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WO2009153009A1 - Taxifolinderivate zur prophylyaxe und behandlung von neurologischen und psychiatrischen störungen des zentralen nervensystems - Google Patents

Taxifolinderivate zur prophylyaxe und behandlung von neurologischen und psychiatrischen störungen des zentralen nervensystems Download PDF

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Publication number
WO2009153009A1
WO2009153009A1 PCT/EP2009/004276 EP2009004276W WO2009153009A1 WO 2009153009 A1 WO2009153009 A1 WO 2009153009A1 EP 2009004276 W EP2009004276 W EP 2009004276W WO 2009153009 A1 WO2009153009 A1 WO 2009153009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
derivatives
taxifoline
disease
formula
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/004276
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wilfried Dimpfel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Borovichsky Kombinat Ogneuporov OAO
Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Zavod Ekologicheskoy Tekhniki I Ekopitaniya "Diod"
Original Assignee
Borovichsky Kombinat Ogneuporov OAO
Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Zavod Ekologicheskoy Tekhniki I Ekopitaniya "Diod"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Borovichsky Kombinat Ogneuporov OAO, Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Zavod Ekologicheskoy Tekhniki I Ekopitaniya "Diod" filed Critical Borovichsky Kombinat Ogneuporov OAO
Priority to EP09765589A priority Critical patent/EP2307005A1/de
Publication of WO2009153009A1 publication Critical patent/WO2009153009A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Taxifoline derivatives for the prophylaxis and treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system
  • the present invention relates to the use of Taxifolinderivaten for the prophylaxis and / or treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system, in particular dementias, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and depression and pain.
  • Taxifolin also known as 2,3-dihydroquercitin or 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavanone, of the structure
  • taxifolin can be isolated from a natural product, especially from the Siberian larch.
  • the flavonoids in turn belong to the group of polyphenols and are present in all cells that are capable of photosynthesis. They are therefore widely used in the plant world, especially in fruits such as apples, berries, vegetables and lettuce plants, as well as tea and coffee.
  • the content which depends inter alia on the plant variety, the climate and the harvest month, may be in onions, broccoli and black tea at over 50 mg / kg. By eating fruit, vegetables and salad, as well as the enjoyment of tea and coffee so flavonoids are absorbed with the daily food.
  • a biological or pharmacological effect of taxifoline derivatives on the central nervous system has hitherto been described only in terms of an antioxidant, neuroprotective effect (eg Dok-Go H, Lee KH, Kim HJ, Lee EH, Lee J, Song YS, Lee YH, Jin C , Lee YS, Cho J .: Neuroprotective effects of antioxidant flavonoids, quercetin, (+) - dihydroquercetin and quercetin 3-methyl ether, isolated from Opuntia ficus-indica var. Sabote; Brain Res. 2003 Mar 7; 965 (1- 2): 130-6), but not with respect to degenerative and psychiatric disorders of the brain.
  • the drugs currently used in the treatment of diseases of the central nervous system have a wide spectrum of side effects.
  • prophylaxis or treatment with a drug with good therapeutic efficacy with the lowest possible rate of side effects e.g. for the administration of modified foods or dietary supplements.
  • Taxifolinderivate possess valuable pharmacological properties for the prophylaxis and / or treatment of diseases of the central nervous system.
  • a low rate of side effects is to be expected, as it is a natural flavonoid which, as shown above, is usually taken with food.
  • hydroxy groups are at least partially alkylated, methylated, glycated, sulfated, phosphated, esterified or etherified.
  • One or more phenolic hydroxyl groups are preferably blocked by esterification or etherification.
  • R 2 - R 5 independently of one another represent OR 7 , where R 4 and R 5 can also be thio (C 1 -C 4 -) alkyl or NR 8 R 9 ,
  • R 6 is C 1 -C 8 -alkyl or C 6 -C 12 -aryl
  • GIy is a mono- or oligoglycoside radical
  • alkyl refers to straight-chain or branched saturated hydrocarbons having preferably 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 10, particularly preferably 1 to 4, carbon atoms.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.
  • cycloalkyl is, unless otherwise indicated, includes an organic radical derived from a monocyclic preferably (C 3 -C 1 0) - cycloalkyl compound, in particular (C 3 -C 6) -CycloalkylENS is derived by removal of a hydrogen radical from a Ring carbon of the cycloalkyl compound.
  • cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl.
  • aryl means a cyclic or polycyclic ring consisting of preferably 6 to 12 carbon atoms. Examples of aryl groups are phenyl or naphthyl.
