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WO2009103336A1 - Pulverinhalatoren - Google Patents

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Publication number
WO2009103336A1
WO2009103336A1 PCT/EP2008/052085 EP2008052085W WO2009103336A1 WO 2009103336 A1 WO2009103336 A1 WO 2009103336A1 EP 2008052085 W EP2008052085 W EP 2008052085W WO 2009103336 A1 WO2009103336 A1 WO 2009103336A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
powder inhaler
amino
phenyl
quinazoline
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2008/052085
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marc Egen
Michael Krueger
Joerg Schiewe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP08716990A priority Critical patent/EP2254630A1/de
Priority to US12/918,094 priority patent/US20110203586A1/en
Priority to CA2716124A priority patent/CA2716124A1/en
Priority to PCT/EP2008/052085 priority patent/WO2009103336A1/de
Priority to JP2010547054A priority patent/JP2011512209A/ja
Publication of WO2009103336A1 publication Critical patent/WO2009103336A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
    • A61M15/0021—Mouthpieces therefor
    • A61M15/0025—Mouthpieces therefor with caps
    • A61M15/0026—Hinged caps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0065—Inhalators with dosage or measuring devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Definitions

  • the invention relates to a powder inhaler for the administration of moisture-sensitive pharmaceutical formulations.
  • the medical pulmonary inhalation aerosol therapy by nebuliser, metered dose inhaler or dry powder inhaler plays an important role in the treatment of numerous diseases and in particular respiratory diseases.
  • single-dose and multi-dose devices are known. These may be in the form of disposable or reusable devices.
  • dosage may be in the form of capsules containing a powder formulation. Is a capsule as
  • Blister pack which has a plurality of circularly arranged cavities include.
  • the individual cavities each contain a dose of a medicament powder intended for inhalation.
  • the cavities are closed on both sides, eg by a sealing foil.
  • To dispense the drug powder the cavity is opened.
  • One Air duct connects the open cavity with the mouthpiece of the inhaler.
  • the inhaler of DE 3336486 is described in more detail. This has a housing in which a chamber (storage chamber) is found, which has an air inlet and in which there is a disc-shaped, round blister with packaged medicine bags. The blister is loosely connected to a round, rotatable disc.
  • the chamber has an air outlet.
  • the inhaler also has a piston which is arranged so that it can open a drug pocket piercing each, so that the drug is released into the chamber and can be inhaled via a mouthpiece.
  • DE 4106379 describes an inhalation device into which a blister or the like for a powdered medicament can be introduced.
  • the blister consists of two mutually peelable webs of material, which define at least one container in which the drug is located.
  • the device is provided with a device which extracts the two webs of material at an opening station to open a container. Through an outlet part, such as a mouthpiece, which is connected to the opened container, the user can inhale the powdered medicine from the opened container.
  • one of the material webs may also be a carrier web with a plurality of pockets and the other material web a cover web. Each pocket and the adjacent area of the cover sheet then form a container.
  • a drive device may be provided which subtracts the carrier web and the cover web from each other.
  • This drive device consists for example of two drive wheels (eg gears), which hold the cover web in drive engagement between them.
  • each individual blister defines a type of storage chamber in the inhaler, which is connected to the mouthpiece via an air channel.
  • the way in which the powder formulation is packaged in the device is decisive for the product quality and thus the suitability for inhalation application.
  • the primary packaging is characterized in that it is in direct contact with the inhalation formulation.
  • the primary packaging may be surrounded by a second outer protection, the secondary packaging.
  • the primary packaging means may e.g. a capsule, a solid or flexible blister with cavities or a disc with cavities.
  • the secondary packaging may be a blister, a bag, a bag or other container.
  • the secondary packaging generally encloses the primary packaging completely. Secondary packaging is used particularly when the primary packaging does not provide adequate protection against moisture.
  • the secondary packaging such as a single or Mehrdosispulverinhalator are made of commercially available plastics.
  • the primary packaging material and optionally the secondary packaging agent have the task of protecting the active ingredient as well as the entire inhalation formulation from chemical or physical changes.
  • physical changes include changes in the cohesion of the active substance particles, changes in the adhesion of
  • Fine particle dose is understood to mean the dose of the pharmaceutical formulation which reaches the lungs of the patient. The latter is influenced by the interactions of the micronized drug particles with each other as well as the interactions with the excipients or with the container walls. It has - A -
  • one of the main purposes of the package is to keep the chemical composition of the atmosphere inside the package constant in order to prevent physical or chemical changes in the drug formulation or to keep the inhalation formulation stable.
  • in use stability and long-term stability, the former being a short-term stability that the inhalation formulation must possess per se, even if not adequately protected by the packaging Stability defined, which must be ensured as long as the inhalation formulation is in the unopened packaging.
  • the material must be such that the secondary pack can be given the necessary shape and the secondary pack can fulfill its intended function.
  • the invention has for its object to provide a powder inhaler with improved properties during long-term storage and during in-use storage of moisture-sensitive drug formulations.
  • the powder inhaler according to the invention is characterized in that a dehydrating material is incorporated into at least one part of the powder inhaler.
  • the invention also relates to the use of the powder inhaler according to the invention for the administration of moisture-sensitive, inhalable medicament formulations.
  • Powder inhalers are - as described above - known from the prior art.
  • the powder inhaler according to the invention is a moisture-sensitive
  • Inhalation formulation which must be stored for a long time in a powder inhaler before it is applied, better shielded from the ingress of moisture from the outside environment than is the case with the comparable powder inhalers known from the prior art.
  • the powder inhaler according to the invention consists of at least one or more parts of dewatering material.
  • Parts of the powder inhaler may e.g. the outer wall, the capsule holder, the capsule chamber or the blister disc be.
