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WO2009141110A1 - Verfahren zur selektiven synthese von 3-alpha-hydroxychlormadinonacetat - Google Patents

Verfahren zur selektiven synthese von 3-alpha-hydroxychlormadinonacetat Download PDF

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Publication number
WO2009141110A1
WO2009141110A1 PCT/EP2009/003550 EP2009003550W WO2009141110A1 WO 2009141110 A1 WO2009141110 A1 WO 2009141110A1 EP 2009003550 W EP2009003550 W EP 2009003550W WO 2009141110 A1 WO2009141110 A1 WO 2009141110A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
acetate
component
hydride
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2009/003550
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Otten
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of WO2009141110A1 publication Critical patent/WO2009141110A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Definitions

  • the invention relates to a process for the selective synthesis of 3 ⁇ -Hydroxychlormadinon- acetate (I) and new intermediates.
  • chlormadinone acetate can be used as an effective progestagen component for contraception or hormone replacement therapy. Moreover, it is known that the metabolism of chlormadinone acetate, etc. 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-3 ⁇ -hydroxy-4,6-pregnandien-20-one (3 ⁇ -hydroxychlorodinone acetate) and 17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-3/3-hydroxy-4,6-pregnandiene 20-on (3/3-hydroxychloroadinone acetate) is carried out (see S. Honma et al., Chem. Pharm. Bull. 1977 (25) 2019-2031).
  • An object of the invention was thus to provide a process for the preparation of 3 ⁇ - or 3/3-Hydroxychlormadinonacetat which has advantages over the methods of the prior art.
  • An object of the invention relates to a process for the preparation of 3 ⁇ -hydroxychlorodinone acetate (I)
  • BESTATIGUNGSKOPIE comprising the steps a) reducing chlormadinone acetate (II)
  • the molar ratio (mol / mol) of the hydride component to chlormadinone acetate (II) in step a) is preferably at least 1.38, more preferably at least 1.5, even more preferably at least 2.0, most preferably at least 2.5 and in particular at least 3 , 0th In a particularly preferred embodiment, the molar ratio is at least 3.5.
  • the concentration of chlormadinone acetate in step a) is in the range from 0.0010 to 1.0 mol / l, more preferably in the range from 0.0020 to 0.75 mol / l, even more preferably in the range from 0.0050 to 0.50 mol / l, most preferably in the range of 0.0080 to 0.25 and in particular in the range of 0.020 to 0.060 mol / l.
  • the concentration of chlormadinone acetate in step a) is 0.040 ⁇ 0.010 mol / l.
  • the concentration of the hydride component in step a) is in the range from 0.010 to 10 mol / l, more preferably in the range from 0.025 to 5.0 mol / l, even more preferably in the range from 0.050 to 1.0 mol / l, most preferably in the range of 0.075 to 0.50 mol / l, and more preferably in the range of 0.10 to 0.20 mol / l.
  • the concentration of the hydride component in step a) is 0.14 ⁇ 0.05 mol / l.
  • the hydride component used as reducing agent in step a) is achiral, i. it is optically inactive and accordingly has no stereogenic element, i. no stereogenic center, no stereogenic axis and no stereogenic plane.
  • hydride component is preferably understood to mean a chemical compound capable of transferring hydride anions (H " ) (hydride donor).
  • H " hydride anions
  • this is referred to as addition of the hydride anion to the carbonyl carbon atom, which leads to the reduction of the acetone to / - propanol.
  • the hydride component of the process according to the invention is preferably a metal hydride, which is preferably selected from at least one metal the group consisting of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, boron, aluminum, silicon, tin and zinc.
  • the above metal hydride more preferably contains at least one metal selected from the group consisting of lithium, sodium, potassium, boron and aluminum, more preferably at least one metal selected from the group consisting of lithium, sodium and boron and most preferably at least one metal selected from the group consisting of Group consisting of sodium and boron.
  • the metal is sodium.
  • the metal hydride is selected from the group consisting of LiH, NaH, MgH 2 , MeOMgH, MeOMg 2 H 3 , CaH 2 , BH 3 , (Me) 2 CHC (Me) 2 BH 2 , ( CF 3 COO) 2 BH, LiBH 4 , NaBH 4 , KBH 4 , Ca (BH 4 J 2 , (Me 4 N) BH 4 , (Et 4 N) BH 4 , (/ 7-Bu 4 N) BH 4 , LiH 3 BMe, LiH 3 B (H-Bu), LiH 3 BCH 2 CN, LiH 3 BC (Me) 2 CN, NaHB (OMe) 3 , NaHB (OZ-Pr) 3 , NaHB (Of-Bu) 3> KHB (OZ-Pr) 3 , NaHB (OAc) 3 , KHB (OAc) 3 , (Me 4 N) HB (
  • BH 3 more preferably selected from the group consisting of NaH, BH 3 , LiBH 4 , NaBH 4 , NaHB (OMe) 3 , NaHB (OAc) 3 , Z-Bu 2 AlH, LiAlH 4 , NaAlH 4 and NaBH 3 CN, most preferably selected from the group consisting of BH 3 , LiBH 4 , NaBH 4 , NaAlH 4 and NaBH 3 CN.
  • the metal hydride is NaBH 4 .
  • the BH 3 which itself represents a Lewis acid (electron pair acceptor)
  • Lewis bases Lewis bases
  • Lewis adducts may be mentioned, for example: borane-1, 2- / 5 / s (f-butylthio) ethane-Kornplex, borane-4-methylmorpholine complex, borane-NH 3 complex, borane-THF- Complex, borane-di (f-butyl) -phosphine complex, borane-dimethylsulfide complex, borane-dimethylamine complex, borane-diphenylphosphine complex, borane-isoamylsulfide complex, borane-morpholine complex, borane- ⁇ /, / V-diethylaniline complex, borane- ⁇ /, ⁇ / -diisopropylethylamine complex, borane-pyridine complex, borane-f-butylamine complex, borane-triethylamine complex, borane-trimethylamine complex, borane-triphen
  • additives of the reduction reaction in step a) can be added, which can increase, for example, the reaction rate.
  • step a) those solvents can be used which are inert towards the hydride component or react with it relatively slowly, i. in step a), no or only a limited reduction.
  • solvents are known to the person skilled in the art.
  • water for example, water, alcohols (eg methanol, ethanol, n-propanol, / -propanol, / 7-butanol, f-butanol), ethers (eg diethyl ether, tetrahydrofuran), chlorinated hydrocarbons (eg chloroform, dichloromethane) and aromatic hydrocarbons (For example, XyIoI, toluene, benzene) or mixtures of the abovementioned solvents mentioned.
  • alcohols eg methanol, ethanol, n-propanol, / -propanol, / 7-butanol, f-butanol
  • ethers eg diethyl ether, tetrahydrofuran
  • chlorinated hydrocarbons eg chloroform, dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons for example, XyIoI, toluene, benzene or mixtures of
  • reaction components may preferably be in any order.
  • the chlormadinone acetate is placed in a reaction vessel and dissolved in one of the abovementioned solvents. Subsequently, this solution can be adjusted to the desired temperature. Thereafter, the hydride component is preferably added to the reaction solution. This addition is preferably carried out slowly and in portions.
  • the temperature is preferably varied depending on the reactivity of the hydride component used. In general, the more reactive the hydride component is, the lower the reaction temperature should be selected to, among other things, allow controlled reaction, reduce the formation of by-products, and avoid laboratory accidents due to the exothermicity of reduction reactions. Thus, the reaction temperature depending on the selected hydride component, for example, in the range of -48 0 C and +100 0 C.
  • Highly reactive hydride components such as LiAlH 4 , / -Bu 2 AlH and NaAlH 4 are preferably reacted in the range of -48 0 C to + 20 ° C, more preferably in the range of -48 0 C to 0 0 C.
  • Reactive hydride components such as LiBH 4, NaBH 4, NaHB (OMe) 3, NaHB (OAc) 3 and NaBH 3 CN, are preferably in the range from -20 0 C to +30 0 C 1 more preferably in the range of -10 0 C to +15 0 C, more preferably in the range of -5.0 0 C to +5.0 0 C reacted.
  • Weaker reactive hydride components are preferably in the range of -5.0 0 C to 100 0 C, more preferably in the range of +5.0 0 C to 50 0 C and more preferably in the range of + 10 0 C to 35 C C reacted.
  • a reaction mixture can be cooled for example by a mixture of acetone and liquid nitrogen as external cooling up to -48 0 C.
  • the cooling to 0 0 C can be done for example by means of external ice cooling.
  • the reaction rate varies greatly and thus the duration of the reaction can be different.
  • reaction time is preferably understood as meaning the time interval from the time of bringing the reactants (to) together until the time from which no further conversion of starting materials to products takes place (t x ).
  • t x is preferably the time consumed completely at the at least one of the educts and thus no further sales can be made.
  • Methods for determining the reaction rate and the reaction time are known to the person skilled in the art. For example, the progress of a reaction can be monitored by means of HPLC, LC-MS, GC-MS and / or thin-layer chromatography.
  • the reaction time is usually in the range of preferably one second to 5.0 hours, more preferably in the range of one minute to 2.5 hours, more preferably in the range of 2.5 to 60 minutes, most preferably in the range of 5.0 to 30 minutes and especially in the range of 10 to 20 minutes.
