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WO2009146608A1 - 含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途 - Google Patents

含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途 Download PDF

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Publication number
WO2009146608A1
WO2009146608A1 PCT/CN2009/000629 CN2009000629W WO2009146608A1 WO 2009146608 A1 WO2009146608 A1 WO 2009146608A1 CN 2009000629 W CN2009000629 W CN 2009000629W WO 2009146608 A1 WO2009146608 A1 WO 2009146608A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
preparation
sodium
carboxylic acid
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2009/000629
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
郭建辉
卢耀茹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc filed Critical Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Priority to CN2009801207980A priority Critical patent/CN102088972B/zh
Publication of WO2009146608A1 publication Critical patent/WO2009146608A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to a pharmaceutical composition containing an imidazole-5-carboxylic acid derivative as an active ingredient, a preparation method of the pharmaceutical composition and a preparation for reducing blood pressure of a mammal The use, especially for the preparation of antihypertensive drugs. Background technique
  • Angiotensin II is a major vasoconstrictor of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), which plays an important role in the pathophysiology of a variety of chronic diseases. It exists in a variety of tissues, and its pathway is mainly: angiotensinogen can be converted into ten-peptide angiotensin I (Angl) by renin, and Angl has only weak contractile blood vessels, which can be further Angiotensin II (Ang II), which is converted to octapeptide by angiotensin-converting enzyme. It is the ultimate physiologically active substance of RAAS. It can bind to specific angiotensin II receptor to produce vasoconstriction. Higher physiological effects.
  • RAAS renin-angiotensin-aldosterone system
  • EP0253310 discloses a series of imidazole derivatives, and the applicant of DuPont Company of the United States has developed a modern blood pressure lowering effect, and was approved for marketing in 1994, becoming the first non-peptide Ang ll.
  • the receptor antagonist namely losartan potassium, inhibits vasoconstriction by selectively blocking the action of angiotensin II of vascular smooth muscle on its type I receptor, thereby achieving the effect of relaxing blood vessels and lowering blood pressure.
  • U.S. Patent No. 5,1964,446 discloses a series of benzimidazole derivatives and processes for their preparation which have angiotensin-antagonist activity and antihypertensive activity and are useful as therapeutic high blood pressure.
  • candesartan ester was developed and marketed by Japan Takeda Company in 1997. It removes ester groups in the body, hydrolyzes into active metabolites, and exerts blood pressure lowering effect.
  • US Pat. No. 5,616,599 discloses a series of 1-linked albendazole imidazoles similar in structure to losartan. The greatest structural change is the conversion of the chlorine atom at the 4-position of the losartanazole ring to 1-hydroxy-1-methyl. Ethyl, 5 positions were modified into carboxyl, hydroxyl and prodrug structure esters or amides, which proved to have a good blood pressure lowering effect, and the Japanese Sankyo Company developed and marketed olmesartan.
  • R is selected from hydrogen, C1-C4 straight or branched alkyl, or C3-C7 cycloalkyl; wherein the alkyl or cycloalkyl is unsubstituted or is 1-3 Substituted by the following substituents: F, Cl, Br, or OH;
  • M is a metal ion or an ammonium ion.
  • 1-[(Isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester has significant angiotensin receptor II antagonistic activity. Compared with other Ang II receptor antagonists, 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, ⁇ -biphenyl-methyl]imidazole- 5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester has the advantage of a more economical metabolic pathway and safer use.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition having a blood pressure lowering effect, which comprises a pharmacologically active ingredient 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, ⁇ - a pharmaceutically acceptable salt of a biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier material, 1%-99%, preferably 1-80% by weight of the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the invention has simple preparation, low impurity content and excellent formulation performance.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the pharmaceutical composition which is prepared by a conventional method. More specifically, the present invention preferably provides a pharmacologically active ingredient 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-1,1 '-biphenyl- a pharmaceutically acceptable salt of imidazole-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester, and granules, tablets of pharmaceutically acceptable diluent or carrier material Or a method for preparing a capsule, wherein the pharmacologically active ingredient comprises 0.1% to 99% by weight of the pharmaceutical composition, and the preparation method comprises dry granulation, fluidized bed wet granulation, or non-aqueous use A particle preparation step of another wet granulation method in which a solvent is used as a binder, wherein a particle preparation step of dry granulation, fluidized bed wet granulation, or other conventional wet
  • Other objects of the invention include a method of treating cardiovascular disease in a mammal, particularly a primate, more particularly a human, comprising administering to a subject a pharmacologically effective amount of 2-butyl-4-chloro- 1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-1, anthracene-biphenyl-indenyl]imidazole-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]indolyl
  • a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt of an ester is used in reducing blood pressure in mammals, especially primates, and more particularly in human patients.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition described in the manufacture of a medicament for lowering blood pressure in a mammal.
  • active ingredient or “pharmacologically active ingredient” refers to 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, fluorene-biphenyl.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a pyridyl-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester, specifically which form of the salt, should be determined according to its context Its exact meaning; unless otherwise specified or undetermined, refers to the 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole described in the relevant part of the present invention, A pharmaceutically acceptable salt of ⁇ -biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a relatively non-toxic salt, preferably an alkali metal or alkaline earth metal salt such as a potassium salt, a sodium salt, a lithium salt, a magnesium salt, a calcium salt, a zinc salt. Particularly preferred is a potassium salt. Unless otherwise specified, salts in the form of their different crystal forms, different isomers, hydrates, etc., are included.
  • composition is a form in which the active ingredient is co-presented with at least one carrier or diluent. It is to be understood that the term “composition” is not limited to a certain physical form or form.
  • accelerated test face is well known to those skilled in the art, for example, see Chinese Pharmacopoeia 2005 edition, Part II Appendix XI X "Stability Guideline", which refers to under extraordinary conditions, Accelerate the chemical or physical changes of the drug, study the stability of the drug, the experimental conditions are generally 40 ⁇ 2 ° C, the relative humidity of 75 soil 5%.
  • the term ""substance” experimental determination” can be found, for example, in the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition, Part II Appendix XI XF "Guidelines for the Analysis of Pharmaceutical Impurities", including in the drug substance and in the preparation.
  • the determination of impurity content which guides the use of various modern separation and analysis methods, separates the main components from impurities and degradation products, and the detection limit should meet the requirements of limit inspection.
  • the quantitative limit of the method should meet the corresponding requirements. Requirements.
  • the measurement method is well known to those skilled in the art, and different methods can be selected as needed. For example, in the present invention, an area normalization method of high performance liquid chromatography is employed for the above quantitative measurement method.
  • multi-shield refers to impurities that are produced by the production process or raw materials in the drugs produced according to the prescribed processes and prescribed raw materials approved by the relevant drug regulatory authorities in accordance with the law. Degradation products confirmed during the storage process confirmed by sex tests. If the object to be inspected cannot be clearly identified as a single substance and only a certain type of substance, the item name may be "other carcass”, “other alkaloids”, “other amino acids”, “reducing acid”, “fatty acids”. ,, , “aromatic primary amine”, “chlorine-containing compound”, “residual solvent” or “related substances”, etc.
  • pharmacologically effective amount or "therapeutically effective amount” as used herein with respect to an active ingredient, means: providing a patient in need of treatment for hypertension or other cardiovascular-related disease in a large amount, which is desired to be administered to the pharmacologically active ingredient.
  • the dosage of the drug for a particular pharmacological response. It is emphasized that in a particular example, even if the skilled artisan is deemed to be a "therapeutically effective amount", a therapeutically effective amount of the drug administered to a particular patient is for treating the disease described herein. It is not always effective.
  • the dose of the active ingredient is determined by oral dose or by the level of the drug determined in the blood.
  • the present invention provides 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, fluorenyl-biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1- [ A pharmaceutically acceptable salt of (isopropoxy)carbonyloxycarbonyl], preferably a pharmaceutical composition of a potassium salt, a sodium salt or a calcium salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, fluorene-biphenyl-methyl]imidazole-5-carboxylic acid
  • a pharmaceutically acceptable salt of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]decyl ester as an active ingredient further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the pharmaceutically acceptable salt of 5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester is from 0.1% to 99% by weight of the pharmaceutical composition, and the rest is a pharmaceutically acceptable carrier. Or thinner.
  • a further preferred embodiment is: the pharmacologically active ingredient 2-butyl-4-chloro-1 -[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-1,1 '-biphenyl-fluorenyl
  • the pharmaceutically acceptable salt of imidazole-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester is from 1% to 80% by weight, more preferably 5% by weight of the pharmaceutical composition. -70°/. The remainder are pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • the pharmacologically active ingredient 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazole-5-yl)-1,1 '-biphenyl-methyl] contained in the pharmaceutical composition of the present invention a pharmaceutically acceptable salt of imidazole-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester, optionally in the form of a potassium salt, or in the form of a sodium salt, or It is in the form of a calcium salt, with the potassium salt form being most preferred.
  • Optional liquid diluents such as physiologically acceptable liquid types: water, physiological saline, physiologically acceptable concentrations of ethanol solution, liquid polyethylene glycol, edible oils (e.g., corn oil, peanut oil, and sesame oil). It may also contain additional additives such as paraoxonates, sorbic acid, antioxidants such as vitamin C, vitamin E and cysteine, and flavoring agents, which may be selected from the group consisting of aspartame and stevia.
  • Glucosamine fructose, glucose, syrup, honey, xylitol, mannitol, lactose, sorbitol, maltitol, glycyrrhizin, licorice and various flavors
  • the odorant is selected from aromatic oils
  • the colorant is selected from artificial Or synthetic pigments, etc.
  • the active ingredient 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, indole-biphenyl-methyl]imidazol-5-carboxylate is from 0.1% to 90%, preferably from 1% to 80%, more preferably 5%, based on the total weight of the liquid formulation. 70%.
  • the preparation is prepared in a conventional manner.
  • the present invention 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, fluorene-biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1 -
  • a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt of isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester is: Prepared as an oral solid preparation, for example: an orally administrable tablet, capsule, powder, Granules, pills, pellets, dry suspensions.
  • a pharmaceutically acceptable carrier or diluent is included in the composition of the present invention.
  • the carrier material includes one or more of a filler, a disintegrant, a wetting agent, a binder, a lubricant, a surfactant, a flavoring agent, a flavoring agent, and a coloring agent.
  • the inventors have unexpectedly discovered in the preparation of oral solid preparations that the application of some carrier materials containing crystal water or some other carrier materials may cause the preparation to be tested in "related substances" (Chinese Pharmacopoeia 2005 edition, Part 2) , Ibid.) In the method or in the accelerated test (40 °C, RH75%) for l-3 months, the content of related impurities in the active ingredient increases more, which may lead to excessive substances.
  • the present inventors have screened the following carrier materials by a large number of experiments, including one or more of a filler, a disintegrant, a surfactant, a binder, a lubricant, a flavoring agent, a flavoring agent, or a coloring agent.
  • the above-mentioned carrier material other than the binder has a loss on drying of less than 20% by weight, more preferably the loss on drying is less than 15% by weight, more preferably less than 10% by weight, more preferably less than 5% by weight, more preferably Less than 3% by weight, more preferably less than 1% by weight.