  • the dewatering material is incorporated into a wall of the housing of the powder inhaler, more preferably into the capsule chamber (such as the HandiHaler brand device) or into the wall of the reservoir of a reservoir device.
  • the present invention preferably relates to an ensemble of an inhaler for the inhalation of powdered medicaments with a dehydrating material, wherein the inhaler is characterized by a) an upwardly open, cup-shaped lower part (1), which in the casing has two opposite windows (2) and at the edge of the opening has a first hinge element with a hinge pin (3), b) a plate (9) which covers the opening of the lower part (1) covered and having a second hinge element, and a Siebhalterung (11) with a sieve (10) carries, c) a retractable
  • Capsule holder (4) for receiving the capsule which is formed perpendicular to the plane of the plate on the lower-facing side of the plate (9) and on which a head movable against a spring is provided, the head having one or two ground needles (6).
  • a grip aid (17) and a third hinge element and e) a cover (13) having a fourth hinge element, wherein the hinge elements one of the lower part, two of the plate, three of the upper part and four of the lid are interconnected.
  • the inhaler has an actuator (7), which serves to open the lid (13) by the closure element (14) on the lid (13) on the inclined side wall (15) (gglfs. With a reef ment (16)) of the Recess (8) pushes, which acts as Gleitfiumblee on further advancement of the actuator (7) and ensures a release of the lid (13).
  • the guidance of the needle or the needles is realized essentially via two laterally arranged guide arms (18).
  • the guide arms also have the task of keeping the actuator (7) under a bias.
  • the guide arms (18) are provided at their main body remote end with end stops which rest in the rest position of the actuator (7) on the guide sleeves of the capsule holder (4).
  • the guide sleeves are located on the outside of the capsule holder (4).
  • a coil spring (5) is arranged, which extends in its axial extent parallel to the needles or (6), wherein the coil spring (5) is so matched to the length of the guide arms (18) the actuating member (7) is biased in the rest position.
  • Such an inhaler is shown in FIG.
  • the present invention also preferably relates to a multi-dose active powder inhaler as disclosed in PCT / EP2007 / 004417 with a dewatering material.
  • the cover of the mouthpiece is so coupled with a conveyor, such as a pump, and / or with an energy storage, such as a spring accumulator that actuated by opening and / or closing the cover, the conveyor and / or generates energy and in Energy storage is stored.
  • a delivery medium preferably air
  • tensioning the spring accumulator by opening and / or
  • Closing the cover generates stored energy.
  • This allows a very simple, in particular intuitive operation of the inhaler.
  • this allows a particularly simple and therefore cost-effective design.
  • the inhaler may further comprise a gear to provide from the opening and / or closing movement of the cover a preferably axial movement for opening the next receptacle, for moving and / or advancing the memory around a receptacle, for tensioning a spring accumulator, for actuating a conveying device in particular to draw in air, and / or to actuate a counter or other means of the inhaler.
  • the conveying device, the energy store and / or a connection device can be arranged within an annular memory or an annular arrangement of receptacles, each containing a dose of the formulation.
  • the present invention also preferably relates to a passive multidose powder inhaler as disclosed in PCT / EP2007 / 004416 with a dewatering material.
  • the carrier extends over a circumferential angle of the Inhalator of less than 360 °, is guided between two deflections each with at least substantially constant curvature, extends exclusively in a ring segment of the inhaler and / or extends with a connecting two deflections sections exclusively along a peripheral or outer wall of the inhaler.
  • the carrier is band-shaped and / or formed as a blister strip.
  • the recordings are preferably formed by blister pockets.
  • the inhaler also includes a multi-wheel conveyor for incrementally advancing and / or diverting the carrier.
  • the wheels have the same diameter, are arranged on a common radius, by a common drive means, in particular a sun gear o. The like. Drivable and / or have the same direction of rotation.
  • the dewatering material can be incorporated into the blister disk.
  • capsules as primary packaging and blisters filled with an inhalation formulation for use in powder inhalers DE 10 2005 022 862.3 discloses capsules as primary packaging which contain an adsorbent in their walls.
  • EP 04 025 038.3 discloses blisters for use in inhalers which have a dehydrating agent in their walls.
  • Inhalation formulation are here preferably pharmaceutical powder formulations containing as active ingredient an anticholinergic and whose particles have a size of less than 100 micrometers.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W represents a betamimetic combined with an anticholinergic
  • W represents an anticholinergic, combined with a betamimetic
  • Corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist, - W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate,
  • Hydrophosphate hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the abovementioned salts may preferably contain chloride, Bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions .
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluenesulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate,
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds which are selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone,
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and - l - (((R) - (3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2- hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane-acetic acid,
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • salts or derivatives which the LTD4-antagonists are capable of forming include: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates ,
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates
  • EGFR inhibitors are preferably used compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and - 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (morph
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate,
  • Hydrophosphate hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, Hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Hydroiodide hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Hl antihistamines here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, Mizo lastin, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • inhalable macromolecules can be used as disclosed in EP 1 003 478.
  • the compound may be derived from the group of derivatives of ergot alkaloids, the triptans, the CGRP inhibitors, the phosphodiesterase V inhibitors, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.
  • the material for the powder inhaler according to the invention is preferably polymer compositions containing at least one thermoplastic polymer, at least one dehydrating agent and optionally at least one elastomer and / or optionally plasticizer and / or further fibers.
  • the material contains neither gelatin, nor cellulose or starch or derivatives thereof.
  • preferred polymer compositions comprise from 60% to 80% by weight of one or more thermoplastic polymers
  • the amount of dehydrating agent is 10 to 40% by weight, more preferably 20 to 30% by weight.
  • thermoplastic polymers are suitable, for example polystyrenes, polyolefins, polyamides, polyvinyl chlorides or polyurethanes.
