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WO2010061574A1 - 睡眠改善剤および鎮静剤ならびにそれらの使用 - Google Patents

睡眠改善剤および鎮静剤ならびにそれらの使用 Download PDF

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WO2010061574A1
WO2010061574A1 PCT/JP2009/006316 JP2009006316W WO2010061574A1 WO 2010061574 A1 WO2010061574 A1 WO 2010061574A1 JP 2009006316 W JP2009006316 W JP 2009006316W WO 2010061574 A1 WO2010061574 A1 WO 2010061574A1
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sleep
crocin
represented
chemical formula
sedative
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Ceased
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PCT/JP2009/006316
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English (en)
French (fr)
Inventor
裏出良博
黄志力
有竹浩介
東朋子
松本直実
正木美佳
正山征洋
田中宏幸
杜暁鳴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osaka Bioscience Institute
Original Assignee
Osaka Bioscience Institute
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to novel sleep improving agents and sedatives and their use, and more particularly to sleep improving agents and sedatives that improve sleep.
  • the present invention aims to provide a novel sleep-improving agent and sedative agent in order to solve the above problems.
  • the inventors of the present invention have studied active ingredients to achieve the above object. As a result, sedation and sleep have been found in carotenoid pigments, specifically crocin, which is a component of saffron or gardenia, and norbixin, which is a component of the genus Beninoki. The present inventors have found that there is an effect in improving the efficiency, and have completed the present invention based on such knowledge. That is, this invention relates to the following sleep improving agents and sedatives. Item 1. The following chemical formula I:
  • a sleep-improving agent comprising crocin represented by or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Item 2 The following chemical formula I:
  • a sleep-improving agent comprising, as an active ingredient, norbixin represented by Item 6.
  • the sleep is promoted and a natural and comfortable sleep is obtained. I can do it.
  • the sleep improving agent of the present invention can significantly prolong non-REM sleep.
  • the sleep improving agent of the present invention has an excellent sedative action in addition to an excellent sleep improving action, it is also useful as a sedative.
  • FIG. 1 shows changes in the amount of behavior of mice by oral administration of crocin (A: change in behavior amount with time of 80 mg / kg crocin, B: changes in behavior amount of mice at the time of administration of crocin 40, 80 and 160 mg / kg).
  • FIG. 2 shows changes in the amount of sleep / wakefulness in mice by intraperitoneal administration of crocin (A: change in sleep / wakefulness over time, B: change in cumulative sleep / wakefulness over 12 hours).
  • FIG. 3 shows a comparison of the amount of non-REM sleep when crocin and physiological saline were administered intraperitoneally to wild type mice and mice deficient in the histamine H1 receptor gene, respectively.
  • “Sleep improver” is used to induce a good sleep state by inducing sleep by improving sleepiness, smoothing sleep, reducing arousal during sleep, etc. .
  • the “sedative” is used to relax or improve sleep by sedating the spirit of a person or animal.
  • the sleep-improving agent and sedative of this embodiment contain crocin represented by the following chemical formula (I) or norbixin represented by the following chemical formula (II) as an active ingredient.
  • Crocin is a diester obtained by condensing crocetin with two molecules of gentiobiose, and its molecular formula is C 44 H 64 O 24 .
  • Norbixin is a compound having a structure in which a carboxylic acid is bonded to both sides of a sesterterpene (C24).
  • crocin is not particularly limited.
  • saffron used as a raw material is limited to pistil (collected plant saffron (Crocus sativus L) pistil is called saffron, and the parts other than pistil are Not called saffron).
  • the crocin can be prepared through a process of extracting and fractionating the pistil with a solvent containing an organic solvent.
  • dry saffron is refined and extracted with an organic solvent at room temperature for about 1-5 days. After that, these are filtered and the filtrate is concentrated, and the resulting solvent extract is separated by combining various column chromatography. By doing so, crocin can be obtained.
  • the organic solvent include methanol, ethanol, butanol, acetone, and ethyl acetate.
  • Preferred organic solvents are methanol, ethanol, butanol and the like.