  • the filler is selected from one or more of the group consisting of: starch, compressible starch, dextrin, sucrose, lactose, fructose, glucose, xylitol, mannitol , microcrystalline cellulose, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, magnesium oxide, aluminum hydroxide, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose Sodium, among which microcrystalline cellulose, lactose, calcium carbonate, mannitol, and anhydrous calcium hydrogen phosphate are preferred.
  • the disintegrant may be selected from one or more of the group consisting of starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, croscarmellose sodium, Crosslinked polyethylpyrrolidone, low substituted hydroxypropyl fluorenyl cellulose, and effervescent disintegrants such as a mixture of tartaric acid and sodium bicarbonate.
  • the surfactant may be selected from one or more of the group consisting of sodium lauryl sulfate, poloxamer, Tween, cetyl bromide. Trimethylammonium, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl sulfonate, polyoxyethylene higher fatty alcohol, sucrose ester, sorbitan fatty acid ester, soybean phospholipid, alginic acid, sodium alginate, colloidal magnesium aluminum silicate.
  • the binder may be selected from one or more of the following: hydroxypropyl decyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, starch syrup, Dextrin, glucose and its syrup, sucrose and its syrup, lactose and its syrup, fructose and its syrup, sorbitol, gelatin cement, gum arabic, sassafras, microcrystalline cellulose, water, ethanol, isopropyl An alcohol, preferably one or more of polyvinylpyrrolidone, ethanol, isopropanol, water, starch slurry, microcrystalline cellulose, particularly preferably microcrystalline cellulose, a combination of polyvinylpyrrolidone and water, polyvinylpyrrolidone and A combination of ethanol, and a combination of polyvinylpyrrolidone, water, and ethanol.
  • the lubricant may be selected from one or more of the following: stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, zinc stearate, talc, monostearyl Glycerylglycerol, palm stearin, magnesium lauryl sulfate, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, preferably magnesium stearate.
  • the other modified excipients may be selected from one or more of the following: flavoring agents, which may be selected from the group consisting of aspartame, stevioside, fructose , glucose, syrup, honey, xylitol, mannitol, lactose, sorbitol, maltitol, glycyrrhizin, glycophyllin and various flavors; the odorant is selected from the group consisting of aromatic oils; the colorant is selected from artificial or synthetic pigment.
  • flavoring agents which may be selected from the group consisting of aspartame, stevioside, fructose , glucose, syrup, honey, xylitol, mannitol, lactose, sorbitol, maltitol, glycyrrhizin, glycophyllin and various flavors
  • the odorant is selected from the group consisting of aromatic oils
  • the colorant is selected from artificial or synthetic pigment.
  • the carrier is not limited to the above-described kind, and an additive which is usually used in the preparation of the solid pharmaceutical composition may be included in the oral solid composition of the present invention as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and a specific formulation process.
  • the additives which are usually used in the preparation of the pharmaceutical composition may also be included in the pharmaceutical composition of the present invention, such as flavoring agents, pigments and the like, as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and the particular mode of administration desired. Tablets and pills can also be covered with casing or thin Membrane or sugar coating.
  • the oral solid pharmaceutical composition of the present invention may also be a solid preparation which is dispersed in a liquid before administration and then swallowed, or can be disintegrated into a granular state in the oral cavity to avoid swallowing a large volume of a solid preparation, such as an orally disintegrating tablet, dispersed. Tablets, effervescent tablets, which would be very beneficial for patients with dysphagia.
  • Carrier materials with excellent disintegration and/or dispersion properties should be added at this time, including but not limited to:
  • An excellent disintegrant if it is selected from the group consisting of cross-linked polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium or sodium carboxymethyl starch, but is not limited thereto, and the amount thereof is 1 - 10% by weight of the total tablet, preferably 4 10%, can make tablets quickly disintegrate after encountering water.
  • the binder should be selected from substances which have good compressibility and can be used as a dry binder, and which have strong disintegration properties, such as microcrystalline cellulose, Sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl decyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • effervescent agent a substance which can generate carbon dioxide gas in water is added to the tablet.
  • This substance is often called an effervescent agent (effervescent disintegrant) in the preparation, and the effervescent agent contained in the composition of the present invention can be used. It is selected from the group consisting of organic acids such as tartaric acid or a combination of malic acid and sodium hydrogencarbonate, or a combination of phosphates, or an organic acid anhydride such as succinic acid liver or citrate liver, which can also achieve rapid disintegration.
  • the resulting tablets are called effervescent tablets (or effervescent disintegrating tablets).
  • the effervescent disintegrant is selected from the group consisting of tartaric acid and sodium hydrogencarbonate, and the ratio of tartaric acid to sodium hydrogencarbonate is 1: 0.8-1.2.
  • Suitable effervescent agents are: Suitable organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, boric acid, maleic acid, alginic acid and their anhydrides and acid salts, etc., suitable hydrogencarbonate Salts such as sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, magnesium carbonate, sodium glycinate, L-lysine carbonate, and arginine carbonate, and the like. Effervescent tablets can be prepared according to conventional methods.
  • Suitable Surfactants The use of suitable surfactants is beneficial for promoting tablet disintegration and release of active ingredients.
  • It may be selected from one or more of the following: sodium lauryl sulfate, poloxamer, Tween, cetyltrimethylammonium bromide, sodium lauryl sulfate, stearyl sulfonic acid Sodium, polyoxyethylene higher fatty alcohol, sucrose ester, sorbitan fatty ester, soybean phospholipid, and the like.
  • the active ingredient 2-butyl-4-chloro-1 -[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, hydrazine-biphenyl-methyl]imidazole is from 1% to 80%, more preferably from 5% to 70%, based on the total weight of the solid preparation. More preferably, it is 30% - 60%.
  • Applicants have determined the following preferred oral solid compositions by extensive extensive testing: Pharmacologically active ingredient 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-indole, ⁇ - biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, pharmaceutically acceptable salt of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester, 30%-60% by weight of the total solid preparation, The filler accounts for 20%-67% of the total weight of the solid preparation, the disintegrant accounts for 1%-10% of the total weight of the solid preparation, and the binder accounts for 0%-10% of the total weight of the solid preparation (for some preparation methods, the direct compression method may be carried out without using a binder, and when the binder is used, the content is preferably from 1% to 10%, and the lubricant is 0.1% to 5% by weight of the total weight of the solid preparation.
  • the filler is selected from one or more of microcrystalline cellulose, lactose, calcium carbonate, mannitol, and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
  • the disintegrant is selected from the group consisting of cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked carboxy-based fiber Sodium or sodium carboxymethyl starch;
  • the binder is selected from the group consisting of a combination of polyvinylpyrrolidone and water, a combination of polyvinylpyrrolidone and ethanol, and polyvinylpyrrolidone, a combination of water and ethanol;
  • the lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate and talc.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the above solid oral pharmaceutical composition.
  • the scattered The preparation method of the agent may be, for example, sufficient drying and pulverization of the active ingredient and the carrier material, preferably a dry pulverization method, wherein the pulverized material can pass through the No. 6 sieve and the fine powder content is not less than 95%, and the pulverized materials are hooked. Mix, divided dose, packaging.
  • the granules can be prepared by a conventional preparation method such as wet granulation and dry granulation.
  • a conventional preparation method such as wet granulation and dry granulation.
  • a conventional wet granulation method such as high shear granulation
  • a preparation prepared by a sieve granulation method is used.
  • the relevant substances in the "assay" method or during the accelerated test (40 °C, RH75%) for 1-3 months increase the content of related impurities of the active ingredient, which may lead to excessive substances.
  • the preparation method of the granules is preferably dry granulation, fluidized bed wet granulation, or other wet granulation method using a nonaqueous solvent as a binder, and a fluidized bed wet granulation method is particularly preferred.
  • the pharmacologically active ingredient and the carrier material are sufficiently pulverized and mixed, and the mixed powder is directly compressed into a larger tablet or sheet, and then pulverized into particles of a desired size.
  • Optional tableting method that is, the solid powder is first compacted on a heavy-duty tablet press to form a green sheet, which is then broken into particles of a desired size; or a rolling method, that is, a solid powder is charged into a rolling dry granulator. It is rolled into a sheet by a roller or a pressure roller, and then crushed to obtain particles of a desired size.
  • the filler preferably contains a carrier having good compression moldability such as microcrystalline cellulose, spray-dried lactose, and compressible starch.
  • the fluidized bed wet granulation is to fully pulverize the pharmacologically active ingredient and the carrier material, and the mixed powder is charged into a fluidized bed granulator, and the airflow of a suitable temperature is blown from the lower part of the bed through the Xueban to make the material.
  • the mixture is hooked, and the binder liquid is sprayed into the appropriate concentration to make the powder condense into granules.
  • the spraying is stopped, and the hot air drying is continued until The moisture content of the granules meets the requirements.
  • the inlet air temperature is preferably 35-75 ° C, and the temperature in the drying stage may be higher than the granulation stage in the preferred range.
  • a suitable concentration of the binder liquid is preferably a combination of polyvinylpyrrolidone and water in the present invention, or a combination of polyvinylpyrrolidone, water and ethanol, and polyvinylpyrrolidone accounts for 2-8% by weight of the total amount of the binder liquid.
  • the granules prepared according to the method preferably have a moisture content of less than 3%.
  • the other wet granulation method in which the nonaqueous solvent is used as a binder is pharmaceutically acceptable
  • the non-aqueous solvent which is easily volatilized such as ethanol, isopropanol or propylene glycol, is used as a binder, and the wet granules are prepared by a conventional wet granulation method other than the fluidized bed granulation method, and dried.
  • the binder may also comprise a solid binder such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose.
  • the solid binder may be dissolved or suspended in the nonaqueous solvent to prepare a binder liquid.
  • the other wet granulation methods may be selected by a sieve granulation method, an extrusion granulation mechanism granule, a sway granulation mechanism granule, a high shear granulation mechanism granule, and the like.
  • a suitable preparation method can be selected according to the experimental conditions.
  • the preparation method of the tablet can be carried out by a conventional preparation method such as direct powder tableting, tableting after wet granulation, and tableting after dry granulation.
  • a direct tableting method of powder, a tablet after dry granulation, a tablet after wet granulation in a fluidized bed, or a method of tableting after other wet granulation methods using a nonaqueous solvent as a binder is preferred, and fluidization is particularly preferred.
  • a method of tableting after wet granulation of a bed is particularly preferred.
  • the preparation method of the capsule can be carried out by a conventional preparation method, such as a powder-filled mash, a wet granulation, a capsule, and a dry granulation.
  • a powder-filled crucible, a capsule after dry granulation, a capsule after wet granulation in a fluidized bed, or another wet granulation method using a non-aqueous solvent as a binder is preferred.
  • the oral solid pharmaceutical composition of the present invention may also be a coated pellet.
  • Embodiments which may be employed include coating the surface of the blank pellet core into pellets, or mixing the medicament with a suitable carrier.
  • the pellet core is then coated with other coating layers.
  • the carrier material used for preparing the pellet core mainly comprises a filler and a binder, and the filler is selected from the group consisting of sucrose, starch, dextrin, beeswax, fatty acid, povidone, methyl cellulose, cellulose acetate, polyacrylic resin, acetic acid.