  • Particularly preferred are polyethylene (Hostalen), in particular polyethylene with a density between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably from 940 to 980 kg / m3, particularly preferably from 960 kg / m3 (high-density polyethylene), polycarbonate, polyester, polypropylene or polyethylene terephthalate.
  • Suitable dehydrating agents are, for example, silica gels, zeolites, aluminum oxide, magnesium sulfate, molecular sieves and the like.
  • the polymer composition can also contain other inorganic or organic additives which have the following function: plasticizer, stabilizer, dye, pigment or the like.
  • official regulations for example, DAB (Deutsches Arzneibuch)
  • the dewatering material has no pronounced adhesion to pharmaceutic-chemical substances, especially particles of respirable size. This ensures a more accurate dosage, in particular of the respirable fine fraction of the pharmaceutical preparation.
  • the wall of the inhaler component may contain regions of different polymer / dehydrator composition.
  • the wall of the inhaler component consists of at least two layers, an inner and at least one overlying outer layer.
  • One layer of the inhaler component then consists of a polymer composition without dehydrating agent, the other layer contains a dehydrating agent.
  • the powder inhaler according to the invention offers advantages when it is necessary to protect active ingredients, auxiliaries or formulations against water absorption in particular. For example, this applies to inhalable powders which have been prepared by spray-drying and / or to active ingredients, auxiliaries and formulations which are in the amorphous state.
  • An inventive and particularly preferred inhaler is for example a device of the HandiHaler ® brand as disclosed for example in EP 1342483rd
  • a preferred embodiment of this aspect of the invention relates to an ensemble of an inhaler for the inhalation of powdered medicaments and a two-part capsule, the inhaler being characterized by a) an upwardly open, cup-shaped lower part, which has two opposite windows in the casing and b) a plate which covers the opening of the lower part and has a second hinge element, c) an inhalation chamber for receiving the capsule, which is formed perpendicular to the plane of the plate on the lower part facing side of the plate and on which a head movable against a spring is provided, the head being provided with two ground needles, d) an upper part with a mouth tube and a third hinge element, and e) a lid having a fourth hinge element, the hinge elements being one of the Lower part, two of the plate, three of the O parts and four of the lid are interconnected.
  • Table 2 Sum of masses and water uptake capacities of housing components incorporating the powder formulation from selected inhalers
  • Table 3 Water absorption capacity of the considered inhaler components in comparison to the permeation of water through the component wall
  • ⁇ p difference of water vapor pressure outside and inside the reservoir tank
  • A Surface of reservoir tank component t: Period of permeation (here assumed to be 30 days) d: Wall thickness of reservoir tank component
  • Dehydrator would protect the formulation of all inhalers, assuming an otherwise tight reservoir container. However, water permeating through the actual reservoir reservoir openings may also be bound by the use of dewatering materials in the high capacity container walls.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Pulverinhalator zur Verabreichung von feuchteempfindlichen pharmazeutischen Formulierungen.

Description

Pulverinhalatoren
Die Erfindung betrifft einen Pulverinhalator zur Verabreichung von feuchteempfindlichen pharmazeutischen Formulierungen.
Stand der Technik
Die medizinische, auf die pulmonale Inhalation ausgerichtete Aerosoltherapie mittels Vernebler, Dosieraerosol oder Trockenpulverinhalator spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von zahlreichen Krankheiten und insbesondere von Erkrankungen der Atemwege.
Auf dem Gebiet der Pulverinhalatoren sind Einzeldosen- und Mehrdosen-Geräte bekannt. Diese können in Form von einmalig verwendbaren oder wiederverwendbaren Geräten vorliegen. In Einzeldosen-Pulverinhalatoren kann die Dosierung in Form von Kapseln vorgenommen werden, die eine Pulverformulierung enthalten. Wird eine Kapsel als
Behältnis verwendet, dann wird diese in den Pulverinhalatoren vor dem Inhalationsmanöver durch Anstechen, Quetschen oder Schneiden geöffnet, damit das Pulver durch den Atemzug des Patienten aus der Kapsel gefördert werden kann und ein luftgetragenes Aerosol erzeugt wird, das der Patient einatmet. Man unterscheidet außerdem zwischen Mehrdosis- Pulverinhalatoren, die die Formulierung in Form eines Pulvervorrats enthalten, aus dem durch eine eingebaute Dosiereinheit die jeweilige Einzeldosis entnommen wird, und Pulverinhalatoren mit vordosierten, verpackten Einzeldosen.
Beispiele für Inhalatoren, die auf den genannten beiden Prinzipien aufbauen, sind im Stand der Technik bekannt.
Ein Beispiel für einen Eindosispulverinhalator ist der HandiHaler®, wie er z.B. in der EP 1342483 offenbart wird.