  • column chromatography examples include open column chromatograph, high performance liquid chromatograph (HPLC), preparative recycle HPLC, etc., and various column chromatograph carriers such as normal phase silica gel and reverse phase silica gel (ODS). ), Gel filtration (Sephadex), ion exchange resin (Diaion HP-20)) and the like.
  • Preferred column chromatography combinations include ion exchange resin (Diaion HP-20), normal phase silica gel, reverse phase silica gel (ODS), gel filtration (Sephadex, GS), etc.
  • HPLC includes gel filtration (Sephadex, GS), and HPLC includes reverse phase silica gel (ODS).
  • crocin used as an active ingredient of sleep-improving agents and sedatives includes structural isomers comprehensively included in the chemical formula (I).
  • the method for producing norbixin is also not particularly limited, and for example, it can be prepared by extraction and isolation using, for example, a plant, more specifically, Bixa orellane LINENE.
  • norbixin When norbixin is isolated and prepared from lindenwood, it is preferable to extract it from the seed coating of cypress.
  • the norbixin can be prepared through a step of extracting and fractionating the seed coating with a solvent containing an organic solvent.
  • the dried coating of seeds of cypress is finely extracted and extracted with an organic solvent at room temperature for about 1 to 5 days. After that, these are filtered, and the filtrate is concentrated.
  • Norbixin can be obtained by separating with a combination of chromatography.
  • the organic solvent include polyols such as propylene glycol, methanol, ethanol, butanol, hexane, acetone, and ethyl acetate.
  • Preferred organic solvents are methanol, ethanol, butanol, hexane and the like.
  • the column chromatography is the same as in the case of crocin.
  • the sleep-improving agent and sedative agent may be composed only of carotenoid pigments, more specifically crocin represented by the above chemical formula (I), norbixin represented by the above chemical formula (II), or their respective derivatives. Depending on the form, it may contain other components such as a carrier, a substrate or an additive.
  • the proportion of crocin represented by the above chemical formula (I), norbixin represented by the above chemical formula (II) or their respective derivatives is the usage form of the sleep-improving agent and sedative, The expected effect varies depending on the gender, age, etc.
  • the total weight of the sleep-improving agent and sedative is represented by crocin represented by chemical formula (I), chemical formula (II)
  • the ratio of norbixin or the derivatives thereof represented is 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight.
  • Sleep improvers and sedatives can be used as medicines, foods, and the like.
  • the dosage form and dosage form of sleep-improving agents and sedatives may be either oral or parenteral.
  • oral administration agents solid agents such as powders, granules, capsules, tablets, chewable agents, and solutions And liquids such as syrups, and parenteral administration agents include injections and sprays.
  • the preferred dosage form is oral administration such as in tablets and capsules.
  • the sleep-improving agent and the sedative can be formulated using a known formulation method, particularly a formulation technique suitable for oral intake.
  • the pharmaceutical composition pharmaceutically accepts an effective amount of crocin, norbixin or their respective derivatives in the form of free or acid addition salts as active ingredients. It can be produced by uniformly mixing with a possible carrier.
  • the carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral administration. Any useful pharmaceutically acceptable carrier can be used in preparing the compositions in oral dosage form.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water and sugars such as sucrose, sorbitol and fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil, alkyl paraffins. It can be produced using a preservative such as hydroxybenzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • Powders, pills, capsules and tablets are excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, gelatin Etc., a surface active agent such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosages because they are easy to administer. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used. When a sleep-improving agent or sedative is orally administered, the effective dose varies depending on the age, weight, pathology, administration method, etc.
  • the dose is about 1 to 10000 mg / kg / day, preferably about 10 to 1000 mg / kg / day.
  • the administration time is usually 1 to 6 hours before going to bed, more preferably 2 to 5 hours.