  • the cellulose phthalate, hydroxypropyl cellulose, etc., the binder is selected, for example, from polyethylene glycol, shellac or the like.
  • pellets may be packaged in a divided dose for clinical administration, or a suitable excipient may be further added, and the capsule may be prepared or compressed into tablets according to a conventional preparation method.
  • Non-oral injection preparation includes preparations suitable for subcutaneous injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, intravenous drip injection, using a suitable dispersing agent or lubricant and suspending agent, as is conventional in the art.
  • Injectable preparations such as sterile injectable aqueous or oily suspensions, may be prepared.
  • Useful liquid diluents include, but are not limited to, water, isotonic saline, non-toxic, non-volatile oils, and the like.
  • compositions of pharmaceutically acceptable salts of isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester may also include other embodiments, for example, may also be prepared for topical administration in vitro, such as lotions, creams and gels. Etc., or intracavitary medications, such as suppositories. For suppositories, it can be used in the rectum or other channels. It can be mixed with a suitable non-irritating excipient. The excipient is solid at room temperature, and it is liquid at the intestinal temperature to dissolve and release the drug. In the rectum, the excipients are, for example, cocoa butter or polyethylene glycol.
  • compositions are solid compositions, especially tablets, solid filled capsules.
  • Oral administration is preferred from the viewpoint of ease of administration. Therefore, the present invention particularly provides a 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-indenyl]imidazole-5- Oral solid composition of a pharmaceutically acceptable salt of a carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester.
  • An oral solid composition of a pharmaceutically acceptable salt of (isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester has good formulation properties, good stability, and high bioavailability.
  • the content of the pharmacologically active ingredient may be 5 mg - 400 mg, preferably one third or one half of the daily dose of the human body, or a multiple of the daily dose, that is, the unit composition may contain a dose of about The amount is used to form a daily dose.
  • the general animal effective dose and human dose conversion method can be 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg according to the results of animal experiments. 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, or 400 mg.
  • the particular dosage level for any particular patient depends on a number of factors: the type or extent of cellular or physiological response to be achieved, the activity of the particular substance or composition being used, the particular substance or combination used. , the patient's age, weight, general state of health, sex and diet, time of administration, route of administration and rate of excretion of the shield, duration of treatment, combination with or use of the particular substance And similar factors well known in the medical field. treatment
  • the pharmaceutical composition obtained by the present invention can be used for the preparation of a medicament for treating cardiovascular diseases in mammals, particularly primates, more particularly humans, and particularly for lowering blood pressure.
  • the present invention provides a method of treating the hypertension of a mammal, particularly a primate, more particularly a human, comprising administering a composition comprising a pharmacologically effective amount or a therapeutically effective amount of the active ingredient to a patient individual,
  • the method of administration can be by oral, injection or other means. It can be administered once a day or two to three times.
  • the present invention also encompasses the use of a pharmaceutical composition obtained by the present invention in combination with a further active ingredient having a blood pressure lowering effect on a mammal, wherein the further active ingredient having a blood pressure lowering effect on a mammal is selected from the group consisting of a diuretic, an angiotensin converting enzyme One or more of an inhibitor, a calcium ion antagonist.
  • 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1-tetrazol- 5 -yl)_1, 1'-biphenyl-indenyl]imidazole- 5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester can be prepared by the following method:
  • 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylate can be prepared.
  • Various pharmaceutically acceptable salts of the acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester can be prepared.
  • 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid The preparation of potassium, sodium and calcium salts of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester is explained.
  • Soluble means that the lg compound can be dissolved in a solvent of 1 ml to 10 ml. From the above test results, 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1-tetrazol-5-yl)-1, fluorene-biphenyl-methyl]imidazole-5-carboxylic acid, The solubility of potassium, sodium and calcium salts of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]decyl ester is significantly better than that of the prototype 2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1-tetrazole) -5-yl)-1, fluorenyl-biphenyl-indenyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester. Stability study
  • Beagle dogs were used as test animals, and each group of six animals was treated with 3.0 mg/kg, 9.0 mg/kg and 27 mg/kg of 2-butyl-4-chloro-1 -[2'-(1 ⁇ -four Zin-5-yl)-indole, fluorene-biphenyl-methyl] imidazole-5-carboxylic acid, potassium salt of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester suspended in physiological saline
  • Single-dose intragastric administration blood samples were taken at set time points in each dose group, plasma was separated and prepared, and the metabolite EXP3174 (2-butyl-4-chloro- in plasma) was determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry.
  • the bioavailability was determined to be 4.1% by the same animal model and calculation method.
  • a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt of 1-[(isopropoxy)carbonyloxy]nonyl ester is exemplified below, and the present invention contains 2-butyl-4-chloro-1-[2' -(1 ⁇ -tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-methyl]imidazol-5-carboxylic acid, 1- [(isopropoxy)carbonyloxy]methyl ester pharmaceutically
  • the medicinal and acceptable compositions of the acceptable salts are described.
  • Table 6 lists some of the drying weight loss of the carrier materials used in the following formulation examples: Table 6
  • Carboxymethyl cellulose sodium is less than 10%
  • Preparation The drug is mixed with lactose and crushed through a 80 mesh sieve.
  • the microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch, and the PVPK30 ethanol solution are added to a pre-comminuted 80 mesh sieve to prepare a soft material, which is prepared by a rocking granulator.
  • the granules are dried at 50-60 ° C until the granules have a moisture content of less than 3%.
  • the prepared capsule had a dissolution rate of 95.5% in 45 minutes.
  • Preparation Mix the drug with the prescribed amount of lactose, fully smash, pass 60 mesh sieve, add the prescribed amount of hydroxypropyl thioglycolate 101 and sodium carboxymethyl starch, mix well, add appropriate amount of steam
  • the distilled water is made into a soft material, and the granules are sieved by a 14-mesh sieve.
  • the wet granules are dried by hot air at 60 ° C for 4 hours, sieved into a 14-mesh sieve, and the prescribed amount of magnesium stearate is added, and the mixture is uniformly mixed, and the tablet is obtained.
  • the prepared tablets were smooth and friable, and the dissolution rate was 85.5% in 45 minutes.
  • the API is pulverized through an 80 mesh sieve, the carrier material is passed through a 60 mesh sieve, and the API, microcrystalline cellulose, lactose, PVPP XL are uniformly mixed, and the dry granulation mechanism is used to add the magnesium stearate to the obtained granules. Evenly, pressed into 1000 pieces. According to the "related substance" experiment, the main impurity content in the raw material was 0.09%, and the impurity content in the preparation was 0.39%.
  • Preparation The drug and each excipient are thoroughly pulverized through a 60 mesh sieve, uniformly mixed, and directly compressed.
  • the prepared tablets have a smooth surface and a good friability test.
  • Test conditions for the relevant substances in the accelerated test preparations for Comparative Example 1 1 and Example 1 1 The test articles were placed at 40 ° C under an accelerated test condition of RH 75% for 1 month. Table 7 below shows the test results.
  • Adhesive configuration PVP 29/32 was dissolved in an appropriate amount of water and diluted with water to a 4% aqueous solution of PVP 29/32.
  • Adhesive configuration PVP 29/32 was dissolved in an appropriate amount of water and diluted with water to a 4% aqueous solution of PVP 29/32.
  • the API, microcrystalline cellulose, PVPP XL for internal addition is added to the fluidized bed, and the inlet air temperature is 40. °C, the binder was added by bottom spray to prepare wet granules, dried, added to the added PVPP XL, magnesium stearate, mixed and pressed into 1000 pieces.
  • Test conditions The test piece was placed at 40 ° C and RH 75%. Table 8 below shows the test results. Table 8
  • Test sample Placement time Total impurity Example 12 0 month 0.46%
  • Magnesium stearate 2 g Preparation: The drug, tartaric acid, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose drug is mixed through a 16 mesh sieve, granulated in a solution of 7% povidone isopropanol, dried, sieved through a 30 mesh sieve; sodium bicarbonate It is pulverized through a 30 mesh sieve, mixed with the prepared granules, and added with talc powder, magnesium stearate, and uniformly mixed, and the tablet is obtained by effervescent tablets.
  • Pill core prescription
  • the drug is pulverized to 80 mesh, and the remaining carrier materials are separately pulverized through a 60 mesh sieve.
  • the sodium lauryl sulfate is dissolved in an appropriate amount of water, and the drug, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and stearic acid are prepared.
  • the magnesium acid is uniformly mixed, the soft material is prepared by using sodium lauryl sulfate solution, the pellets are prepared by using an extrusion spheronization apparatus, the pellets are dried at 60 ° C, sieved, and 18 to 24 mesh pellets are placed in a fluidized bed. In the middle of the isolation layer.
  • Preparation The drug and other excipients are dissolved in a 70% sucrose solution, dispensed into a dark glass container, and sterilized.