DE 3348370 und DE 3336486 offenbaren Inhalatoren, die eine scheibenförmige
Blisterpackung, die mehrere kreisförmig angeordnete Kavitäten aufweist, beinhalten. Die einzelnen Kavitäten enthalten jeweils eine Dosis eines zur Inhalation bestimmten Medikamenten-Pulvers. Die Kavitäten sind beidseitig z.B. durch eine Siegelfolie geschlossen. Zum Ausbringen des Medikamentenpulvers wird die Kavität geöffnet. Ein Luftkanal verbindet die geöffnete Kavität mit dem Mundstück des Inhalators. Beispielhaft wird der Inhalator der DE 3336486 näher beschrieben. Dieser weist ein Gehäuse auf, in dem sich eine Kammer (Vorratskammer) findet, die einen Lufteinlass aufweist und in welcher sich ein scheibenförmiger, runder Blister mit abgepackten Medikamententaschen befindet. Der Blister ist lose mit einer runden, rotierbaren Scheibe verbunden. Auf der Scheibe sind umlaufend Löcher ausgebildet, die in axialer Richtung Kontakt mit den Medikamententaschen haben, d.h. die Taschen und Löcher liegen über- bzw. untereinander. Die Kammer weist einen Luftauslass auf. Der Inhalator weist auch einen Kolben auf, der so angeordnet ist, dass er jeweils eine Medikamententasche durchstoßend öffnen kann, so dass das Medikament in die Kammer freigesetzt wird und über ein Mundstück eingeatmet werden kann. Es wird auf die Zeichnungen der Patentanmeldung bzw. der US-Patentschrift verwiesen, auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
DE 4106379 beschreibt ein Inhalationsgerät, in das ein Blister oder ähnliches für ein pulverförmiges Medikament eingebracht werden kann. Der Blister besteht aus zwei voneinander abziehbaren Materialbahnen, die wenigstens einen Behälter definieren, in dem sich das Medikament befindet. Das Gerät ist versehen mit einer Einrichtung, die zum Öffnen eines Behälters die beiden Materialbahnen an einer Öffnungsstation voneinander abzieht. Über ein Auslassteil, etwa ein Mundstück, das mit dem geöffneten Behälter verbunden ist, kann der Benutzer das pulverförmige Medikament aus dem geöffneten Behälter inhalieren. Dabei kann eine der Materialbahnen auch eine Trägerbahn mit mehreren Taschen sein und die andere Materialbahn eine Abdeckbahn. Jede Tasche und der angrenzende Bereich der Abdeckbahn bilden dann einen Behälter. An der Öffnungsstation kann eine Antriebseinrichtung vorgesehen sein, die die Trägerbahn und die Abdeckbahn voneinander abzieht. Diese Antriebseinrichtung besteht z.B. aus zwei Antriebsrädern (z.B. Zahnräder), welche die Abdeckbahn in Antriebseingriff zwischen sich halten. Auch in diesem Fall definiert jeder einzelne Blister eine Art Vorratskammer im Inhalator, die über einen Luftkanal mit dem Mundstück verbunden ist. In jedem Fall ist die Art und Weise, wie die Pulverformulierung in dem Gerät verpackt vorliegt, für die Produktqualität und damit die Eignung zur inhalativen Anwendung entscheidend.
Bezüglich der Verpackung der Medikamentenpulver unterscheidet man zwischen der Primärverpackung und der Sekundärverpackung.
Die Primärverpackung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie sich unmittelbar mit der Inhalationsformulierung in Kontakt befindet.
Gegebenenfalls kann die Primärverpackung von einem zweiten äußeren Schutz umgeben sein, dem Sekundärpackmittel.
Das Primärpackmittel kann dabei z.B. eine Kapsel, ein fester oder flexibler Blister mit Kavitäten oder eine Scheibe mit Kavitäten sein.
Das Sekundärpackmittel kann ein Blister sein, eine Tasche, ein Beutel oder ein anderes Behältnis. Das Sekundärpackmittel umschließt dabei in der Regel das Primärpackmittel vollständig. Sekundärpackmittel werden insbesondere dann verwendet, wenn das Primärpackmittel keinen ausreichenden Schutz vor Feuchtigkeit bietet.
Die Sekundärverpackungen, wie beispielsweise ein Ein- oder Mehrdosispulverinhalator, sind aus handelsüblichen Kunststoffen gefertigt.
Das Primärpackmittel und gegebenenfalls das Sekundärpackmittel haben die Aufgabe, den Wirkstoff als auch die gesamte Inhalationsformulierung vor chemischer oder physikalischer Veränderung zu schützen. Zu den physikalischen Veränderungen zählen dabei insbesondere Veränderungen der Kohäsion der Wirkstoffpartikel, Veränderungen der Adhäsion von
Wirkstoffpartikeln an Hilfsstoffen und Behälterwänden oder eine durch Wasser induzierte chemische Zersetzung, die das Ausbringen der vorbestimmten Feinpartikeldosis verändern können. Unter dem Begriff Feinpartikeldosis versteht man dabei die Dosis der pharmazeutischen Formulierung, die die Lunge des Patienten erreicht. Letztere wird von den Wechselwirkungen der mikronisierten Wirkstoffpartikel untereinander als auch der Wechselwirkungen mit den Hilfsstoffen oder mit den Behälterwänden beeinflusst. Es hat - A -
sich gezeigt, dass besonders durch Änderung des Feuchtigkeitsgrades im Inneren der Verpackung diese Wechselwirkungen derart zunehmen können, dass die Feinpartikeldosis deutlich vermindert ist. Derartige Veränderungen schließen dabei das Eindringen von Wasser in die Verpackung genauso ein, wie das Entfernen von Wasser aus dem Inneren der Verpackung.
Daher ist es eine Hauptaufgabe der Verpackung, die chemische Zusammensetzung der Atmosphäre im Inneren der Verpackung konstant zu halten, um physikalischen oder chemischen Veränderungen der Wirkstoffformulierung vorzubeugen, bzw. die Inhalationsformulierung stabil zu halten. In diesem Zusammenhang unterscheidet man zwischen der „In use- Stabilität" und der Langzeitstabilität. Erstere ist eine auf eine kurze Zeit ausgerichteten Stabilität, die die Inhalationsformulierung per se besitzen muss, auch wenn sie nicht durch das Packmittel ausreichend geschützt wird. Als Langzeitstabilität wird die Stabilität definiert, die gewährleistet sein muss, solange sich die Inhalationsformulierung in dem ungeöffneten Packmittel befindet.
Die Auswahl eines geeigneten Materials für das Sekundärpackmittel wird durch zwei
Faktoren bestimmt: - Zum einen muss das Material die angesprochene Schutzfunktion erfüllen können.