  • Example 1 Production method of crocin
  • Raw or dried saffron, particularly pistil was finely divided and extracted with methanol as a solvent at room temperature for one week. Thereafter, these are filtered to concentrate the filtrate, and the resulting solid (hereinafter referred to as “methanol extract”) is ion-exchange resin (Diaion HP-20), normal phase silica gel, gel filtration for open column chromatography. (Sephadex, GS) was combined, and preparative recycle HPLC was combined with gel filtration (Sephadex, GS) for separation to obtain crocin.
  • Test example 1 1. Method (i) Animal A 10-week-old ICR male mouse (weight: 40 g, Nippon SLC Co., Ltd.) was used to measure the amount of behavior. A 10-week-old C57BL / 6 male mouse (body weight) was used to measure the electroencephalogram. : 25-28 g, Oriental Bio Service Co., Ltd.). Mice were given free access to radiation-sterilized feed (laboratory MR stock) and water at a temperature of 22 ° C. (plus or minus 2 ° C.), humidity of 55% (plus or minus 5%), and a 12 hour light-dark cycle.
  • Test example 2 1. Method (i) Electroencephalogram measurement and analysis Somnopentil (generic name pentobarbital, 50 mg / kg, intraperitoneal administration) An electrode for measuring electroencephalogram and myoelectric potential was implanted in a mouse under anesthesia and allowed to recover in the recovery chamber for 10 days after the operation. After that, it was transferred to a recording chamber and connected with a cable to acclimatize for 3 days. The electroencephalogram and myoelectric potential were digitized and recorded at a sampling rate of 128 Hz after amplification and filtering (electroencephalogram: 0.5-30 Hz, myoelectric potential: 20-200 Hz).
  • the electroencephalogram analysis was performed by using the software SleepSign (registered trademark) (manufactured by Kissei Comtech Co., Ltd.) with 10 seconds of data as one epoch, and the method of Kotoh et al. Sleep and Biological Rhythms 2008, 6: 163-171).
  • each epoch was determined to be either awake, non-REM sleep, or REM sleep based on the frequency components and waveforms of the electroencephalogram and myoelectric potential. Specifically, the determination was made by the following method. First, a delta wave (0.65-4.0 Hz) component and a theta wave (6.0-10.0 Hz) component were extracted by frequency analysis.
  • Test example 3 In order to investigate the sleep-improving mechanism of crocin, detailed analysis of sleep / wakefulness after crocin administration to mice was performed.
  • Table 1 shows a comparison of the number of transitions to each stage of wakefulness and sleep when physiological saline and crocin were each administered to wild-type mice.
  • Table 2 shows a comparison of the duration of wakefulness and sleep per administration when physiological saline and crocin were each administered to wild-type mice.
  • Test example 4 In order to investigate the sleep / wake regulation effect of crocin, crocin was administered to mice deficient in the histamine H1 receptor gene involved in wakefulness, and the effect was examined.
  • FIG. 3 shows a comparison of the amount of non-REM sleep when crocin and physiological saline were each administered intraperitoneally to wild-type mice and mice deficient in the histamine H1 receptor gene.
  • Formulation Example 1 Tablets are prepared according to the following composition by a conventional tablet method. Crocin 200mg Lactose 60mg Potato starch 30mg Polyvinyl alcohol 2mg Magnesium stearate 1mg Tar pigment Trace amount
  • Formulation Example 2 Powder A powder is prepared with the following composition according to a conventional method. Crocin 200mg Lactose 275mg
  • the present invention can be used as a sleep improving agent and a sedative.