  • acyl means a functional group derived from an oxo acid, preferably carboxylic acid and sulfonic acid, in which one or more OH groups have been removed.
  • Mono- or oligoglycoside radicals are preferably selected from the group of hexosyl or Pentosyireste, such as Rhamnosyi, glucosyl, allosyl, galactosyl, Mannosylreste.
  • pharmaceutically acceptable salts includes acid addition salts with conventional pharmaceutically acceptable acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid,
  • Phosphoric acid lactic acid, pyruvic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, oxaloacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and glucuronic acid.
  • Suitable salt formers besides customary pharmaceutically acceptable acids are also the corresponding anions.
  • taxifoline derivatives of formula (I) may be in any stereoisomeric form or mixtures thereof.
  • the present invention therefore relates to the use of taxifoline derivatives of the formula (I), including their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and complexes, for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system, in particular dementias, of morbidity Parkinson's, Alzheimer's disease and depression and pain.
  • the term "pharmaceutical” also means food supplements or foods modified or added with taxifoline derivatives.
  • Another object of the invention is a medicament for the prophylaxis and / or treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system, in particular dementias, Parkinson's disease, Morbus Alzheimer's and depression and pain conditions containing at least one taxifoline derivative of formula (I) 1 including its pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and complexes.
  • the present invention also relates to the use of taxifoline derivatives of the formula (I), including their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, derivatives and complexes, for the prophylaxis and / or treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system, in particular dementias, Parkinson's disease, Morbus Alzheimer's and depression and pain.
  • Another object of the invention is a method for the prophylaxis and / or treatment of neurological and psychiatric disorders of the central nervous system, in particular dementias, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and depression and pain, wherein at least one taxifoline derivative of the formula (I), including the pharmaceutically acceptable Salts, hydrates, solvates and complexes, administered to a patient in a therapeutically effective amount.
  • Taxifoline derivatives of the formula (I) are preferably used in a dosage of from 40 to 400 mg, in particular from 100 to 300, particularly preferably 150 mg per day.
  • Taxifoline derivatives of the formula (I) can be used according to the invention together with conventional pharmaceutically acceptable carriers, auxiliaries and / or additives, such as diluents.
  • the taxifoline derivatives of the formula (I) can be administered in various ways: orally, topically, parenterally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, nasally, by inhalation, rectally or transdermally.
  • the taxifoline derivatives of the formula (I) are preferably administered orally.
  • taxifoline derivatives of the formula (I) may optionally be used in combination (simultaneously or with a time delay) with other active ingredients.
  • the medicament of the invention containing as active ingredient taxifolin or structurally related molecules, e.g. in the form of tablets, capsules, pills, dragees, granules, suppositories, pellets, solutions, dispersions, wherein the active ingredient may optionally be combined with pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the medicament according to the invention is in the form of a solution, it preferably contains from 0.1 to 10% by weight, more preferably from 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • composition according to the invention can be prepared in a customary manner familiar to the person skilled in the art and administered in a pharmaceutically suitable form.
  • solid oral forms in addition to the active ingredient in addition to conventional excipients and carriers such as extenders, such as lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch;
  • Lubricants for example silicate, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols;
  • Binders for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone;
  • Disintegrants eg starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolates, intumescent mixtures; dyes; sweeteners; Wetting agents such as lecithin, polysorbates, laurylsulfates; as well as other customary formulation auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations may be prepared in known manner, e.g. by mixing, granulating, tabletting, sugar coating or coating coating processes.
  • Liquid dosage forms for oral administration may be e.g. Dispersions, syrups, emulsions and suspensions.
  • a syrup may be used as a carrier e.g. Sucrose or sucrose with glycerol and / or mannitol and / or sorbitol.
  • Suspensions and emulsions may be used as carriers, e.g. a natural resin, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol.
  • Suspensions or solutions for intramuscular injections may contain, together with the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. Propylene glycol, and optionally containing an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable carrier e.g. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. Propylene glycol, and optionally containing an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • Solutions for intravenous injection or infusion may be used as carriers e.g. contain sterile water or they may preferably be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline solutions.
  • Suppositories may contain, together with the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, for example cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester or lecithin.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester or lecithin.
  • Compositions for topical application eg creams, lotions or pastes, can be prepared by mixing the active ingredient with a conventional oleaginous or emulsifying carrier.
  • Peroral dosage forms preferably contain 40 to 400 mg, more preferably 100 to 300 mg, of active ingredient per daily dose.