Zum anderen muss das Material derart sein, dass der Sekundärpackung die notwendige Form gegeben werden kann und das Sekundärpackmittel die ihm zugedachte Funktion erfüllen kann.
Industrieüblich werden als Materialien Kunststoffe aus der Gruppe der Polyolefme
(Poly(ethylen), Poly(propylen)), der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polycarbonate, der Gruppe der Polyamide, der Gruppe der Polyurethane und der Gruppe der Polyester verwendet. Diese besitzen die notwendige Steifheit bzw. Beweglichkeit, um die mechanischen Aufgaben zu erfüllen. Ihr Nachteil besteht darin, dass sie bauartbedingt für Luftfeuchtigkeit durchlässig sind. Damit besteht ein Bedarf, die Fähigkeit der Verpackungen, das Inhalationspulver stabil aufzubewahren, zu erhöhen. Beschreibung der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Pulverinhalator mit verbesserten Eigenschaften während der Langzeitlagerung und während der in-use Lagerung von feuchteempfindlichen Arzneimittelformulierungen bereitzustellen.
Der erfindungsgemäße Pulverinhalator ist dadurch charakterisiert, dass zumindest in einen Teil des Pulverinhalators ein entwässerndes Material eingearbeitet wird.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung des erfindungsgemäßen Pulverinhalators zur Verabreichung von feuchteempfindlichen, inhalierbaren Arzneimittelformulierungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Pulverinhalatoren sind - wie oben beschrieben - aus dem Stand der Technik bekannt. Mit dem erfindungsgemäßen Pulverinhalator wird eine feuchteempfindliche
Inhalationsformulierung, die für längere Zeit in einem Pulverinhalator aufbewahrt werden muss, bevor sie ausgebracht wird, gegenüber dem Eindringen von Feuchtigkeit von der Außenumgebung besser abgeschirmt als es bei den aus dem Stand der Technik bekannten, vergleichbaren Pulverinhalatoren der Fall ist.
Der erfindungsgemäße Pulverinhalator besteht zumindest in einem oder mehreren Teilen aus entwässerndem Material. Teile des Pulverinhalators können z.B. die Außenwand, die Kapselhalter, die Kapselkammer oder auch die Blisterscheibe sein. Vorzugsweise wird das entwässernde Material in eine Wandung des Gehäuses des Pulverinhalators, ganz besonders bevorzugt in die Kapselkammer (wie z.B. bei dem Gerät der Marke HandiHaler) oder in die Wandung des Reservoirs eines Reservoirgerätes eingearbeitet.
Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise ein Ensemble aus einem Inhalator für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel mit einem entwässernden Material, wobei der Inhalator gekennzeichnet ist durch a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil (1), welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster (2) aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement mit einem Gelenkbolzen (3) hat, b) eine Platte (9), welches die Öffnung des Unterteils (1) bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, sowie eine Siebhalterung (11) mit einem Sieb (10) trägt, c) eine versenkbare
Kapselhalterung (4) zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Plattenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte (9) ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Kopf vorgesehen ist, wobei der Kopf mit ein oder zwei geschliffenen Nadeln (6) versehen ist, d) ein Mundstück (12) mit einem Mundrohr und ggfis. einer Griffhilfe (17) und einem dritten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel (13), der ein viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind. Außerdem besitzt der Inhalator ein Betätigungsorgan (7), welches zum Öffnen des Deckels (13) dient, indem das Verschlusselement (14) am Deckel (13) auf die geneigte Seitenwand (15) (gglfs. mit eine Riffe lung (16)) der Ausnehmung (8) stösst, welche bei weiterem Vorschub des Betätigungsorgans (7) als Gleitfiäche wirkt und für ein Lösen des Deckels (13) sorgt.
Die Führung der Nadel bzw. der Nadeln wird im wesentlichen über zwei seitlich angeordnete Führungsarme (18) realisiert. Die Führungsarme haben außerdem die Aufgabe, das Betätigungsorgan (7) unter einer Vorspannung zu halten. Hierfür sind die Führungsarme (18) an ihrem hauptkörperfernen Ende mit Endanschlägen versehen, die in der Ruhestellung des Betätigungsorgans (7) an den Führungshülsen der Kapselhalterung (4) anliegen. Die Führungshülsen befinden sich an der Außenseite der Kapselhalterung (4). Zwischen den Führungsarmen (18) ist eine Schraubenfeder (5) angeordnet, die in ihrer axialen Erstreckung parallel zu der bzw. den Nadeln (6) verläuft, wobei die Schraubenfeder (5) derart mit der Länge der Führungsarme (18) abgestimmt ist, dass das Betätigungsorgan (7) auch in Ruhestellung vorgespannt ist. Ein derartiger Inhalator ist in Figur 1 gezeigt. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem vorzugsweise einen aktiven Mehrdosispulverinhalator wie in PCT/EP2007/004417 offenbart, mit einem entwässernden Material. Bei diesem Inhalator ist die Abdeckung des Mundstücks derart mit einer Fördereinrichtung, wie einer Pumpe, und/oder mit einem Energiespeicher, wie einem Federspeicher, zu koppeln, dass durch Öffnen und/oder Schließen der Abdeckung die Fördereinrichtung betätigt und/oder Energie erzeugt und im Energiespeicher gespeichert wird. Insbesondere wird beim Öffnen der Abdeckung ein Fördermedium, vorzugsweise Luft, von der Fördereinrichtung angesaugt und/oder unter Druck gesetzt. Alternativ oder zusätzlich wird vorzugsweise durch Spannen des Federspeichers die durch Öffnen und/oder
Schließen der Abdeckung erzeugte Energie gespeichert. So wird eine sehr einfache, insbesondere intuitive Bedienung des Inhalators ermöglicht. Des weiteren ermöglicht dies einen besonders einfachen und damit auch kostengünstigen Aufbau. Beispielsweise kann nämlich ein separates Betätigungselement zum Betätigen der Fördereinrichtung bzw. Pumpe und/oder zum Spannen des Federspeichers o. dgl. entfallen.
