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WO2010069493A1 - Verbesserte wirkstoffkombination enthaltend ein antibiotikum und einen nichtsteroidalen entzündungshemmer (nsaid) - Google Patents

Verbesserte wirkstoffkombination enthaltend ein antibiotikum und einen nichtsteroidalen entzündungshemmer (nsaid) Download PDF

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Publication number
WO2010069493A1
WO2010069493A1 PCT/EP2009/008734 EP2009008734W WO2010069493A1 WO 2010069493 A1 WO2010069493 A1 WO 2010069493A1 EP 2009008734 W EP2009008734 W EP 2009008734W WO 2010069493 A1 WO2010069493 A1 WO 2010069493A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
salts
inflammatory
antibiotic
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/008734
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kristine Fraatz
Iris Heep
Stefan Hofmann
Martina Rehagen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health GmbH filed Critical Bayer Animal Health GmbH
Publication of WO2010069493A1 publication Critical patent/WO2010069493A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to novel combination formulations in veterinary medicine containing a quinolone antibiotic and a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID).
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the formulations in particular injection solutions containing a quinolone antibiotic and an anti-inflammatory substance are particularly suitable for the parenteral treatment of bacterial infections in animals such. Cattle, pigs, dogs, cats.
  • BTD bovine respiratory disease
  • Losses are caused by decreased daily gains, reduced fertility, and increased mortality, along with not inconsiderable treatment costs.
  • Manheimia haemolytica, Pasteurella multocida and Haemophilus somnis play a role in the pathogenesis of FRG as causative germs.
  • Comparable to BRD in cattle are the bacterial infections of the respiratory tract of the pig (SRD, swine respiratory disease), caused by e.g. P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis and mycoplasma.
  • SRD swine respiratory disease
  • the disease is characterized in both species by a pronounced inflammatory process, which can lead to irreparable lung damage.
  • the treatment should therefore both eliminate the causal bacterial pathogens and minimize the inflammatory process.
  • the standard therapy so far includes the use of a suitable antibiotic, such.
  • enrofloxacin As enrofloxacin (Baytril ®), and in serious clinical diseases beyond the use of NSAIDs such.
  • Comparable therapy is also performed in the presence of acute bovine mastitis, metritis, or pork mastitis metritis agalactia, as these bacterial infections are all associated with severe inflammatory processes and are life-threatening to the affected animals.
  • the invention relates to a combination comprising a quinolone antibiotic and a non-steroidal anti-inflammatory agent.
  • the invention further relates to medicaments containing this combination and the preparation of these medicaments.
  • Quinolone antibiotics are antibiotic quinolones, preferably fluoroquinolones; These include, but are not limited to, compounds disclosed in the following documents: US 4,670,444 (Bayer AG), US 4,472,405 (Riker Labs), US 4,730,000 (Abbott), US 4,861,779
  • a preferred group of fluoroquinolones are those of the formula (I) or (I-):
  • X is hydrogen, halogen, C 1-4 -alkyl, C M -alkoxy, NH 2 , Y stands for radicals of the structures
  • R 4 is optionally substituted by hydroxy or methoxy straight or branched Q-Gi-alkyl, cyclopropyl, acyl having 1 to 3 carbon atoms
  • R 5 is hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl
  • R 6 is hydrogen or C M is alkyl
  • R 7 is hydrogen or 0 ,. 4- alkyl
  • R 8 is hydrogen or Q -4 -alkyl
  • R 1 is an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, cyclopropyl, 2-fluoroethyl, methoxy, 4-
  • R 2 is hydrogen or alkyl optionally substituted by methoxy or 2-methoxyethoxy having 1 to 6 carbon atoms and cyclohexyl, benzyl, 2-oxopropyl, phenacyl, ethoxycarbonylmethyl, pivaloyloxymethyl
  • R 3 is hydrogen , Methyl or ethyl is and
  • the compounds of formulas (I) and (II) may be in the form of their racemates or in enantiomers
  • Shapes are present.
  • R 2 represents hydrogen or Ci -4 -alkyl group
  • R 4 stands for optionally hydroxyl-substituted straight-chain or branched C 1 -C 3 -alkyl, oxalkyl having 1 to 4 C atoms
  • R 5 is hydrogen, methyl or phenyl
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 8 are hydrogen and their pharmaceutically usable hydrates, salts and complex compounds.
  • R 1 is cyclopropyl
  • R 2 is hydrogen, methyl or ethyl
  • Y is radicals of the structures
  • R 4 is methyl, optionally hydroxy-substituted ethyl, R 5 is hydrogen or methyl,
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 6 and R 8 are hydrogen and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and complex compounds.
  • Suitable salts are pharmaceutically usable acid addition salts and basic salts.
  • Examples of pharmaceutically usable salts are the salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.
  • the compounds according to the invention can be bound to acidic or basic ion exchangers.
  • Suitable pharmaceutically usable basic salts are the alkali metal salts, for example the sodium or potassium salts, the alkaline earth metal salts, for example the magnesium or calcium salts; the zinc salts, the silver salts and the guanidinium salts.
  • basic organic compounds can be used to salt with quinolones, for example, ammonia or mono-, di-, trialkylamines and their derivatives such as triethylamine, triethanolamine, 2-aminoethanol, N-methylglucamine (meglumine), cyclic amines such as Morpholine, piperazine or too basic amino acids, especially arginine, lysine, or their decarboxylation products, such as cholamine.
  • quinolones for example, ammonia or mono-, di-, trialkylamines and their derivatives such as triethylamine, triethanolamine, 2-aminoethanol, N-methylglucamine (meglumine), cyclic amines such as Morpholine, piperazine or too basic amino acids, especially arginine, lysine, or their decarboxylation products, such as cholamine.
  • Hydrates are understood as meaning both the hydrates of the fluoroquinolones themselves and the hydrates of their salts.
  • Complex compounds are understood to mean, in particular, the compounds in which the quinolone is bonded to the coordination sphere via the carbonyl, carboxyl or, if appropriate, an amine function or via the cyano group with two or three positively charged metal ions or transition metal ions and ions of the boron. These complexes can be mononuclear or polynuclear.
  • fluoroquinolones which may be mentioned are the compounds described in WO 97/31001, in particular 8-cyano-1-cyclopropyl-7 - ((1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) 6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (pradofloxacin) having the formula
  • Pradofloxacin is preferred in its free form as anhydrate, e.g. In modification B (see WO 00/31076) or as trihydrate (cf., WO 2005/097789).
  • quinolone anti-infectives include marbofloxacin, danofloxacin, orbifloxacin, difloxacin and ibafloxacin. Also conceivable is the use of the active ingredient ciprofloxacin otherwise used in human medicine.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs also referred to as non-steroidal anti-inflammatory drugs or NSAIDs, include: salicylic acid derivatives such as salicylic acid, acetylsalicylic acid, diflunisal, salicylsalicylate (salsalate), magnesium salicylate, amides of salicylic acid; Acetic acid derivatives, for example, indomethacin, diclofenac, lonazolac, bromfenac, tolmetin, etodolac, aceclofenac, oxametacin; Propionic acid derivatives, for example ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, dexketoprofen (an analgesic), naproxen, tiaprofenic acid, suprofen, fenoprofen, carprofen, fenbufen, ketorolac, oxaprozin, loxoprofen, suprofen, in
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics for the purposes of this invention are also pharmaceutically active metabolites of the abovementioned compounds and their prodrug compounds, for example acetamicin or nabumetone.