  • the daily dose can be administered, for example, in 1 to 3 single doses, preferably in two single doses, daily.
  • Parenteral dosage forms such as dosage forms for intravenous, subcutaneous, intramuscular administration, preferably contain 40 to 80 mg, more preferably 30 mg, of active ingredient per daily dose.
  • the daily dose may be administered, for example, in 1 to 3 single doses, preferably in a single dose daily.
  • Dosage forms for rectal administration preferably contain 100 to 200 mg, more preferably 150 mg, of active ingredient per daily dose.
  • the daily dose may be administered, for example, in 1 to 3 single doses, preferably in a single dose daily.
  • Dosage forms for application to the skin and mucous membranes preferably contain 80 to 180 mg of active ingredient, more preferably 100 mg, of active ingredient per single dose.
  • the daily dose may be administered, for example, in 1 to 6 single doses, preferably in 1 to 3 single doses, daily.
  • Pure dietary supplements especially as an addition to beverages, preferably contain 200 to 600 mg of active ingredient, more preferably 300 mg.
  • Fig. 1 the time course of EEG frequencies after application of a saline solution as a control (baseline). The time in hours after application is plotted on the y-axis. The x-axis gives the frequency ranges after the Fast Fourier transformation of the data: delta ( ⁇ ), theta ( ⁇ ), alpha ( ⁇ 1), alpha2 ( ⁇ 2), betai ( ⁇ 1) and beta2 ( ⁇ 2).
  • FIG. 1 thus serves as proof of stable experimental conditions
  • the x and y axes of the diagram correspond to those in FIG. Additionally indicated are statistical significances: * corresponds to an error probability of p ⁇ 0.1; ** correspond to p ⁇ 0.05; *** correspond to p ⁇ 0.025,
  • Fig. 3 the effect of 20 mg / kg taxifolin on the EEG frequencies during the last hour after administration in comparison with known drugs for the treatment of Parkinson's disease (amantadine), Alzheimer's disease (memantine) or in depression (imipramine, amitriptyline) .
  • Fig. 5 the documentation of the result of a discriminant analysis on the basis of four brain regions and 6 frequency bands (24 variables).
  • the first and second discriminant functions are shown on the x and y axes.
  • the third discriminant axis is on the z-axis.
  • the fourth to sixth in the colors red-green-blue.
  • the color dots are created from an additive color mixture that represents these axes.
  • the effect of the high dose of taxifolin is in the vicinity of galantamine, tacrine and selegiline.
  • the numbers behind the preparation indicate the dosage in mg / kg.
  • the changes in the EEG frequencies were determined by tele-stereo EEG after administration of saline (control) or orally by taxifolin (10, 20 or 40 mg / kg body weight).
  • the substances were administered orally 45 minutes after the start of the measurements (pre-value). Five minutes later, measurements were restarted, continuously analyzed for at least the next 5 hours, and pooled into 60-minute periods.
  • the test substance was applied at a dose of 10, 20 and 40 mg / kg (taxifolin).
  • the experimental series was started with the injection of saline (control), which did not cause a noticeable change ( Figure 1).
  • the statistical comparison of the experiments to the results, which were measured after administration of saline, took place with the aid of a multivariate analysis according to Ahrens and Läuter (see H. Ahrens, J. Läuter “Multidimensional Analysis of Variance” (1974), Akademie Verlag, Berlin) the basis of changes within each frequency band in all brain regions as variables.
  • Taxifolin as a single dose results in changes in brain electrical activity in the test animals following those following administration of selegiline, galantamine, tacrine, amantadine, amitriptyline, imipramine or memantine.
  • This pattern correlates conspicuously with the patterns used for drugs commonly used for the treatment of dementia, Parkinson's disease and depression ( Figures 3 and 4), but not with patterns seen with drugs for other indications (Dimpfel, loc. Cit.).
  • Taxifolin in the tele-stereo EEG model in rats shows dose-dependent changes in the EEG frequencies ( Figure 4) as known after administration
  • Drugs used to treat dementia / Alzheimer's disease galantamine, tacrine, a cholinesterase inhibitor), Parkinson's disease (selegiline), as well as depression (paroxetine, imipramine).
  • taxifolin causes the same characteristic changes in EEG frequencies as common drugs used to treat dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and depression, it can be concluded that taxifolin is effective in treating the same indications .

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Taxifolinderivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen.