Der Inhalator kann außerdem ein Getriebe aufweisen, um aus der Öffnungs- und/oder Schließbewegung der Abdeckung eine vorzugsweise axiale Bewegung zum Öffnen der nächsten Aufnahme, zum Verschieben und /oder Weiterbewegen des Speichers um eine Aufnahme, zum Spannen eines Federspeichers, zum Beätigen einer Fördervorrichtung, insbesondere Ansaugen von Luft, und/oder zum Betätigen einer Zähleinrichtung oder sonstigen Einrichtung des Inhalators zu erzeugen. Die Fördereinrichtung, der Energiespeicher und/oder eine Anschlusseinrichtung kann innerhalb eines ringförmigen Speichers bzw. einer ringförmigen Anordnung von Aufnahmen, die jeweils eine Dosis der Formulierung enthalten, angeordnet sein.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem vorzugsweise einen passiven Mehrdosispulverinhalator, wie in PCT/EP2007/004416 offenbart, mit einem entwässernden Material. Bei diesem Inhalator erstreckt sich der Träger über einen Umfangswinkel des Inhalators von weniger als 360°, ist zwischen zwei Umlenkungen jeweils mit zumindest im wesentlichen konstanter Krümmung geführt, verläuft ausschließlich in einem Ringsegment des Inhalators und/oder verläuft mit einem von zwei Umlenkungen verbindenden Abschnitten ausschließlich entlang einer Umfangs- bzw. Außenwand des Inhalators. Der Träger ist bandförmig und/oder als Blisterstreifen ausgebildet. Die Aufnahmen sind vorzugsweise durch Blistertaschen gebildet. Der Inhalator weißt außerdem eine Fördereinrichtung mit mehreren Rädern zum schrittweisen Weiterfördern und/oder Umlenken des Trägers auf. Die Räder weisen den gleichen Durchmesser auf, sind auf einem gemeinsamen Radius angeordnet, von einem gemeinsamen Antriebsmittel, insbesondere einem Sonnenrad o. dgl., antreibbar und/oder weisen die gleichen Drehrichtung auf.
Weiterhin kann das entwässernde Material in die Blisterscheibe eingearbeitet werden. Ausdrücklich ausgenommen werden in diesem Zusammenhang Kapseln als Primärverpackung und Blister, die mit einer Inhalationsformulierung gefüllt sind, zur Verwendung in Pulverinhalatoren: Aus der DE 10 2005 022 862.3 sind Kapseln als Primärverpackungen bekannt, die in ihrer Wandung ein Adsorbens enthalten. Aus der EP 04 025 038.3 sind Blister zur Verwendung in Inhalatoren bekannt, die in ihrer Wandung ein Entwässerungsmittel besitzen.
Inhalationsformulierung sind hierbei bevorzugt pharmazeutische Pulverformulierungen, die als aktiven Bestandteil ein Anticholinergikum enthalten und deren Partikel eine Größe von weniger als 100 Mikrometern aufweisen.
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3 -Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W formuliert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum,
Cortico Steroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten,
W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum,
Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4-
Antagonisten
W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und
3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzyl-sulfonamid - 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon
1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2- [4-( 1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino] ethano 1
1 - [3 -(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl] -2- [4-( 1 -benzimidazo lyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-
2-methyl-2-propylamino] ethano 1
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-
2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1,2,4- triazo 1-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino } ethano 1
- 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on 1 -(4-Amino-3 -chlor-5 -trifluormethylphenyl)-2-tert. -butylamino)ethano 1 - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , l-dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl} -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6- hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
8- (2-[2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on
8- (2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on
- 4-(4- {2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
8- (2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy- 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
- 2-Hydroxy-5 -( 1 -hydroxy-2- {2- [4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)-benzaldehyd
- N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid - 8-Hydroxy-5-(l -hydroxy-2- {2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino } -ethyl)- 1 H-quino lin-2-on 8-Hydroxy-5 - [ 1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl] - 1 H-quino lin-2-on
5-[2-(2- {4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl} -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on
[3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-5 -methyl-phenyl] -harnstoff
4-(2- {6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1
3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzylsulfonamid - 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid
4-(2- {6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1
N- Adamantan-2-yl-2-(3 - {2- [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
Figure imgf000014_0001
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
Figure imgf000014_0002
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
Figure imgf000015_0001
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Figure imgf000015_0002
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difiuorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difiuorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difiuorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difiuorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fiuoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fiuoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason,
Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor- 17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,A- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester - 6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3 S-yl)ester, 6α,9α-difluoro- 11 ß-hydroxy- 16α-methyl-3-oxo- 17α-(2,2,3 ,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid
- (-)p-[(4αR^0£S*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-l-on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan- 1 -ol]
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/f-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin - 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC- 847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und - l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
[2- [ [2-(4-tert-Butyl-2-thiazo lyl)-5 -benzo furanyl]oxymethyl]phenyl] essigsaure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. AIs EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino }-
7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-diethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino} -7- cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-
2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-
2-buten- 1 -yl] amino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-3 -yl)oxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-
2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yl]amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin 4- [(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino] -6-( {4- [N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino] - 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((S)-tetrahydroniran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo- 2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazo lin
4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten- 1 -yljamino} -7-ethoxy-chino lin
4- {[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino} -6-(5- {[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} -
7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxyJ -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7- [(R)-(tetrahydrofüran-2-yl)methoxy] -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]- ethoxy} -7-methoxy-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-( 1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofüran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2-(2-oxopyrro lidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} - 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4- [(3 -Ethinyl-phenyl)amino] -6-( 1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazo lin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {cis-4- [N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino] - cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- [trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclo hexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- {N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat,
Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Dopamin- Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfmdungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizo lastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Außerdem können inhalierbare Makromoleküle verwendet werden, wie in EP 1 003 478 offenbart. Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Material für den erfmdungsgemäßen Pulverinhalator um Polymerzusammensetzungen, die wenigstens ein thermoplastisches Polymer, wenigstens ein Entwässerungsmittel und optional wenigstens ein Elastomer und/oder ggf. Weichmacher und/oder weitere Fasern enthalten. Das Material enthält dabei weder Gelatine, noch Cellulose oder Stärke oder Derivate derselben.