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Abstract

【課題】新規な睡眠改善剤および鎮静剤を提供すること。 【解決手段】上記課題は、以下の化学式で表されるクロシンを有効成分として含む睡眠改善剤および鎮静剤を提供することにより解決される。

Description

睡眠改善剤および鎮静剤ならびにそれらの使用
　本発明は、新規の睡眠改善剤および鎮静剤ならびにそれらの使用に関し、詳しくは睡眠を改善する睡眠改善剤および鎮静剤に関する。
　現代社会ではストレスや２４時間型の生活習慣から不眠に悩む人が増加する傾向にある。厚生労働省で２００３年から始まった「健康づくりのための睡眠指針検討会」の報告では、「不眠で困っている人」の割合は２１．４％にのぼり、深刻な問題となっている。従って快適な睡眠を望む人はこれまで以上に増加し、それと平行して不眠を改善する薬の需要は今後益々高まると考えられる。現在使用されている睡眠薬には、主として、ベンゾジアゼピン系、非ベンゾジアゼピン系、抗ヒスタミン系、バルビツール酸塩系等のものが知られている（特許文献１を参照）。
特表２００７－５１０７３３（段落０００７）
　しかし、上記の睡眠薬の多くは覚醒後の頭痛、不快感、身体依存などの副作用を伴うため、必ずしも自然な睡眠を得られるとはいえない。従って、より快適な睡眠を得られる治療薬の開発は重要な事項である。
　本発明は、上記課題を解決するために、新規の睡眠改善剤および鎮静剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するために有効成分を検討したところ、カロテノイド色素、詳しくはサフランあるいはクチナシ（山梔子）の成分であるクロシン、およびベニノキ科ベニノキの成分であるノルビキシンに鎮静および睡眠効率の改善に効果があることを見出し、かかる知見に基づいて、本発明を完成させたものである。即ち、本発明は、以下の睡眠改善剤および鎮静剤に関する。
項１．以下の化学式Ｉ：
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表されるクロシンまたはその誘導体を有効成分として含む睡眠改善剤。
項２．以下の化学式Ｉ：
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表されるクロシンの睡眠効率を改善するための使用。
項３．以下の化学式Ｉ：
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表されるクロシンを有効成分として含む鎮静剤。
項４．以下の化学式Ｉ：
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表されるクロシンの鎮静するための使用。
項５．以下の化学式ＩＩ：
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表されるノルビキシンまたはその誘導体を有効成分として含む睡眠改善剤。
項６．以下の化学式ＩＩ：
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表されるノルビキシンの睡眠効率を改善するための使用。
項７．以下の化学式ＩＩ：
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表されるノルビキシンを有効成分として含む鎮静剤。
項８．以下の化学式ＩＩ：
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表されるノルビキシンの鎮静するための使用。
　本発明によれば、カロテノイド色素、詳しくはサフランあるいはクチナシ（山梔子）の成分であるクロシン、あるいはベニノキ科ベニノキの成分であるノルビキシンを摂取することで、睡眠を促進し、自然で快適な睡眠を得ることが出来る。特に本発明の睡眠改善剤は、ノンレム睡眠を有意に延長することができる。また、本発明の睡眠改善剤は、優れた睡眠改善作用に加え、優れた鎮静作用をも有しているので、鎮静剤としても有用である。
図１は、クロシン経口投与によるマウスの行動量の変化（Ａ；８０ｍｇ／ｋｇのクロシンによる行動量減少の経時変化、　Ｂ；クロシン４０、８０および１６０ｍｇ／ｋｇ投与時のマウス行動量の変化）を示す。 図２は、クロシン腹腔内投与によるマウスの睡眠・覚醒量の変化（Ａ；睡眠・覚醒量の経時変化、Ｂ；１２時間の累積睡眠・覚醒量の変化）を示す。 図３は、野生型マウスおよびヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスに対して、クロシンおよび生理食塩水をそれぞれ腹腔内投与したときのノンレム睡眠量を比較して示す。
　「睡眠改善剤」とは、起床時の眠気を改善する、入眠をスムーズにする、中途覚醒を減らす等の作用によって、安眠を誘発して良好な睡眠状態を導くために使用されるものである。また、「鎮静剤」とは、人や動物の精神を鎮静させることにより、リラックスさせ、又は睡眠を改善させるために使用されるものである。