Description

Taxifolinderivate zur Prophylaxe und Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems
Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Taxifolinderivaten zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen.
Taxifolin, auch bekannt als 2,3-Dihydroquercitin oder 3,3',4',5,7- Pentahydroxyflavanon, der Struktur
Figure imgf000002_0001
sowie dessen Derivate sind beschrieben z.B. in der DE 100 31 457 A1.
Als zu den natürlich vorkommenden Flavonoiden gehörend, kann Taxifolin aus einem Naturprodukt isoliert werden, insbesondere aus der sibirischen Lärche. Die Flavonoide wiederum gehören zur Gruppe der Polyphenole und kommen in allen Zellen vor, die zur Photosynthese fähig sind. Sie sind daher in der Pflanzenwelt weit verbreitet, insbesondere in Obst, wie Äpfeln, Beeren, Gemüse und Salatpflanzen, sowie Tee und Kaffee. Der Gehalt, welcher u.a. von der Pflanzensorte, vom Klima und dem Erntemonat abhängt, kann z.B. in Zwiebeln, Brokkoli und schwarzem Tee bei über 50 mg/kg liegen. Über den Verzehr von Obst, Gemüse und Salat, sowie den Genuß von Tee und Kaffee werden somit Flavonoide mit der täglichen Nahrung aufgenommen. Eine biologische oder pharmakologische Wirkung von Taxifolinderivaten in Bezug auf das Zentralnervensystem wurde bislang lediglich im Sinne einer antioxidativen, neuroprotektiven Wirkung beschrieben (z.B. Dok-Go H, Lee KH, Kim HJ, Lee EH, Lee J, Song YS, Lee YH, Jin C, Lee YS, Cho J.: Neuroprotective effects of antioxidative flavonoids, quercetin, (+)-dihydroquercetin and quercetin 3-methyl ether, isolated from Opuntia ficus-indica var. saboten.; Brain Res. 2003 Mar 7;965(1-2):130-6), nicht jedoch in Bezug auf degenerative und psychiatrische Erkrankungen des Gehirns.
Die derzeit bei der Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson und Depression eingesetzten Arzneimittel haben ein breites Nebenwirkungsspektrum.
Daher besteht ein Bedarf an weiteren Möglichkeiten einer Prophylaxe bzw. einer Behandlung mit einem Arzneimittel mit guter therapeutischer Wirksamkeit bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate. Insbesondere gilt dies auch für die Prophylaxe, z.B. für die Verabreichung von modifizierten Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Taxifolinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems besitzen. Bei der Verabreichung von Taxifolin ist eine geringe Nebenwirkungsrate zu erwarten, da es sich um ein natürliches Flavonoid handelt, welches, wie oben gezeigt, üblicherweise mit der Nahrung aufgenommen wird.
Als Taxifolinderivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen neben Taxifolin im wesentlichen Derivate verstanden werden, in denen die Hydroxygruppen zumindest teilweise alkyliert, methyliert, glycyliert, sulfatiert, phosphatiert, verestert oder verethert sind. Bevorzugt sind dabei eine oder mehrere phenolische Hydroxygruppen durch Veresterung oder Veretherung blockiert.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Taxifolinderivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin
R1 für H, Ci-C2o-Alkyl, bevorzugt d-C4-Alkyl, Acyl, insbesondere (-C(=O)R6), oder GIy steht,
R2 - R5 unabhängig voneinander für OR7 stehen, wobei R4 und R5 auch für Thio(Ci-C4-)alkyl oder NR8R9 stehen können,
R6 für d-C8-Alkyl oder C6-C12-Aryl steht,
GIy für einen Mono- oder Oligoglycosid-Rest steht,
R7 für H, Ci-020-Alkyl, Ci-C20-Alkenyl, CrC2o-Hydroxyalkyl, wobei die Hydroxygruppe(n) an primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und die Alkylkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, C3-Ci0-Cycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, Acyl, insbesondere (- C(=O)R6), oder GIy steht, R8 und R9 gleich oder verschieden für H oder C1-C4-AIkVl stehen,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe.