  • NSAIDs non-acidic antipyretic analgesics
  • these compounds should also be regarded as non-steroidal anti-inflammatory agents in a broader sense and can be used accordingly in the combinations according to the invention.
  • metamizole is preferred for the combinations according to the invention.
  • Preferred NSAIDs for the purposes of this invention are ketoprofen, flunixin and meloxicam.
  • ketoprofen is particularly preferred.
  • the Na + and K + salts of quinolones and ketoprofen are particularly preferred.
  • Optically active substances may be used in the form of their stereoisomers or as a mixture of stereoisomers, e.g. as pure or enriched enantiomers or as racemates.
  • the combinations according to the invention and medicaments containing them enable the improved treatment of bacterial infections, especially in animals. They are preferably suitable for the treatment of bacterial infections which are accompanied by inflammation. For example, they are suitable for the treatment of bacterial infections z. B. the respiratory tract, such. B. Germany or SRD in cattle or pigs; bacterial infections of the udder in mammals or bacterial infections of the uterus of animals.
  • the serum-kinetic profile of the antibiotic in these formulations surprisingly shows a substantial increase in peak serum concentrations (C m, *) of the quinolone antibiotic compared with the single preparation (z. B. when comparing a Enrofloxacin / ketoprofen formulation with the commercial product Baytril ® in Cattle and pig).
  • the expected efficacy of a quinolone is derived from its peak serum concentrations (McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG (2004), Pharmacokinetic / pharmacodynamic relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine., J. vet. Pharmacol. Therap. 27, 503-514), one can conclude an improved antibacterial efficacy of the combination over the single preparation. This improved efficacy was demonstrated in initial clinical trials (see Tables 1 and 2, Figures 1 and 2).
  • quinolone antibiotics and nonsteroidal anti-inflammatory agents are usually in weight ratios (quinolone antibiotic: non-steroidal anti-inflammatory agent) of 100: 1 to 1: 100, preferably 50: 1 to 1:50, particularly preferably 50: 1 to 1: 1, in particular 30: 1 to 1: 1 before.
  • the combinations according to the invention per application are usually in dosages of 1 to 100 mg, preferably 2 to 50 mg, more preferably 5 to 30 mg quinolone per kg body weight, and 0.1 to 60 mg, preferably 0.5 to 50 mg , more preferably 2 to 10 mg non-steroidal anti-inflammatory drugs per kg body weight applied.
  • High-potency non-steroidal anti-inflammatory agents may preferably be administered in dosages of 0.1 to 20 mg, more preferably 0.2 to 10 mg per kg of body weight.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs with comparatively low potency can preferably be administered in dosages of 10 to 100 mg, more preferably 20 to 70 mg per kg of body weight.
  • the combination can be applied once or several times.
  • the treatment is preferably as a single dose.
  • the treatment duration can be extended to several days. Dose and dosage scheme depend on the type and course of the present bacterial infection and can range from several times a day, several days, once to several times daily over several days in different dosages.
  • the combination according to the invention is administered once or several times in dosages of 2 to 50 mg quinolone per kg body weight and 1 to 20 mg nonsteroidal anti-inflammatory drugs per kg body weight.
  • the combinations are administered to cattle at doses of 5 to 30 mg / kg of quinolone and 2 to 10 mg / kg of nonsteroidal anti-inflammatory drug; even more suitable are doses of 5 to 20 mg / kg of quinolone and 3 to 7 mg / kg of nonsteroidal anti-inflammatory drug.
  • the combination according to the invention is administered once or several times in doses of 2 to 50 mg of quinolone per kg of body weight and of 1 to 20 mg of nonsteroidal anti-inflammatory agent per kg.
  • the formulations are administered to swine at a dose of 5 to 30 mg / kg of quinolone and 2 to 10 mg / kg of nonsteroidal anti-inflammatory drug; even more suitable are doses of 5 to 20 mg / kg of quinolone and 3 to 7 mg / kg of nonsteroidal anti-inflammatory drug.
  • it is preferably applied by injection, in particular intramuscularly.
  • formulations according to the invention may optionally contain further substances, in particular useful for the animal organism, such as builders, minerals or immunostimulating substances.
  • Vitamin B 12 As builders may be mentioned, inter alia, vitamins, such. Vitamin B 12 and Vitamin C.
  • Immunostimulating substances are, for example, pharmacologically acceptable organic phosphonic acid derivatives with immunostimulating action, such as e.g. Toldimfos and in particular butaphosphane.
  • the combination according to the invention is characterized by good compatibility.
  • combination in the sense of the invention is understood to mean a dosage form which contains all components (so-called fixed combinations) or a combination pack which contains the components separately from one another
  • the two components are each in separate containers, Such separate packaging of the two components in a common primary packaging means is also referred to as a kit.
  • the active compounds of the combination according to the invention can be converted in a known manner into the usual pharmaceutical forms (formulations).
  • a fixed combination (also known as a "fixed combination”) is preferably suitable.
  • "Fixed combination” is understood here to mean those pharmaceutical forms in which the two components are present together in a defined formulation in a defined ratio.
  • Such fixed combinations can be realized, for example, as solutions, tablets, dragees, pills, capsules, powders and / or granules.
  • the active compounds of the combination according to the invention are particularly suitable for being formulated in a fixed combination, in particular in the form of a liquid dosage form for parenteral administration.
  • the medicaments according to the invention are generally suitable for use in humans and animals. Preferably, they are used in livestock and animal breeding in livestock, breeding, zoo and pets, especially in mammals and poultry.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, as well as birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, quails, pigeons and ostriches. Examples of preferred farm animals are beef, sheep, pork, horse, turkey and chicken.
  • Hobby animals include dogs, cats, horses, rabbits, rodents such. Golden hamsters, guinea pigs, mice, as well as reptiles, amphibians and birds for home and zoo keeping.
  • the medicaments according to the invention are preferably used in farm animals, in particular in cattle and pigs.
  • the application can be both prophylactic, metaphylactic and therapeutic. It is usually carried out in the form of suitable preparations parenterally as an injection, for. Intramuscular, intracutaneous, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal or oral, e.g. as a tablet, suspension, dragee or through implants. Usually, the application can also be carried out as an ointment or suspension intramammary, as well as intrauterine or rectally as a suppository, tablet or suspension. Furthermore, the dermal application is conceivable.
  • Formulations of the invention for parenteral administration can be prepared as a solution, emulsion or suspension.
  • Imaging solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly additives such as co-solvents, solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives, isotonizing agents, absorption promoting substances, dyes, substances that improve the local compatibility, compounds containing the Influencing theological behavior of injection solutions, or adding cryoprotectants.
  • the solutions are sterile filtered and bottled.
  • the liquid formulation contains physiologically acceptable solvents such as water or water-miscible substances.
  • glycerol propylene glycol
  • polyethylene glycols compatible alcohols such as ethanol, benzyl alcohol or n-butanol, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, glycofurol , Dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, isopropylideneglycerol, or glycerol formal.
  • suitable alcohols such as ethanol, benzyl alcohol or n-butanol
  • ethyl lactate ethyl acetate
  • triacetin N-methylpyrrolidone
  • propylene carbonate glycofurol
  • Dimethylacetamide Dimethylacetamide
  • 2-pyrrolidone isopropylideneglycerol
  • glycerol formal glycerol formal.
