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WO2010061876A1 - 凍結乾燥製剤の包装体の製造方法 - Google Patents

凍結乾燥製剤の包装体の製造方法 Download PDF

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WO2010061876A1
WO2010061876A1 PCT/JP2009/069929 JP2009069929W WO2010061876A1 WO 2010061876 A1 WO2010061876 A1 WO 2010061876A1 JP 2009069929 W JP2009069929 W JP 2009069929W WO 2010061876 A1 WO2010061876 A1 WO 2010061876A1
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WO
WIPO (PCT)
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preparation
freeze
container
dried
sheet
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/069929
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English (en)
French (fr)
Inventor
隆幸 今村
瞳 尾脇
浩明 前田
泰憲 秋村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken
Original Assignee
Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken filed Critical Chemo Sero Therapeutic Research Institute Kaketsuken
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Ceased legal-status Critical Current

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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a lyophilized preparation package that maintains sterility.
  • containers such as vials and trays are filled with the preparation to be lyophilized, and lyophilized in a semi-sealed state.
  • a sealing method is employed.
  • the preparation may be sterilized by electron beam or gamma irradiation, but in the case of protein preparation, denaturation or inactivation is observed depending on the irradiation dose. Therefore, it is necessary to avoid such sterilization by irradiation.
  • Patent Document 1 In order to solve the problems of using containers such as vials, for example, patent applications as shown in Patent Document 1 below have been made.
  • preparations are also made in containers. Since it is freeze-dried before sealing, it has not been able to solve the conventional problems in that it requires an expensive capital investment to maintain sterility.
  • ultraviolet sterilization is also performed, and when the preparation is a protein, the possibility of denaturation and inactivation cannot be solved.
  • the present invention has been made to solve such problems, and does not require expensive capital investment in order to maintain sterility, and when the preparation is a protein or the like, it is denatured or deactivated. It is an object of the present invention to provide a method for producing a package of an aseptic freeze-dried preparation that does not cause the risk of such a problem.
  • the present invention (1) A step of storing a preparation to be lyophilized under aseptic conditions in a container (2) Under aseptic conditions, a sealed sheet having a bacteria-blocking property and air permeability is welded to the peripheral portion of the container in which the preparation is stored. Step (3) A step of freeze-drying a sealed container in which the sealed sheet is welded to the peripheral edge of the container.
  • the method for producing a freeze-dried pharmaceutical package comprising the steps (1) to (3) above Is to provide.
  • the sealing sheet having the bacteria blocking property and the air permeability is welded to the peripheral portion of the container through a sealing agent.
  • a sealing agent for example, a wax-based hot melt adhesive is used.
  • a container which accommodates a formulation what was comprised, for example with polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, or these composite materials is used.
  • the sealing sheet for example, a sheet made of a material obtained by bonding heat and pressure to continuous polyethylene fine fibers is used.
  • a protein preparation is used as the freeze-dried preparation.
  • the protein preparation for example, a thrombin-containing preparation or a fibrinogen-containing preparation is used.
  • the protein preparation can be in a form immobilized by, for example, impregnating a protein with a support.
  • the present invention performs aseptic conditions the process of housing an article to be packaged in a container and the process of welding a germ-blocking and air-permeable sealing sheet to the peripheral edge of the container.
  • the hermeticity of the container is maintained by welding the sealing sheet to the peripheral edge of the container before the lyophilization process, that is, before the lyophilization process.
  • FIG. 2 is a sectional view taken along line AA in FIG. 1.
  • Sectional drawing of the process of accommodating a support body in a container Sectional drawing of the process of accommodating a formulation in a container.
  • FIG. 6 is a sectional view taken along line BB in FIG. 5. Sectional drawing of the process packaged with an aluminum sheet.
  • the manufacturing method of the lyophilized preparation package of the present invention is as follows. (1) A step of storing a preparation to be lyophilized under aseptic conditions in a container (2) Under aseptic conditions, a sealed sheet having a bacteria-blocking property and air permeability is welded to the peripheral portion of the container in which the preparation is stored. Step (3) Step of freeze-drying the sealed container in which the sealed sheet is welded to the peripheral edge of the container, and includes the steps (1) to (3).
  • the support can be filled in advance.
  • a non-woven fabric is used as this support.