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Description

含有咪唑 -5-羧酸类衍生物的药用组合物， 其制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物制剂领域， 具体涉及一种含有咪唑 - 5 -羧酸类衍生 物作为活性成分的药用组合物， 以及该药用组合物的制备方法和在制 备用于降低哺乳动物血压的药物中的用途， 特别是用于制备抗高血压 药物的用途。 背景技术
血管紧张素 II是肾素 -血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)的主要血管 收缩激素,它在多种慢性疾病的病理生理学中起着重要的作用。 它存在 于多种组织中，其生成的途径主要为：血管紧张素原经肾素作用,可转化 为十肽的血管紧张素 I(Angl), Angl仅有微弱的收缩血管的作用， 可进 一步在血管紧张素转化酶的作用下转化为八肽的血管紧张素 II (Ang II ) 它是 RAAS 的最终生理活性物质， 可与特异性的血管紧张素 II受体结 合而产生血管紧缩， 血压升高等生理作用。
EP0253310公开了一系列咪唑衍生物，其申请人美国杜邦公司经研 究发现代号为 DUP753的化合物有很好的降血压作用， 并于 1994年获 得上市批准， 成为了第一个非肽类的 Ang ll受体拮抗剂， 即氯沙坦钾， 它通过选择性地阻断血管平滑肌的血管紧张素 II对其 I 型受体的作用 而抑制血管收缩， 从而达到舒张血管、 降低血压的作用。
随着氯沙坦钾的开发上市， 各类医药研发机构和公司陆续开展了 Ang II受体拮抗剂的结构学研究。 US5196444公开了一系列苯并咪唑衍 生物以及它们的制备方法， 这类衍生物具有血管紧张素 Π拮抗活性和 抗高血压活性， 从而可用作治疗高血压。 其中的坎地沙坦酯由日本武 田公司于 1997年开发上市，它在体内脱除酯基，水解为其活性代谢物， 发挥降血压作用。
US5616599公开了与氯沙坦结构类似的一系列 1-联笨曱基咪唑衍 生物， 结构上的最大变化就是将氯沙坦咪唑环上 4 位的氯原子改造为 1-羟基 -1 -甲基乙基， 5位改造为羧基、 羟基以及前药结构酯或酰胺， 证 明具有良好的降血压作用， 由此日本三共公司开发上市了奥美沙坦。
由本申请人于 2006年 2月 20 日递交， 于 2007年 8月 29 日公开 的中国专利申请 CN200610023991.0中，描述了一系列咪唑 -5-羧醆 衍 生物， 结构上的特点在于咪唑环上 5 位为偕二酸酯结构， 这类化合物 具有强有力的血管紧张素 II拮抗剂和抗血压活性。在该份专利申请中， -尤其公开了以下化合物： 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-( 1 Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基- 甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯。
在申请人于 2006年 12月 6日递交的申请 PCT/CN2006/003301中， 提供了一组具备如式 II所示的基本结构的化合物。 该份申请全文引入 本文作为参考。
Figure imgf000003_0001
式 II 式中， R选自氢、 C1-C4直链或支链烷基、 或 C3-C7环烷基； 其中，所述的烷基或环烷基是未取代的或被 1-3个以下取代基所取 代： F、 Cl、 Br, 或 OH;
M为金属离子或铵离子。
2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯具有明显的血管紧张素受体 II拮抗活性。 与其他 Ang II受体拮抗剂相比， 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ- 联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯具有代谢途径 更经济的、使用更安全的优点。 申请人对 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-( 1Η-四唑 -5- 基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯经过广 泛 深入的研究， 进一步改善了该物质的溶解性、 生物适用性和制剂 适应性， 并研究得到适宜临床使用的药用组合物， 使之能够满足临床 治疗的需要。 发明内容
本发明药物组合物中的药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药 学上可接受的盐， 不但代谢途径经济、 使用安全， 且具有优良的溶解 度和物理化学稳定性以及更好的生物适用性， 适于作为药物， 特别是 治疗剂使用。
本发明提供一种具有降血压作用的药用组合物， 其含有药理活性 成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基） 羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐， 以及药学上可接受 的稀释剂或载体材料， 所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比 为 0. 1%-99%， 优选 1-80%。 本发明药用组合物制备简单、 杂质含量低、 制剂性能优良。
本发明还提供所述药用组合物的制备方法， 其通过常规方法制成 相应药剂。 更具体而言， 本发明优选提供了含有药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -1，1 '-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基) 羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的稀释剂或载 体材料的颗粒剂、 片剂、 或胶嚢剂的制备方法， 其中所述药理活性成 分占药用组合物的重量百分比为 0.1%-99%, 所述制备方法包括干法制 粒， 流化床湿法制粒， 或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法 的颗粒制备步骤， 其中优选干法制粒， 流化床湿法制粒， 或使用乙醇 做粘合剂的其它常规湿法制粒方法的颗粒制备步骤， 更加优选流化床 湿法制粒的颗粒制备步骤。
本发明的其他目的包括， 提供一种治疗哺乳动物， 特别是灵长目， 更特别是人类， 的心血管疾病的方法， 包括给予患者个体施以包含药 理有效量的 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -1，Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5- 羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的药物组合物。 特别是在降低哺乳动物， 特别是灵长目， 更特别是人类患者的血压中 的应用。 同时， 本发明提供了所述的药用组合物在制备用于降低哺乳 动物血压的药物中的用途。 定义 在本文中， 所述术语 "活性成分" 或 "药理活性成分" 指 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基) 羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐， 具体指哪一种形式的盐， 应根据 其上下文确定其确切的含义； 若无特别指出或无法确定， 指本发明中 相关部分说明的 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1 Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪 唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐。
在本文中， 术语 "药学上可接受的盐" 是指相对无毒的盐， 优选 的是碱金属盐或碱土金属盐， 如钾盐、 钠盐、 锂盐、 镁盐、 钙盐、 锌 盐， 特别优选钾盐。 若无特别指出， 包括其不同晶型、 不同异构体、 水合物等形式的盐。
在本文中， 术语 "组合物" 系活性成分与至少一种载体或稀释剂 共同存在的形式。 要明确的是， 所述术语 "组合物" 也不限于某种物 理形态或形式。
在本文中， 术语 "加速试脸" 为本领域技术人员所公知， 例如可 参见中国药典 2005版， 第二部附录 XI X的 "稳定性指导原则" ， 其 指在超常的条件下进行， 通过加速药物的化学或物理变化， 研究药物 的稳定性， 实验条件一般为温度 40 ± 2 °C , 相对湿度 75 土 5%。 同时， 在本文中， 术语 " "有关物质" 实验测定" , 例如可参见中国药典 2005 版， 第二部附录 XI X F的 "药品杂质分析指导原则" 部分， 其中包 括了对原料药中以及制剂中杂质含量的测定， 其指导采用各种现代分 离分析手段， 将主成分与杂质和降解产物分开， 其检测限应满足限度 检查的要求， 对于需作定量检查的杂质， 方法的定量限应满足相应的 要求。 所述测定方法是本领域技术人员公知的， 并且可以根据需要选 择不同的方法， 例如， 在本发明中， 针对上述定量测定方法采用了高 效液相色谱的面积归一化法。
在本文中， 术语 "杂盾" 是指在按照经国家有关药品监督管理部 门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中， 由其生产工 艺或原辅料带入的杂质， 或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的 降解产物。 检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质 时， 则其项目名称可采用 "其他甾体" 、 "其他生物碱" 、 "其他氨 基酸" 、 "还原酸" 、 "脂肪酸，， 、 "芳香第一胺" 、 "含氯化合物" 、 "残留溶剂" 或 "有关物质" 等。 本文所使用的关于活性成分的术语 "药理有效量" 或 "治疗有效 量，， 意思是： 为大量需要高血压治疗或其它心血管相关疾病治疗的患 者提供给予所述药理活性成分所希望产生的特定药理学反应的药物剂 量。 要强调的是， 在具体实例中， 纵使本领域技术人员认为该技术是 "治疗有效量" ， 但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文 描述的疾病并不总是有效的。 要进一步理解， 在特定情况下， 活性成 分的剂量以口服剂量测定， 或者与血中测定的药物水平相关。
本文中所用的百分比和比例 （比率） ， 若无另行说明， 均基于重 量计。 药用组合物
本发明提供 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪 唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧^]曱基酯的药学上可接受的盐， 优选钾 盐、 钠盐或钙盐的药用组合物。
本发明药用组合物包含 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯 基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的 盐作为活性成分， 还包含药学上适用的载体或稀释剂。
一个实施方案为，所述药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5- 基) - 1 , 1 '-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学 上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为 0.1%-99%, 其余为药学上 适用的载体或稀释剂。
进一步优选的实施方案为： 所述药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1 Η-四唑 -5-基) -1，1 '-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧 基]曱基酯的药学上可接受的盐占药用组合物的重量百分比为 1%-80%, 更优选 5%-70°/。， 其余为药学上适用的载体或稀释剂。
本发明药用组合物中包含的药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η- 四唑 _5-基) -1, 1 '-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯 的药学上可接受的盐， 可以选择以钾盐形式存在于组合物， 或以钠盐 形式存在， 或以钙盐形式存在， 其中最优选钾盐形式。
本发明 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的药用组合物 的一个实施方案是： 制备为口服液体制剂， 例如： 乳剂、 混悬液、 糖 浆、 酏剂、 悬浮液、 溶液剂等。 可选用的液体稀释剂如生理上可接受 的液体种类： 水、 生理盐水、 生理可接受浓度的乙醇溶液、 液态的聚 乙二醇、 食用油 （如玉米油、 花生油和芝麻油） 等。 还可含有另外的 添加剂， 防腐剂如对羟曱酸酯类， 山梨酸， 抗氧化剂如维生素 C、 维生 素 E和半胱氨酸等， 以及矫味剂， 其可选自阿斯巴坦、 甜菊苷、 果糖、 葡萄糖、 糖浆、 蜂蜜、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 麦芽糖醇、 甘草甜素、 甘茶叶素及各种香精， 矫嗅剂选自芳香油， 着色剂选自人 工或合成的色素等。 在口服液体制剂中， 活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧 基]甲基酯的药学上可接受的盐占液体制剂总重量的 0.1%-90%，优选为 1%-80%, 更优选 5%-70%。 以常规方法制备为相应制剂。