  • Combinations of the solvents are also conceivable. Preference is given to water-based formulations in which other solvent
  • the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
  • vegetable, animal and synthetic oils such as cottonseed oil, sesame oil, soybean oil, medium chain triglycerides of a chain length of Ci 2 -Ci 8 , propylene glycol such as Propylenglykoloctanoat-decanoate, or paraffin called.
  • the formulations according to the invention may also contain co-solvents, preferably when the formulations contain water; the cosolvents can improve the solubility of certain formulation ingredients.
  • the cosolvents are usually used in proportions of 1 to 10%, preferably from 3 to 8% (percentages in each case M / V).
  • cosolvents examples which may be mentioned as cosolvents are: pharmaceutically acceptable alcohols, dimethyl sulfoxide, ethyl lactate, ethyl acetate, triacetin, N-methylpyrrolidone, propylene carbonate, propylene glycol, glycofurol, dimethylacetamide, 2-pyrrolidone, isopropylideneglycerol, glycerol formal, glycerol and polyethylene glycols.
  • Kosolvenz are particularly suitable pharmaceutically acceptable alcohols, such as.
  • ethanol benzyl alcohol or n-butanol. Mixtures of the abovementioned solvents can also be used as cosolvents.
  • solubilizers may be mentioned: compounds that promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
  • examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters, poloxamers.
  • bases are often used in the formulations of this invention.
  • inorganic basic compounds such as the hydroxides, carbonates, bicarbonates, sulfites and hydrogen sulfites of the alkali metals, alkaline earth metals and earth metals or basic salts of the transition metals which form water-soluble salts with the quinolones and NSAED compounds.
  • the sodium or potassium salts, the alkaline earth salts for example the magnesium or calcium salts; the zinc salts and silver salts.
  • basic organic compounds can be used for salt formation such as ammonia or mono-, di-, trialkylamines and their derivatives such as triethylamine, triethanolamine, 2-aminoethanol, N-methylglucamine (meglumine), cyclic amines such as morpholine, piperazine or basic amino acids, in particular arginine , Lysine, or their decarboxylation products, such as cholamine.
  • Particularly preferred bases in the sense of the formulations according to the invention are NaOH, KOH or arginine.
  • Preservatives may be included in the liquid formulation.
  • preservatives which may be mentioned are: Aromatic or aliphatic alcohols such as benzyl alcohol, ethanol, n-butanol, phenol, cresols, chlorobutanol, para-hydroxybenzoic acid esters (in particular the methyl and propyl esters), salts or the free acids of the carboxylic acids such as sorbic acid, benzoic acid , Lactic acid or propionic acid, quaternary ammonium compounds such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride or cetylpyridinium chloride, mercury compounds such as thiomersal.
  • Dyes are all animal-approved dyes that may be dissolved or suspended, such as carotenoids or certain vitamins, such as vitamin B 12.
  • Absorption promoting substances are e.g. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • spreading oils such as isopropyl myristate, dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
  • antioxidants for example, sulfites and bisulfites (Na-sulf ⁇ t, Na-metabisulfit), organic sulfur compounds (cystine, cysteine, cysteine hydrochloride, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, glutathione) phenols (tocopherols, as well as vitamin E and vitamin E-TPGS (d-alpha-tocopherylpolyethylene glycol-lOOO-succinate)), butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, octyl- and dodecylgallate), organic acids (ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid) and their salts and esters.
  • organic sulfur compounds cysteine, cysteine hydrochloride, cysteamine, methionine, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, glutathione
  • Synergists of these antioxidants may be: amino acids (eg alanine, arginine, methionine, cysteine), citric acid, tartaric acid, edetic acid or its salts, phosphoric acid derivatives or polyalcohols and polyethers (polyethylene glycol).
  • amino acids eg alanine, arginine, methionine, cysteine
  • citric acid tartaric acid
  • edetic acid or its salts phosphoric acid derivatives or polyalcohols
  • polyethers polyethylene glycol
  • Sunscreen agents are e.g. Substances from the class of benzophenones or novantisolic acid.
  • Viscosity modifiers may be added to modify the fluidity of the injection solutions. They serve to regulate the theological properties or to set a yield point.
  • cellulose derivatives such as hydroxypropyl, hydroxyethylmethyl or methylcellulose, gum arabic, carboxymethylcelluloses and their salts, polyacrylic acids and their salts, polyvinyl alcohol, co-polymers polymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone, gelatin, poloxamers, starch, hydroxyethyl starch, dextrans, alginates.
  • low molecular weight solvents such as ethanol are used, or glycerol, to increase the viscosity optionally.
  • the liquid formulations for injection may contain substances which improve the local tolerance when applied.
  • examples include: The above antioxidants or free-radical scavengers such as vitamin E, water-soluble vitamin E esters or vitamin C, sodium disulfide or acetylcysteine.
  • Complexing agents such as cyclodextrins (eg hydroxyproyplecyclodextrin), sodium EDTA (sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid), polyvinylpyrrolidone, dexpanthenol, salts of fatty acids such as sodium caprylate, salts of polyvalent metal cations (eg Me 2+ or Me 3+ ), in particular the alkaline earth metals and especially magnesium in its salt forms, amino acids and especially arginine or lysine, poloxamers, poloxamines, cosolvents such as n-butanol, glycerol, polyethylene glycol, propylene glycol or dimethylacetamide, dextrans, creatine, creatinine, acids such as gluconolactonic acid, lactic acid, embonic acid, citric acid, tartaric acid, mucic acid or hyaluronic acid, lecithins containing 70-100% of phosphatidylcholine from soy
  • substances may be added for isotonization or freezing point regulation, e.g. may be mentioned: sodium chloride, glycerol, carbohydrates such as sorbitol or glucose.
  • the injection solution may also contain pharmaceutically active substances or builders which are oil soluble and therefore in the form of an emulsion.
  • Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type.
  • hydrophobic phase may be mentioned: paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, Triglyceride mixture with vegetable fatty acids of chain length Cg. ⁇ 2 or other specially selected natural fatty acids, partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of Cg / C ⁇ Q fatty acids.
  • Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a medium chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of chain length C ⁇ gC ⁇ g, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric esters of saturated fatty alcohols of chain length C ⁇ 2 -C ⁇ g, isopropyl stearate, oleyl oleate, oleic acid, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as dibutyl phthalate, adipic acid adipate, the latter related ester mixtures, inter alia Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oley
  • Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
  • hydrophilic phase may be mentioned: water, alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.
  • Emulsifiers ⁇ including surfactants mention may be made, for example: fatty acid salts, fatty, fatty alkylsulfonates, linear Aklylbenzolsulfonate, ether sulfates Fettalkylpolyethylenglycol-, Fettalkylpolyethylenglycolether, Alkylphenolpolyethylenglycolether, glycosides alkylpolyglycosides, fatty acid N-methlyglucamide, poloxamers, dioctylsulfosuccinate, polyoxiethyltechnisch and not polyoxiethyltechnisch mono- and difatty of glycerol, polyoxyethylated and non-polyoxyethylated monofatty acid esters of propylene glycol, polyoxyethylated and non-polyoxyethylated mono-, di-, triflic acid esters of sorbitol and its mono- and dianhydrides (pol
  • Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethyl cellulose,
  • the injection solution may also contain other pharmaceutically active substances or builders that are not sufficiently oil or water soluble and are therefore present in finely divided, suspended form as a solid.
  • Suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid optionally with the addition of further auxiliaries, such as wetting agents, dyes, substances which promote absorption, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • auxiliaries such as wetting agents, dyes, substances which promote absorption, preservatives, antioxidants, light stabilizers.
  • carrier liquids As carrier liquids, all homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned.
  • Suitable wetting agents are the emulsifiers specified above.
  • further stabilizers may be added to prevent crystal growth and aggregation of the suspended particles, for example, lecithins, phosphatidyl cholines, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone,
  • Carboxymethylcellulose and its salts methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and ethylcellulose, gelatin, pectins, sorbitol, dextran, natural and derivatized polysaccharides.
  • the combinations according to the invention are formulated as aqueous solutions.
  • m / V preferably 0.2 to 8% m / V, more preferably 0.3 to 7% m / V of non-steroidal anti-inflammatory agent.
  • m / V preferably 0.5 to 5% m / V, particularly preferably 0.5 to 3% m / V n-butanol.
  • aqueous solutions are made alkaline with base, to a pH of 9 to 13, preferably 10.5 to 12.5.
  • bases come z. B. in question: basic amino acids, such as.
  • arginine or alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. More preferably, potassium hydroxide is used.
  • Figure 1 Mean serum concentration-time profile of enrofloxacin (Baytril 10% inj versus combination formulation) after subcutaneous injection in cattle.
  • Figure 2 Mean serum concentration-time profile of enrofloxacin (Baytril 10% inj. Versus combination formulation) after intramuscular injection in pigs. formulation Examples

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Kombinations-Formulierungen in der Veterinärmedizin, die ein Chinolon-Antibiotikum und einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) enthalten. Die Formulierungen, insbesondere Injektionslösungen, die ein Chinolon-Antibiotikum und eine entzündungshemmende Substanz enthalten, eignen sich insbesondere zur parenteralen Behandlung bakterieller Infektionen in Tieren wie z. B. Rinder, Schweine, Hunde, Katzen.

Description

Verbesserte Wirkstoffkombination enthaltend ein Antibiotikum und einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID)
Die Erfindung betrifft neue Kombinations-Formulierungen in der Veterinärmedizin, die ein Chinolon-Antibiotikum und einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer (NSAID) enthalten. Die Formulierungen, insbesondere Injektionslösungen, die ein Chinolon-Antibiotikum und eine entzündungshemmende Substanz enthalten, eignen sich insbesondere zur parenteralen Behandlung bakterieller Infektionen in Tieren wie z. B. Rinder, Schweine, Hunde, Katzen.
Bakterielle Infektionen des Respirationstraktes des Rindes (kurz: BRD, bovine respiratory disease) sind weltweit eine der Hauptursachen für hohe ökonomische Verluste in der Rindermast, -zucht und Milcherzeugung. Die Verluste werden durch verminderte Tageszunahmen, reduzierte Fruchtbarkeit, und erhöhte Mortalität in Verbindung mit nicht unerheblichen Kosten für die Behandlung hervorgerufen. In der Pathogenese von BRD spielen als ursächliche Keime besonders Manheimia haemolytica, Pasteurella multocida und Haemophilus somnis eine Rolle.
Vergleichbar zu BRD im Rind sind die bakteriellen Infektionen des Respirationstraktes des Schweins (SRD, swine respiratory disease) zu nennen, hervorgerufen z.B. durch P. multocida, H. parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis und Mycoplasmen.
Das Krankheitsgeschehen ist in beiden Tierarten durch einen ausgeprägten inflammatorischen Prozess gekennzeichnet, der zu irreparablen Lungenschäden führen kann. Die Behandlung sollte daher sowohl die kausalen bakteriellen Erreger eliminieren als auch den Entzündungsprozess auf ein Minimum reduzieren. Die Standardtherapie umfasst bisher den Einsatz eines geeigneten Antibiotikums, wie z. B. Enrofloxacin (Baytril®), und in schwerwiegenden klinischen Erkrankungen darüber hinaus den Einsatz eines NSAIDs, wie z. B. Ketoprofen (Romefen®).
Eine vergleichbare Therapie wird auch durchgeführt beim Vorliegen akuter Mastitiden des Rindes, Metritis, oder bei Mastitis-Metritis-Agalaktie des Schweins, da diese bakteriellen Infektionen alle mit starken entzündlichen Prozessen einhergehen und für die betroffenen Tiere lebensbedrohlich sind.
Grundsätzlich besteht vor allem bei Tieren Bedarf an verbesserten Therapiemöglichkeiten für bakterielle Infektionen, insbesondere für solche, die mit starken entzündlichen Prozessen einhergehen.
Die Erfindung betrifft eine Kombination enthaltend ein Chinolon-Antibiotikum und einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel enthaltend diese Kombination und die Herstellung dieser Arzneimittel.
Chinolon-Antibiotika sind antibiotisch wirkende Chinolone, vorzugsweise Fluorchinolone; dabei handelt es sich unter anderem um Verbindungen, wie sie in folgenden Dokumenten offenbart sind: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779
(Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), als konkrete Beispiele für Chinolone seien Pipemidsäure und Nalidixinsäure genannt; als Beispiele für Fluorchinolone seien genannt:
Amifloxacin, Benofloxacin, Binfloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Danofloxacin, Difloxacin,
Enoxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Pefloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin,
Sarafloxacin, Sparfloxacin.
Eine bevorzugte Gruppe von Fluorchinolonen sind die der Formel (I) oder (I-):
Figure imgf000003_0001
in welchen
X für Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, CM-Alkoxy, NH2 steht, Y für Reste der Strukturen
Figure imgf000003_0002
steht, worin R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy oder Methoxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Q-Gi-Alkyl, Cyclopropyl, Acyl mit 1 bis 3 C- Atomen steht, R5 für Wasserstoff, Methyl, Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, R6 für Wasserstoff oder CM-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff oder 0,.4-Alkyl steht,
R8 für Wasserstoff oder Q-4-AIlCyI steht, sowie R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, 2-Fluorethyl, Methoxy, 4-
Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl oder Methylamino steht, R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Methoxy oder 2-Methoxyethoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie Cyclohexyl, Benzyl, 2-Oxopropyl, Phenacyl, Ethoxycarbonylmethyl, Pivaloyloxymethyl steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
A für Stickstoff, =CH-, =C(Halogen)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)- oder =C(CN) steht, B für Sauerstoff, gegebenenfalls durch Methyl oder Phenyl substituiertes =NH oder =CH2 steht,
Z für =CH- oder =N- steht, und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze, Hydrate und Komplexverbindungen.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) können in Form ihrer Racemate oder in enantiomeren
Formen vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht, R! für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C^-Cß-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Ci-4-AIkVl steht,
Y für Reste der Strukturen
Figure imgf000004_0001
steht, worin R4 für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C i-C3-Alkyl, Oxalkyl mit 1 bis 4 C- Atomen steht, R5 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R6 und R8 für Wasserstoff stehen und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate, Salze und Komplexverbindungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für =CH- oder =C-CN steht, R1 für Cyclopropyl steht, R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, Y für Reste der Strukturen
Figure imgf000005_0001
steht, worin
R4 für Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Ethyl steht, R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R6 und R8 für Wasserstoff stehen und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze, Hydrate und Komplexverbindungen.
Als Salze kommen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze und basische Salze in Frage.
Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind beispielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methan- sulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden. Als pharmazeutisch verwendbare basische Salze seien die Alkalisalze, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze, die Silbersalze und die Guanidinium- salze genannt. Weiterhin können basisch reagierende organische Verbindungen zur Salzbildung mit Chinolonen verwendet werden, zum Beispiel Ammoniak oder Mono-,Di-,Trialkylamine und deren Derivate wie zum Beispiel Triethylamin, Triethanolamin, 2-Aminoethanol, N- Methylglucamin (Meglumin), cyclische Amine wie zum Beispiel Morpholin, Piperazin oder auch basische Aminosäuren, insbesondere Arginin, Lysin, oder deren Decarboxilierungsprodukte, wie z.B. Cholamin.
Unter Hydraten werden sowohl die Hydrate der Fluorchinolone selbst als auch die Hydrate von deren Salzen verstanden.
Unter Komplexverbindungen werden insbesondere die Verbindungen verstanden, in denen das Chinolon über die Carbonyl-, Carboxyl- oder gegebenenfalls über eine Aminfunktion bzw. über die Cyanogruppe mit zweifach oder dreifach positiv geladenen Metallionen oder ÜbergangsmetalHonen sowie Ionen des Bors in deren Koordinationssphäre gebunden ist. Diese Komplexverbindungen können ein- oder mehrkernig sein.
Als besonders bevorzugte Fluorchinolone seien die in WO 97/31001 beschriebenen Verbindungen genannt, insbesondere 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Pradofloxacin) mit der Formel
Figure imgf000006_0001
Pradofloxacin wird bevorzugt in seiner freien Form als Anhydrat, z. B. in der Modifikation B (vgl. WO 00/31076), oder als Trihydrat (vgl. WO 2005/097 789) eingesetzt.
Weiterhin besonders bevorzugt eingesetzt wird Enrofloxacin:
1 -Cyclopropyl-7-(4-ethyl- 1 -piperazinyl)-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000006_0002
Neben Enrofloxacin und Pradofloxacin seien als bevorzugte Chinolon-Antiinfektiva noch Marbofloxacin, Danofloxacin, Orbifloxacin, Difloxacin und Ibafloxacin genannt. Ebenfalls denkbar ist die Verwendung des ansonsten in der Humanmedizin eingesetzten Wirkstoffs Ciprofloxacin.
Nicht steroidale Enzündungshemmer, auch als nichtsteroidale Antiphlogistika oder NSAIDs bezeichnet, sind unter anderem: Salicylsäurederivate, wie zum Beispiel Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Salicylsalicylat (Salsalat), Magnesium-salicylat, Amide der Salicylsäure; Essigsäurederivate, zum Beispiel Indomethacin, Diclofenac, Lonazolac, Bromfenac, Tolmetin, Etodolac, Aceclofenac, Oxametacin; Propionsäurederivate, zum Beispiel Ibuprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen (ein Analgetikum), Naproxen, Tiaprofensäure, Suprofen, Fenoprofen, Carprofen, Fenbufen, Ketorolac, Oxaprozin, Loxoprofen, Suprofen, Indoprofen, Alminoprofen, Pirprofen; Oxicame, zum Beispiel Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam, Lornoxicam; Anthranilsäurederivate, zum Beispiel Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure; Coxibe wie zum Beispiel Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib; Sulfonanilide wie zum Beispiel Nimesulid, oder Verbindungen wie Oxaceprol, Aceclofenac. Als weiteres Beispiel für ein NSAID sei Flunixin genannt.
Nicht steroidale Antiphlogistika und Analgetika im Sinne dieser Erfindung sind auch pharmazeutisch wirksame Metaboliten der oben genannten Verbindungen und deren Prodrug- Verbindungen, zum Beispiel Acetamicin oder Nabumeton.
Als NSAIDs werden in der Literatur gelegentlich auch betimmte nicht saure, antipyretisch wirksame Analgetika wie Paracetamol, Metamizol, Phenylbutazon oder Flupirtin bezeichnet, obwohl ihre entzündungshemmende Wirkung gering ist. Erfmdungsgemäß sollen auch diese Verbindungen als nichtsteroidale Entzündungshemmer im weiteren Sinne angesehen werden und können entsprechend in den erfϊndungsgemäßen Kombinationen eingesetzt werden. Von den genannten Verbindungen ist Metamizol für die erfϊndungsgemäßen Kombinationen bevorzugt.
Bevorzugte NSAIDs im Sinne dieser Erfindung sind Ketoprofen, Flunixin und Meloxicam.
Besonders bevorzugt ist Ketoprofen:
Figure imgf000007_0001
Bei allen pharmazeutisch wirksamen Bestandteile können - wie oben für die Chinolone ausführlicher erläutert - die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Solvate und gegebenenfalls verschiedene Modifikationen verwendet werden.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung die Na+ und K+ Salze der Chinolone und des Ketoprofens.
Optisch aktive Substanzen können in Form ihrer Stereoisomere oder als Stereoisomerengemisch verwendet werden, z.B. als reine oder angereicherte Enantiomere oder als Racemate.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen und diese enthaltende Arzneimittel ermöglichen die verbesserte Behandlung von bakteriellen Infektionen insbesondere bei Tieren. Bevorzugt eignen sie sich zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, die mit Entzündungen einhergehen. Beispielsweise eignen sie sich zur Behandlung bakterieller Infektionen z. B. des Respirationstraktes, wie z. B. BRD oder SRD bei Rindern bzw. Schweinen; bakterieller Infektionen des Euters bei Säugetieren oder bakterieller Infektionen der Gebärmutter von Tieren.
Für die erfindungsgemäßen Kombinationen, inbsesondere von Enrofloxacin und Ketoprofen, kann eine verbesserte Wirksamkeit erwartet werden, da überraschenderweise das serumpharmakokinetische Profil des Antibiotikums in der Kombination vorteilhaft verändert ist.
Das serumkinetische Profil des Antibiotikums in diesen Formulierungen zeigt überraschenderweise eine deutliche Erhöhung der maximalen Serumkonzentrationen (Cm,*) des Chinolon-Antibiotikums verglichen mit dem Einzelpräparat (z. B. beim Vergleich einer Enrofloxacin/Ketoprofen-Formulierung mit dem Handelsprodukt Baytril® in Rind und Schwein). Da die erwartete Wirksamkeit eines Chinolons unter anderem von seinen im Serum erreichten Peak-Konzentrationen abgeleitet wird (McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG (2004), Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. J. vet. Pharmacol. Therap. 27, 503-514), kann man auf eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit der Kombination gegenüber dem Einzelpräparat schließen. Diese verbesserte Wirksamkeit konnte in ersten klinischen Versuchen demonstriert werden (vgl. Tabellen 1 und 2; Abbildungen 1 und 2).