  • the reaction time is typically in the range of preferably one minute to 10 hours, more preferably in the range of 10 minutes to 7.5 hours, more preferably in the range of 20 minutes to 5.0 hours, most preferably in the range of 30 minutes to 3.0 hours and especially in the range of 1, 0 to 2.0 hours .
  • weakly reactive hydride components such as the abovementioned BH 3 and its Lewis adducts, generally resulted in a longer reaction time, preferably in the range of 30 minutes to 7.0 days, more preferably in the range of one hour to 3.0 days, more preferably in the range of 2.0 to 24 hours, most preferably in the range of 3.0 to 16 hours and especially in the range of 4.0 to 12 hours.
  • the excess hydride component is preferably by the addition of water, organic or inorganic acids (eg ammonium chloride, hydrochloric acid, acetic acid) or organic or inorganic oxidizing agents (eg acetone, sodium hypochlorite ), destroyed.
  • organic or inorganic acids eg ammonium chloride, hydrochloric acid, acetic acid
  • organic or inorganic oxidizing agents eg acetone, sodium hypochlorite
  • the destruction of the excess hydride component eg NaBH 4
  • the preparation (work-up) of the reaction mixture is carried out by methods which are known in the art.
  • the reaction mixture is preferably added after the destruction of the excess hydride component with water and the resulting mixture is then preferably extracted with a solvent which is immiscible with water.
  • a solvent which is immiscible with water.
  • organic solvents such as ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, hexane and pentane can be used for the extraction.
  • the separated organic phase is preferably treated with a desiccant (eg, sodium sulfate, magnesium sulfate) to bind or separate water present in the organic phase.
  • a desiccant eg, sodium sulfate, magnesium sulfate
  • the dried organic phase may preferably be filtered to separate the desiccant.
  • the filtered organic phase may then be preferably concentrated.
  • Methods for concentrating solvents are known to the person skilled in the art.
  • the concentration of the organic phase can preferably be carried out by evaporation in a rotary evaporator under reduced pressure and / or optionally at elevated temperature.
  • the residue obtained after concentration of the organic phase can then preferably be further purified. Methods for purification are known in the art. The purification can be carried out, for example, by flash chromatography, preferably on silica gel, by preparative HPLC or recrystallization.
  • the diastereomeric excess (d.e.) of the 3/3-hydroxychloroadinone acetate is preferably at least 75% d.e., more preferably at least 80% d.e., even more preferably at least 85% d.e., most preferably at least 90% d.e. and in particular at least 94% d.e.
  • the yield of 3/3-hydroxychloroadinone acetate in step a) is preferably at least 60%, more preferably at least 70%, even more preferably at least 80%, most preferably at least 90% and in particular at least 98%, based on the molar amount of starting material used (chlormadinone acetate) ,
  • the absolute concentration of the chlormadinone acetate or the hydride component and the relative stoichiometric ratio of the hydride component to chlormadinone acetate can favorably influence the yield of 3/3-hydroxychloroadinone acetate.
  • the high stereoselectivity and regioselectivity of the reaction thus has the advantage that no complicated purification steps must be carried out in order to obtain the 3/3-hydroxy-chloroforminone acetate in sufficient purity.
  • the high purity allows the 3/3-Hydroxychlormadinonacetat can be used in subsequent synthetic steps without prior purification.
  • the process of the invention is a time and cost saving manufacturing process.
  • step b) of the method according to the invention position 3 is inverted.
  • step b) comprises the following steps: b1) reacting 3,3-hydroxychloroadinone acetate (III) with at least one carboxylic acid in the presence of b1 ') at least one phosphine component and at least one azo component, or b1 " ) at least one phosphorane component to give an ester of the general formula (IV)
  • R is an unsubstituted or mono- or polysubstituted C 1 -C 12 hydrocarbon; and b2) columns of the ester (IV) to give 3 ⁇ -hydroxychloroadinone acetate (I).
  • inverting preferably means configuration reversal at a stereogenic center.
  • this preferably means reversing the configuration of the hydroxyl group in position 3 of the 3,3-hydroxychloroadinone acetate from the ⁇ - to the ⁇ -configuration.
  • reaction in step b) in the broadest sense is a Mitsunobu reaction or one of its variants.
  • the above-mentioned carboxylic acid is preferably defined by the general formula R-COOH, wherein the radical R of the carboxylic acid and the ester (IV) is a -C 1 -C 12 hydrocarbon.
  • R-COOH the radical which contains carbon atoms and hydrogen atoms and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms.
  • hydrocarbon 1 is known to the person skilled in the art and is defined, for example, in GP Moss, Glossary of class names of organic compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375.
  • the hydrocarbon is aliphatic or aromatic or contains both an aliphatic and an aromatic component.
  • the hydrocarbon is saturated or monounsaturated or polyunsaturated. If it is an aliphatic hydrocarbon, it may be acyclic and / or cyclic (alicyclic). If it is an acyclic hydrocarbon, it may be linear or branched.
  • the aliphatic hydrocarbons, i. the linear or branched acyclic hydrocarbons and the cyclic (alicyclic) hydrocarbons may each be saturated or mono- or polyunsaturated.
  • an aliphatic hydrocarbon is preferably to be understood as meaning an acyclic or cyclic (alicyclic), saturated or mono- or polyunsaturated hydrocarbon radical which is not aromatic.
  • an acyclic aliphatic hydrocarbon may preferably be unbranched (linear) or branched. If the aliphatic hydrocarbon is unsaturated, it may preferably have at least one double bond and / or at least one triple bond, preferably 1, 2 or 3 double bonds and / or triple bonds.
  • Suitable saturated or unsaturated aliphatic C 12 -C r hydrocarbon radicals are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / -propyl, n-butyl, / -butyl, sec-butyl, f-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, ⁇ -dodecyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
  • aliphatic and alicyclic are known to the person skilled in the art and are defined, for example, in G.P. Moss, Glossary of class names of organic compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375.
  • alkyl e.g., methyl, ethyl, propyl, butyl
  • alkynyl eg, ethynyl
  • Saturated cyclic aliphatic hydrocarbons are also commonly referred to as "cycloalkyl” (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl).
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkynyl
  • cycloalkyl cycloalkenyl
  • the aliphatic hydrocarbon may preferably be composed of both an alicyclic and an acyclic constituent, which in turn may be linear or branched.
  • the radicals cyclopentylmethyl, cyclohexylethyl, methylcyclopentyl and ethylcyclohexyl are mentioned by way of example.
  • Aromatic hydrocarbons are known to the person skilled in the art.
  • the aromatic hydrocarbon may be uncondensed (not annealed) or condensed (annealed).
  • aromatic and “fused” are known to those skilled in the art and are defined, for example, in P. Muller, Glossary of terms used in organic physical chemistry, Pure & Applied Chemistry 1994 (66) 1077-1184.
  • a suitable aromatic hydrocarbon which Uncondensed (not annealed) is, for example, phenyl.
  • Naphthyl is an example of a fused (fused) aromatic hydrocarbon.
  • an aliphatic and aromatic hydrocarbon is preferably a radical containing both an aliphatic component and an aromatic component, the terms aliphatic and aromatic hydrocarbon being defined as described above.
  • Suitable radicals which contain both an aliphatic and an aromatic hydrocarbon are, for example, benzyl, methylphenyl, dimethylphenyl, mesityl, phenethyl, ethylphenyl, phenylpropyl, propylphenyl, naphthylmethyl, methylnaphthyl, naphthylethyl and ethylnaphthyl.
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of -Ci-C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 12 -cycloalkyl, -C 1 -C 6 -alkyl-C 3 -C 12 -cycloalkyl, -aryl and -CrC ⁇ -alkyl-aryl; wherein the abovementioned radicals unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different radicals selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO, -NO 2 , -Ci-C 6 alkyl, -C 1 -C 6 - perhaloalkyl , -OH, -OC 1 r C 6 alkyl, -SH, -S-CrC 6 alkyl, -NH 2, -N (C 1 halogen, -
  • halogen is preferably understood to mean a radical selected from the group consisting of -F, -Cl 1 -Br and -I.
  • the term "-CrC ⁇ -perhaloalkyl” is preferably understood to mean that all hydrogen atoms of a are replaced (substituted) by the same or different, preferably by the same, halogen atoms.
  • the radicals -CF 3 , -CCI 3 and -CF 2 CF 3 are mentioned by way of example.
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, ⁇ -propyl, / -propyl, / 7-butyl, / -butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, neo -Pentyl, n-hexyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, phenethyl and naphthyl, where the abovementioned radicals unsubstituted or selected one or more times with identical or different substituents from the group consisting of -F 1 -Cl, -Br, -I, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -SH,
  • R is 4-cyanophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (methylsulfonyl) phenyl, 4-acetylphenyl, 4-cyanonaphthyl, 4- Fluomaphthyl, 4-chloronaphthyl, 4-nitronaphthyl, 4- (trifluoromethyl) naphthyl, 4- (methylsulfonyl) naphthyl or 4-acetylnaphthyl.
  • the pK s of the aforementioned carboxylic acid is in the range of 0.25 to 6.9, more preferably in the range of 0.50 to 6.5, even more preferably in the range of 1.0 to 6.0, most preferably in Range from 1.5 to 5.5 and especially in the range 2.0 to 5.0.