本发明 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5- 羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐的药用组合物 的另一个实施方案是： 制备为口服固体制剂， 例如： 可口服的片剂、 胶嚢、 散剂、 颗粒剂、 丸剂、 微丸剂、 干混悬剂。
制备为口服固体制剂时， 本发明组合物中包括药学上可接受的载 体或稀释剂。 所述的载体材料包括填充剂、 崩解剂、 润湿剂、 粘合剂、 润滑剂、 表面活性剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着色剂中的一种或多种。
本发明人在制备口服固体制剂的过程中意外的发现， 一些含有结 晶水的载体材料或某些其它的载体材料的应用会使制剂在 "有关物质" 实验测定 （中国药典 2005版， 第二部， 同上） 方法中或者在加速试验 ( 40 °C , RH75% )l-3个月的过程中活性成分的相关杂质含量增加较多， 可能会导致有关物质超标。 本发明人通过大量实验验证筛选了以下载 体材料， 包括填充剂、 崩解剂、 表面活性剂、 粘合剂、 润滑剂、 矫味 剂、 矫嗅剂、 或着色剂等中的一种或多种， 除粘合剂外的上述载体材 料的干燥失重小于 20%重量是非常有利的， 更优选所述干燥失重小于 15 %重量， 更优选小于 10 %重量， 更优选小于 5 %重量， 更优选小于 3 %重量， 更优选小于 1 %重量。
在口服固体制剂的一个实施方案中， 所述填充剂选自以下物质中 的一种或多种： 淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳糖、 果糖、 葡萄 糖、 木糖醇、 甘露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙、 磷酸 氢钙、 硫酸钙、 氧化镁、 氢氧化铝、 羧曱基纤维素钙、 羧曱基纤维素 钠， 其中优选微晶纤维素， 乳糖， 碳酸钙， 甘露醇， 无水磷酸氢钙。 在口服固体制剂的一个实施方案中， 所述崩解剂可选自以下物质 中的一种或多种： 淀粉、 羧曱基淀粉钠、 羟丙基淀粉、 交联羧甲基纤 维素钠、 交联聚乙婦吡咯烷酮、 低取代羟丙基曱基纤维素， 以及泡腾 崩解剂如酒石酸和碳酸氢钠的混合物。
在口服固体制剂的一个实施方案中， 所述表面活性剂可选自以下 物质中的一种或多种： 十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆、 吐温类、 溴化十 六烷基三甲铵、 月桂醇硫酸钠、 硬脂醇磺酸钠、 聚氧乙烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂肪酯、 大豆磷脂、 海藻酸、 海藻酸钠、 胶体硅酸镁 铝。
在口服固体制剂的一个实施方案中， 所述粘合剂可选自以下物质 中的一种或多种： 羟丙基曱基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 聚乙烯吡咯 烷酮、 淀粉浆、 糊精、 葡萄糖及其糖浆、 蔗糖及其糖浆、 乳糖及其糖 浆、 果糖及其糖浆、 山梨醇、 明胶胶浆、 阿拉伯胶浆、 黄蓍胶浆、 微 晶纤维素、 水、 乙醇、 异丙醇， 其中优选聚乙烯吡咯烷酮， 乙醇， 异 丙醇， 水， 淀粉浆， 微晶纤维素中的一种或多种， 特别优选微晶纤维 素， 聚乙烯吡咯烷酮和水的组合， 聚乙烯吡咯烷酮和乙醇的组合， 以 及聚乙烯吡咯烷酮、 水和乙醇的组合。
在口服固体制剂的一个实施方案中， 润滑剂可选自以下物质中的 一种或多种： 硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 单 硬脂酸甘油酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基硫酸镁、 聚乙二醇、 硬 脂基富马酸钠， 优选硬脂酸镁。
在口服固体制剂的一个实施方案中， 所述的其他修饰性的赋形剂 可选自以下物质中的一种或多种： 矫味剂， 其可选自阿斯巴坦、 甜菊 苷、 果糖、 葡萄糖、 糖浆、 蜂蜜、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 麦芽糖醇、 甘草甜素、 甘茶叶素及各种香精； 矫嗅剂选自芳香油； 着 色剂选自人工或合成的色素。
当然， 所述载体不限于上述种类， 只要适合活性成分的特性和特 定的制剂过程， 在制备固体药用组合物时通常使用的添加剂均可包括 在本发明口服固体组合物中。 只要适合活性成分的特性和所需的特定 给药方式， 在制备药用组合物时通常使用的添加剂也可包括在本发明 药用组合物中， 例如调味剂、 色素等。 片剂和丸剂也可覆以肠衣或薄 膜衣或糖衣。
本发明口服固体药用组合物也可以是服用之前以液体分散， 然后 吞服的固体制剂， 或者能够在口腔中崩解为颗粒状态从而避免吞咽较 大体积的固体制剂， 如口崩片、 分散片、 泡腾片， 这对于有吞咽障碍 的患者而言将是非常有益的。 此时应添加具备优良崩解和 /分散性能的 载体材料， 包括但不限于：
优良的崩解剂： 如选自交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧曱基纤维素 钠或羧甲基淀粉钠， 但不限于此， 其用量占片剂总重 1 -10 % , 优选 4-10%,能使片剂遇水后迅速崩解。对于这种希望迅速崩解的制剂而言， 粘合剂应选自具备良好的可压性也即可作为干燥粘合剂， 同时又具备 较强崩解性能的物质， 例如微晶纤维素、 羧曱基纤维素钠、 羟丙基曱 基纤维素和低取代羟丙基纤维素等。
适当的泡腾剂： 在片剂中加入遇水能够产生二氧化碳气体的物质， 这种物质在制剂中常称为泡腾剂 （泡腾崩解剂） ， 本发明组合物中含 有的泡腾剂可选自有机酸如酒石酸或苹果酸与碳酸氢钠的组合， 或选 用磷酸盐的组合， 或选用琥珀酸肝， 枸橼酸肝等有机酸酐类， 也可达 到使之迅速崩解的目的， 所制得的片剂称为泡腾片 （或泡腾崩解片） 。 这种在服用前先以水溶解的方式， 对不习惯服用胶嚢、 片剂、 锭剂等 固体制剂的患者而言， 是非常有益的。 在使用泡腾崩解片的情况下， 申请人通过大量的广泛试验， 令人惊喜地发现了这样一组配方： 药理 活性成分占制剂总重量的 5%-15% , 泡腾崩解剂占制剂总重量的 35%-60% , 羧甲基纤维素钠占制剂总重量的 5%- 15% , 微晶纤维素占 制剂总重量的 10%-50%， 润滑剂占制剂总重量的 0. 1%-5%, 其中泡腾 崩解剂选自酒石酸与碳酸氢钠的组合， 酒石酸与碳酸氢钠的比例为 1 : 0.8-1.2。在"有关物质，，实验测定方法中或者在加速试验（40 °C , RH75% ) 1 -3个月的过程中， 发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含 量显著较低。
可适用的泡腾剂还有： 适当的有机酸如枸橼酸、 酒石酸、 苹果酸、 富马酸、 琥珀酸、 硼酸、 马来酸、 海藻酸及其酸酐和酸盐等， 适当的 碳酸氢盐如碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 碳酸镁、 甘氨酸 碳酸钠、 L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐等。 泡腾片可按照常规方法 制备。 适当的表面活性剂： 适当的表面活性剂的使用， 对促进片剂崩解 和活性成分的释放是有益的。 可选自以下物质之的一种或多种的组合： 十二烷基硫酸钠、 泊洛沙姆、 吐温类、 溴化十六烷基三甲铵、 月桂醇 硫酸钠、 硬脂醇磺酸钠、 聚氧乙烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂肪 酯、 大豆磷脂等。
优选的， 在固体口服制剂中， 活性成分 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1 Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药 学上可接受的盐占固体制剂总重量的 1%-80%,进一步优选为 5%-70%， 更优选为 30%-60%。 申请人通过大量的广泛试验， 确定了如下的优选 口服固体组合物： 药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ- 联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基） 羰氧基]曱基酯的药学上可接 受的盐占固体制剂总重量的 30%-60% , 填充剂占固体制剂总重量的 20%-67%, 崩解剂占固体制剂总重量的 1%-10%, 粘合剂占固体制剂总 重量的 0%-10% (对于某些制备方法， 例如直接压片法， 可以不使用粘 合剂， 而当使用粘合剂时， 其含量优选 1%-10% ) ， 润滑剂占固体制剂 总重量的 0. 1%-5%， 其中所述填充剂选自微晶纤维素、 乳糖、 碳酸钙、 甘露醇、 和无水磷酸氢钙中的一种或多种； 所述崩解剂选自交联聚乙 烯吡咯烷酮、 交联羧曱基纤维素钠或羧甲基淀粉钠； 所述粘合剂选自 聚乙烯吡咯烷酮和水的组合， 聚乙烯吡咯烷酮和乙醇的组合， 以及聚 乙烯吡咯烷酮、 水和乙醇的组合； 所迷润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉。 在 "有关物质" 实验测定方法中或者在加速试验（40°C， RH75% ) 1-3 个月的过程中， 发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含量 显著较低。
在本发明的特别优选的实施方案中， 其中所迷药理活性成分 2-丁 基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧 基） 羰氧基〗甲基酯钾盐占固体制剂总重量的 30%-60%, 微晶纤维素占 固体制剂总重量的 20%-67%, 交联聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量 的 1%-10%, 聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的 0%-10% (当存在时， 优选为 1%-10% ) , 硬脂酸镁占固体制剂总重量的 0.1 %-5%。 在 "有关 物质" 实验测定方法中或者在加速试验（40°C , RH75% ) 1-3个月的过 程中， 发现符合上述配方的药剂的活性成分的相关杂质含量显著较低。
本发明进一步提供上述固体口服药用组合物的制备方法。 所述散 剂的制备方法例如可以为将活性成分与载体材料充分干燥， 粉碎， 优 选干法粉碎方法， 粉碎后的物料中能通过 6 号筛的细粉含量不少于 95% , 粉碎后的物料均勾混合， 分剂量， 包装。
所述颗粒剂的制备方法可釆用常规的制备方法， 如湿法制粒， 干 法制粒。 本发明人意外的发现以水溶液做粘合剂， 如 PVPP XL (交聚 维酮） 水溶液， 采用常规的湿法制粒手段时， 如高剪切制粒， 过筛制 粒法制备的制剂在 "有关物质" 实验测定方法中或者在加速试验（40 °C , RH75% ) 1-3个月的过程中活性成分的相关杂质含量增加较多， 可 能会导致有关物质超标。 使用醇做粘合剂溶剂进行常规的湿法制粒， 如高剪切制粒， 过筛制粒时对制剂的杂质含量没有影响。 此外， 本发 明人特别发现使用流化床制粒的方式时， 粘合剂使用水溶液或醇溶液 都不会影响到所得制剂的杂质含量。 因此在本发明中颗粒剂的制备方 法优选干法制粒， 流化床湿法制粒， 或使用非水溶剂做粘合剂的其它 湿法制粒方法 , 特别优选流化床湿法制粒的方法。
所述干法制粒， 是把所述药理活性成分和载体材料充分粉碎， 混 合， 将混合粉末直接压缩成较大片剂或片状物后， 重新粉碎成所需大 小的颗粒。 可选压片法， 即将固体粉末首先在重型压片机上压实， 制 成胚片， 然后破碎成所需大小的颗粒； 或滚压法， 即将固体粉末装入 滚压式干法制粒机， 利用滚筒或压轮滚压成片状物， 再破碎制成所需 大小的颗粒。 采用这种方法制粒时， 填充剂中优选包含压缩成形性好 的载体， 如微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖， 可压性淀粉。
所述流化床湿法制粒， 是将所述药理活性成分和载体材料充分粉 碎， 将混合粉末装入流化床制粒机， 从床层下部通过薛板吹入适宜温 度的气流， 使物料在流化状态下混合均勾， 并均勾喷入适宜浓度的粘 合剂液体， 使粉末凝结成粒， 经反复的喷雾和干燥， 当颗粒的大小符 合要求时停止喷雾， 继续送热风干燥至颗粒的水分含量达到要求。 制 备本发明所述制剂时， 进风温度优选 35-75 °C， 并且在优选范围内干燥 阶段的温度可高于制粒阶段。 适宜浓度的粘合剂液体在本发明中优选 聚乙烯吡咯烷酮和水的组合， 或聚乙烯吡咯烷酮、 水和乙醇的组合， 按重量计聚乙烯吡咯烷酮占粘合剂液体总量的 2-8%。 按本方法制备的 颗粒， 颗粒的水分含量优选控制在 3%以下。
所述非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方法， 是用药学上可接受 的易于挥发除去的非水溶剂， 如乙醇、 异丙醇、 丙二醇作粘合剂， 利 用除流化床制粒法外的其他常规湿法制粒方法制备湿颗粒， 并干燥。 所述粘合剂还可包含固态粘合剂， 如羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 羟 丙曱纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 羧曱基纤维素钠。 所述固态粘合剂可 溶解或混悬于所述非水溶剂中， 制备粘合剂液体。 所述其他湿法制粒 方法可选过筛制粒法、 利用挤压式制粒机制粒、 利用摇摆式制粒机制 粒， 利用高剪切制粒机制粒等方法。 可根据实验条件选择适宜的制备 方法。