In den erfindungsgemäßen Kombinationen liegen Chinolon-Antibiotikum und nichtsteroidaler Entzündungshemmer üblicherweise in Gewichtsverhältnissen (Chinolon-Antibiotikum : nicht- steroidalem Entzündungshemmer) von 100:1 bis 1:100, bevorzugt 50: 1 bis 1:50, besonders bevorzugt 50: 1 bis 1 :1, insbesondere 30: 1 bis 1 : 1 vor. In der Behandlung werden die erfindungsgemäßen Kombinationen pro Anwendung üblicherweise in Dosierungen von 1 bis 100 mg, bevorzugt 2 bis 50 mg, besonders bevorzugt 5 bis 30 mg Chinolon pro kg Körpergewicht, sowie 0,1 bis 60 mg, bevorzugt 0,5 bis 50 mg, besonders bevorzugt 2 bis 10 mg nichtsteroidaler Entzündungshemmer pro kg Körpergewicht appliziert. Wirkstarke nichtsteroidale Entzündungshemmer können vorzugsweise in Dosierungen von 0, 1 bis 20 mg, besonders bevorzugt 0,2 bis 10 mg pro kg Körpergewicht appliziert werden. Nichtsteroidale Entzündungshemmer mit vergleichsweise geringer Wirkstärke können vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt 20 bis 70 mg pro kg Körpergewicht appliziert werden.
Die Kombination kann ein- oder mehrmals appliziert werden. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise als Einzelgabe. Je nach Infektionsgeschehen kann die Behandlungsdauer auf mehrere Tage ausgedehnt werden. Dosis und Dosierschema sind abhängig vom Typ und Verlauf der vorliegenden bakteriellen Infektion und können von mehrmals täglich, mehrtägig, einmalig bis zu mehrmals täglich über mehrere Tage in verschiedenen Dosierungen reichen.
Beispielsweise wird zur Behandlung bakterieller Infektionen des Rindes die erfindungsgemäße Kombination in Dosen von 2 bis 50 mg Chinolon pro kg Körpergewicht und 1 bis 20 mg nichtsteroidaler Entzündungshemmer pro kg Körpergewicht einmalig oder mehrfach appliziert. Vorzugsweise werden die Kombinationen Rindern in Dosen von 5 bis 30 mg/kg Chinolon und 2 bis 10 mg/kg nichtsteroidalem Entzündungshemmer verabreicht; noch geeigneter sind Dosen von 5 bis 20 mg/kg Chinolon und 3 bis 7 mg/kg nichtsteroidalem Entzündungshemmer. Bei Rindern wird vorzugsweise durch Injektion, insbesondere intravenös, subkutan oder intramuskulär, appliziert.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen des Schweins wird die erfindungsgemäße Kombination in Dosen von 2 bis 50 mg Chinolon pro kg Körpergewicht und von 1 bis 20 mg nichtsteroidalem Entzündungshemmer pro kg einmalig oder mehrfach appliziert. Vorzugsweise werden die Formulierungen Schweinen in einer Dosis von 5 bis 30 mg/kg Chinolon und 2 bis 10 mg/kg nichtsteroidalem Entzündungshemmer verabreicht; noch geeigneter sind Dosen von 5 bis 20 mg/kg Chinolon und 3 bis 7 mg/kg nichtsteroidalem Entzündungshemmer. Bei Schweinen wird vorzugsweise durch Injektion, insbesondere intramuskulär, appliziert.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, von den im Einzelnen verwendeten Wirkstoffen, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, von der Formulierung und dem Behandlungsschema. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese auf mehrere Einzelgaben zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können gegebenenfalls weitere - insbesondere für den tierischen Organismus nützliche - Stoffe wie Aufbaustoffe, Mineralstoffe oder Immunstimulierende Substanzen enthalten.
Als Aufbaustoffe seien unter anderem Vitamine genannt, wie z.B. Vitamin B 12 und Vitamin C.
Als Mineralstoffe seien beispielhaft Calcium- und Magnesiumverbindungen genannt.
Immunstimulierende Substanzen sind zum Beispiel pharmakologisch verträgliche organische Phosphonsäurederivate mit immunstimulierender Wirkung, wie z.B. Toldimfos und insbesondere Butaphosphan.
Die erfindungsgemäße Kombination zeichnet sich durch eine gute Verträglichkeit aus.
Unter „Kombination" im Sinne der Erfindung wird eine Darreichungsform, die alle Komponenten enthält (sog. Fixkombinationen), oder eine Kombinationspackung, die die Komponenten voneinander getrennt enthält, verstanden. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem gemeinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination können in bekannter Weise in die üblichen Arzneimittelformen (Formulierungen) überführt werden.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäße Kombination eignet sich vorzugsweise eine fixe Kombination (auch „Fixkombination"). Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten zusammen in einer gemeinsamen Formulierung in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als Lösungen, Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver und/oder Granulate realisiert werden. Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination insbesondere in Form einer flüssigen Darreichungsform für die parenterale Verabreichung formuliert zu werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo- und Hobbytieren eingesetzt, und zwar insbesondere bei Säugetieren und Geflügel.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Wachteln, Tauben und Straußenvögel. Beispiele für bevorzugte Nutztiere sind Rind, Schaf, Schwein, Pferd, Pute und Huhn.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde, Katzen, Pferde, Kaninchen, Nagetiere wie z. B. Goldhamster, Meerschweinchen, Mäuse, des Weiteren Reptilien, Amphibien und Vögel zur Heim- und Zoohaltung.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei Nutztieren, und zwar insbesondere bei Rind und Schwein eingesetzt.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch, metaphylaktisch als auch therapeutisch erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise in Form von geeigneten Zubereitungen parenteral als Injektion, z. B. intramuskulär, intrakutan, subkutan, intravenös, intraperitoneal, oder oral, z.B. als Tablette, Suspension, Dragee oder durch Implantate. Üblicherweise kann die Anwendung auch als Salbe oder Suspension intramammär erfolgen, sowie intrauterin oder rektal als Zäpfchen, Tablette oder Suspension. Des Weiteren ist die dermale Anwendung denkbar.
Erfindungsgemäße Formulierungen zur parenteralen Applikation können als Lösung, Emulsion oder Suspension hergestellt werden.
Iηjektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Kosolventien, Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Isotonisierungsmittel, resorptionsfördernde Stoffe, Farbstoffe, Substanzen, die die lokale Verträglichkeit verbessern, Verbindungen, die das Theologische Verhalten der Injektionslösungen beeinflussen, oder Kryoprotektoren zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt. Als Solvens enthält die flüssige Formulierung physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser oder wassermischbare Substanzen.. Als Beispiele seien genannt Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykole, verträgliche Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2- Pyrrolidon, Isopropylidenglycerol, oder Glycerinformal. Kombinationen der Solventien sind ebenfalls denkbar. Bevorzugt sind Formulierungen auf Wasserbasis, in denen weitere Solventien und Kosolventien enthalten sein können.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen. Hier seien zum Beispiel die pflanzlichen, tierischen und synthetischen Öle wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Sojaöl, Mittelkettige Triglyceride einer Kettenlänge von Ci2-Ci8, Propylenglycolester wie Propylenglykoloctanoat-decanoat, oder auch Paraffin genannt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch Kosolventien enthalten, und zwar bevorzugt dann wenn die Formulierungen Wasser enthalten; die Kosolventien können die Löslichkeit bestimmter Formulierungsbestandteile verbessern. Die Kosolventien werden üblicherweise in Anteilen von 1 bis 10 % bevorzugt von 3 bis 8 % eingesetzt (Prozentangaben jeweils M/V). Als Kosolventien seien beispielsweise genannt: Pharmazeutisch verträgliche Alkohole, Dimethyl- sulfoxid, Ethyllactat, Ethylacetat, Triacetin, N-Methylpyrrolidon, Propylencarbonat, Propylenglykol, Glycofurol, Dimethylacetamid, 2-Pyrrolidon, Isopropylidenglycerol, Glycerinformal, GIy- cerin und Polyethylenglykole. Als Kosolvenz eignen sich insbesondere pharmazeutisch verträgliche Alkohole, wie z. B. Ethanol, Benzylalkohol oder n-Butanol. Auch Mischungen der vorstehend genannten Lösungsmittel können als Kosolvenz eingesetzt werden.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Verbindungen, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester, Poloxamere.