  • the phosphine component is a compound of the general formula (V)
  • heteroaryl preferably represents a cyclic, aromatic hydrocarbon which preferably has 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 ring members and as ring members in addition to carbon atoms one or more identical or different Contains heteroatoms, which are preferably selected from the group consisting of N, O and S.
  • Suitable heteroaryls are, for example, pyridyl (pyridinyl), furyl (furanyl) and thienyl (thiophenyl).
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / propyl, n-butyl, / -butyl, sec-butyl , f-butyl, n -pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, vinyl, allyl 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, furyl and thienyl, where the abovementioned radicals are unsubstituted or mono- or polysubstitute
  • the phosphine component is selected from the group consisting of 4- (dimethylamino) phenyldiphenylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, diethylphenylphosphine, diphenyl-2-pyridylphosphine, isopropyldiphenylphosphine, tri-n-octylphosphine, tri-f-butylphosphine , Tri-n-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri-n-hexylphosphine, triphenylphosphine, [3,5- /?
  • diphenylphosphino-polystyrene resin and / or 4-diphenylphosphinomethyl-polystyrene resin may also preferably be used, each of which may preferably be crosslinked with dinvinylbenzene.
  • the azo component is a compound of the general formula (VI)
  • R 4 and R 5 each independently selected from the group consisting of Ci-C 12 alkyl, -N (C r C 6 alkyl), pyrrolidinyl, piperidinyl, ⁇ / -methylpiperazinyl, morpholinyl and aryl, wherein the above-mentioned radicals unsubstituted or or repeatedly with the same or different radicals selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO 2 , -C 1 -C 6 -alkyl, -d-Qs-perhaloalkyl, -O-C 1 -C 6 -alkyl, SC 1 -C 6 -AlkVl and -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 may be substituted; or
  • n 1, 2, 3 or 4.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / propyl, n-butyl, / -butyl, sec-butyl, f-butyl, ⁇ -pentyl, neo-pentyl, / 7-hexyl, ⁇ /, ⁇ / -dimethylamino, N, N-diethylamino, ⁇ /, ⁇ / -di-n-propylamino, ⁇ /, ⁇ / -di - / - propylamino , ⁇ /, ⁇ / -di-A7-butylamino, ⁇ /, / V-di - / - butylamino, ⁇ /, ⁇ / -di-sec-butylamino, ⁇ /, ⁇ / - -
  • n 1, 2 or 3, preferably 2.
  • the azo component is selected from the group consisting of 1, 1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine, ö / s (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate, di- (4-chlorobenzyl) azodicarboxylate , Di-f-butyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, Di- / -propyl azodicarboxylate, di- (2-methoxyethyl) azodicarboxylate, (EV ⁇ -tetramethyldiazene-1,2-dicarboxamide, (EJ-., ⁇ ,-, ⁇ , -T-tetraisopropyldiazene-i-dicarboxamide and (Z) - 4 L of 7-dimethyl-4 I 5,6,7-tetrahydro-1 I 2 I 4,7-tetrazocine-3,8-dione.
  • the phosphorane component is a compound of general formula (VII)
  • R 6 , R 7 and R 8 each independently, for stand.
  • R 6, R 7 and R 8 each independently, for -C-C 12 -alkyl, -C 3 -C 2 cycloalkyl, -CRC 6 alkyl-C 3 -C 2 cycloalkyl , Aryl or -d-Ce-alkyl-aryl.
  • radicals R 6 , R 7 and R 8 are selected from the group consisting of methyl, ethyl, / 7-propyl, / propyl, n-butyl, / - butyl, sec Butyl, f-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , Cycloheptyl, phenyl, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, naphthyl and naphthylmethyl.
  • the phosphorane component (cyano methylene) tributylphosphorane or (cyanomethylene) trimethylphosphorane.
  • the molar ratio (mol / mol) of the carboxylic acid to 3/3-hydroxychloroadinone acetate in step bT) is at least 1.00, more preferably at least 1.10 and in particular 1.14 ⁇ 0.10; the phosphine component to 3 ⁇ -hydroxychloroadinone acetate in step b1 ') at least 1, 00, more preferably at least 1, 04 and in particular 1, 08 ⁇ 0.10; and or
  • the azo component to 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in step b1 ') at least 1, 00, more preferably at least 1, 02 and in particular 1, 05 ⁇ 0.10.
  • the molar ratio (mol / mol) is preferably
  • step b1 the carboxylic acid to 3/3-hydroxychloroadinone acetate in step b1 ") 1, 00 ⁇ 0.10, more preferably 1, 10 ⁇ 0.10 and especially 1, 14 ⁇ 0.10, and / or
  • the concentration of the 3/3-Hydroxychlormadinonacetats, the carboxylic acid, the phosphine component, the azo component and the phosphorane component is in step b1), each independently, preferably in the range of 0.0010 mol / l to 10 mol / l, more preferably in the range of 0.0050 to 7.5 mol / l or 0.0075 to 5.0 mol / l, more preferably in the range of 0.010 to 2.5 mol / l or 0.025 to 1, 0 mol / l , most preferably in the range of 0.050 to 0.75 mol / l or 0.075 to 0.50 mol / l and in particular in the range of 0.10 to 0.17 mol / l or 0.13 to 0.16 mol / l.
  • aprotic-nonpolar and / or aprotic-polar solvents in steps b1 ') and b1 ").
  • Aprotic-nonpolar solvents are, for example, benzene, toluene, xylene, ⁇ Hexane, n-pentane, cyclohexane, carbon tetrachloride and mixtures of the abovementioned solvents.
  • aprotic-polar solvents may preferably be ethers (eg diethyl ether, tetrahydrofuran), ketones (eg acetone), esters (eg ethyl acetate), asymmetrically chlorinated hydrocarbons (eg 1,1,1-trichloroethane) and mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • Nonpolar aromatic solvents are particularly preferred.
  • aprotic-polar and “aprotic-non-polar” are known to those skilled in the art.
  • the diastereomer ratio can be improved if nonpolar, aromatic solvents (eg benzene, toluene, xylene or mesitylene) are used instead of comparatively polar, nonaromatic solvents (eg THF, CH 2 Cl 2 ).
  • nonpolar, aromatic solvents eg benzene, toluene, xylene or mesitylene
  • nonaromatic solvents eg THF, CH 2 Cl 2
  • benzene is used as the solvent.
  • the solvents mentioned above are dried before use with suitable methods and are thus anhydrous.
  • anhydrous solvent means a solvent which is preferably at most 0.010%, more preferably at most 0.0080%, even more preferably at most 0.0060%, most preferably at most 0.0040% and especially at most 0.0020 % Water based on the total weight of the solvent.
  • ethers such as, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether
  • chlorinated solvents are usually dried by distillation over calcium hydride (CaH 2 ) under an inert gas atmosphere.
  • the water content can be determined by Karl Fischer titration.
  • the steps b1 ") and b1") are preferably carried out under anhydrous reaction conditions and / or under a protective gas atmosphere.
  • reaction components in steps b1 ') and b1 ") may preferably be carried out in any desired order.
  • the 3/3-Hydroxychlormadinon- acetate and the phosphine component are presented in anhydrous benzene. Subsequently, the carboxylic acid and the azo component can be added successively.
  • the azo component is preferably added after prior dilution in a dry solvent, preferably in dry / anhydrous benzene, dropwise over a period of preferably at least one minute, more preferably at least 5.0 minutes, even more preferably at least 10 minutes, most preferably at least 15 Minutes and in particular at least 20 minutes.
  • the reaction time of steps b1 ") and b1"), each independently, is in the range of preferably 0.50 to 96 hours, more preferably in the range of 1.0 to 48 hours, still more preferably in the range of 2.0 to 36 hours most preferably in the range of 4.0 to 24 hours, and more preferably in the range of 12 to 20 hours. In a particularly preferred embodiment, the reaction time is 18 ⁇ 3.0 hours.
  • the preparation (work-up) of the reaction mixture is preferably carried out by methods which are known in the art.
  • the reaction mixture is concentrated after completion of the reaction by evaporation in a rotary evaporator. This is preferably carried out at reduced pressure and / or elevated temperature (eg 40 0 C).
  • the resulting residue is preferably taken up in a solvent such as diethyl ether, chloroform or dichloromethane, preferably dichloromethane.
  • the resulting solution is preferably first washed with aqueous alkaline solution, such as aqueous sodium carbonate, sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution and then with water and / or "Brine" (saturated, aqueous NaCl solution).
  • the organic phase is then dried over a desiccant, such as sodium sulfate or magnesium sulfate. Subsequently, the desiccant is preferably filtered off and the filtered solution is preferably concentrated in a rotary evaporator (eg in a rotary evaporator). The resulting residue can then be purified, preferably by flash chromatography on silica gel, by preparative HPLC or recrystallization.
  • a desiccant such as sodium sulfate or magnesium sulfate.
  • the desiccant is preferably filtered off and the filtered solution is preferably concentrated in a rotary evaporator (eg in a rotary evaporator).
  • the resulting residue can then be purified, preferably by flash chromatography on silica gel, by preparative HPLC or recrystallization.