Bevorzugte Polymerzusammensetzungen bestehen beispielsweise aus • 60 - 80 Gew.% eines oder mehrerer thermoplastischer Polymere,
• b) 20 - 40 Gew.% eines oder mehrerer Entwässerungsmittel,
• weiterer Stoffe
Bevorzugt liegt die Menge des Entwässerungsmittels bei 10 - 40 Gew.%, stärker bevorzugt bei 20 - 30 Gew.%.
Als Polymerkomponente des Kunststoffes kommen vor allem thermoplastische Polymere in Frage wie z.B. Polystyrole, Polyolefme, Polyamide, Polyvinylchloride oder Polyurethane. Besonders bevorzugt sind Polyethylen (Hostalen), insbesondere Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m3, bevorzugt von 940 - 980 kg/m3 , besonders bevorzugt von 960 kg/m3 (high-density Polyethylen), Polycarbonat, Polyester, Polypropylen oder Polyethylenterephthalat.
Als Entwässerungsmittel kommen beispielsweise Kieselgele, Zeolithe, Aluminiumoxid, Magnesiumsulfat, Molekularsiebe u.a. in Frage. Schließlich kann die Polymerzusammensetzung auch weitere anorganische oder organische Zusätze enthalten, die die folgende Funktion haben: Weichmacher, Stabilisator, Farbstoff, Pigment oder ähnliche.
Bevorzugt werden entwässernde Materialien - also Kunststoffe, die ein
Entwässerungsmittel enthalten - verwendet, die spritzguss- oder blastechnisch verarbeitet werden können. Bevorzugt sind zudem Kunststoffe für deren Verarbeitung kein Formtrennmittel notwendig ist, das ein Anhaften des Füllguts, d.h. der pharmazeutischen Formulierung, an der Wandung bewirken kann. Das hat den Vorteil, dass das Innere des Behältnisses nicht vom Formtrennmittel gereinigt werden muss, um z.B. den amtlichen Bestimmungen (z.B. nach DAB (Deutsches Arzneibuch)) genüge zu tun, die die Verwendung von Formtrennmitteln für Primärpackmittel einschränken.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzt das entwässernde Material keine ausgeprägte Adhäsion für pharmazeutisch-chemische Stoffe, insbesondere für Partikel mit lungengängiger Größe. Dies gewährleistet eine exaktere Dosierung, insbesondere des lungengängigen Feinanteils der pharmazeutischen Zubereitung.
Weitere Angaben zur Zusammensetzung oder die Verarbeitung betreffend können dem Stand der Technik entnommen werden, insbesondere der EP599690, EP432438 oder der EP400460.
In einer Ausführungsform kann die Wandung des Inhalatorbauteils Regionen mit unterschiedlicher Zusammensetzung aus Polymer/ Entwässerungsmittel enthalten.
In anderen Ausführungsformen besteht die Wandung des Inhalatorbauteils aus wenigstens zwei Schichten, einer inneren und wenigstens einer darüber liegenden äußeren Schicht. Eine Schicht des Inhalatorbauteils besteht dann aus einer Polymerzusammensetzung ohne Entwässerungsmittel, die andere Schicht enthält ein Entwässerungsmittel. Der erfϊndungsgemäße Pulverinhalator bietet vor allem dann Vorteile, wenn Wirkstoffe, Hilfsstoffe oder Formulierungen besonders vor einer Wasseraufnahme geschützt werden müssen. Beispielsweise trifft das auf Inhalationspulver zu, die mittels Sprühtrocknung hergestellt wurden und/oder für Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Formulierungen, die im amorphen Zustand vorliegen.
Ein erfindungsgemäßer und besonders bevorzugter Inhalator ist beispielsweise ein Gerät der Marke HandiHaler®, wie er z.B. in der EP 1342483 offenbart wird. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung betrifft ein Ensemble aus einem Inhalator für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel und einer zweiteiligen Kapsel, wobei der Inhalator gekennzeichnet ist durch a) ein nach oben hin offenes, becherförmiges Unterteil, welches in der Ummantelung zwei gegenüber liegende Fenster aufweist und am Rand der Öffnung ein erstes Scharnierelement hat, b) eine Platte, welches die Öffnung des Unterteils bedeckt und ein zweites Scharnierelement aufweist, c) eine Inhalationskammer zum Aufnehmen der Kapsel, die senkrecht zur Plattenebene an der zum Unterteil weisenden Seite der Platte ausgebildet ist und an der ein gegen eine Feder beweglicher Kopf vorgesehen ist, wobei der Kopf mit zwei geschliffenen Nadeln versehen ist, d) ein Oberteil mit einem Mundrohr und einem dritten Scharnierelement, sowie e) einen Deckel, der ein viertes Scharnierelement aufweist, wobei die Scharnierelemente eins des Unterteils, zwei der Platte, drei des Oberteils und vier des Deckels miteinander verbunden sind.
Beispiele
Für fünf Mehrdosen-Pulverinhalatoren wurde beispielhaft die Berechnung der Wasserpermeation durch die Behälterwände der Reservoire und die mögliche Menge an Wasser, die von einem darin eingearbeiteten Entwässerungsmittel zurückgehalten werden könnte, untersucht. In Tabelle 1 sind für alle relevanten Inhalatorbauteile Masse, Wandstärke und Oberfläche aufgelistet.