  • a preparation such as a chemical solution can be dropped onto the support and the support can be impregnated with the preparation.
  • the form of the support is not questioned, but can be, for example, a sheet form.
  • a protein preparation or the like can be used as the preparation.
  • a thrombin-containing preparation or a fibrinogen-containing preparation can be used, and other protein preparations can be used.
  • protein preparations such as thrombin-containing preparations and fibrinogen-containing preparations can be in the form of an immobilized sheet preparation that is fixed by impregnating thrombin or fibrinogen into a sheet-like support.
  • the material of the container is not particularly limited, but a material that is not easily broken by freeze-drying, for example, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, or a composite material thereof can be used. From the viewpoint of improving the peelability of the sealing sheet described later, it is desirable to use polyethylene or a composite material thereof.
  • the bacteria-blocking and air-permeable sealing sheet is welded to the peripheral edge of the container, and the sealing sheet is heated to heat the container with the container installed in the sealing device. It is welded to the peripheral part of.
  • the heating temperature is not particularly limited, but is about 130 to 150 ° C.
  • the hermetic sheet is a bacteria-blocking and breathable material. That is, the sealing sheet is formed of a mesh-like material having a large number of fine holes having a diameter (preferably 0.3 ⁇ m or less) that allows air to pass but does not allow bacteria or the like to pass.
  • a material made of a material obtained by bonding a continuous ultrafine fiber of polyethylene by applying heat and pressure is used. Specifically, Tyvek (registered trademark) manufactured by DuPont is exemplified.
  • the sealing sheet be welded to the peripheral edge of the container via a sealing agent. Since the sealant is freeze-dried later, it is desirable to use a material that can withstand the temperature. For example, a wax-based hot-melt adhesive is used. A commercial product (manufactured by Oliver Products, Inc.) obtained by dot-coating such a hot-melt adhesive on the Tyvek (registered trademark) can be used as the sealing sheet.
  • the step (1) of storing the preparation in the container and the step (2) of welding the sealing sheet to the peripheral edge of the container are performed in an aseptic room, but the freeze-drying step (3) Made outside the sterile room. Freeze-drying is performed at a temperature of about ⁇ 50 ° C. After freeze-drying, the container sealed with a sealing sheet as described above is packaged with an aluminum sheet and provided as a product.
  • the container 1 has an opening 2 on the upper surface, the side surface 4 is formed to rise obliquely from the bottom surface 3, and the entire surface is substantially rectangular in shape. It is formed in a tray shape.
  • a flange portion 5 protrudes outward from the periphery of the opening 2, and an inclined portion 6 that is inclined obliquely is connected to the flange portion 5 on one end side.
  • a material of the container 1 a material made of a composite material of polyethylene and polyethylene terephthalate is used.
  • the support 7 is accommodated in the container 1, and the support 7 is placed on the bottom surface 3 of the container 1.
  • This support body 7 is comprised with the nonwoven fabric.
  • the liquid preparation 8 is accommodated in the container 1 so as to be dropped onto the support 7.
  • a preparation of a protein such as thrombin or fibrinogen is used as described above.
  • the preparation 8 is impregnated into the support 7.
  • the sealing sheet 9 is welded to the flange portion 5 of the container 1. More specifically, the sealing sheet is applied by applying a sealing agent to the peripheral portion of the sealing sheet 9 facing the flange portion 5, joining the portion where the sealing agent is applied to the flange portion 5 of the container 1, and heating. The peripheral edge portion of 9 is welded to the flange portion 5 of the container 1.
  • a material made of a material obtained by bonding continuous ultrafine fibers of polyethylene by applying heat and pressure specifically, Tyvek (registered trademark) manufactured by DuPont is used.
  • the one end 9 a side of the sealing sheet 9 is joined to the inclined portion 6 connected to the flange portion 3 on the one end side. No welding is performed at the portion of the one end 9a, and the one end 9a side of the sealing sheet 9 and the inclined portion 6 are separated from each other. This is because when the container is opened, it is easy to lift up the sealing sheet 9 from the flange portion 5 of the container 1 with the one end 9a side of the sealing sheet 9 that is not welded as the opening start point.
  • the package 10 as shown in FIGS. 5 and 6 is obtained.
  • the package 10 after freeze-drying is packaged with a packaging material 11 made of an aluminum sheet, as shown in FIG.