  • the yield of ester (IV) is preferably at least 55%, more preferably at least 60%, even more preferably at least 65%, most preferably at least 70% and in particular especially at least 74% based on the amount of starting material used (3/8-hydroxy-chlormadinone acetate).
  • the diastereomeric excess (d.e.) of the ester (IV) is preferably at least 50% d.e., more preferably at least 60% d.e., even more preferably at least 70% d.e., most preferably at least 80% d.e. and in particular at least 90% d.e .. In a particularly preferred embodiment, the diastereomeric excess is 93 ⁇ 2% d.e.
  • the cleavage of the ester (IV) in step b2) is preferably carried out under acidic or alkaline reaction conditions.
  • Organic and inorganic acids which can be used for ester cleavage are, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the ester cleavage takes place under alkaline conditions.
  • bases such as, for example, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide and / or potassium hydroxide.
  • aqueous sodium hydroxide sodium hydroxide solution
  • Preferred solvents for ester cleavage are water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, / 7-propanol, / -propanol), ethers (e.g., THF), and mixtures of these solvents.
  • alcohols e.g., methanol, ethanol, / 7-propanol, / -propanol
  • ethers e.g., THF
  • the concentrations of ester (IV) and base in the reaction mixture each independently, preferably in the range of 0.0010 to 10 mol / l, more preferably in the range of 0.0050 to 1, 0 mol / l, more preferably in the range of 0.0075 to 0.50 mol / l, most preferably in the range of 0.010 to 0.10 mol / l and in particular in the range of 0.025 to 0.075 mol / l.
  • the concentration in the reaction mixture is 0.050 ⁇ 0.010 mol / l.
  • the molar ratio (mol / mol) of base to ester (IV) is preferably in the range of 1, 00 to 1, 50, more preferably in the range of 1, 00 to 1, 40, more preferably in the range of 1, 00 to 1, 30, most preferably in the range of 1.00 to 1.20, and more preferably in the range of 1.00 to 1.10.
  • the molar ratio is 1.030 ⁇ 0.010.
  • the reaction time of the ester cleavage is preferably in the range of 5.0 to 120 minutes, more preferably in the range of 10 to 100 minutes, still more preferably in the range of 20 to 75 minutes, most preferably in the range of 30 to 60 minutes and especially in the range of 40 up to 50 minutes. In a particularly preferred embodiment, the reaction time of the ester cleavage is 45 ⁇ 3.0 minutes.
  • the preparation (work-up) of the reaction mixture after completion of the reaction is preferably carried out by methods which are known in the art.
  • the alkaline reaction solution is adjusted to a pH of preferably 7.0 to 7.5 with an acid, preferably with aqueous hydrochloric acid (neutralization).
  • the neutralized solution is then preferably concentrated in a rotary evaporator.
  • the residue is then preferably mixed with water and the resulting mixture is vortexed. preferably with an organic solvent such as ethyl acetate, chloroform or dichloromethane.
  • the organic phase is then preferably dried over a desiccant such as sodium sulfate and magnesium sulfate.
  • the organic phase is then preferably filtered and the filtrate can be subjected to purification.
  • Methods for purification are known in the art. For example, the residue may be subjected to flash chromatography on silica gel, preparative HPLC or recrystallization step.
  • the yield of 3 ⁇ -hydroxychloroadinone acetate is preferably at least 50%, more preferably at least 55%, even more preferably at least 60%, most preferably at least 65%, and most preferably at least 69%, based on the amount of ester (IV) used.
  • the diastereomeric excess (d.e.) of 3 ⁇ -hydroxychloroadinone acetate after ester cleavage b2) is preferably at least 50% d.e., more preferably at least 60% d.e., even more preferably at least 70% d.e., most preferably at least 75% d.e. and in particular at least 85% d.e.
  • the diastereomeric excess is 90 ⁇ 5% d.e.
  • the 3/3-hydroxychloroadinone acetate present in very small amounts can preferably be separated by preparative HPLC on a suitable stationary phase (e.g., Gemini 5 ⁇ C18 110A).
  • a suitable stationary phase e.g., Gemini 5 ⁇ C18 110A.
  • the total yield of 3 ⁇ r-Hydroxychlormadinonacetat over the 3 reaction steps a) and b1) and b2) is preferably 51 ⁇ 5.0%.
  • Another object of the invention relates to compounds of general formula (IV)
  • R is an unsubstituted or mono- or polysubstituted CrC 12 hydrocarbon, with the proviso that R is not ethyl, preferably neither methyl nor ethyl.
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of methyl, -C 3 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 12 - cycloalkyl, -CRC 6 alkyl-C 3 -C 2 cycloalkyl, aryl, and -C-C ⁇ -alkyl-aryl; wherein the abovementioned radicals unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different radicals selected from the group consisting of halogen, -CN, -NO, -NO 2 , -Ci-C 6 alkyl, -d-Ce-perhaloalkyl, - OH, -OC r C 6 -alkyl, -SH, -SC r C 6 -alkyl, -NH 2 , -N ⁇ -CE-alkyl)
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of methyl, / i-propyl, / propyl, n-butyl, / -butyl, sec-butyl, f-butyl, n-pentyl, neo-pentyl , n-hexyl, vinyl, allyl, ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl, phenethyl and naphthyl, where the abovementioned radicals are unsubstituted or mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of - F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO 2 , -CH 3 , -CF 3 , -OH, -OCH 3 , -SH,
  • R is 4-cyanophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-nitrophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (methylsulfonyl) phenyl, 4-acetylphenyl, 4-cyanonaphthyl, 4- Fluoronaphthyl, 4-chloronaphthyl, 4-nitronaphthyl, 4- (trifluoromethyl) naphthyl, 4- (methylsulfonyl) naphthyl or 4-acetylnaphthyl.
  • the compounds of the general formula (IV) according to the invention are particularly suitable as intermediates in the synthesis of 3 ⁇ -hydroxychloroadinone acetate (I) from chlormadinone acetate.
  • the following examples serve to illustrate the invention, but are not to be construed as limiting.
  • Sess-hydroxychloroadinone acetate (1.50 mmol, 61 mg) and triphenylphosphine (1.62 mmol, 426 mg) were added under nitrogen to 11 mL abs. Submitted solvent and stirred for 10 minutes. Subsequently, the 4-nitrobenzoic acid (1.72 mmol, 288 mg) was added and stirred for a further 15 minutes.
  • the diethyl azodicarboxylate (1. 57 mmol, 0.74 ml in 2.2 ml abs. Of solvent) was diluted with 11 ml of solvent and slowly added at temperature T 1 . The batch was stirred for 18 hours at temperature T 2 .

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 3a-Hydroxychlormadinonacetat.

Description

Verfahren zur selektiven Synthese von Sσ-Hydroxychlormadinonacetat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Synthese von 3α-Hydroxychlormadinon- acetat (I) und neue Zwischenprodukte.
Es ist bekannt, dass Chlormadinonacetat als wirksame Gestagen-Komponente zur Kontrazeption oder Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzt werden kann. Darüberhinaus ist bekannt, dass die Metabolisierung des Chlormadinonacetats u.a. über die Metabolite 17σ-Acteoxy-6- chlor-3σ-hydroxy-4,6-pregnandien-20-on (3σ-Hydroxychlormadinonacetat) und 17α-Acteoxy- 6-chlor-3/3-hydroxy-4,6-pregnandien-20-on (3/3-Hydroxychlormadinonacetat) erfolgt (vgl. S. Honma et al., Chem. Pharm. Bull. 1977 (25) 2019-2031 ).
Die vorstehend genannten 3a- und 3j8-Hydroxy-Metabolite des Chlormadinonacetats besitzen anti-androgene und gestagene Wirksamkeit und können ebenfalls zur Kontrazeption und Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzt werden (vgl. WO 2007/085420, WO 2007/098828).
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren, welche auf die Synthese der 3- Hydroxy-Metabolite des Chlormadinonacetats abzielen, sind beispielsweise hinsichtlich ihrer Ausbeute und Regioselektivität bzw. Stereoselektivität nicht zufriedenstellend.
Eine Aufgabe der Erfindung bestand somit darin, ein Verfahren zur Herstellung von 3a- bzw. 3/3-Hydroxychlormadinonacetat zur Verfügung zu stellen, welches Vorteile gegenüber den Verfahren des Standes der Technik aufweist.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
Es wurde überraschend gefunden, dass durch Reduktion von Chlormadinonacetat zu 3/3- Hydroxychlormadinonacetat mit einer achiralen Hydrid-Komponente und anschließender Invertierung der Konfiguration in Position 3 das gewünschte 3α-Hydroxychlormadinonacetat in hoher Ausbeute und in hoher Reinheit hergestellt werden kann.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3α-Hydroxychlorma- dinonacetat (I)
BESTATIGUNGSKOPIE
Figure imgf000003_0001
umfassend die Schritte a) Reduzieren von Chlormadinonacetat (II)
Figure imgf000003_0002
mit einer Hydrid-Komponente zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III)
Figure imgf000003_0003
und b) Invertieren der Konfiguration in Position 3 von 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III) zu 3σ-Hydroxychlormadinonacetat (I).