Zur Steigerung oder Regulierung der Löslichkeit der Chinolone und insbesondere der der sauer reagierenden NSAIDs werden in den erfindungsgemäßen Formulierungen häufig Basen verwendet. Hier seien genannt anorganische basische Verbindungen wie die Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Sulfite und Hydrogensulfite der Alkali-, Erdalkali- und Erdmetalle oder auch basisch reagierende Salze der Übergangsmetalle, die wasserlösliche Salze mit den Chinolonen und NSAED Verbindungen bilden. Insbesondere seien hier genannt die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze; die Zinksalze und Silbersalze. Weiterhin können basisch reagierende organische Verbindungen zur Salzbildung verwendet werden, wie zum Beispiel Ammoniak oder Mono-,Di-,Trialkylamine und deren Derivate wie zum Beispiel Triethylamin, Triethanolamin, 2-Aminoethanol, N-Methylglucamin (Meglumin), cyclische Amine wie zum Beispiel Morpholin, Piperazin oder auch basische Aminosäuren, insbesondere Arginin, Lysin, oder deren Decarboxilierungsprodukte, wie z.B. Cholamin.
Besonders bevorzugte Basen im Sinne der erfindungsgemäßen Formulierungen sind NaOH, KOH oder Arginin.
Konservierungsmittel können in der flüssigen Formulierung enthalten sein. Als Beispiele für Konservierungsmittel seien genannt: Aromatische oder aliphatische Alkohole wie Benzylalkohol, Ethanol, n-Butanol, Phenol, Cresole, Chlorbutanol, para-Hydroxybenzoesäureester (insbesondere die Methyl- und Propylester), Salze oder die freien Säuren der Carbonsäuren, wie Sorbinsäure, Benzoesäure, Milchsäure oder Propionsäure, quaternäre Ammoniumverbindungen wie Benz- alkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid, Quecksilberverbindungen wie Thiomersal.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können, wie zum Beispiel Carotinoide oder auch bestimmte Vitamine, wie Vitamin B 12.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z.B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Als Antioxidantien können zum Beispiel Sulfite und Bisulfite (Na-sulfϊt, Na-metabisulfit), organische Schwefelverbindungen (Cystin, Cystein, Cysteinhydrochlorid, Cysteamin, Methionin, Thioglycerol, Thioglykolsäure, Thiomilchsäure, Glutathion) Phenole (Tocopherole, wie auch Vitamin E und Vitamin-E-TPGS (d-alpha-Tocopherylpolyethylenglykol-lOOO-succinat)), Butyl- hydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Octyl- und Dodecylgallat), organische Säuren (Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure) und deren Salze und Ester eingesetzt werden. Synergisten dieser Antioxidantien können sein: Aminosäuren (z. B. Alanin, Arginin, Methionin, Cystein), Citronensäure, Weinsäure, Edetinsäure oder deren Salze, Phosphorsäurederivate oder Polyalkohole und Polyether (Polyethylenglykol).
Lichtschutzmittel sind z.B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisolsäure.
Viskositätsregulierende Substanzen können zugesetzt werden, um die Fließfähigkeit der Injektionslösungen zu modifizieren. Sie dienen zur Regulierung der Theologischen Eigenschaften oder Einstellung einer Fließgrenze. Zum Beispiel seinen genannnt: Cellulosederivate wie zum Beispiel Hydroxipropyl-, Hydroxiethylmethyl- oder Methylcellulose, Gummi Arabicum, Carboximethylcellulosen und deren Salze, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polyvinylalkohol, Co- polymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Poloxamere, Stärke, Hydroxiethylstärke, Dextrane, Alginate. Um die Fließfähigkeit gegebenenfalls zu erhöhen, werden auch niedermolekulare Lösemittel wie Ethanol eingesetzt, oder Glycerin, um die Viskosität gegebenenfalls zu erhöhen.
Die flüssigen Formulierungen zur Injektion können Substanzen enthalten, welche die lokale Verträglichkeit bei Applikation verbessern. Als Beispiele seien genannt: Die oben genannten Antioxidantien oder Radikalfänger wie z.B. Vitamin E, wasserlösliche Vitamin E-Ester oder Vitamin C, Natriumdisulfid oder auch Acetylcystein. Komplexbildner wie z.B. Cyclodextrine (z. B. Hydroxyproypl-Cyclodextrin), Natrium-EDTA (Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure), Polyvinylpyrrolidon, Dexpanthenol, Salze von Fettsäuren wie z.B. Natriumcaprylat, Salze mehrwertiger Metallkationen (z. B. Me2+ bzw. Me3+), insbesondere der Erdalkalimetalle und hier insbesondere das Magnesium in seinen Salzformen, Aminosäuren und hierunter besonders Arginin oder Lysin, Poloxamere, Poloxamine, Kosolventien wie z.B. n-Butanol, Glycerin, Polyethylenglykol, Propylenglykol oder Dimethylacetamid, Dextrane, Kreatin, Kreatinin, Säuren wie z.B. die Gluconolactonsäure, Milchsäure, Embonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Schleimsäure oder Hyaluronsäure, Lecithine mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 70-100 % aus Soja oder Hühnereiweiß. Von den vorstehend genannten Substanzen werden bevorzugt die Salze mehrwertiger Metallkationen eingesetzt, und zwar bevorzugt die Erdalkalimetallsalze insbesondere Magnesiumsalze.
Gegebenenfalls können Substanzen zur Isotonisierung oder Regulierung des Gefrierpunktes zugesetzt werden, z.B. seien genannt: Natriumchlorid, Glycerin, Kohlenhydrate wie Sorbitol oder Glucose.
Die Injektionslösung kann auch pharmazeutisch wirksame Substanzen oder Aufbaustoffe enthalten, die öllöslich sind und deshalb in Form einer Emulsion vorliegen.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder von Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg. \ 2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichenFettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/C \ Q-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen- glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C^g-C^g, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C\2-C\ g, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester,Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt: Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren^ beinhaltend Tenside, seien zum Beispiel genannt: Fettsäuresalze, Fettalkylsulfate, Fettalkylsulfonate, lineare Aklylbenzolsulfonate, Fettalkylpolyethylenglycol- ethersulfate, Fettalkylpolyethylenglycolether, Alkylphenolpolyethylenglycolether, Alkylpoly- glycoside, Fettsäure-N-methlyglucamide, Poloxamere, Dioctylsulfosuccinat, polyoxiethylierte und nicht polyoxiethylierte Mono- und Difettsäureester des Glycerins, polyoxiethylierte und nicht polyoxiethylierte Monofettsäureester des Propylenglycols, polyoxiethylierte und nicht polyoxiethylierte Mono-, Di-, Trifettsäureester des Sorbitols und seiner Mono- und Dianhydride (Polysorbate), Polyethylenglycolfettsäureester, polyoxiethylierte und nicht polyoxiethylierte Rhizinusöle und deren Derivate, Salze der Cholsäure und deren Derivate, Sucrosestearate.; kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid; ampholytische Tenside wie Di-Na-N- lauryl-ß-iminodipropionat oder Lecithin sowie Gemische derselben.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose,
Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine,
Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe sowie alle weiter oben genannten Viskositätsregulierenden Substanzen. In besonderen Fällen kann die Injektionslösung auch weitere, pharmazeutisch wirksame Substanzen oder Aufbaustoffe enthalten, die nicht ausreichend Öl- oder wasserlöslich sind und deshalb in feinteilig suspendierter Form als Feststoff enthalten sind.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfÖrdernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Emulgatoren genannt. Gegebenenfalls können weitere Stabilisatoren zur Vermeidung des Kristallwachstums und der Aggregation der suspendierten Partikel zugesetzt werden, zum Beispiel Lecithine, Phosphatidylcholine, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon,
Carboximethylcellulose und deren Salze, Methyl- , Hydroxiethyl- , Hydroxipropyl- und Ethylcellulose, Gelatine, Pectine, Sorbitol, Dextran, natürliche und derivatisierte Polysaccharide.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Kombinationen als wässrige Lösungen formuliert.