  • the desiccant can be enclosed in the packaging material 11 together with the package 10.
  • Example 1 First, a container as shown in FIGS. 1 and 2 is molded from a resin made of a composite material of polyethylene and polyethylene terephthalate by vacuum or pressure molding.
  • the support is accommodated in the container obtained by the molding method as described above and placed on the bottom surface of the container.
  • a polyglycolic acid sheet (PGA sheet: manufactured by Gunze) was used as the support.
  • This PGA sheet was filled with 50 ⁇ L of 1850 U / mL thrombin solution (180 mM histidine, 3 wt% trehalose, 1 wt% glycerin, 20 mM calcium chloride, 0.1 wt% Tween 80) as a protein preparation per square centimeter.
  • the sealing sheet is layered on the peripheral part (flange part) of the container filled with the support and the protein preparation as described above, and the layered part is heat-treated at 130 to 160 ° C. for 0.5 to 10 seconds to perform pressure bonding.
  • a sealing sheet it is a mesh-like material with many fine pores, and it is bonded to Tyvek (manufactured by DuPont), which is a material bonded to continuous polyethylene ultrafine fibers by applying heat and pressure, and wax-based hot-melt bonding.
  • An agent coated with dots manufactured by Oliver Products, USA was used. Such dot coating of hot melt adhesive is applied to the peripheral portion of the sealing sheet material made of Tyvek facing the peripheral portion of the container.
  • the container thus sealed with a sealing sheet was frozen at ⁇ 50 ° C. for 2 hours and then vacuum-dried to prepare a thrombin-immobilized sheet preparation.
  • the thrombin-immobilized sheet preparation after freeze-drying was sealed and stored using an aluminum sheet with the desiccant enclosed in the container.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed using a petri dish made of polystyrene instead of packaging with the container and the sealing sheet of Example 1 above. That is, a PGA sheet was accommodated in a petri dish made of polystyrene, and the same thrombin solution as in Example 1 was dropped and impregnated into the PGA sheet.
  • the polystyrene petri dish containing the PGA sheet and the thrombin solution was fitted in a semi-sealed state with the polystyrene petri dish as a lid, frozen at ⁇ 50 ° C. for 2 hours, vacuum dried, and thrombin-immobilized sheet.
  • a formulation was prepared. Further, such a thrombin-immobilized sheet preparation was stored in a sealed manner using an aluminum sheet with a desiccant enclosed in the container as in Example 1.
  • Test Example 1 For the thrombin-immobilized sheet preparations of Example 1 and Comparative Example 1 above, the water content immediately after lyophilization and after one month of storage at 37 ° C. was measured using a Karl Fischer moisture meter (manufactured by Kyoto Electronics Co., Ltd.). did. The test results are shown in Table 1.
  • Example 1 As is apparent from Table 1, there is no difference in moisture content immediately after freeze-drying and after storage for 1 month in Example 1 and Comparative Example 1, and the packaging in the form of a container and a sealing sheet as in Example 1 It was shown that the body can be freeze-dried as in the case of the semi-sealed packaging with the petri dish made of polystyrene as in Comparative Example 1.
  • Test Example 2 For the thrombin-immobilized sheet preparations of Example 1 and Comparative Example 1, the thrombin activity was measured for each water content immediately after lyophilization and one month after storage at 37 ° C.
  • the temperature condition of 37 ° C. is a severe temperature condition for storing thrombin, but in order to measure the residual activity in a short period of time, the temperature condition of 37 ° C. was intentionally tested.
  • the activity of thrombin was measured by the following method. That is, 60 ⁇ l of a buffer composed of 50 mM Tris-HCl (pH 8.5) and 50 mM NaCl is added to 20 ⁇ l of the sample of Example 1 and Comparative Example 1 in a Falcon 2008 tube, and further 0.1 wt% PULURONIC F 20 ⁇ l of ⁇ 68 was added and incubated at 37 ° C. for 3 minutes.
  • Human plasma-derived purified ⁇ -thrombin (manufactured by Hematologic Technology: KCT-0020) diluted to 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.3125 ⁇ g / ml with the above buffer as a standard product Using.
  • test team chromogenic substrate S-2238 (1 mM: manufactured by Daiichi Chemicals Co., Ltd.)