"Alkyl" bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" steht, sofern nicht anders angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen vorzugsweise (C3-C10)- Cycloalkylverbindung, insbesondere (C3-C6)-Cycloalkylverbindung abgeleitet ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring-Kohlenstoffatom der Cycloalkylverbindung. Beispiele von Cycloalkylgruppen (vorausgesetzt, die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen cyclischen oder polycyclischen Ring, bestehend aus vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine funktionelle Gruppe, welche sich von einer Oxosäure, bevorzugt Carbonsäure und Sulfonsäure, ableitet, in welcher eine oder mehrere OH-Gruppen entfernt wurden. Mono- oder Oligoglycosid-Reste sind bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl- oder Pentosyireste, wie Rhamnosyi, Glucosyl-, Allosyl-, Galactosyl-, Mannosylreste.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Glucuronsäure ein. Als Salzbildner kommen neben üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren auch die entsprechenden Anionen in Betracht.
Die Taxifolinderivate der Formel (I) können in jeder stereoisomeren Form oder deren Mischungen vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Taxifolinderivaten der Formel (I) einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen.
Unter dem Begriff "Arzneimittel" werden in Sinne der vorliegenden Erfindung auch Nahrungsergänzungsmittel oder mit Taxifolinderivaten modifizierte bzw. versetzte Nahrungsmittel verstanden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen, enthaltend mindestens ein Taxifolinderivat der Formel (I)1 einschließlich dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Taxifolinderivaten der Formel (I), einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Sdlvate und Komplexe, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen .
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen, worin mindestens ein Taxifolinderivat der Formel (I), einschließlich dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe, einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht werden.
Bevorzugt werden Taxifolinderivate der Formel (I) in einer Dosierung von 40 bis 400 mg, insbesondere von 100 bis 300, besonders bevorzugt von 150 mg pro Tag eingesetzt.
Taxifolinderivate der Formel (I) können erfindungsgemäß zusammen mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, wie Verdünnungsmitteln eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß können die Taxifolinderivate der Formel (I) auf verschiedene Art und Weise verabreicht werden: oral, topisch, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, nasal, inhalativ, rektal oder transdermal. Bevorzugt werden die Taxifolinderivate der Formel (I) oral verabreicht.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Taxifolin.
Die Taxifolinderivate der Formel (I) können gegebenenfalls in Kombination (gleichzeitig oder zeitlich versetzt) mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.
Zur Verabreichung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel, das als Wirkstoff Taxifolin oder strukturverwandte Moleküle enthält, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Lösungen, Dispersionen formuliert werden, wobei der Wirkstoff optional mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden kann.
Liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer Lösung vor, so enthält diese bevorzugt 0.1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auf übliche, dem Fachmann geläufige Art und Weise hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht werden.
Beispielsweise können feste orale Formen neben dem Wirkstoff zusätzlich übliche Hilfs- und Trägerstoffe, wie Streckstoffe, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Gleitmittel, z.B. Silikat, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate, aufschäumende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; sowie weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mittels Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Überzugsbeschichtungsverfahren.
Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können z.B. Dispersionen, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Ein Sirup kann als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
Suspensionen und Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Harz, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und, optional eine geeignete Menge an Lidocain-Hydrochlorid enthalten.
Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder sie können bevorzugt in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen.
Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitol-Fettsäureester oder Lecithin enthalten. Zusammensetzungen für die topische Applikation, z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten, können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem herkömmlichen ölhaltigen oder emulgierenden Träger hergestellt werden.
Beispielhafte typische Dosierungen einer Dosierungseinheit des Arzneimittels werden im folgenden beschrieben.
Perorale Arzneiformen enthalten bevorzugt 40 bis 400 mg, besonders bevorzugt 100 bis 300 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
Die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in zwei Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
Parenterale Arzneiformen, wie Darreichungsformen zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären Applikation, enthalten bevorzugt 40 bis 80 mg, besonders bevorzugt 30 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
Die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
Arzneiformen zur rektalen Applikation enthalten bevorzugt 100 bis 200 mg, besonders bevorzugt 150 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
Die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
Arzneiformen zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute (z.B. Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben usw.) enthalten bevorzugt 80 bis 180 mg Wirkstoff, besonders bevorzugt 100 mg, Wirkstoff pro Einzeldosis. Die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 6 Einzeldosen, vorzugsweise in 1 -3 Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
Reine Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere als Zugabe zu Getränken, enthalten bevorzugt 200 bis 600 mg Wirkstoff, besonders bevorzugt 300 mg.
Eine Anpassung der konkreten Dosis in Abhängigkeit vom Alter, Geschlecht, Gewicht, Zustand, etc. des Patienten und des verwendeten Wirkstoffs (als reine Verbindung, Salz, Hydrat, etc.) liegt im Können des Fachmanns und erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise.
Die nachfolgenden Beispiele und Figuren dienen zur Illustration der Erfindung.