Vorzugsweise beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) der Hydrid-Komponente zu Chlormadinonacetat (II) in Schritt a) mindestens 1 ,38, bevorzugter mindestens 1 ,5, noch bevorzugter mindestens 2,0, am bevorzugtesten mindestens 2,5 und insbesondere mindestens 3,0. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt das Stoffmengenverhältnis mindestens 3,5. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Konzentration an Chlormadinonacetat in Schritt a) im Bereich von 0,0010 bis 1 ,0 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0020 bis 0,75 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 0,50 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,0080 bis 0,25 und insbesondere im Bereich von 0,020 bis 0,060 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration an Chlormadinonacetat in Schritt a) 0,040±0,010 mol/l.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Konzentration der Hydrid-Komponente in Schritt a) im Bereich von 0,010 bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,025 bis 5,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,050 bis 1 ,0 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,075 bis 0,50 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,10 bis 0,20 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration der Hydrid-Komponente in Schritt a) 0,14±0,05 mol/l.
Vorzugsweise ist die Hydrid-Komponente, welche in Schritt a) als Reduktionsmittel eingesetzt wird, achiral, d.h. sie ist optisch inaktiv und besitzt dementsprechend kein stereogenes Element, d.h. kein stereogenes Zentrum, keine stereogene Achse und keine stereogene Ebene.
Die Begriffe "optische Aktivität", "stereogenes Element", "stereogenes Zentrum", "stereogene Achse" und "stereogene Ebene" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Basic terminology of stereochemistry, Pure & Applied Chemistry 1996 (68) 2193- 2222 definiert. Häufig wird im Stand der Technik anstelle des Begriffs "stereogen" auch der Begriff "asymmetrisch" verwendet.
Im Sinne der Beschreibung wird unter dem Begriff "Hydrid-Komponente" vorzugsweise eine chemische Verbindung verstanden, welche befähigt ist, Hydrid-Anionen (H") zu übertragen (Hydrid-Donor). Beispielsweise sei hier die Reduktion von Aceton (CH3J2CO zu /-Propanol (CH3)2CHOH in Gegenwart einer Hydrid-Komponente genannt, bei welcher ein Hydrid-Anion von der Hydrid-Komponente (Hydrid-Donor) auf das Carbonyl-Kohlenstoffatom des Acetons (Hydrid-Akzeptor) übertragen wird. Formell spricht man hierbei von einer Addition des Hydrid-Anions an das Carbonyl-Kohlenstoffatom, welches zur Reduktion des Acetons zu /- Propanol führt.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Hydrid-Komponente des erfindungsgemäßen Verfahrens um ein Metallhydrid, welches vorzugsweise wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Bor, Aluminium, Silicium, Zinn und Zink enthält.
Das vorstehend genannte Metallhydrid enthält bevorzugter wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Bor und Aluminium, noch bevorzugter wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium und Bor und am bevorzugtesten wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natrium und Bor. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Metall Natrium.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Metallhydrid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiH, NaH, MgH2, MeOMgH, MeOMg2H3, CaH2, BH3, (Me)2CHC(Me)2BH2, (CF3COO)2BH, LiBH4, NaBH4, KBH4, Ca(BH4J2, (Me4N)BH4, (Et4N)BH4, (/7-Bu4N)BH4, LiH3BMe, LiH3B(H-Bu), LiH3BCH2CN, LiH3BC(Me)2CN, NaHB(OMe)3, NaHB(O-Z-Pr)3, NaHB(O-f-Bu)3> KHB(O-Z-Pr)3, NaHB(OAc)3, KHB(OAc)3, (Me4N)HB(OAc)3, (n-Bu4N)HB(OAc)3, LiHBEt3, KHBEt3, LiHB(sec-Bu)3, KHB(sec-Bu)3, KHBPh3, AIH3, Z-Bu2AIH, LiAIH4, NaAIH4, LiHAI(OCH3)3, LiHAI(O-J-Bu)3, LiHAI(OCEt3)3, Et3SiH, PhMe2SiH, PH3SiH, Et2SiH2, Ph2SiH2, PhSiH3, (MeO)3SiH, (EtO)3SiH, /7-Bu2SnH2, n- Bu2SnFH, /7-Bu2SnCIH, Ph2SnH2, H-Bu3SnH, Ph3SnH, Zn(BH4)2, LiBH3N(Z-Pr)2, NaBH3NMe2, LiBH3CN, NaBH3CN und (Et4N)BH3CN.
Ferner können vorzugsweise auch die folgenden Metallhydride eingesetzt werden:
Figure imgf000005_0001
Desweiteren ist das Metallhydrid
- bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus LiH, NaH, BH3, LiBH4, NaBH4, KBH4, (Me4N)BH4, (Et4N)BH4, (H-Bu4N)BH4, NaHB(OMe)3, NaHB(O-Z-Pr)3, NaHB(O-NBu)3, KHB(O-Z-Pr)3, NaHB(OAc)3, KHB(OAc)3, (Me4N)HB(OAc)3, (H-Bu4N)HB(OAc)3, AIH3, Z- Bu2AIH, LiAIH4, NaAIH4, LiBH3CN, NaBH3CN und (Et4N)BH3CN,
- noch bevorzugter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaH, BH3, LiBH4, NaBH4, NaHB(OMe)3, NaHB(OAc)3, Z-Bu2AIH, LiAIH4, NaAIH4 und NaBH3CN, - am bevorzugtesten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BH3, LiBH4, NaBH4, NaAIH4 und NaBH3CN.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass das Metallhydrid NaBH4 ist.
Im Falle, dass als Hydrid-Komponente BH3 (Boran) eingesetzt wird, kann das BH3, welches selbst eine Lewis-Säure (Elektronenpaar-Akzeptor) darstellt, vorzugsweise mit Lewis-Basen (Elektronenpaar-Donoren) komplexiert vorliegen. Solche Komplexe werden im Allgemeinen auch als Lewis-Addukte bezeichnet. In diesem Zusammenhang seien beispielsweise die folgenden Lewis-Addukte genannt: Boran-1 ,2-/5/s(f-Butylthio)ethan-Kornplex, Boran-4- Methylmorpholin-Komplex, Boran-NH3-Komplex, Boran-THF-Komplex, Boran-Di(f-butyl)- phosphin-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Dimethylamin-Komplex, Boran- Diphenylphosphin-Komplex, Boran-Isoamylsulfid-Komplex, Boran-Morpholin-Komplex, Boran-Λ/,/V-Diethylanilin-Komplex, Boran-Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin-Komplex, Boran-Pyridin- Komplex, Boran-f-Butylamin-Komplex, Boran-Triethylamin-Komplex, Boran-Trimethylamin- Komplex, Boran-Triphenylphosphin-Komplex, Boran-2-Picolin-Komplex und Boran-f- Butyldimethylphosphin-Komplex.
Vorzugsweise können desweiteren auch Additive der Reduktionsreaktion in Schritt a) zugesetzt werden, welche beispielsweise die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen können. Entsprechende Additive sind beispielsweise Ti(O-Z-Pr)4, TiCI4, Et3B, SnCI4, AI2O3, Et2BOMe, n- Bu3B, CaCI2, Cp2TiCI2 (Cp = Cyclopentadien), MnCI2, NiCI2, Me3SiCI1 PdCI2, ZnCI2, ZnBr2, SmCI3, CeCI3, TiCI4, CeCI3, MgBr2, ZnCI2, ZnBr2, MgBr2, LiI und AICI3.
Vorzugsweise können in Schritt a) solche Lösungsmittel eingesetzt werden, welche gegenüber der Hydrid-Komponente inert sind oder mit dieser relativ langsam reagieren, d.h. in Schritt a) selbst keiner oder nur einer eingeschränkten Reduktion unterliegen. Dement- sprechende Lösungsmittel sind dem Fachmann bekannt. In diesem Zusammenhang seien beispielsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, /-Propanol, /7-Butanol, f-Butanol), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), Chlorkohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan) und aromatischen Kohlenwasserstoffe (z.B. XyIoI, Toluol, Benzol) oder Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln genannt.
Die Zugabe der Reaktionskomponenten kann vorzugsweise in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in einem Reaktionsgefäß das Chlormadinonacetat vorgelegt und in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel gelöst. Anschließend kann diese Lösung auf die gewünschte Temperatur eingestellt werden. Danach wird vorzugsweise die Hydrid-Komponente zur Reaktionslösung gegeben. Diese Zugabe erfolgt vorzugsweise langsam und portionsweise.
Die Temperatur wird vorzugsweise in Abhängigkeit der Reaktivität der eingesetzten Hydrid- Komponente variiert. Im Allgemeinen gilt: je reaktiver die Hydrid-Komponente ist, desto niedriger sollte die Reaktionstemperatur gewählt werden, um u.a. eine kontrollierte Reaktionsführung zu ermöglichen, die Bildung von Nebenprodukten zu vermindern und um Laborunfälle aufgrund der Exothermie von Reduktionsreaktionen zu vermeiden. So kann die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit der gewählten Hydrid-Komponente beispielsweise im Bereich von -48 0C und +100 0C liegen.
Hochreaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiAIH4, /-Bu2AIH und NaAIH4 werden vorzugsweise im Bereich von -48 0C bis +20 °C, bevorzugter im Bereich von -48 0C bis 0 0C zur Reaktion gebracht. Reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiBH4, NaBH4, NaHB(OMe)3, NaHB(OAc)3 und NaBH3CN, werden vorzugsweise im Bereich von -20 0C bis +30 0C1 bevorzugter im Bereich von -10 0C bis +15 0C, noch bevorzugter im Bereich von -5,0 0C bis +5,0 0C zur Reaktion gebracht. Schwächer reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise das vorstehend genannte BH3 und dessen Lewis-Addukte, werden vorzugsweise im Bereich von -5,0 0C bis 100 0C, bevorzugter im Bereich von +5,0 0C bis 50 0C und noch bevorzugter im Bereich von + 10 0C bis 35 CC zur Reaktion gebracht.
Methoden zur Erhöhung und Erniedrigung der Reaktionstemperatur sind dem Fachmann bekannt. So kann eine Reaktionsmischung beispielsweise durch eine Mischung aus Aceton und flüssigem Stickstoff als externe Kühlung auf bis zu -48 0C abgekühlt werden. Die Abkühlung auf bis zu 0 0C kann beispielsweise mittels externer Eiskühlung erfolgen.
Dem Fachmann ist bekannt, dass in Abhängigkeit der Reaktivität der Reaktionspartner, der Konzentration der Reaktionspartner, des Lösungsmittels, der Temperatur, etc. die Reaktionsgeschwindigkeit stark variieren und somit die Dauer der Reaktion unterschiedlich sein kann. Im Allgemeinen gilt, dass je höher die Reaktivität der Reaktionspartner bzw. je höher die Temperatur der Reaktionsmischung ist, desto höher ist die Reaktionsgeschwindigkeit und umso kürzer ist die Reaktionsdauer.
Im Sinne der Beschreibung versteht man unter der Reaktionsdauer vorzugsweise das Zeitintervall vom Zeitpunkt des Zusammenbringens der Reaktionspartner (to) bis zu dem Zeitpunkt, ab dem kein weiterer Umsatz von Edukten zu Produkten stattfindet (tx). Im Idealfall ist tx vorzugsweise der Zeitpunkt, an dem wenigstens eines der Edukte vollständig konsumiert ist und somit kein weiterer Umsatz erfolgen kann. Vorzugsweise wird die Reaktionsdauer wie folgt berechnet: Reaktionsdauer = tx — 10. Methoden zur Bestimmung der Reaktionsgeschwindigkeit und der Reaktionsdauer sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann der Fortgang einer Reaktion mittels HPLC, LC-MS, GC-MS und/oder Dünnschichtchromatographie verfolgt werden.
Beim Einsatz hochreaktiver Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiAIH4, /-Bu2AIH und NaAIH4, liegt die Reaktionsdauer im Regelfall im Bereich von vorzugsweise einer Sekunde bis 5,0 Stunden, bevorzugter im Bereich von einer Minute bis 2,5 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 2,5 bis 60 Minuten, am bevorzugtesten im Bereich von 5,0 bis 30 Minuten und insbesondere im Bereich von 10 bis 20 Minuten. Im Falle, dass reaktive Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise LiBH4, NaBH4, NaHB(OMe)3, NaHB(OAc)3 und NaBH3CN1 eingesetzt werden, liegt die Reaktionsdauer typischerweise im Bereich von vorzugsweise einer Minute bis 10 Stunden, bevorzugter im Bereich von 10 Minuten bis 7,5 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 20 Minuten bis 5,0 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 30 Minuten bis 3,0 Stunden und insbesondere im Bereich von 1 ,0 bis 2,0 Stunden. Der Einsatz schwächer reaktiver Hydrid-Komponenten, wie beispielsweise des vorstehend genannten BH3 und dessen Lewis-Addukten, resultierten im Regelfall in einer längeren Reaktionsdauer, wobei diese vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 7,0 Tage, bevorzugter im Bereich von einer Stunde bis 3,0 Tage, noch bevorzugter im Bereich von 2,0 bis 24 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 3,0 bis 16 Stunden und insbesondere im Bereich von 4,0 bis 12 Stunden liegt.
Nach dem Abschluss der Reaktion, d.h. vorzugsweise nach dem Erreichen von tx, wird die überschüssige Hydrid-Komponente vorzugsweise durch die Zugabe von Wasser, organischen oder anorganischen Säuren (z.B. Ammoniumchlorid, Salzsäure, Essigsäure) oder organischen oder anorganischen Oxidationsmitteln (z.B. Aceton, Natriumhypochlorit), zerstört. Vorzugsweise erfolgt die Zerstörung der überschüssigen Hydrid-Komponente (z.B. NaBH4) durch die Zugabe von Aceton zum Reaktionsgemisch.
Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches erfolgt nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise nach der Zerstörung der überschüssigen Hydrid-Komponente mit Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch wird anschließend vorzugsweise mit einem Lösungsmittel extrahiert, welches mit Wasser nicht mischbar ist. Zur Extraktion können beispielsweise organische Lösungsmittel wie Ethylace- tat, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Hexan und Pentan eingesetzt werden. Nach erfolgter Extraktion wird die abgetrennte organische Phase vorzugsweise mit einem Trockenmittel (z.B. Natriumsulfat, Magnesiumsulfat) versetzt, um in der organischen Phase vorhandenes Wasser zu binden bzw. abzutrennen.
Anschließend kann die getrocknete organische Phase vorzugsweise filtriert werden, um das Trockenmittel abzutrennen. Die filtrierte organische Phase kann danach vorzugsweise eingeengt werden. Methoden zum Einengen von Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. Das Einengen der organischen Phase kann vorzugsweise durch Verdampfen in einem Rotations-Verdampfer bei ggf. vermindertem Druck und/oder ggf. bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Der nach dem Einengen der organischen Phase erhaltene Rückstand kann anschließend vorzugsweise weiter aufgereinigt werden. Methoden zur Aufreinigung sind dem Fachmann bekannt. Die Aufreinigung kann beispielsweise durch Flash-Chromatographie vorzugsweise an Kieselgel, durch präparative HPLC oder Rekristallisation erfolgen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Reduktion des Chlormadinonacetats in Schritt a) gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu einem hohen Diastereomerenüber- schuss des gewünschten 3jß-Hydroxychlormadinonacetats (III) führt.
So beträgt der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) des 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetats vorzugsweise mindestens 75% d.e., bevorzugter mindestens 80% d.e., noch bevorzugter mindestens 85% d.e., am bevorzugtesten mindestens 90% d.e. und insbesondere mindestens 94% d.e.
Methoden zur Bestimmung des Diastereomerenüberschusses sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise eignen sich hierfür u.a. 1H NMR und HPLC.
Insbesondere überraschend ist, dass der hohe Diastereomerenüberschuss des 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetats durch die Anwendung eines achiralen, optisch-inaktiven Reduktionsmittels, wie beispielsweise NaBH4, erreicht wird.
Dies ist insbesondere deshalb überrachsend, da im Allgemeinen eine solch hohe Stereoselektivität im Rahmen einer asymmetrischen Synthese nur durch den Einsatz chiraler Reduktionsmittel, wie beispielsweise ß-lsopinocampheyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonan, oder chiraler Katalysatoren, wie beispielsweise dem Corey-Bakshi-Shibata-Katalysator, verwirklicht werden kann. Diese vorstehend genannten chiralen Reduktionsmittel oder chiralen Katalysatoren induzieren eine definierte räumliche Ausrichtung der Reaktionspartner zueinander und resultieren folglich darin, dass ein Stereoisomer bevorzugt gebildet wird (asymmetrische Synthese). Nachteilig hierbei ist, dass chirale Reduktionsmittel und chirale Katalysatoren im Vergleich zu achiralen Reduktionsmitteln sehr teuer sind. Somit führt das erfindungsgemäße Verfahren zu einer Kostenersparnis in Folge der Anwendung achiraler Hydrid-Komponenten, wie beispielswiese NaBH4.
Ferner sind Umsetzungen von Chlormadinonacetat mit NaBH4 aus dem Stand der Technik bekannt, welche zu einer relativ geringen Ausbeute (ca. 50%) an 3/3-Hydroxychlormadinon- acetat führen und als Nebenprodukt ein zweifach-reduziertes Diol in 12%iger Ausbeute liefern (vgl. J. Fiet et al., Steroids 2002 (67) 1045-1055).
Es ist also durchaus überraschend, dass 3/3-Hydroxychlormadinonacetat bei geeigneter Reaktionsführung mit einer hohen Ausbeute erhalten werden kann. So beträgt die Ausbeute an 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt a) vorzugsweise mindestens 60%, bevorzugter mindestens 70%, noch bevorzugter mindestens 80%, am bevorzugtesten mindestens 90% und insbesondere mindestens 98% bezogen auf die Stoffmenge des eingesetzten Edukts (Chlormadinonacetat).
Es wurde gefunden, dass bei der Reaktionsführung in Schritt a) insbesondere die Reaktionstemperatur, die absolute Konzentration des Chlormadinonacetats bzw. der Hydrid-Komponente und das relative stöchiometrische Verhältnis der Hydrid-Komponente zum Chlormadinonacetat die Ausbeute an 3/3-Hydroxychlormadinonacetat günstig beeinflussen können.