  • 800 ⁇ l of 0.1 M citric acid solution The reaction was stopped. 200 ⁇ l of the reaction solution was transferred to a 96-well plate, and OD405 / 650 was measured.
  • the measurement value immediately after lyophilization was taken as 100%, and the measurement value after one month of storage was shown as a percentage.
  • the test results are shown in Table 2.
  • Example 1 As is clear from Table 2, there is no difference in thrombin activity between Example 1 and Comparative Example 1 immediately after lyophilization and after storage for 1 month. It was shown that the package could be freeze-dried as in Comparative Example 1 as in the case of a semi-sealed package with a petri dish made of polystyrene.
  • Test Example 3 There are various methods for sterilizing pharmaceuticals, which can be selected depending on the dosage form.
  • the solution is sterilized by filtration, and the medical material is ethylene oxide gas sterilized.
  • the preparation is a protein such as thrombin, it is expected that denaturation occurs and inactivation when ethylene oxide gas, electron beam, ⁇ -ray sterilization, or the like is used.
  • the thrombin-immobilized sheet prepared as in Comparative Example 1 was tested for thrombin activity after irradiation with ⁇ rays having various irradiation energies (kGy: kilogray).
  • ⁇ -ray irradiation was performed at Nippon Irradiation Service Co., Ltd.
  • the measured thrombin activity without ⁇ -ray irradiation was taken as 100%, while the measured thrombin activity with each dose of ⁇ -ray irradiation was shown as a percentage.
  • the test results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 The sterility test was performed on the thrombin-immobilized sheet preparation of Example 1 above.
  • thrombin was extracted from the thrombin-immobilized sheet using physiological saline, and the extract was subjected to the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • growth of bacteria and fungi was not observed in the extract from the thrombin-immobilized sheet preparation of Example 1.
  • the sterility can be maintained by using the package of the container and the sealing sheet as in Example 1 and filling the PGA sheet and the protein component.
  • the thrombin used in the above examples is a proteolytic enzyme involved in the blood coagulation reaction and is used as a hemostatic agent.
