基で処理することを特徴とする、光学純度の向上した（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法。
  2. 　前記ｎが１である請求項１に記載の製造法。
  3. 　前記式（２ａ）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの塩結晶を製造した後、これを塩基で処理するに先立って、前記塩結晶を再結晶する請求項１又は２に記載の製造法。
  4. 　前記非光学活性な酸が酢酸、又はｐ－トルエンスルホン酸である、請求項１～３のいずれかに記載の製造法。
  5. 　下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表されるラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとＬ－酒石酸から塩を析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することを特徴とする、下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの製造法。
  6. 　下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表されるラセミの１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンとＬ－酒石酸から塩を析出させて分離した後、得られた母液を塩基で処理することで得られる（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを原料に用いることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の製造法。
  7. 　下記式（２ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式（２ｂ）中、Ｂ－は非光学活性なカルボキシレートアニオン、または、非光学活性なスルホネートアニオンを表す。）で表される（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩。
  8. 　前記Ｂ－がアセテートアニオン、又はｐ－トルエンスルホネートアニオンである、請求項７に記載の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩。
  9. 　前記Ｂ－がアセテートアニオンであり、２θ＝８．９゜、１１．０゜、１３．０゜、１３．７゜、１５．８゜、１７．９゜、１９．１゜、２０．０゜、２１．５゜、２３．４゜、及び２６．７゜において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項８に記載の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩。
  10. 　前記Ｂ-がｐ－トルエンスルホネートアニオンであり、２θ＝８．７°、９．７°、１１．０°、１７．１°、１７．５°、１９．０°、１９．９°、２０．４°、及び２１．６°において特異的ピークを示すＸ線粉末解析パターンを有する、請求項８に記載の（Ｓ）－１－フェニル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩。
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