Tabelle 1 : Maße der Inhalatorbauteile
Figure imgf000029_0001
Wenn man für das Entwässerungsmittel im Polymer von zwei möglichen Füllkonzentrationen ausgeht (z.B. 10 und 40 gew.-%), so ergeben sich die in Tabelle 2 aufgelisteten Wasseraufnahmekapazitäten. Die Berechnung erfolgte mit der Formel (1).
Tabelle 2: Summe der Massen und Wasseraufnahmekapazitäten von Gehäusebauteilen, die die Pulverformulierung einschließen, von ausgewählten Inhalatoren
Figure imgf000030_0001
* Summe aus zum Teil mehreren Bauteilen
** Wasseraufnahme entspricht 20 % des Eigengewichts des Entwässerungsmittels
Berechnungsformel (1) für Tabelle 2:
WK = mc 20 % (1)
WK: Wasseraufnahmekapazität [g]
ΠIR: Masse der Reservoirbehältniswand x: Gewichts-Prozentanteil des Entwässerungsmittels
Es wird die Annahme gemacht, dass die Permeation durch die Bauteilwand der einzige Eintrittsweg von Wasser ist. Damit ergeben sich für die unterschiedlichen Polymere unterschiedliche Wassereintrittsmengen (Permeationen), die in Tabelle 3 den einzelnen Wasseraufnahmekapazitäten gegenübergestellt sind.
Tabelle 3 : Wasseraufnahmekapazität der betrachteten Inhalatorbauteile im Vergleich zur Permeation von Wasser durch die Bauteilwand
Figure imgf000031_0001
* unter Berücksichtigung der Wandstärke und der chemischen Identität des Polymers, Permeationsberechnung nach Polymerhandbook (Brandrup, Wiley-Interscience, 1998) bei 25 0C und 75 % r.h. außen (innen 0 % r.h.)
Berechnungsformel (2) für Tabelle 3 :
Δp - A- t - P M(H2O)
(2) d R - T no WP: Wasserpermeation [g]
Δp: Unterschied des Wasserdampfdrucks außerhalb und innerhalb des Reservoirbehälters
(hier als 2411 Pa angenommen, was 75 % relativer Luftfeuchte bei 25 0C entspricht)
A: Oberfläche des Reservoirbehälterbauteils t: Zeitraum für die Permeation (hier als 30 Tage angenommen) d: Wandstärke des Reservoirbehälterbauteils
P: Permeationskoeffizient [cm2/(s ' Pa)]
P (Poly(styrol)) = 10"10 cm2/(s • Pa)
P (Poly(alkylterephthalat)/Poly(carbonat)) = 10"11 cm2/(s ' Pa) P (Poly(propylene) atact.) = 10~12 cm2/(s ' Pa)
M(H2O): 18 g/mol, molare Masse von Wasser
R: 8,314 J/(K ' mol), Gaskonstante
T: 298 K (25 0C), Raumtemperatur
Pnorm: 101325 Pa, Standarddruck
Wie der Tabelle 3 zu entnehmen ist, hat der Einsatz von entwässernden Materialien große
Relevanz für den Schutz der Formulierung gegen Feuchtigkeit. Selbst niedrigere Anteile des
Entwässerungsmittels würden bei allen Inhalatoren, unter der Annahme eines ansonsten dichten Reservoirbehälters, die Formulierung schützen. Jedoch kann auch Wasser, welches durch die real vorhandenen Öffnungen der Reservoirbehälter, permeiert, durch den Einsatz von entwässernden Materialien in den Behältniswänden mit hoher Kapazität gebunden werden.

Claims

Patentansprüche
1. Pulverinhalator, der eine feuchteempfindliche Inhalationsformulierung enthält, dadurch charakterisiert, dass zumindest in einen Teil des Pulverinhalators ein entwässerndes Material eingearbeitet ist.
2. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das entwässernde Material in die Wandung des Gehäuses eingearbeitet ist.
3. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Kapselkammer des Pulverinhalators eingearbeitet ist.
4. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Blisterscheibe des Pulverinhalators eingearbeitet ist.
5. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das entwässernde Material in die Reservior-Behältniswände eines Reservoir-Mehrdosen- Pulverinhalators eingearbeitet ist.
6. Pulverinhalator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Pulverinhalator aus einer Polymerzusammensetzung besteht, die wenigstens ein thermoplastisches Polymer, wenigstens ein Entwässerungsmittel, gegebenenfalls wenigstens ein Elastomer und/oder gegebenenfalls Weichmacher und/oder weitere Fasern enthält.
7. Pulverinhalator nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Entwässerungsmittel in einer Menge von 10-40% Gew.% vorliegt.
8. Pulverinhalator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das
Entwässerungsmittel in einer Menge von 20-30% Gew.% vorliegt.
9. Pulverinhalator nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Entwässerungsmittel Kieselgele, Zeolithe, Aluminiumoxid, Magnesiumsulfat , Molekularsiebe umfasst.
10. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Eindosen- oder Mehrdosen- Pulverinhalator handelt.
11. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalationsformulierung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen dient.
12. Pulverinhalator nach einem der vorangegangenen Ansprücke, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalationsformulierung feuchtigkeitsempfindlich ist, enthaltend einen Wirkstoff vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase-IV-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR- Kinase-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl- Antihistaminika, PAF-Antagonisten, P13-Kinase Inhibitoren, P38 MAP-Kinase
Inhibitoren, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP- Antagonisten, Phosphodiesterase- V-Inhibitoren, Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, sowie Arzneimittelformulierungen enthaltend einen oder mehreren dieser Wirkstoffe.
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