  • the present invention is applied to protein preparations other than thrombin, for example, protein preparations such as fibrinogen. Of course it is possible. Moreover, it is also possible to apply this invention to formulations other than a protein formulation.

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Abstract

　本発明は、無菌性を保持した凍結乾燥製剤の包袋体の製造方法に関し、無菌性を維持するために高額な設備投資を必要とすることがなく、また製剤がタンパク質などの場合に変性や失活のおそれを生じさせることのない無菌的な凍結乾燥製剤の包袋体の製造方法を提供することを課題とする。このような課題を解決するために、本発明の凍結乾燥製剤の包袋体の製造方法は、下記（１）乃至（３）の工程を含むことを特徴とするものである。（１）無菌下で、凍結乾燥すべき製剤を容器内に収容する工程（２）無菌下で、菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートを前記製剤が収容された容器の周縁部に溶着する工程（３）該密閉シートが容器の周縁部に溶着され密閉された容器を凍結乾燥する工程

Description

凍結乾燥製剤の包装体の製造方法
本発明は、無菌性を維持した凍結乾燥製剤の包装体の製造方法に関する。
医薬品の無菌的な製造を行う場合、その作業所に要求される清浄度のレベルは高く、そのレベルを維持・管理するための構造物や設備には多大な投資が必要となる。
凍結乾燥されるタンパク質製剤のような医薬品の製造を行う場合、一般にはバイアルやトレイ等の容器等に凍結乾燥すべき製剤を充填し、半密閉状態で凍結乾燥を行い、凍結乾燥後にその容器を密閉する方法等が採用されている。
しかしながら、このような方法では、容器の密閉性が維持されていないので、製造現場の広い範囲にわたっての無菌性、乾燥性を維持する必要があり、そのための設備コスト及びランニングコストが上昇することとなる。たとえばアイソレーター等の高額な設備投資も必要となっていた。
また、凍結乾燥後、その製剤の無菌性が保証されない場合、製剤に対して電子線滅菌やガンマ線照射滅菌を行う場合もあるが、タンパク質製剤の場合、照射線量に応じて変性や失活が認められるので、このような照射線による滅菌は避ける必要がある。
　尚、バイアル等の容器を用いることの問題点を解決するために、たとえば下記特許文献１に示すような特許出願もなされているが、この特許文献１に記載された発明においても、容器で製剤を密封する前に凍結乾燥されているため、無菌性を維持するための高額な設備投資が必要となる点で、従来の問題点を解決しうるには至らなかった。また、この特許文献１に記載された発明においても紫外線滅菌などがなされており、製剤がタンパク質の場合に変性や失活のおそれを解消することもできない。
日本国特許第２７６７０１６号公報
本発明は、このような問題点を解決するためになされたもので、無菌性を維持するために高額な設備投資を必要とすることがなく、また製剤がタンパク質などの場合に変性や失活のおそれを生じさせることのない無菌的な凍結乾燥製剤の包装体の製造方法を提供することを課題とする。
本発明は、上記のような課題を解決するために、
（１）無菌下で、凍結乾燥すべき製剤を容器内に収容する工程
（２）無菌下で、菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートを前記製剤が収容された容器の周縁部に溶着する工程
（３）該密閉シートが容器の周縁部に溶着され密閉された容器を凍結乾燥する工程
上記（１）乃至（３）の工程を含むことを特徴とする、凍結乾燥製剤包装体の製造方法を提供するものである。
菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートの容器周縁部への溶着は、シール剤を介して行うのが望ましい。シール剤としては、たとえばワックス系ホットメルト接着剤のようなものが用いられる。また、製剤が収容される容器としては、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、又はこれらの複合素材で構成されたものが用いられる。さらに、密閉シートとしては、たとえばポリエチレンの連続極細繊維に熱、圧力をかけて結合させた素材からなるものが用いられる。凍結乾燥製剤としては、たとえばタンパク質製剤が用いられ、そのタンパク質製剤として、たとえばトロンビン含有製剤やフィブリノゲン含有製剤のようなものが用いられる。タンパク質製剤は、たとえばタンパク質を支持体に含浸させること等によって固定化した形態とすることができる。
本発明は、上述のように、容器内に被包装物を収容する工程と、菌遮断性で且つ通気性を有する密閉シートを容器の周縁部に溶着する工程とを無菌状態で行い、その後に凍結乾燥工程を行なうため、すなわち凍結乾燥工程前において、すでに密閉シートを容器の周縁部に溶着して容器の密閉性が維持されているため、凍結乾燥工程においては、無菌性を維持するために、アイソレーターなどの高額な設備を必要とせずに、無菌的に凍結乾燥製剤が得られるという効果がある。