Die Figuren zeigen dabei:
Fig. 1 : den zeitlichen Verlauf von EEG-Frequenzen nach Applikation einer Salzlösung als Kontrolle (Basislinie). Auf der y-Achse ist die Zeit in Stunden nach Applikation aufgetragen. Die x-Achse gibt die Frequenzbereiche nach der Fast Fourier Transformation der Daten an: delta (δ), theta (θ), alphal (α1), alpha2 (α2), betai (ß1) und beta2 (ß2). Fig. 1 dient somit als Nachweis von stabilen Versuchsbedingungen,
Fig. 2a: die Wirkung von 10 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen bis 5 Stunden nach Applikation (zeitabhängige Veränderungen der EEG- Frequenzen, Mittelwerte von n=6 Tieren). Die x- und y-Achsen des Diagramms entsprechen denen in Fig.1. Zusätzlich angegeben sind statistische Signifikanzen: * entspricht einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0.1 ; ** entsprechen p<0.05; *** entsprechen p<0.025, Fig. 2b: analog die Wirkung von 20 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen bis 5 Stunden nach Applikation (Mittelwerte von n=6 Tieren),
Fig. 2c: analog die Wirkung von 40 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen bis 5 Stunden nach Applikation (Mittelwerte von n=6 Tieren),
Fig. 3: die Wirkung von 20 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen während der letzten Stunde nach Applikation im Vergleich mit bekannten Medikamenten zur Behandlung von Morbus Parkinson (Amantadin), Morbus Alzheimer (Memantin) bzw. bei Depressionen (Imipramin, Amitriptylin),
Fig. 4: analog die Wirkung von 40 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen während der letzten Stunde nach Applikation (Mittelwerte von n=6 Tieren). Es zeigt sich eine starke Ähnlichkeit zu bekannten Medikamenten, die zur Behandlung von Demenz, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Depression eingesetzt werden: Selegilin (Morbus Parkinson); Tacrin, Donepezil und Galantamin (Morbus Alzheimer),
Fig. 5: die Dokumentation des Ergebnisses einer Diskriminanzanalyse auf der Basis von vier Hirnregionen und 6 Frequenzbändern (24 Variablen). Die erste und zweite Diskriminanzfunktion sind auf der x- und y-Achse dargestellt. Die dritte Diskriminanzachse befindet sich auf der z-Achse. Die vierte bis sechste in den Farben rot-grün-blau. Die Farbpunkte entstehen aus einer additiven Farbmischung, welche diese Achsen repräsentiert. Die Wirkung der hohen Dosis von Taxifolin ordnet sich in die Nachbarschaft von Galantamin, Tacrin sowie Selegilin ein. Die Zahlen hinter dem Präparat geben die Dosierung in mg/kg an. Die Veränderungen der EEG-Frequenzen wurden mittels Tele-Stereo-EEG nach Gabe von Salzlösung (Kontrolle) bzw. oral von Taxifolin (10, 20 oder 40 mg/kg Körpergewicht) bestimmt.
Die Untersuchungen wurden analog der durch W. Dimpfel beschriebenen Methode (s. Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199-207, auf welches vollinhaltlich bezug genommen wird) folgendermaßen durchgeführt:
Sechs männlichen erwachsenen Fischer-344 Ratten (Tag-Nacht konvertiert) wurden im Alter von 6 Monaten 4 bipolar konzentrische Elektroden zusammen mit einem Mikrostecker auf einer gemeinsamen Basisplatte implantiert. Der Stecker diente der Aufnahme eines 4-Kanal-Senders zur telemetrischen Übertragung der aus frontalem Kortex, Hippokampus, Striatum und Formatio Reticularis abgeleiteten Feldpotentiale. Die Signale wurden auf einem Computer System (Software "EEG-Analyse", Betriebssystem OS Science, Laborrechner "LabTeam" der Firma MediSyst, Linden, DE) in Echtzeit einer Fast-Fourier-Transformation unterworfen und die Leistungsdichtespektren jeweils über 60 Minuten gemittelt. Die Unterteilung der Spektren in 6 verschiedene Frequenzbereiche erlaubte die Erfassung pharmako-spezifischer Veränderungen in Bezug auf die jeweils vor Applikation gemessenen Vorwerte innerhalb dieser Frequenzbänder.