　本実施の形態の睡眠改善剤および鎮静剤は、下記化学式（Ｉ）で表されるクロシン、あるいは下記化学式（ＩＩ）で表わされるノルビキシンを有効成分として含むものである。クロシンは、クロセチンが２分子のゲンチオビオースと縮合したジエステルであって、その分子式はＣ４４Ｈ６４Ｏ２４である。ノルビキシンは、セスターテルペン（Ｃ２４）の両サイドにカルボン酸が結合した構造を持つ化合物である。
（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　クロシンの製造方法は、特に限定はされないが、例えば、植物、より具体的には大分県竹田市で栽培される薬用あるいは食用植物であるサフラン（Ｃｒｏｃｕｓ　ｓａｔｉｖｕｓ　Ｌ）あるいは中国の四川省、江蘇省、雲南省、河北省等で栽培されるクチナシ（山梔子、Ｇａｒｄｅｎｉａ　ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ）を原料として抽出単離することによって調製することができる。
　サフランからクロシンを単離調製する場合、原料として使用するサフランは、めしべに限定される（植物のサフラン（Ｃｒｏｃｕｓ　ｓａｔｉｖｕｓ　Ｌ）のめしべを集めて乾燥させたものをサフランと称し、めしべ以外の部分はサフランとは呼ばない）。当該クロシンの調製は、上記のめしべを、有機溶媒を含む溶媒で抽出および分画する工程を経て行うことができる。
　例えば、乾燥サフランを細かくし、有機溶媒で室温にて１－５日ほど抽出し、その後、これらを濾過して濾液を濃縮し、得られた溶媒抽出物を、各種カラムクロマトグラフィーを組み合わせて分離することにより、クロシンを得ることができる。ここで、有機溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチルなどが挙げられる。好ましい有機溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノールなどである。さらに、水、および水とこれら有機溶媒との混液などで抽出することも可能である。
　また、カラムクロマトグラフィーとしては、オープンカラムクロマトグラフ、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、分取リサイクルＨＰＬＣなどが挙げられ、それらに各種カラムクロマトグラフ用の担体、即ち順相シリカゲル、逆相シリカゲル（ＯＤＳ）、ゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）、イオン交換樹脂　（Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ－２０））などを組み合わせることができる。好ましいカラムクロマトグラフィーの組み合わせとしては、オープンカラムクロマトグラフにはイオン交換樹脂（Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ－２０）、順相シリカゲル、逆相シリカゲル（ＯＤＳ）、ゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＧＳ）などであり、分取リサイクルＨＰＬＣにはゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＧＳ）、ＨＰＬＣには逆相シリカゲル（ＯＤＳ）などが挙げられる。
　なお、睡眠改善剤および鎮静剤の有効成分として用いられるクロシンには、上記化学式（Ｉ）に包括的に含まれる構造異性体も含まれる。
　ノルビキシンの製造方法も、また特に限定はされないが、例えば、植物、より具体的にはベニノキ科ベニノキ（Ｂｉｘａ　ｏｒｅｌｌａｎｅ　ＬＩＮＮＥ）を原料として抽出単離することによって調製することができる。
　ベニノキからノルビキシンを単離調製する場合、ベニノキの種子の被覆物から抽出するのが好ましい。当該ノルビキシンの調製は、上記種子の被覆物を、有機溶媒を含む溶媒で抽出および分画する工程を経て行うことができる。
　例えば、乾燥したベニノキの種子の被覆物を細かくし、有機溶媒で室温にて１－５日ほど抽出し、その後、これらを濾過して濾液を濃縮し、得られた溶媒抽出物を、各種カラムクロマトグラフィーを組み合わせて分離することにより、ノルビキシンを得ることができる。ここで、有機溶媒としては、プロピレングリコール等のポリオール、メタノール、エタノール、ブタノール、ヘキサン、アセトン、酢酸エチルなどが挙げられる。好ましい有機溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノール、ヘキサンなどである。さらに、水、および水とこれら有機溶媒との混液などで抽出することも可能である。なお、カラムクロマトグラフィーは、上記クロシンの場合と同様である。