所述片剂的制备方法可采用常规的制备方法， 如粉末直接压片法， 湿法制粒后压片， 干法制粒后压片。 其中优选粉末直接压片法， 干法 制粒后压片， 流化床湿法制粒后压片， 或使用非水溶剂做粘合剂的其 它湿法制粒方法后压片的方法， 特别优选流化床湿法制粒后压片的方 法。
所述胶嚢剂的制备方法可采用常规的制备方法， 如粉末装胶嚢， 湿法制粒后装胶嚢， 干法制粒后装胶嚢。 其中优选粉末装胶嚢， 干法 制粒后装胶嚢， 流化床湿法制粒后装胶嚢， 或使用非水溶剂做粘合剂 的其它湿法制粒方法后装胶嚢的方法， 特别优选流化床湿法制粒后装 胶嚢的方法。
本发明口服固体药用组合物也可以是经过包衣的微丸， 可以采用 的实施方案包括将药物包覆于空白丸芯表面制成微丸， 或将药物与适 当的载体混合在一起制备为丸芯再包覆其他衣层。 用于制备丸芯的载 体材料主要有填充剂和粘合剂， 填充剂选自蔗糖、 淀粉、 糊精、 蜂蜡、 脂肪酸、 聚维酮、 甲基纤维素、 醋酸纤维素、 聚丙烯酸树脂、 醋酸纤 维素酞酸酯、 羟丙基纤维素等， 粘合剂选自例如聚乙二醇、 虫胶等。 还可通过包覆其他功能性衣层， 如膨胀层、 隔离层、 控释层等， 达到 改变释放行为的目的。 微丸可直接分剂量包装供临床服用， 或可进一 步添加适宜的赋形剂， 按照常规的制备方法制成胶嚢剂或压制为片剂。
本发明 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5- 羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的药用组合物 的另一个实施方案为： 制备非口服的注射给药制剂。 "非口服的注射 给药制剂" 包括适宜于皮下注射、 静脉注射、 腹膜内注射、 静脉滴注 注射的制剂， 使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂， 由本领域常规方 法可制得注射制剂， 如无菌注射的水性或油性悬浮剂。 可用的液体稀 释剂包括但不限于水、 等渗盐水、 无毒非挥发性油等。
本发明 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5- 羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的药用组合物 还可包括其他实施方案， 例如还可制备为体外局部用药， 如洗剂、 霜 剂和凝胶剂等， 或腔道内用药， 如栓剂等。 对于栓剂， 可供直肠或其 他腔道用药， 可用药物与合适的无刺激性赋形剂混合而成， 赋形剂在 常温下为固体， 而在肠内温度下为液体从而溶解、 将药物释放到直肠 中， 所述赋形剂如可可豆脂或聚乙二醇。
从易于制备和给药的立场看， 优选的药物组合物是固态组合物， 尤其是片剂、 固体填充的胶嚢。 从给药的便利性考虑， 口服给药是优 选的。 因此本发明特别提供一种含有 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5- 基) - 1， 1 '-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学 上可接受的盐的口服固体组合物。 并且本发明 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η- 四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯 的药学上可接受的盐的口服固体组合物具有良好的制剂特性， 稳定性 好， 生物利用度高。
如本领域技术人员所容易理解的， 对固体口服制剂而言， 上述物 质的列举并不构成对技术方案的限制， 未列举的其他的固体制剂所用 的赋形剂同样也可以适用于本方案， 因而也包括在本方案中。
本发明药用组合物中，药理活性成分的含量可以是 5 mg - 400 mg， 优选人体日剂量的三分之一或二分之一， 或日剂量的倍数， 即单位组 合物可以含有剂量约数的量， 用以构成每日剂量。 如以通用的动物有 效剂量与人用剂量的换算方法， 根据动物试验结果推算， 可以为 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg,180 mg, 200 mg, 或 400 mg。
然而， 应该理解， 针对任一特定病人的特定剂量水平取决于多个 因素： 要实现的细胞或生理反应的类型或程度、 所使用的特定物质或 组合物的活性、 所使用的特定物质或组合物、 所述病人的年龄、 体重、 总体健康状态、 性别和饮食、 给药时间、 给药途径和所迷物盾的排泄 速率、 治疗的持续时间、 与所述特定物质联合使用或同时使用的药物、 和医药领域公知的类似因素。 治疗
本发明所得药用组合物可用于制备治疗哺乳动物， 特别是灵长目， 更特别是人类， 的心血管疾病的药物， 特别降低血压的药物。 本发明 提供所述药用组合物治疗哺乳动物， 特别是灵长目， 更特别是人类， 的高血压的方法， 包括将含有药理有效量或治疗有效量的活性成分的 组合物施用于患者个体， 给药方法可以是通过口服、 注射或其他方式。 可以一天一次， 也可以分作二至三次给药。 本发明还包括将本发明所 得的药用组合物与具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分的联 合应用， 所述具有降低哺乳动物血压作用的进一步活性成分选自利尿 剂， 血管紧张素转换酶抑制剂， 钙离子拮抗剂中的一种或多种。
以下通过具体的实施例对本发明作进一步详细的说明。 正如本领 域技术人员所应知道的， 本发明中所表述的实施方案和实施例仅以举 例的目的提供， 并不构成对具体技术方案中载体或稀释剂的选择、 组 合物的制备方法， 以及组合物的用途的限制。 具体实施方式
(一） 2-丁基 -4-氯小 [2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧 酸， 1-[ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的制备
已知的 （例如可参见 CN200610023991.0 ) 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1- 四唑 _5_基） _1 , 1'-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基] 曱基酯可通过下述方法制备得到：
按文献报道方法制备 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-三苯曱基 -四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，于 100ml单口瓶中依次加入 2-丁基 -4- 氯 _1_[2'- ( 1-三苯甲基 -四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 0.523g, 2C03 0.124g, Ν,Ν-二甲基乙酰胺 5ml , 室温搅拌 20min， 室 温下加入异丙氧基曱酸氯曱酯 0.562g, 45-50°C反应 16h。反应结束后， 过滤， 滤液中加 30ml水， 加入 4mol/L的盐酸溶液 5ml， 室温反应 16h。 停止反应， 加入碳酸氢钠水溶液调节反应液 pH 6 - 7, 有混浊出现， 乙 酸乙酯萃取， 有机相用饱和盐水洗涤， 再干燥， 浓缩， 得到 2-丁基 -4- 氯 - 1-[2'- ( 1H-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸, [ (异丙 氧基）羰氧基] 曱基酯 0.436g， 以下称化合物一。 在此基础上， 可制备 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1， 1'-联苯 基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基）羰氧基]甲基酯的各种药学上可 适用的盐。 以下以举例的方式对 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1， 1'-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基）羰氧基]曱基酯的钾、 钠、 钙盐的制备进行说明。 实施例 1 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钾盐的制备
Figure imgf000015_0001
于 100ml三口烧瓶中 , 加入 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四嗤 -5-基 ) -1 , 1'-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基） 羰氧基]曱基酯 2.50g (4.52mmol)和四氢呋喃（THF)25ml。搅拌溶解后， 加入溶解在 15ml THF中的三甲基硅醇钾 0.645g(4.52mmol, 90%含量, Aldrich公司）， 室温 28°C, 反应 17h。
反应结束后， 反应液中有少量白色絮状物， 过滤， 滤液减压浓缩 后得到白色固体粗品。 用异丙醚和乙醇（3: 1 v/v)的混合溶液重结晶， 得到 1.42g2-丁基 -4-氯 -1-[2'-( 1-四唑 -5-基） -1， Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]甲基酯的钾盐， 收率 53%, 以下称化合 物二。 实施例 2 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -1，1'-联苯基-甲基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的钠盐的制备
Figure imgf000016_0001
取 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧 酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]甲基酯 2.5g(4.53mmol), 室温环境下， 溶 解于 15ml用金属钠干燥过的无水四氢呋喃 （THF ) 中， 加入 1.0M三 曱基硅醇钠二氯甲烷溶液 4.6ml， 25 °C反应 24h。 再浓缩反应液体积至 1/2，静置 48h, 有白色固体析出， 过滤后得到产物粗品 0.923g,收率 35.5 %。 经乙醇异丙醚重结晶， 得到 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1 -四唑 -5-基） -1， 1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基）羰氧基]甲基酯钠盐 0.563g, 以下称化合物三。 实施例 3 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的钙盐的制备
Figure imgf000016_0002
2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1-[ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯 2.212g ( 4mmol )中加入无水曱醇 15ml， 再加入氢氧化钙 0.148g(2mmol)， 升温至 3CTC ,反应 20h，反应结束后， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 得到白色固体， 用丙酮-异丙醚重结晶， 得到纯化后的产物 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1， Γ-联苯基-甲 基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的钙盐 1.77g, 收率 77.1%, 以下称化合物四。 (二） 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧 酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的钾、 钠、 钙盐的性质研究 溶解行为研究
将 （一） 中得到的化合物在水中和甲醇中分别进行溶解性试验， 按中国药典（2005年版， 第二部） 中对溶解程度的定义， 结果如下表 1 : 表 1
Figure imgf000017_0001
注： 微溶， 指 lg化合物能在 lOOml-l OOOml的溶剂中溶解;
易溶， 指 lg化合物能在 lml-10ml的溶剂中溶解。 由上述试验结果可知， 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联 苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的钾、 钠、 钙 盐的溶解性明显优于原型 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -1 , Γ-联苯 基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基）羰氧基]甲基酯。 稳定性研究
以钾盐为例， 对该类型的盐的稳定性进行研究。 具体如下： 热稳定性实验
取少量化合物二， 置于 60°C高温环境下保存， 并于第 0、 5、 10天 检测其纯度， 实验结果如下表 2所示： 表 2
试验化合物 化合物二
检测时间（天） 0 5 10 纯度 (％) 100.08 99.77 99.39 从上述实验结果可知在 60。C高温环境下保存， 化合物二纯度仅稍 有下降， 这表明了本发明提供化合物二具有良好的热稳定性。 光稳定性实验
取少量化合物二， 置于照度为 45001x ± 5001x光照环境下保存， 并 于第 0、 5、 10天检测化合物二的纯度， 实验结果如下表 3所示： 表 3
Figure imgf000018_0001
从上述实验结果可知在照度为 45001x ± 5001x光照环境下保存， 化 合物二的纯度几乎不变， 这表明了本发明提供的化合物二具有优异的 光稳定性。 吸湿性实验