Diese enthalten:
1 bis 25 % m/V, bevorzugt 3 bis 20 % m/V, besonders bevorzugt 9 bis 16 % m/V an Chinolon
0,1 bis 10 % m/V, bevorzugt 0,2 bis 8 % m/V, besonders bevorzugt 0,3 bis 7 % m/V an nichtsteroidalem Entzündungshemmer.
0,1 bis 10 % m/V, bevorzugt 0,5 bis 5 % m/V, besonders bevorzugt 0,5 bis 3 % m/V n-Butanol.
Die obengenannten wässrigen Lösungen werden mit Base alkalisch eingestellt, und zwar auf einen pH-Wert von 9 bis 13, bevorzugt 10,5 bis 12,5. Als Basen kommen z. B. in Frage: Basischen Aminosäuren, wie z. B. Arginin oder Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Besonders bevorzugt wird Kaliumhydroxid verwendet. Beispiele
Biologisches Beispiel
In klinischen Pharmakokinetik-Studien im cross-over Design gemäß GSP-Standards, in denen die Serumkonzentrations-Zeit-Profile der Testformulierung (gemäß Formulierbeispiel 1) vergleichend zur Handelsware gemessen wurden, konnten die folgenden PK-Parameter bestimmt werden.
Tabelle 1. Serum Pharmakokinetik von Enrofloxacin (Baytril 10% inj . versus
Kombinationsformulierung) nach subkutaner Injektion in Rindern
Formulierung T tl/2 AUClast MRTlast n
(mg/L) (hr) (hr) (mg*hr/L) (hr)
Baytril 10% 2.26 2.0 9.60 33.49 13.00 9 Kombination 2.96 1.0 9.44 35.29 12.52 9
Tabelle 2. Serum Pharmakokinetik von Enrofloxacin (Baytril 10% inj. versus Kombinationsformulierung) nach intramuskulärer Injektion in Schweinen
Formulierung Wiax T tl/2 AUClast MRTlast n
(mg/L) (hr) (hr) (mg*hr/L) (hr)
Baytril 10% 1.49 4.0 4.73 19.96 9.53 9 Kombination 2.01 4.0 3.19 21.97 7.89 9
Die Ergebnisse sind in den Abbildungen 1 und 2 graphisch dargestellt:
Abbildung 1: Mittlere Serum-Konzentrations-Zeitprofile von Enrofloxacin (Baytril 10% inj. versus Kombinationsformulierung) nach subkutaner Injektion in Rindern.
Abbildung 2. Mittlere Serum-Konzentrations-Zeitprofile von Enrofloxacin (Baytril 10% inj. versus Kombinationsformulierung) nach intramuskulärer Injektion in Schweinen. Formulierungsbeispiele
Die Prozentangaben für die hier beschriebenen Formulierungen sind in Gewicht pro Volumen angegeben (Gramm des betreffenden Stoffes pro 100 ml fertige Formulierung).
Beispiel 1
10 % Enrofloxacin / 4 % Ketoprofen
Figure imgf000018_0001
Herstellung:
Die Einsatzstoffe werden in der oben angegebenen Reihenfolge nacheinander unter Rühren gelöst:
- Vorlage von 85g Wasser für Injektionszwecke - Zugabe von 2,7g KOH 85%
- Zugabe von 10g Enrofloxacin
- Zugabe von 4g Ketoprofen
- Zugabe von Ig n-Butanol
- Einstellung des pH-Wertes mit der restlichen KOH auf 11,8 (±0,2) - Auffüllen auf Endvolumen (100ml) mit Wasser für Iηjektionszwecke
Beispiel 2
15% Enrofloxacin / 6% Ketoprofen
Figure imgf000018_0002
Herstellung:
Die Einsatzstoffe werden in der oben angegebenen Reihenfolge nacheinander unter Rühren gelöst:
- Vorlage von 75g Wasser für Injektionszwecke
- Zugabe von 4,0g KOH 85%
- Zugabe von 15g Enrofloxacin
- Zugabe von 6g Ketoprofen
- Zugabe von 3 g n-Butanol
- Einstellung des pH-Wertes mit der restlichen KOH auf 11,0 (±0,2)
- Auffüllen auf Endvolumen (100ml) mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 3
10% Enrofloxacin / 3,67% Flunixin-Meglumin
Figure imgf000019_0001
Herstellung: Die Einsatzstoffe werden in der oben angegebenen Reihenfolge nacheinander unter Rühren gelöst:
- Vorlage von 85g Wasser für Injektionszwecke
- Zugabe von 1,9g KOH 85%
- Zugabe von 10g Enrofloxacin
- Zugabe von 3,65g Flunixin-Meglumin - Zugabe von 3 g n-Butanol
- Einstellung des pH-Wertes mit der restlichen KOH auf 10,5 (±0,2) Auffüllen auf Endvolumen (100ml) mit Wasser für Injektionszwecke Beispiel 4
10% Enrofloxacin / 0,5% Meloxicam
Figure imgf000020_0001
Herstellung:
Die Einsatzstoffe werden in der oben angegebenen Reihenfolge nacheinander unter Rühren gelöst:
- Vorlage von 85g Wasser für Injektionszwecke
- Zugabe von 1,8g KOH 85%
- Zugabe von 10g Enrofloxacin
- Zugabe von 0,5g Meloxicam
- Zugabe von 3 g n-Butanol
- Einstellung des pH-Wertes mit der restlichen KOH auf 11,0 (±0,2) Auffüllen auf Endvolumen (100ml) mit Wasser für Injektionszwecke.

Claims

Patentansprüche
1. Kombination enthaltend ein Chinolon-Antibiotikum und einen nichtsteroidalen Entzündungshemmer.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, worin der nichtsteroidale Entzündungshemmer Ketoprofen ist.
3. Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Chinolon- Antibiotikum Enrofloxacin ist.
4. Verwendung der Kombination gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen.
5. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5 geeignet für die Injektion, enthaltend 1 - 30% m/V des Chinolon-Antibiotiums und 0,5 - 45% m/V des nichtsteroidalen Entzündungshemmers.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, enthaltend 10 - 30% m/V Enrofloxacin und 2 - 8% m/V Ketoprofen.
PCT/EP2009/008734 2008-12-18 2009-12-08 Verbesserte wirkstoffkombination enthaltend ein antibiotikum und einen nichtsteroidalen entzündungshemmer (nsaid) Ceased WO2010069493A1 (de)

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