　睡眠改善剤および鎮静剤は、カロテノイド色素、更に詳しくは上記化学式（Ｉ）で表されるクロシン、上記化学式（ＩＩ）で表わされるノルビキシンまたはそれらの各誘導体のみから構成されていてもよいが、使用形態に応じて、担体、基材又は添加物等の他の成分を含有していてもよい。睡眠改善剤および鎮静剤において、上記化学式（Ｉ）で表されるクロシン、上記化学式（ＩＩ）で表わされるノルビキシンまたはそれらの各誘導体の配合割合としては、該睡眠改善剤および鎮静剤の使用形態、期待される効果の程度、使用者の性別や年齢等によって異なるが、一例として、該睡眠改善剤および鎮静剤の総重量に対して、化学式（Ｉ）で表されるクロシン、化学式（ＩＩ）で表わされるノルビキシンまたはそれらの各誘導体が０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～１０重量％となる割合が挙げられる。
　睡眠改善剤および鎮静剤は、医薬、食品等などとして用いることができる。睡眠改善剤および鎮静剤の投与形態・剤型は、経口投与、非経口投与のいずれでもよく、経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤などの固形剤、溶液剤、シロップ剤などの液剤が、また、非経口投与剤としては、注射剤、スプレー剤などが挙げられる。好ましい投与形態は、錠剤およびカプセル剤などによる経口投与である。
　睡眠改善剤および鎮静剤は、公知の製剤化方法、特に経口摂取に適した製剤化技術を使用して製剤化することができる。例えば、睡眠改善剤および鎮静剤を医薬として用いる場合、当該医薬組成物は活性成分として遊離または酸付加塩の形態にある有効な量のクロシン、ノルビキシンまたはそれらの各誘導体を、医薬的に受容しうる担体と均一に混合することにより製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、経口投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理的に受容しうる担体が使用できる。例えば、懸濁液及びシロップ剤の如き経口液体調製物は水およびシュクロース、ソルビトール、フルクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、ストロベリー・フレーバー、ペパーミント等のフレーバー類を使用して製造できる。
　散剤、丸薬、カプセルおよび錠剤はラクトース、グルコース、シュクロース、マニトール等の賦形剤、デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤を用いて製造できる。錠剤およびカプセルが、投与が容易であるという理由で最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する際には、固体の医薬担体が用いられる。睡眠改善剤および鎮静剤を経口投与する場合、その有効投与量は、対象患者の年齢・体重・病態、投与方法などによっても異なるが、通常、有効成分（クロシン、ノルビキシンまたはそれらの各誘導体）を１～１００００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは１０～１０００ｍｇ／ｋｇ／日程度となるように投与する。また、その投与時期は通常就寝前の１～６時間であり、より好ましくは２～５時間である。
　以下に、本発明を具体的に説明するため、本発明の睡眠改善剤および鎮静剤の有効成分の製造例、本発明の睡眠改善および鎮静の効果を明確にするために実施例、並びに本発明の睡眠改善剤および鎮静剤の製剤例を記載する。但し、本発明は、これらの実施例等により何ら限定されるものではない。
実施例１
クロシンの製造方法
　生あるいは乾燥サフラン、特にはめしべを細かくし、メタノールを溶媒として室温で一週間抽出した。その後、これらを濾過して濾液を濃縮し、得られた固体（以下「メタノール抽出物」と呼ぶ）を、オープンカラムクロマトグラフにはイオン交換樹脂　（Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ－２０）、順相シリカゲル、ゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＧＳ）を組み合わせ、分取リサイクルＨＰＬＣにはゲル濾過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＧＳ）を組み合わせて分離を行い、クロシンを得た。
試験例１
１．方法
（ｉ）動物
　行動量測定には、１０週齢のＩＣＲ系雄性マウス（体重４０ｇ、日本エスエルシー株式会社）を使用し、脳波測定には、１０週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウス（体重：２５－２８ｇ、株式会社オリエンタル　バイオサービス）を使用した。マウスは、温度２２℃（プラスマイナス２℃）、湿度５５％（プラスマイナス５％）、１２時間の明暗周期で放射線滅菌飼料（ラボＭＲストック）と水を自由に摂取させた。
（ｉｉ）行動量測定と解析