　また、製剤がタンパク質などの場合に変性や失活のおそれを生じさせることがないという効果がある。
容器を準備する工程の平面図。 図１のＡ－Ａ線断面図。 容器内に支持体を収容する工程の断面図。 容器内に製剤を収容する工程の断面図。 密閉シートで容器を密閉する工程の平面図。 図５のＢ－Ｂ線断面図。 アルミニウムシートで包装する工程の断面図。
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の凍結乾燥製剤の包装体の製造方法は、上述のように、
（１）無菌下で、凍結乾燥すべき製剤を容器内に収容する工程
（２）無菌下で、菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートを前記製剤が収容された容器の周縁部に溶着する工程
（３）該密閉シートが容器の周縁部に溶着され密閉された容器を凍結乾燥する工程
上記（１）乃至（３）の工程を含むものである。
凍結乾燥すべき製剤を容器内に収容する（１）の工程では、予め支持体を充填することができる。この支持体としては、たとえば不織布からなるものが用いられる。このような不織布からなる支持体を用いることで、薬液等の製剤を支持体に滴下して、その製剤を支持体に含浸させることができる。支持体の形態は問うものではないが、たとえばシート状の形態とすることができる。製剤としては、たとえばタンパク質製剤等を用いることができる。タンパク質製剤としては、たとえばトロンビン含有製剤やフィブリノゲン含有製剤のようなものを用いることが可能であり、これ以外のタンパク質製剤を用いることも可能である。この場合、トロンビン含有製剤やフィブリノゲン含有製剤等のタンパク質製剤は、トロンビンやフィブリノゲンをシート状の支持体に含浸させること等によって固定化した固定化シート製剤の形態とすることができる。
また容器の材質は特に限定されるものではないが、凍結乾燥によっても割れにくい素材、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、またはこれらの複合素材で構成されたものを用いることができる。後述する密閉シートの剥離性を良好とする観点からは、ポリエチレン若しくはその複合素材を用いることが望ましい。
被包装物の収容後に、菌遮断性で且つ通気性を有する密閉シートを容器の周縁部に溶着する（２）の工程においては、シール装置に容器を設置した状態で、密閉シートを加熱によって容器の周縁部に溶着する。加熱温度は特に限定されないが、１３０～１５０℃程度の温度でなされる。
密閉シートは、菌遮断性で且つ通気性を有するものである。すなわち、空気は通過させるが細菌等を通過させないような径（好ましくは０．３μｍ以下）の微細孔を多数有するメッシュ状の素材で密閉シートが構成される。たとえばポリエチレンの連続極細繊維に熱、圧力をかけて結合させた素材からなるようなものが用いられる。具体的にはデュポン社のタイベック（登録商標）が例示される。
また、密閉シートは、シール剤を介して容器の周縁部に溶着することが望ましい。シール剤としては、後に凍結乾燥がされるので、その温度にも耐えることができるような素材であることが望ましく、たとえばワックス系のホットメルト接着剤等が用いられる。このようなホットメルト接着剤を、上記タイベック（登録商標）にドットコーティングした市販品（米国オリバープロダクツ社製）を、上記密閉シートとして用いることが可能である。
上述のように、製剤を容器内に収容する（１）の工程と、容器の周縁部に密閉シートを溶着する（２）の工程は無菌室内でなされるが、（３）の凍結乾燥工程は無菌室の外部でなされる。凍結乾燥は約－５０℃程度の温度でなされる。凍結乾燥後には、上記のように密閉シートで密閉された容器は、アルミニウムシートで包装され、製品として供されることとなる。
以下、一実施形態の凍結乾燥製剤の包装体の製造方法について、図面に従ってより具体的に説明する。
　先ず、凍結乾燥製剤を収容すべき容器を準備する。本実施形態においては、容器１は、図１及び図２に示すように、上面に開口部２を有し、底面３から側面４が斜めに短く立ち上がり形成されて、全体が平面略長方形状のトレイ状に形成されている。開口部２の周縁にはフランジ部５が外向きに突設されており、一端側のフランジ部５には、斜めに傾斜する傾斜部６が連設されている。容器１の素材としては、ポリエチレンとポリエチレンテレフタレートの複合素材からなるものが用いられる。
　次に、図３に示すように、容器１内に支持体７を収容し、該容器１の底面３に支持体７を載置する。この支持体７は不織布によって構成されている。次に、図４に示すように、液体の製剤８を、支持体７に滴下するように容器１内に収容する。製剤８としては、上記のように、トロンビンやフィブリノゲン等のタンパク質の製剤等が用いられる。支持体７に滴下することで、製剤８は該支持体７に含浸されることとなる。
次に、図５及び図６に示すように、密閉シート９を容器１のフランジ部５に溶着する。より具体的には、フランジ部５と対面する密閉シート９の周縁部にシール剤を塗布し、そのシール剤が塗布された部分を容器１のフランジ部５に接合させ、加熱することによって密閉シート９の周縁部を容器１のフランジ部５に溶着する。密閉シート９の素材としては、本実施形態では、ポリエチレンの連続極細繊維に熱、圧力をかけて結合させた素材からなるもの、具体的にはデュポン社のタイベック（登録商標）が用いられる。