Diese hohe Ausbeute ist also unter Berücksichtigung des Standes der Technik umso überraschender, als dass das erfindungsgemäße Verfahren zu einer regioselektiven Reduktion der Carbonyl-Funktion in Position 3 führt, wohingegen die Carbonyl-Funktion der Acetyl- Gruppe in Position 17 nicht bzw. in nicht-signifikantem Maße reduziert wird. Somit entstehen in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens nur vernachlässigbare Mengen an Nebenprodukten.
Die hohe Stereoselektivität und Regioselektivität der Reaktion hat also den Vorteil, dass keine aufwendigen Aufreinigungsschritte durchgeführt werden müssen, um das 3/3-Hydroxy- chlormadinonacetat in ausreichender Reinheit zu gewinnen. Die hohe Reinheit lässt es zu, dass das 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in den weiteren Syntheseschritten ohne vorherige Aufreinigung weiterverwendet werden kann. Somit handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren um ein zeit- und kostensparendes Herstellungsverfahren.
In Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Position 3 invertiert. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Schritt b) die folgenden Schritte: b1 ) Umsetzen von 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III) mit wenigstens einer Carbonsäure in Gegenwart von b1') wenigstens einer Phosphin-Komponente und wenigstens einer Azo-Komponente, oder b1") wenigstens einer Phosphoran-Komponente zu einem Ester der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000011_0001
worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter C1-C12- Kohlenwasserstoff ist; und b2) Spalten des Esters (IV) zu 3σ-Hydroxychlormadinonacetat (I).
Im Sinne der Beschreibung bedeutet der Begriff "invertieren" vorzugsweise die Konfigurationsumkehr an einem stereogenen Zentrum. Im Falle der Invertierung des 3/3-Hydroxychlor- madinonacetats bedeutet dies vorzugsweise die Umkehr der Konfiguration der Hydroxylgruppe in Position 3 des 3/3-Hydroxychlormadinonacetats von der ß- in die σ-Konfiguration.
Ein Fachmann erkennt, dass es sich bei der Umsetzung in Schritt b) im weitesten Sinne um eine Mitsunobu-Reaktion bzw. eine ihrer Varianten handelt.
Die vorstehend genannte Carbonsäure ist vorzugsweise durch die allgemeine Formel R-COOH definiert, wobei der Rest R der Carbonsäure und des Esters (IV) für einen -C1-C12- Kohlenwasserstoff steht. Im Sinne der Beschreibung wird unter einem -d-C12-Kohlenwasserstoff vorzugsweise ein Rest verstanden, welcher Kohlenstoff- und Wasserstoffatome und 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome enthält. Dieser Rest kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO2, -C1-C6-AIkVl, -CTCe-Perhalogenalkyl, -OH, -0-C1- C6-AIkVl, -SH, -S-C1-C6-AIkVl, -NH2, -N(C1-C6-AIkYl)2, -NHC(=O)-C1-C6-Alkyl, -NH(C=O)O-C1- C6-AIkVl, -C(^=O)-C1-C6-AIkVl, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)NH-CrC6-Alkyl und -SO2-C1-C6- Alkyl.
Der Begriff "Kohlenwasserstoff1 ist dem Fachmann bekannt und ist beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.
Bevorzugt ist der Kohlenwasserstoff aliphatisch oder aromatisch bzw. enthält sowohl einen aliphatischen als auch einen aromatischen Bestandteil. Bevorzugt ist der Kohlenwasserstoff gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt. Handelt es sich um einen aliphatischen Kohlenwasserstoff, so kann dieser acyclisch und/oder cyclisch (alicyclisch) sein. Handelt es sich um einen acyclischen Kohlenwasserstoff, so kann dieser linear oder verzweigt sein. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffe, d.h. die linearen oder verzweigten acyclischen Kohlenwasserstoffe und die cyclischen (alicyclischen) Kohlenwasserstoffe, können jeweils gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein.
Somit ist im Sinne der Beschreibung unter einem aliphatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise ein acyclischer oder cyclischer (alicyclischer), gesättigter bzw. einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, welcher nicht aromatisch ist. Zudem kann ein acyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoff vorzugsweise unverzweigt (linear) oder verzweigt sein. Ist der aliphatische Kohlenwasserstoff ungesättigt, so kann er vorzugsweise wenigstens eine Doppelbindung und/oder wenigstens eine Dreifachbindung, vorzugsweise 1 , 2 oder 3 Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen aufweisen. Geeignete gesättigte oder ungesättigte aliphatische -CrC12-Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n- Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, π-Dodecyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Ein ungesättigter Kohlenwasserstoff kann eine oder mehrere konjugierte oder nicht-kon- jugierte C=C-Doppel- oder C≡C-Dreifachbindungen aufweisen (z.B. -CH=CH-CH=CH2, -C≡C-C≡CH), bzw. gleichzeitig sowohl eine oder mehrere C=C-Doppelbindungen als auch eine oder mehrere C≡C-Dreifachbindungen (z.B. -CH=CH-CH2-C≡CH), welche wiederum konjugiert oder nicht-konjugiert sein können.
Die Begriffe "aliphatisch" und "alicyclisch" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive interme- diates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.
Gesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe werden üblicherweise auch als "Alkyl" bezeichnet (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl). Entsprechend werden ungesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C=C-Doppelbindung aufweisen, üblicherweise auch als "Alkenyl" (z.B. Ethenyl, Propenyl, Vinyl, AIIyI) und ungesättigte, lineare oder verzweigte, acyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C≡C-Dreifachbindung aufweisen, werden üblicherweise auch als "Alkinyl" bezeichnet (z.B. Ethinyl).
Gesättigte, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe werden üblicherweise auch als "Cyclo- alkyl" bezeichnet (z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl). Ungesättigte, cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffe, die wenigstens eine C=C-Doppelbindung aufweisen, werden üblicherweise als "Cycloalkenyl" bezeichnet (z.B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl).
Die Begriffe "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in G. P. Moss, Glossary of class names of organic Compounds and reactive intermediates based on structure, Pure & Applied Chemistry 1995 (67) 1307-1375 definiert.
Im Sinne der Beschreibung kann der aliphatische Kohlenwasserstoff vorzugsweise sowohl aus einem alicyclischen als auch aus einem acyclischen Bestandteil aufgebaut sein, welcher seinerseits linear oder verzweigt sein kann. In diesem Zusammenhang seien die Reste Cyclopentylmethyl, Cyclohexylethyl, Methylcyclopentyl und Ethylcyclohexyl beispielhaft erwähnt.
Aromatische Kohlenwasserstoffe sind dem Fachmann bekannt. Der aromatische Kohlenwasserstoff kann unkondensiert (nicht annelliert) oder kondensiert (anneliiert) sein. Die Begriffe "aromatisch" und "annelliert" sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise in P. Muller, Glossary of terms used in physical organic chemistry, Pure & Applied Chemistry 1994 (66) 1077-1184 definiert. Ein geeigneter aromatischer Kohlenwasserstoff, welcher unkondensiert (nicht annelliert) ist, ist beispielsweise Phenyl. Naphthyl ist ein Beispiel für einen kondensierten (annellierten) aromatischen Kohlenwasserstoff.
Im Sinne der Beschreibung versteht man unter einem aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoff vorzugsweise einen Rest, welcher sowohl einen aliphatischen Bestandteil als auch einen aromatischen Bestandteil enthält, wobei die Begriffe aliphatischer und aromatischer Kohlenwasserstoff wie vorstehend beschrieben definiert sind. Geeignete Reste, die sowohl einen aliphatischen als auch einen aromatischen Kohlenwasserstoff enthalten, sind beispielsweise Benzyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Mesityl, Phenethyl, Ethylphenyl, Phenylpropyl, Propylphenyl, Naphthylmethyl, Methylnaphthyl, Naphthylethyl und Ethyl- naphthyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -Ci-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C12-Cycloalkyl, -Ci-C6-Alkyl-C3-C12-Cycloalkyl, -Aryl und -CrCβ-Alkyl-Aryl; wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO2, -Ci-C6-Alkyl, -C1-C6- Perhalogenalkyl, -OH1 -O-CrC6-Alkyl, -SH, -S-CrC6-Alkyl, -NH2, -N(C1-Ce-AIRyI)2, -NHC(=O)- d-Ce-Alkyl, -NH(C=O)O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)NH- CrC6-Alkyl und -SO2-CrC6-Alkyl substituiert sein können.
Unter dem Begriff "Halogen" wird im Sinne der Beschreibung vorzugsweise ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl1 -Br und -I verstanden.
Unter dem Begriff "-CrCβ-Perhalogenalkyl" wird im Sinne der Beschreibung vorzugsweise verstanden, dass alle Wasserstoff-Atome eines
Figure imgf000014_0001
durch gleiche oder verschiedene, vorzugsweise durch gleiche, Halogen-Atome ersetzt (substituiert) sind. In diesem Zusammenhang seien die Reste -CF3, -CCI3 und -CF2CF3 beispielhaft erwähnt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, π-Propyl, /-Propyl, /7-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substitu- enten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F1 -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)O-CH3 und -SO2CH3 substituiert sein können. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F1 -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)O-CH3 und -SO2CH3 substituiert sein können.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass R für 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Nitrophenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Cyano- naphthyl, 4-Fluomaphthyl, 4-Chlornaphthyl, 4-Nitronaphthyl, 4-(Trifluormethyl)naphthyl, 4- (Methylsulfonyl)naphthyl oder 4-Acetylnaphthyl steht.