　行動量を測定するために、マウスを動物行動量測定用チャンバー内で７日間環境に馴化させた後、水を投与した。投与後すぐにマウスを個別のケージに入れ行動量測定を開始した。測定終了後、再度グループで２日間の飼育後、クロシンを投与し、その後マウスを個別ケージに入れ行動量を測定した。行動量は、クロシンをそれぞれ４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇおよび１６０ｍｇ／ｋｇ投与して測定した。行動量は、動物から放出される赤外線を検出するセンサー（Ｂｉｏｔｅｘ　Ｊａｐａｎ社）とソフトウェアＢｉｏｔｅｘ　１６ＣＨ　Ａｃｔ　Ｍｏｎｉｔｏｒ　ＢＡＩ２２１６（Ｂｉｏｔｅｘ　Ｊａｐａｎ社）を用いて１２時間記録した（Ｎａｋａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ｃｉｒｃａｄｉａｎ　ｔｉｍｉｎｇ　ｉｎ　ｆｒｅｅｌｙ　ｍｏｖｉｎｇ　ｍｉｃｅ．　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２００８，　１８：　３８１－３８５）。行動量は、投与後１時間毎の累積量と１２時間の累積量を算出し、対照群と比較した。
２．結果
　図１Ａおよび図１Ｂに示すように、マウスに４０、８０、１６０ｍｇ／ｋｇのクロシンを経口投与すると、いずれの投与量の場合にも、水投与に比べて、有意に行動量が減少した。特に、８０ｍｇ／ｋｇ以上を投与した場合には、統計学的有意に行動量が減少した。
試験例２
１．方法
（ｉ）脳波測定と解析
　ソムノペンチル(一般名ペントバルビタール、５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与)麻酔下でマウスに脳波・筋電位測定用の電極を埋め込み、施術後は回復用チャンバーにおいて１０日間回復させた後、記録用チャンバーへ移しケーブルを接続して３日間馴化させた。脳波・筋電位は、増幅、フィルター（脳波:０．５－３０Ｈｚ、筋電位:２０－２００Ｈｚ）処理後、１２８Ｈｚのサンプリング速度でデジタル化し記録した。脳波解析は、ソフトウェアＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）（キッセイコムテック社製）を用いて１０秒間のデータを１エポックとし、向當らの方法（Ｋｏｈｔｏｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｌｅｅｐ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｈｙｔｈｍｓ　２００８，　６：　１６３－１７１）により、脳波と筋電位の周波数成分・波形によって各エポックを覚醒、ノンレム睡眠・レム睡眠のいずれかに判定した。具体的には、以下の方法により判定した。まず、周波数分析によりデルタ波（０．６５－４．０Ｈｚ）成分とシータ波（６．０－１０．０Ｈｚ）成分を抽出した。次に、これらの成分を含まず、筋電位が観察されるものを覚醒と判定した。また、デルタ波とシータ波が含まれているものを睡眠と判定し、その中でもシータ波を主成分として含むものをレム睡眠それ以外のものをノンレム睡眠と判定した。
（ｉｉ）サンプル投与
　行動量を測定するために、クロシン（各４０、８０、１６０ｍｇ／ｋｇ）をマウスに経口投与用ゾンデを用いて１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。対照群には水を投与した。投与時間は、暗期開始時の１９：００とした。また、脳波測定のために、クロシン（各１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）をマウスの腹腔内に２０ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。対照群には生理食塩水を投与した。投与時間は、暗期開始時の２０：００とした。
２．結果
　図２Ａおよび図２Ｂに示すように、脳波測定においてマウスに各１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇのクロシンを腹腔内投与すると、いずれの投与量の場合にも、生理食塩水の投与に比べて、有意にノンレム睡眠量がした。特に、３０ｍｇ／ｋｇ以上を投与した場合には、統計学的有意にノンレム睡眠量が増加した。
試験例３
　クロシンの睡眠改善作用機構を調べるため、マウスへのクロシン投与後の睡眠・覚醒の詳細な解析を行った。
１．方法
（ｉ）動物
　解析には、野生型マウスを使用した。
（ｉｉ）脳波測定と解析
　野生型マウスに、１００ｍｇ／ｋｇのクロシンを腹腔内投与し、覚醒への移行回数、レム睡眠への移行回数およびノンレム睡眠への移行回数、１回あたりの覚醒・睡眠の持続時間（秒／４時間）を調べた。睡眠・覚醒の解析において、各種睡眠のステージおよび覚醒の判定は、試験例２の脳波測定・解析と同一の方法により行った。クロシン投与との比較のため、クロシンに代えて生理食塩水の投与も行った。
２．結果