Die Substanzen wurden oral 45 Minuten nach Beginn der Messungen (Vorwert) appliziert. Fünf Minuten später wurden die Messungen wieder gestartet, mindestens über die nächsten 5 Stunden kontinuierlich analysiert und in 60- minütigen Perioden zusammengefaßt. Die Testsubstanz wurde in einer Dosierung von 10, 20 und 40 mg/kg (Taxifolin) appliziert. Die experimentelle Serie wurde mit der Injektion von Salzlösung (Kontrolle), die zu keiner auffälligen Änderung führte, begonnen (Fig. 1). Der statistische Vergleich der Versuche zu den Ergebnissen, die nach Gabe von Salzlösung gemessen wurden, erfolgte mit Hilfe einer multivariaten Analyse nach Ahrens und Läuter (siehe H. Ahrens, J. Läuter "Mehrdimensionale Varianzanalyse" (1974), Akademie Verlag, Berlin) auf der Basis der Veränderungen innerhalb der einzelnen Frequenzbänder in allen Hirnregionen als Variablen.
Die Verabreichung von Salzlösung führte kaum zu Veränderungen der elektrischen Aktivität (μV2Ω) im Vergleich zu den Vorphasenwerten (Fig. 1).
Die Verabreichung von Taxifolin führte zu zunehmend stabilen Veränderungen der Leistungsdichte in allen Hirngebieten, vor allem während der dritten bis fünften Stunde nach Applikation (Fig.2a-c), wobei die Veränderungen sich von denen nach Gabe von Salzlösung trotz der geringen Tierzahl signifikant unterschieden.
Die orale Verabreichung von Taxifolin als Einzeldosis führt zu Veränderungen der elektrischen Hirnaktivität bei den Testtieren, die denen nach Gabe von Selegilin, Galantamin, Tacrin, Amantadin, Amitriptylin, Imipramin oder Memantin entsprechen. Dieses Muster korreliert in auffälliger Weise mit den Mustern, die für Medikamente, wie sie bereits für die Behandlung von Demenz, Morbus Parkinson und Depressionen üblicherweise verwendet werden (Fig.3 und 4), nicht jedoch mit Mustern, die bei Medikamenten für andere Indikationen auftreten (Dimpfel, aaO).
Die beobachteten Frequenzänderungen wurden mittels einer Diskriminanzanalyse mit den Ergebnissen von Medikamenten zur Behandlung von Demenzen sowie psychiatrischer Erkrankungen des Gehirns, wie auch mit Medikamenten für andere Indikationen verglichen. Arzneimittel, welche bereits im selben Modell geprüft wurden, standen für Vergleichszwecke zur Verfügung (siehe Tabelle). Die Angaben dort beziehen sich jeweils auf eine Dosierung in mg/kg Körpergewicht. Tabelle (Referenzsubstanzen zur Diskriminanzanalyse)
Substanz Dosis Dosis [mg/kg] Zeit Nr. Substanz [mg/kg] Zeit
LSD 0,05 5 - 35 min CHL Chlorpromazine 0,5 5 - 35 min
R-DOM 0,2 5 - 35 min HAL Haloperidol 0,5 5 - 35 min
Dizocilpine 0,25 5 - 35 min THI Thioridazine 5 5 - 35 min
CLO Clozapine 3 5 - 35 min
Metanicotine 1 5 - 35 min REM Remoxipride 5 5 - 35 min
Caffeine 1 5 - 35 min OLA Olanzapine 6 5 - 35 min
(+ )Amphetamine 0,2 5 - 35 min QUE Quetiapine 2,5 5 - 35 min
Fenfluramine 1 5 - 35 min RIS Risperidone 0,25 5 - 35 min
ZIP Ziprasidone 2,5 5 - 35 min
Tacrine 0,75 5 - 35 min
Paroxetine 2 5 - 35 min MHT Methohexital 20 20 - 50 min
Memantine 3 5 - 35 min MEP Meprobamate 60 20 - 50 min
Galantamine 1 5 - 35 min MID Midazolam 0,5 20 - 50 min
Donepezil 1,5 5 - 35 min DIA Diazepam 0,5 20 - 50 min
PHE Phenobarbitone 60 20 - 50 min
Acetylsaliycl acid 200 5 - 35 min
Metadon 1 5 - 35 min VAL Valproic acid 75 65 - 125 min
Metamizol 100 5 - 35 min PTO Phenytoin 4 65 - 125 min
Fentanyl 0,075 5 - 35 min CAR Carbamazepine 15 65 ■ ■ 125 min
GAB Gabapentin 30 125 - 185 min
Fluvoxamine 40 5 - 35 min
Mianserine 5 5 - 35 min
Physiological
Amitriptyline 10 5 - 35 min SLEEP 20-65 min sleeo
Imipramine 10 5 - 35 min
Amantadine 12 5 - 35 min TlO Taxifolin 10 245-305 min
T20 Taxifolin , 20 245-305 min
T40 Taxifolin 40 245-305 min
Die in vivo Untersuchungen der Veränderungen der EEG-Frequenzen der Ratte nach Gabe von Taxifolin zeigen somit überraschenderweise im Vergleich zur Gabe von Salzlösung (Fig. 1), daß das Präparat eine Wirkung im Gehirn besitzt, die bei der Behandlung von degenerativen und psychiatrischen Erkrankungen des Gehirns, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen nützlich ist.