取少量化合物二， 置于湿度为 92.5 %高湿环境下保存， 并于第 0、 5、 10天检测化合物二的纯度， 实验结果如下表 4所示： 表 4
Figure imgf000018_0002
从上述实验结果可知在湿度为 92.5 %高湿环境下保存， 化合物二 的纯度几乎不变， 这表明了本发明提供的化合物二在高湿环境下非常 稳定。
上述试验结果表明， 本发明提供的 2-丁基 -4-氯 - 1-[2'-( 四唑 -5- 基) -Ι , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]甲基酯的钾 盐形式在高温、 光照或高湿的环境下均比较稳定， 具备优良的制剂适 应性， 适于制成制剂供临床使用。
(三 ) 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基 ) -Ι, Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基） 羰氧基]曱基酯的钾盐的药理作用研究
以下， 以 2-丁基 -4-氯 -1-[2'- ( 1-四唑 -5-基） -Ι, Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1-[ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的钾盐作为代表性的活性成分， 对该类型的盐的药理作用以及相关的医药用途进行研究。 吸收实验
采用比格犬作为试验动物， 每组六只动物， 分别以 3.0 mg/kg、 9.0 mg/kg和 27 mg/kg将 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι , Γ-联苯基-甲基] 咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的钾盐混悬于生理盐水中单 剂量灌胃给药， 各剂量组在设定的时间点采集血样， 分离制备血浆， 采用液相色谱串联质谱法测定血浆中该活性成分的代谢产物 EXP3174 ( 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -1，1 '-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸 ) 的 浓度， 根据药物浓度-时间曲线计算代谢物 EXP3174的药动学参数， 对 主要药动学参数（^^和 ！；。^与剂量进行相关性考察， 结果表明： 在 3.0 mg/kg - 27 mg/kg剂量范围内， Cmax和 AUQM值随着剂量增加而增 力口。 降血压活性实验
采用大鼠自发性高血压模型 （SHR ) , 以 15mg/kg和 30mg/kg, 将 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1 Η-四唑 -5-基) -Ι , Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异 丙氧基)羰氧基]曱基酯的钾盐混悬于生理盐水中灌胃给药，给药前后血 压分别下降 10mm汞柱和 20mm汞柱， 结果表明： 将该化合物以大于 或等于 15mg/kg 的剂量经口服给药吸收后， 对大鼠具有明显的降血压 作用。 生物利用度实验
4只 SD大鼠以 10.72mg/kg的剂量灌胃给予化合物二， 4只 SD大 鼠以 7.9mg/kg的剂量静脉给予 EXP3174后，测定大鼠血浆中 EXP3174 的药物浓度， 研究了大鼠灌胃给予化合物二后的绝对生物利用度， 结 果见下表 5。
Figure imgf000020_0001
化合物二的原形直接给药后， 以同样的动物模型和计算方法， 测 定生物利用度为 4.1 %。
结论： 以 AUQM计算， 平均绝对生物利用度为 26.7%， 与化合物 二原形直接给药相比， 生物利用度增大了 6.5倍。
(四） 含有 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1 Η-四唑 -5-基) -1，1 '-联苯基-甲基]咪唑 -5- 羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐的药用组合物 以下以举例方式， 对本发明含有 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5- 基) -1,1'-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学 上可接受的盐的药用,组合物进行说明。
表 6列举了一部分在下述制剂实施例所用的载体材料的干燥失重： 表 6
Figure imgf000020_0002
羧曱基纤维素钠 小于 10%
硬脂酸镁 小于 6%
预胶化淀粉 小于 15%
磷酸氢钙二水合物 小于 22%
聚乙烯吡咯烷酮 （PVP 29/32 ) 小于 5% 实施例 4 散剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸, 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 10 g
乳糖 40 g
制备：分别粉碎过 60 目筛，按等量递加法逐渐加入处方量的乳糖， 至混合均匀， 分装即得该药物的散剂。 在该方案中， 还可视需要加入 适量的矫味剂、 矫嗅剂以及防腐剂。 实施例 5 颗粒剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 10 g
淀粉 10 g
蔗糖 10 g
羧曱基淀粉钠 2 g
浓度为 70%的淀粉浆 适量
制备： 分别粉碎过 60 目筛， 将药物与淀粉、 蔗糖及羧曱基淀粉钠 均匀混合， 加入适量淀粉浆制软材， 以 14 目筛制粒， 60 °C干燥 4小 时， 14 目筛整粒， 分装即得该药物的颗粒剂。 在该方案中， 还可视需 要加入适量的矫味剂、 矫嗅剂以及防腐剂。 实施例 6 胶嚢剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸,
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钠盐 15 g 微晶纤维素 17 g,
乳糖 15 g
羧甲基淀粉钠 2 g
硬脂酸镁 1 g
10%的交联聚维酮 （PVPK30 ) 乙醇溶液 适量
制备： 将药物与乳糖混合粉碎过 80 目筛， 加入预先粉碎的 80 目 筛的微晶纤维素， 羧曱基淀粉钠， 加入 PVPK30 的乙醇溶液适量， 制 软材， 以摇摆式制粒机制备粒， 50-60°C干燥至颗粒水分含量低于 3%。 整粒， 装入 1号胶嚢， 即得。 制得的胶嚢 45分钟溶出度为 95.5%。 实施例 7 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钙盐 10 g
微晶纤维素 15 g
乳糖 15 g
交联聚维酮 5 g
硬脂酸镁 1 g
制备： 将药物与各赋形剂充分粉碎过 60 目筛， 混合均 ， 直接压 片即得。 制得的片剂表面光洁， 脆碎度检查合格， 45 分钟溶出度为 93.7%。 实施例 8 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1 - [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 10 g
乳糖 20 g
羟丙甲基纤维素 101 15g
羧甲基淀粉钠 4 g
硬脂酸镁 1 g
制备： 将药物与处方量乳糖混合， 充分粉碎， 过 60 目筛， 加入处 方量的羟丙曱基纤维素 101 和羧曱基淀粉钠， 混合均匀 , 加入适量蒸 馏水， 制成软材， 以 14 目筛制粒， 湿颗粒于 60 °C热风干燥 4小时， 以 14 目筛整粒， 加入处方量硬脂酸镁， 混合均匀， 压片即得。 制得的 片剂表面光洁， 脆碎度检查合格， 45分钟溶出度为 85.5%。 实施例 9 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 5 g
聚维酮 （ Plasdone K-29/32 ) 5 g
微晶纤维素 20 g
乳糖 20 g
交联聚维酮 4 g
硬脂酸镁 4 g
制备： 将药物和聚维酮 ( Plasdone K-29/32 ) 溶解在适量甲醇中， 喷雾干燥， 将喷雾干燥样品与其余物料混合均勾， 压片， 45 分钟时测 定溶出度为 95.5%。 对比例 10' 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 150.2 g
微晶纤维素 MCC101 260.0 g
乳糖 20.0 g
PVPP XL 40.0 g
硬脂酸镁 3.4 g
水 适量
制备： 将 API粉碎过 80 目筛， 载体材料过 60 目筛， API、 微晶纤 维素、 乳糖、 PVPP XL混合均匀， 加入适量的水制软材， 过 22 目筛湿 法制粒， 湿颗粒在温度为 60°C的烘箱内烘干， 并用 30 目筛整粒， 在制 得的颗粒中加入硬脂酸镁混匀， 压制成 1000片。 经 "稳定性考察，， 中 "有关物质" 实验测定， 原料药中的主杂质含量为 0.09%， 而制剂中杂 质含量为 0.79%。 实施例 10 片剂
处方 -
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸, 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 150.2 g
微晶纤维素 MCC101 260.0 g
乳糖 20.0 g
PVPP XL 40.0 g
硬脂酸镁 3.4 g
制备： 将 API粉碎过 80 目筛， 载体材料过 60 目筛， API、 微晶纤 维素、 乳糖、 PVPP XL混合均匀， 用干法制粒机制粒， 在制得的颗粒 中加入硬脂酸镁混匀， 压制成 1000片。 经 "有关物质" 实验测定， 原 料药中的主杂质含量为 0.09%, 而制剂中杂质含量为 0.39%。 实施例 11 片剂
处方
2-丁基 _4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 20 g
微晶纤维素 20 g
乳糖 15 g
交联聚维酮 5 g
硬脂酸镁 1 g
制备： 将药物与各赋形剂充分粉碎过 60 目筛， 混合均匀， 直接压 片即得。 制得的片剂表面光洁， 脆碎度检查合格。 对比例 1 Γ 片剂
处方
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 20 g
预胶化淀粉 20 g
磷酸氢钙二水合物 15 g
交联聚维酮 5 g 硬脂酸镁 1 g
制备： 将药物与各赋形剂充分粉碎过 60 目筛， 混合均匀， 直接压 片即得。 制得的片剂表面光洁， 脆碎度检查合格。
针对对比例 1 1，和实施例 1 1 进行的加速试验制剂中有关物质的测 定试验条件：将供试品放置在 40°C , RH 75%的加速试验条件下 1个月。 下表 7显示了试验结果。
Figure imgf000025_0001
从上述实验结果可知在加速试验条件下， 没有采用本发明配方制 得的片剂的杂质增长快， 含量高， 在加速试验进行 1 个月时其杂质含 量显著高于本发明配方所制得的片剂杂质含量。 对比例 12， 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι, Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 《.4 g
微晶纤维素 MCC101 76.0 g
PVPP XL (内力口） 2.8 g
PVPP XL (外加） 4.2 g
PVP 29/32 4.2 g
硬脂酸镁 0.9 g
水 适量
制备：
粘合剂的配置： 将 PVP 29/32溶解在适量的水中， 加水稀释成浓度 为 4%的 PVP 29/32水溶液。
将 API、 微晶纤维素、 用于内加的 PVPP XL加入高剪切制粒机， 启动搅拌桨混合均勾， 搅拌中将粘合剂緩緩加入至物料中， 启动切割 刀制备湿颗粒。 将湿颗粒在温度为 60°C的烘箱内烘干， 并用 30 目筛整 粒， 加入用于外加的 PVPP XL、 硬脂酸镁， 混匀后压制成 1000片。 实施例 12 片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 53.4 g
微晶纤维素 MCC101 76.0 g
PVPP XL (内加） 2.8 g
PVPP XL (外加） 4.2 g
PVP 29/32 4.2 g
硬脂酸镁 0.9 g
水 适量
制备：
粘合剂的配置： 将 PVP 29/32溶解在适量的水中， 加水稀释成浓度 为 4%的 PVP 29/32水溶液。
将流化床（WBF-2型， 重庆英格造粒包衣技术有限公司 ）预热后， 将 API、 微晶纤维素、 用于内加的 PVPP XL加入流化床， 进风温度为 40 °C , 将粘合剂通过底喷加入， 制备湿颗粒， 烘干， 加入用于外加的 PVPP XL, 硬脂酸镁， 混匀后压制成 1000片。
针对对比例 12，和实施例 12进行的加速试验制剂中有关物质的测 定
试验条件： 将供试品放置在 40°C , RH 75%的条件下。 下表 8显示 了试验结果。 表 8
供试品 放置时间 杂质总和 实施例 12， 0月 0.46%
2月 1.16%
3月 1.28%
实施例 12 0月 0.38% 2月 0.61%
3月 0.66% 从上述实验结果可知在加速试验条件下， 采用高剪切制粒工艺制 得片剂的杂质增长快， 含量高， 在加速试验进行 3 个月时其杂质含量 约为流化床制粒制得片剂的 2倍。 实施例 13 口崩片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 5 g
甘露醇 10 g
微晶纤维素 10 g
交联聚维酮 2.25 g
硬脂酸镁 0.25 g
柠檬香精 0.12 g
阿斯巴甜 0.12 g
滑石粉 0.2 g