　表１に、生理食塩水およびクロシンをそれぞれ野生型マウスに投与したときの覚醒・睡眠の各ステージへの移行回数を比較して示す。また、表２に、生理食塩水およびクロシンをそれぞれ野生型マウスに投与したときの１回あたりの覚醒・睡眠の持続時間を比較して示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示すように、クロシンを投与すると、生理食塩水を投与した場合と比較して、レム睡眠あるいはノンレム睡眠からの覚醒への移行回数と、覚醒からのノンレム睡眠への移行回数がともに有意に増加することがわかった。また、表２に示すように、クロシンを投与すると、生理食塩水を投与した場合と比較して、覚醒の持続時間が有意に減少することがわかった。
試験例４
　クロシンの睡眠・覚醒調節作用を調べるため、覚醒に関与するヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスにクロシンを投与して、その効果を調べた。
１．方法
（ｉ）動物
　解析には、ヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスと、その比較として野生型マウスとを使用した。
（ｉｉ）脳波測定と解析
　ヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスおよび野生型マウスに、それぞれ、１００ｍｇ／ｋｇのクロシンを腹腔内投与し、ノンレム睡眠量を比較した。睡眠・覚醒の解析において、各種睡眠のステージおよび覚醒の判定は、試験例２の脳波測定・解析と同一の方法により行った。クロシン投与との比較のため、クロシンに代えて生理食塩水の投与も行った。
２．結果
　図３に、野生型マウスおよびヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスに対して、クロシンおよび生理食塩水をそれぞれ腹腔内投与したときのノンレム睡眠量を比較して示す。
　図３に示すように、生理食塩水を投与した場合には、野生型マウスとヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスとの間に、ノンレム睡眠量に有意な差は認められなかった。一方、クロシンを投与した場合には、ヒスタミンＨ１受容体遺伝子を欠損させたマウスのノンレム睡眠量は、野生型マウスのノンレム睡眠量に比べて、有意に減少した。この結果から、クロシンの睡眠・覚醒調節作用の一部は、ヒスタミンＨ１受容体を介した作用であると考えられる。
製剤例１：錠剤
常法によって、次の組成により錠剤を調製する。
クロシン　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
バレイショデンプン　　　　　　　　３０ｍｇ
ポリビニルアルコール　　　　　　　　２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ
タール色素　　　　　　　　　　　　　微量
製剤例２：散剤
常法によって、次の組成により散剤を作成する。
クロシン　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　２７５ｍｇ
　本発明は、睡眠改善剤および鎮静剤として用いることができる。

Claims (8)

  1. 以下の化学式Ｉ：
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表されるクロシンを有効成分として含む睡眠改善剤。
  2. 以下の化学式Ｉ：
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表されるクロシンの睡眠効率を改善するための使用。
  3. 以下の化学式Ｉ：
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表されるクロシンを有効成分として含む鎮静剤。
  4. 以下の化学式Ｉ：
    （Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     で表されるクロシンの鎮静するための使用。
  5. 以下の化学式ＩＩ：
    （ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     で表されるノルビキシンを有効成分として含む睡眠改善剤。
  6. 以下の化学式ＩＩ：
    （ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表されるノルビキシンの睡眠効率を改善するための使用。
  7. 以下の化学式ＩＩ：
    （ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     で表されるノルビキシンを有効成分として含む鎮静剤。
  8. 以下の化学式ＩＩ：
    （ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     で表されるノルビキシンの鎮静するための使用。
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