Taxifolin zeigt im Modell Tele-Stereo-EEG bei Ratten dosisabhängige Veränderungen der EEG-Frequenzen (Fig. 4), wie sie nach Gabe bekannter Medikamente zur Behandlung Demenzen/Morbus Alzheimer (Galantamin, Tacrin, einem Cholinesterasehemmer), Morbus Parkinson (Selegilin), sowie Depressionen (Paroxetin, Imipramin) gemessen werden.
Die Veränderungen, wie sie nach Gabe von einer Dosis von Taxifolin (10 - 40 mg/kg) auftraten (Fig. 2a-c), sowie nach Gabe bekannter Medikamente zur Behandlung degenerativer und psychiatrischer Krankheiten (Fig. 3 und 4), zeigen eine große Ähnlichkeit.
Aus der in Fig. 5 gezeigten Diskriminanzanalyse ist offensichtlich, daß sich der charakteristische elektrische Fingerprint (Elektropharmakogramm), der für bekannte Medikamente zur Behandlung von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen typisch ist, auch in den Mustern von Taxifolin in auffälliger Weise wiederfindet.
Aus der Erkenntnis, daß Taxifolin die gleichen charakteristischen Veränderungen der EEG-F requenzen hervorruft wie übliche Arzneimittel, die zur Behandlung von Demenz, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen eingesetzt werden, kann gefolgert werden, daß Taxifolin bei der Behandlung in denselben Indikationen wirksam ist.
Dass Medikamente, die in der gleichen Indikation eingesetzt werden, auch gleichartige EEG Veränderungen hervorrufen, konnte anhand von mehr als 40 Referenzsubstanzen für 8 verschiedene Indikationen gezeigt werden (s. Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo- EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199-207, auf welches vollinhaltlich bezug genommen wird).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Taxifolinderivaten der Formel (I)
Figure imgf000017_0001
worin
R1 für H, C1-C2O-AIkVl, Acyl, oder GIy steht,
R2 - R5 unabhängig voneinander für OR7 stehen, wobei R4 und R5 auch für Thio(Ci-C4-)alkyl oder NR8R9 stehen können,
R6 für d-Ca-Alkyl oder C6-Ci2-Aryl steht,
GIy für einen Mono- oder Oligoglycosid-Rest steht,
R7 für H, C1-C2o-Alkyl, Ci-C20-Alkenyl, Ci-C20-Hydroxyalkyl, wobei die Hydroxygruppe(n) an primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und die Alkylkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, C3-Ci0-Cycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, Acyl oder GIy steht,
R8 und R9 gleich oder verschieden für H oder Ci-C4-Alkyl stehen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und
Komplexe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen
Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Taxifolinderivate der Formel (I) in einer Dosierung von 40 bis 400 mg, insbesondere von 100 bis 300, besonders bevorzugt von 150 mg pro Tag verwendet werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich übliche pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfs- und Zusatzstoffe und/oder weitere Wirkstoffe verwendet werden.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxifolinderivate der Formel (I) oral verabreicht werden.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß Taxifolin verwendet wird.
6. Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen, enthaltend mindestens ein Taxifolinderivat der Formel (I), einschließlich dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe.
7. Verwendung von Taxifolinderivaten der Formel (I), einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen .
8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxifolinderivate der Formel (I) in einer Dosierung von 40 bis 400 mg, insbesondere von 100 bis 300, besonders bevorzugt von 150 mg pro Tag verwendet werden.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich übliche pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfs- und Zusatzstoffe und/oder weitere Wirkstoffe verwendet werden.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 - 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Taxifolinderivate der Formel (I) oral verabreicht werden.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 - 10, dadurch gekennzeichnet, daß Taxifolin verwendet wird.
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