制备： 将药物与甘露醇混合粉碎过 80 目摔， 其余成分粉碎过 60 目筛， 混合均匀， 直接压片即得。 该片剂在 5ml蒸镏水中， 3分钟内崩 解。 实施例 14 泡腾片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 20 g
酒石酸 50 g
碳酸氢钠 56 g
羧曱基纤维素钠 20 g
微晶纤维素 30 g
滑石粉 6 g
硬脂酸镁 2 g 制备： 将药物、 酒石酸、 羧曱基纤维素钠、 微晶纤维素药物混合 过 16 目筛， 以 7%聚维酮异丙醇溶液制粒， 干燥， 过 30 目筛制粒； 碳 酸氢钠粉碎过 30 目筛， 与制得的颗粒相混合， 加入滑石粉， 硬脂酸镁， 混合均匀， 压片即得泡腾片。 实施例 15 泡腾片剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 80 g
酒石酸 130 g
碳酸氢钠 135 g
羧甲基纤维素钠 50 g
微晶纤维素 130 g
滑石粉 5 g
硬脂酸镁 5 g
制备： 将药物、 酒石酸、 羧曱基纤维素钠、 微晶纤维素药物混合 过 16 目筛， 以 7%聚维酮异丙醇溶液制粒， 干燥， 过 30 目筛制粒； 碳 酸氢钠粉碎过 30 目筛， 与制得的颗粒相混合， 加入滑石粉， 硬脂酸镁， 混合均匀， 压片即得泡腾片。 经 "有关物质" 实验测定， 原料药中的 主杂质含量为 0.09%， 而制剂中杂质含量为 0.27%。 实施例 16 栓剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钠盐 10g
可可豆脂 60g
PEG6000 60g
泊洛沙姆 188 5g
硬脂酸 5g
制备： 将药物粉碎过 80 目筛， 加入到在 80-90°C水浴加热融熔的 可可豆脂中， 搅拌使混合均匀， 至药物粉末完全消失， 制备为栓剂。 实施例 17 微丸
丸芯处方：
2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 5 g
微晶纤维素 20 g
低取代羟丙基纤维素 10 g
硬脂酸镁 1 g
十二烷基硫酸钠 1 g
隔离层包衣液处方：
羟丙基曱基纤维素 （ Pharmacoat 606 ) 13g
聚乙二醇 400 2.6g
滑石粉 6.5g
水 适量
制备： 将药物粉碎过 80 目歸， 其余载体材料分别粉碎过 60 目筛， 将十二烷基硫酸钠溶于适量水， 将药物、 微晶纤维素、 低取代羟丙基 纤维素和硬脂酸镁混合均匀， 用十二烷基硫酸钠溶液制备软材， 应用 挤出滚圆设备制备微丸， 将微丸 60 °C烘干， 筛分， 取 18 ~ 24 目微丸 置于流化床中包隔离层。
将羟丙基曱基纤维素溶于水， 加入聚乙二醇 400, 将滑石粉分散在 其中配制隔离层包衣液， 将制备的微丸用流化床底喷包衣， 包衣增重 为 4%。 包隔离层微丸 40°C干燥 30min即得微丸。 45分钟时测定溶出 度为 88.7%。 实施例 18 注射剂
处方：
2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐 5 g
注射用水 45 g
制备： 将药物溶解于注射用水中， 过滤除菌， 分装入安瓿中。 实施例 19 糖浆剂
处方： 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯钾盐 10 g
70%蔗糖溶液 40 g
山梨酸 3 g
维生素 C 5 g
制备： 将药物与其他赋形剂溶解于 70%蔗糖溶液中， 分装入深色 玻璃容器中， 灭菌， 即得。
本文中提及的所有文献和出版物均通过引用将其全文或相关部分 引入本文。 鉴于本发明公开的上述详细内容， 本领域技术人员可以在 不违背本发明的精神和范围的情况下对本发明作各种修饰、 修改和改 变， 这些等价形式同样落入本申请所附权利要求书所限定的范围之内。

Claims

权 利 要 求
1. 一种具有降血压作用的药用组合物， 含有药理活性成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基) 羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的稀释剂或载 体材料， 所述药理活性成分占药用组合物的重量百分比为 0.1 %-99%， 优选 1-80%。
2. 如权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药理活性 成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1 - [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐在药用组合物中的重 量为 5 mg - 400 mg。
3. 如权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药理活性 成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]甲基酯的药学上可接受的盐选自该药理活性成分 的钾盐、 钠盐或钙盐中之一种。
4. 如权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药理活性 成分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸，
1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐选自该药理活性成分 的钾盐。
5. 如权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 其为口服液体 制剂形式， 所述的口服液体制剂选自混悬剂、 糖浆剂、 溶液剂、 酏剂， 所述的稀释剂选自水、 生理盐水、 乙醇溶液、 聚乙二醇、 食用油， 并 进一步任选含有防腐剂、 抗氧化剂、 矫味剂、 矫嗅剂或着色剂中之一 种或多种。
6. 如权利要求 1 所述的药用组合物， 其特征在于， 其为注射剂形 式， 所述的稀释剂选自注射用水、 等渗盐水、 无毒非挥发性油。
7. 如权利要求 1所述的药用组合物， 其特征在于， 其为栓剂形式， 所述载体选自可可豆脂或聚乙二醇。
8. 如权利要求 1所述的药用组合物， 其特征在于， 其为选自片剂、 胶嚢、 散剂、 颗粒剂、 干混悬剂的固体制剂形式， 所述药理活性成分
2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-(1Η-四唑 -5-基) -1，1'-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐占药用组合物总重量的 l%-80%, 所述的载体材料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、.表 面活性剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着色剂中之一种或多种。
9. 如权利要求 8所述的药用组合物， 其特征在于所述药理活性成 分 2-丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) - Ι , Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙氧基)羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐占固体制剂总重量的 5%-70%。
10. 如权利要求 8所述的组合物， 其特征在于， 所述除粘合剂外的 载体材料干燥失重小于 20%, 其中所述填充剂选自以下物质中的一种 或多种： 淀粉、 可压性淀粉、 糊精、 蔗糖、 乳糖、 果糖、 葡萄糖、 木 糖醇、 甘露醇、 微晶纤维素、 碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 氧化镁、 氢氧化铝、 羧曱基纤维素钙、 羧曱基纤维素钠； 崩 解剂选自以下物盾中的一种或多种： 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀 粉、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基曱基 纤维素， 以及泡腾崩解剂如酒石酸和碳酸氢钠的混合物； 所述表面活 性剂选自以下物质中的一种或多种： 十二烷基¾酸钠、 泊洛沙姆、 吐 温类、 溴化十六烷基三甲铵、 月桂醇硫酸钠、 硬脂醇磺酸钠、 聚氧乙 烯高级脂肪醇、 蔗糖酯、 山梨醇脂肪酯、 大豆磷脂、 海藻酸、 海藻酸 钠、 胶体硅酸镁铝； 粘合剂选自以下物质中的一种或多种： 羟丙基甲 基纤维素、 羧曱基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉浆、 糊精、 葡萄 糖及其糖浆、 蔗糖及其糖浆、 乳糖及其糖浆、 果糖及其糖浆、 山梨醇、 明胶胶浆、 阿拉伯胶浆、 黄蓍胶浆、 微晶纤维素、 水、 乙醇、 异丙醇， 其中优选聚乙烯吡咯烷酮、 乙醇、 异丙醇、 水、 淀粉浆、 微晶纤维素 中一种或多种的组合， 特别优选聚乙烯吡咯烷酮和水的组合， 聚乙烯 吡咯烷酮和乙醇的组合， 以及聚乙烯吡咯烷酮、 水和乙醇的组合物； 润滑剂选自以下物质中的一种或多种： 硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、 棕榈硬脂酸甘油酯、 十二烷基 硫酸镁、 聚乙二醇、 硬脂基富马酸钠。
1 1. 如权利要求 8 所述的药用组合物， 其中所述药理活性成分 2- 丁基 -4-氯 -1-[2'-(1Η-四唑 -5-基) -Ι,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异丙 氧基）羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐占固体制剂总重量的 30%-60%, 填充剂占固体制剂总重量的 20%-67%, 崩解剂占固体制剂 总重量的 1%-10%, 粘合剂占固体制剂总重量的 0%-10%， 润滑剂占固 体制剂总重量的 0.1 %-5%。
12. 如权利要求 1 1 所述的药用组合物， 其中所述填充剂选自微晶 纤维素、 乳糖、 碳酸钙、 甘露醇、 和无水磷酸氢钙中的一种或多种； 所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基曱基纤维素、 交 联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠； 所述粘合剂选自微晶纤维素， 羧 曱基纤维素钠， 聚乙烯吡咯烷酮和水的组合， 聚乙烯吡咯烷酮和乙醇 的组合， 或聚乙烯吡咯烷酮、 水和乙醇的组合； 所述润滑剂选自硬脂 酸镁、 滑石粉。
13. 如权利要求 12所述的药用组合物， 其中所述药理活性成分为 2-丁基 -4-氯 -1 -[2'-( 1 Η-四唑 -5-基) -Ι ,Γ-联苯基-曱基]咪唑 -5-羧酸， 1- [(异 丙氧基)羰氧基]曱基酯钾盐， 占固体制剂总重量的 30%-60%； 所述载体 材料包括微晶纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸镁、 和任选的聚 乙烯吡咯烷酮， 其中微晶纤维素占固体制剂总重量的 20%-67%； 交联 聚乙烯吡咯烷酮占固体制剂总重量的 1 %-10%； 聚乙烯吡咯烷酮占固体 制剂总重量的 0%- 10%； 硬脂酸镁固体制剂总重量的 0.1 %-5%。
14. 如权利要求 10所述的药用组合物， 其中所述药理活性成分占 制剂总重量的 5%-15% , 所述载体材料包括泡腾崩解剂、 羧甲基纤维素 钠、 微晶纤维素和润滑剂， 其中所述泡腾崩解剂选自酒石酸与碳酸氢 钠的组合， 其中酒石酸与碳酸氢钠的比例为 1 : 0.8-1.2 , 占制剂总重量 的 35%-60%； 所述羧甲基纤维素钠占制剂总重量的 5%-15%； 所述微 晶纤维素占制剂总重量的 10%-50%； 所述润滑剂占制剂总重量的 0.1 %-5%。
15. 如权利要求 8所述的药用组合物， 其中所述颗粒剂、 片剂、 胶 囊剂通过包括干法制粒， 流化床湿法制粒， 或使用非水溶剂做粘合剂 的其它湿法制粒步骤的方法来制备。
16. 如权利要求 8所述的药用组合物， 其中所述颗粒剂、 片剂、 胶 嚢剂通过包括流化床湿法制粒步骤的方法来制备。
17. 如权利要求 8所述的药用组合物，其中所述片剂通过粉末直接 压片的方法来制备， 其中所迷胶嚢剂通过粉末直接填充的方法来制备。
18. 如权利要求 1 所述的药用组合物在制备用于降低哺乳动物血 压的药物中的用途。
19. 如权利要求 18所述的用途， 其中所述药用组合物与具有降低 哺乳动物血压作用的进一步活性成分联合应用。
20. 如权利要求 19所述的用途， 其中所述具有降低哺乳动物血压 作用的进一步活性成分选自利尿剂， 血管紧张素转换酶抑制剂， 钙离 子拮抗剂中的一种或多种。
21. 如权利要求 1所述的药用组合物的制备方法， 其通过常规方法 制成相应药剂。
22. 如权利要求 21 所述的制备方法， 其中所述药用组合物为选自 片剂、 胶嚢、 散剂、 颗粒剂、 干混悬剂的固体制剂形式， 所述药理活 性成分 2-丁基- 4-氯- 1- [2， -（1H-四唑 -5-基）- 1, Γ -联苯基-甲基]咪唑 -5-羧酸， 1- [ (异丙氧基）羰氧基]曱基酯的药学上可接受的盐占药用组 合物总重量的 1%-80%, 所述的载体材料包括填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂、 表面活性剂、 矫味剂、 矫嗅剂、 着色剂中之一种或多种。
23. 如权利要求 22 所述的制备方法， 其中所述制备方法包括干法 制粒， 流化床湿法制粒， 或使用非水溶剂做粘合剂的其它湿法制粒方 法的颗粒制备步骤， 其中优选干法制粒， 流化床湿法制粒， 或使用乙 醇做粘合剂的其它常规湿法制粒方法的颗粒制备步骤， 更加优选流化 床湿法制粒的颗粒制备步骤。
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