　ここで密閉シート９の一端９ａ側は、図５及び図６に示すように、一端側のフランジ部３に連設する傾斜部６と接合するが、この傾斜部６と接合する密閉シート９の一端９ａの部分においては溶着がなされず、その密閉シート９の一端９ａ側と傾斜部６とは離間した状態とされている。これは、容器の開封時において、溶着されていない密閉シート９の一端９ａ側を開封起点とし、密閉シート９を捲り上げて容器１のフランジ部５から剥離するのを容易にするためである。
このように容器１内に製剤８を含浸させた支持体７を収容し、その容器１を密閉シート９で密閉することにより、図５及び図６に示すような包装体１０が得られることとなる。このような包装体１０を凍結乾燥した後、その凍結乾燥後の包装体１０を、図７に示すように、アルミニウムシートからなる包材１１で包装する。この場合、図示しないが、包装体１０とともに乾燥剤を包材１１内に封入することができる。
次に、本発明の凍結乾燥製剤の包装体の製造方法を、実施例に従ってさらに詳細に説明するが、かかる実施例のみに本発明が限定されるものではない。
（実施例１）
先ず、ポリエチレンとポリエチレンテレフタレートの複合素材からなる樹脂を真空もしくは圧空成形法によって、上記図１及び図２に示すような容器を成形する。
次に、上記のような成形方法で得られた容器に支持体を収容し、容器の底面に載置する。支持体としては、ポリグリコール酸シート（ＰＧＡシート：グンゼ社製）を用いた。このＰＧＡシートに、タンパク質製剤である１８５０Ｕ／ｍLのトロンビン溶液（１８０ｍＭ　ヒスチジン、３重量％トレハロース、１重量％グリセリン、２０ｍＭ塩化カルシウム、０．１重量％Ｔｗｅｅｎ８０）を１平方センチメートル当たり５０μL充填した。
次に、上記のように支持体及びタンパク質製剤を充填した容器の周縁部（フランジ部）に、密閉シートを重層し、重層部分を１３０～１６０℃で０．５～１０秒間加熱処理し圧着を行った。密閉シートとしては、微細孔を多数有するメッシュ状の素材であって、ポリエチレンの連続極細繊維に熱、圧力をかけて結合させた素材であるタイベック（デュポン社製）に、ワックス系のホットメルト接着剤をドットコーティングしたもの（米国オリバープロダクツ社製）を用いた。このようなホットメルト接着剤のドットコーティングは、タイベックからなる密閉シートの素材の、上記容器の周縁部と対面する周縁部に施されている。
　このように密閉シートによって密閉した容器を、－５０℃で２時間凍結した後、真空乾燥させ、トロンビン固定化シート製剤を調製した。凍結乾燥後のトロンビン固定化シート製剤は、容器のまま乾燥剤を同封してアルミニウムシートを用いて密封保存を行った。
（比較例１）
上記実施例１の容器及び密閉シートによる包装に代えて、ポリスチレン製シャーレを用いて実施例１と同様の操作を行った。すなわち、ポリスチレン製シャーレ内にＰＧＡシートを収容し、そのＰＧＡシートに上記実施例１と同じトロンビン溶液を滴下して含浸させた。
このようにＰＧＡシート及びトロンビン溶液が収容されたポリスチレン製シャーレに、ポリスチレン製のシャーレを蓋として半密閉状態で嵌合し、－５０℃で２時間凍結した後、真空乾燥させ、トロンビン固定化シート製剤を調製した。また、このようなトロンビン固定化シート製剤は、実施例１と同様に、容器のまま乾燥剤を同封してアルミニウムシートを用いて密封保存した。
（試験例１）
　上記実施例１及び比較例１のトロンビン固定化シート製剤について、凍結乾燥直後及び３７℃での保存１ヵ月後のそれぞれの含水量を、カールフィッシャー水分定量器(京都電子社製)を用いて測定した。試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
表１からも明らかなように、実施例１及び比較例１の凍結乾燥直後及び１ヶ月保存後の含湿度に差は認められず、実施例１のような容器と密閉シートからなる形態の包装体でも、比較例１のようにポリスチレン製シャーレによる半密閉状態の包装の場合と同様に凍結乾燥が可能であることが示された。
（試験例２）
上記実施例１及び比較例１のトロンビン固定化シート製剤について、凍結乾燥直後及び３７℃での保存１ヵ月後のそれぞれの含水量を、トロンビン活性を測定した。３７℃という温度条件は、トロンビンを保存するには過酷な温度条件であるが、短期間で残存活性を測定するために、あえて３７℃の温度条件で試験した。
トロンビンの活性は以下の方法で測定した。すなわち、ファルコン社製２００８チューブに、上記実施例１と比較例１の試料２０μlに、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．５）及び５０ｍＭ　ＮａＣｌからなるバッファー６０μlを添加し、さらに０．１重量％ ＰＵＬＵＲＯＮＩＣ　Ｆ－６８を２０μl添加して、３７℃で３分インキュベーションした。
標準品としてヒトプラズマ由来精製α－トロンビン（ヘマトロジックテクノロジー社製：ＫＣＴ－００２０）を、上記バッファーで５、２．５、１．２５、０．６２５、０．３１２５μｇ／ｍｌに希釈したものを用いた。
上記の反応液にテストチーム発色基質Ｓ－２２３８（１ｍＭ：第一化学薬品工業製）を１００μｌ添加して攪拌混合し、３７℃で５分間の反応後、０．１Ｍクエン酸溶液を８００μｌ加えて反応を停止させた。反応液２００μｌを９６ウェルプレートに移し、ＯＤ４０５／６５０を測定した。実施例１と比較例１ともに、凍結乾燥直後の測定値を１００％とし、それに対する保存１ヵ月後の測定値を百分率で示した。試験結果を表２に示す。
表２からも明らかなように、実施例１及び比較例１の凍結乾燥直後及び１ヶ月保存後のトロンビン活性には差は認められず、実施例１のような容器と密閉シートからなる形態の包装体でも、比較例１のようにポリスチレン製シャーレによる半密閉状態の包装の場合と同様に凍結乾燥が可能であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（試験例３）
医薬品の滅菌方法には、種々の方法があり、それぞれの剤型により選択することが可能である。たとえば溶液であればろ過滅菌、医療用材料であればエチレンオキサイドガス滅菌などである。しかしながら、製剤が、上記トロンビンのようなタンパク質の場合、エチレンオキサイドガス、電子線、γ線滅菌などを用いると、変性が起こり失活することが予想される。
そこで、本試験例においては、上記比較例１のように調製したトロンビン固定化シートについて、種々の照射エネルギー（ｋＧｙ：キログレイ）のγ線を照射した後のトロンビン活性について試験した。γ線照射は日本照射サービス株式会社にて行った。γ線照射を行わない場合のトロンビン活性測定値を１００％とし、それに対して、各照射量のγ線を照射した場合のトロンビン活性測定値を百分率で示した。試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
表３からも明らかなように、γ線の照射線量に応じて、トロンビンの残存活性が低下した。このことは、トロンビン固定化シートを製造後に滅菌することの困難性を示しており、無菌的な製剤を製造するためには、製造時の環境・操作を無菌に保つ必要があることがわかった。
（試験例４）
上記実施例１のトロンビン固定化シート製剤について、無菌試験を行った。無菌試験は、トロンビン固定化シートより生理食塩水を用いてトロンビンを抽出し、その抽出液について日本薬局方に記載の方法に従って行った。試験の結果、実施例１のトロンビン固定化シート製剤からの抽出液には、細菌及び真菌の生育は認められなかった。
従って、実施例１のように容器及び密閉シートによる包装体を用い、ＰＧＡシートとタンパク成分を充填することによって無菌性を維持できることがわかった。
（その他の実施例）
上記実施例で用いたトロンビンは、血液凝固反応に関わるタンパク分解酵素であり、止血剤として用いられるものであるが、トロンビン以外のタンパク質製剤、たとえばフィブリノゲンのようなタンパク質製剤に本発明を適用することもむろん可能である。またタンパク質製剤以外の製剤に本発明を適用することも可能である。
１　容器
８　製剤
９　密閉シート
１０　包装体

Claims (8)

  1. 下記（１）乃至（３）の工程を含むことを特徴とする、凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
    （１）無菌下で、凍結乾燥すべき製剤を容器内に収容する工程
    （２）無菌下で、菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートを前記製剤が収容された容器の周縁部に溶着する工程
    （３）該密閉シートが容器の周縁部に溶着され密閉された容器を凍結乾燥する工程
  2. 　製剤が収容される容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、又はこれらの複合素材で構成されている請求項１記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  3. 菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートが、ポリエチレンの連続極細繊維に熱、圧力をかけて結合させた素材からなる請求項１又は２記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  4. 菌遮断性且つ通気性を有する密閉シートの容器の周縁部への溶着を、シール剤を介して行う請求項１乃至３のいずれかに記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  5. 　シール剤がワックス系ホットメルト接着剤である請求項４記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  6. 凍結乾燥製剤がタンパク質製剤である請求項１乃至５のいずれかに記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  7. タンパク質製剤がトロンビン含有製剤又はフィブリノゲン含有製剤である請求項６記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
  8. タンパク質製剤が、タンパク質を支持体に固定化した製剤である請求項６記載の凍結乾燥製剤包装体の製造方法。
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