Vorzugsweise liegt der pKs-Wert der vorstehend genannten Carbonsäure im Bereich von 0,25 bis 6,9, bevorzugter im Bereich von 0,50 bis 6,5, noch bevorzugter im Bereich von 1 ,0 bis 6,0, am bevorzugtesten im Bereich von 1 ,5 bis 5,5 und insbesondere im Bereich von 2,0 bis 5,0.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphin-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000015_0001
worin
R1, R2 und R3, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus CrC12-Alkyl, C3-Ci 2-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO2, -d-Cβ-Alkyl, -d-C6-Perhalogenalkyl, -O-d-Cβ-Alkyl, -S-d-Cβ-Alkyl, -N(C1-C6-AIkVl)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Λ/-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, -NHC(=O)-d-C6-Alkyl, -NH(C=O)O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-CrC6-Alkyl, -Cf=O)O-C1-C6- Alkyl und -C(=O)NH-d-C6-Alkyl substituiert sein können.
Im Sinne der Beschreibung steht der Begriff "Heteroaryl" vorzugsweise für einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, welcher vorzugsweise 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 Ringlieder aufweist und als Ringglieder neben Kohlenstoff-Atomen ein oder mehrere gleiche oder verschieden Heteroatome enthält, welche vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Geeignete Heteroaryle sind beispielsweise Pyridyl (Pyridinyl), Furyl (Furanyl) und Thienyl (Thiophenyl).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R1, R2 und R3, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, Vinyl, AIIyI1 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl und Thienyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I1 -CN, -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, /V-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, -NHC(=O)-CH3, -NH(C=O)O-CH3, -C(=O)-CH3, -C(=O)O-CH3, -C(=O)O- CH2CH3, -C(=O)O-(CH2)2CH3, -C(=O)O-CH(CH3)2, -C(=O)O-(CH2)3CH3, -C(=O)O-C(CH3)3 und -C(=O)NH-CH3 substituiert sein können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphin-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-(Dimethylamino)phenyldiphenylphosphin, Dicyclohexylphe- nylphosphin, Diethylphenylphosphin, Diphenyl-2-pyridylphosphin, Isopropyldiphenylphos- phin, Tri-n-octylphosphin, Tri-f-butylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Tri-n-hexylphosphin, Triphenylphosphin, fπs[3,5-/?/s(Trifluormethyl)phenyl]phosphin, bis{4-[2- (Perfluorcyclohexyl)ethyl]phenyl}(phenyl)phosphin und (3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10,10- Heptadecafluordecyl)diphenylphosphin.
Als Phosphin-Komponente können vorzugsweise auch Diphenylphosphino-Polystyrol-Harz und/oder 4-Diphenylphosphinomethyl-Polystyrol-Harz eingesetzt werden, welche jeweils vorzugsweise mit Dinvinylbenzol vernetzt sein können.
Vorzugsweise ist die Azo-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin
R4 und R5, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Ci-C12-Alkyl, -N(CrC6-Alkyl), Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Λ/-Methylpiperazinyl, Morpholinyl und Aryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO2, -C1-C6-AIKyI, -d-Qs-Perhalogenalkyl, -0-C1-C6- Alkyl, -S-C1-C6-AIkVl und -N(C1-C6-AIkYl)2 substituiert sein können; oder
R4 und R5 zusammen die Gruppe
Figure imgf000017_0001
bilden, worin n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet das in der vorstehenden Formel verwendete Symbol
die Verknüpfung der voranstehenden Gruppe an die allgemeine Formel (VI).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R4 und R5, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /-Propyl, n- Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, π-Pentyl, neo-Pentyl, /7-Hexyl, Λ/,Λ/-Dimethylamino, N, N- Diethylamino, Λ/,Λ/-Di-n-propylamino, Λ/,Λ/-Di-/-propylamino, Λ/,Λ/-Di-A7-butylamino, Λ/,/V-Di-/- butylamino, Λ/,Λ/-Di-sec-butylamino, Λ/,Λ/-Di-f-butylamino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Λ/-Methyl- piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste un- substituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -O-CH3, -0-CH2CH3, -O-(CH2)2CH3, -O-CH(CH3)2, -O- (CH2)3CH3, -O-C(CH3)3 und -S-CH3 substituiert sein können; oder
R4 und R5 bilden zusammen die Gruppe
Figure imgf000017_0002
worin n für 1 , 2 oder 3, vorzugsweise für 2, steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Azo-Komponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 ,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, ö/s(2,2,2-Trichlorethyl)azodicar- boxylat, Di-(4-chlorbenzyl)azodicarboxylat, Di-f-butylazodicarboxylat, Diethylazodicarboxylat, Di-/-propylazodicarboxylat, Di-(2-methoxyethyl)azodicarboxylat, (EVΛΛΛΛΛΛΛ^-Tetramethyl- diazen-1 ,2-dicarboxamid, (EJ-^.Λ/^Λ^.Λ^-Tetraisopropyldiazen-i ^-dicarboxamid und (Z)- 4l7-Dimethyl-4I5,6,7-tetrahydro-1 I2I4,7-tetrazocin-3,8-dion.
Vorzugsweise ist die Phosphoran-Komponente eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
R6\
Figure imgf000018_0001
worin
R6, R7 und R8, jeweils unabhängig voneinander, für
Figure imgf000018_0002
stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R6, R7 und R8, jeweils unabhängig voneinander, für -Ci-C12-Alkyl, -C3-Ci2-Cycloalkyl, -CrC6-Alkyl-C3-Ci2-Cycloalkyl, Aryl oder -d-Ce-Alkyl-Aryl.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass die Reste R6, R7 und R8, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /7-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /- Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Naphthyl und Naphthylmethyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Phosphoran-Komponente (Cyano- methylen)tributylphosphoran oder (Cyanomethylen)trimethylphosphoran.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) der Carbonsäure zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt bT) mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,10 und insbesondere 1 ,14±0,10; der Phosphin-Komponente zu 3ß-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1') mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,04 und insbesondere 1 ,08±0,10; und/oder
- der Azo-Komponente zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1') mindestens 1 ,00, bevorzugter mindestens 1 ,02 und insbesondere 1 ,05±0,10. Vorzugsweise beträgt das Stoffmengenverhältnis (mol/mol)
- der Carbonsäure zu 3/3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1") 1 ,00±0,10, bevorzugter 1 ,10±0,10 und insbesondere 1 ,14±0,10; und/oder
- der Phosphoran-Komponente zu 3j3-Hydroxychlormadinonacetat in Schritt b1") mindestens 1 ,0O±0,10, bevorzugter mindestens 1 ,04±0,10 und insbesondere 1 ,10±0,10.
Die Konzentration des 3/3-Hydroxychlormadinonacetats, der Carbonsäure, der Phosphin- Komponente, der Azo-Komponente und der Phosphoran-Komponente liegt in Schritt b1 ), jeweils unabhängig voneinander, bevorzugt im Bereich von 0,0010 mol/l bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 7,5 mol/l oder 0,0075 bis 5,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,010 bis 2,5 mol/l oder 0,025 bis 1 ,0 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,050 bis 0,75 mol/l oder 0,075 bis 0,50 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,10 bis 0,17 mol/l oder 0,13 bis 0,16 mol/l.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren können in den Schritten b1') und b1"), jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise aprotisch-unpolare und/oder aprotisch-polare Lösungsmittel eingesetzt werden. Aprotisch-unpolare Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, XyIoI, π-Hexan, n-Pentan, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff und Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln. Als aprotisch-polare Lösungsmittel können vorzugsweise Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), Ketone (z.B. Aceton), Ester (z.B. Ethylacetat), asymmetrisch chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. 1,1 ,1-Trichlorethan) und Mischungen aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln eingesetzt werden. Unpolare, aromatische Lösungsmittel sind besonders bevorzugt.
Die Begriffe "aprotisch-polar" und "aprotisch-unpolar" sind dem Fachmann bekannt.
Es wurde überraschend gefunden, dass das Diastereomerenverhältnis verbessert werden kann, wenn unpolare, aromatische Lösungsmittel (z.B. Benzol, Toluol, XyIoI oder Mesitylen) anstelle von vergleichsweise polaren, nicht-aromatischen Lösungsmitteln (z.B. THF, CH2CI2) eingesetzt werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Lösungsmittel Benzol eingesetzt. Vorzugsweise werden die vorstehend genannten Lösungsmittel vor ihrer Anwendung mit geeigneten Methoden getrocknet und sind somit wasserfrei.
Im Sinne der Beschreibung versteht man unter dem Begriff "wasserfreies Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, welches vorzugsweise höchstens 0,010%, bevorzugter höchstens 0,0080%, noch bevorzugter höchstens 0,0060%, am bevorzugtesten höchstens 0,0040% und insbesondere höchstens 0,0020% Wasser bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels enthält.
Methoden zur Trocknung von organischen Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. So können Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, über Natrium-Benzo- phenon-Ketyl unter Inertgasatmosphäre destilliert werden. Darüberhinaus werden chlorierte Lösungsmittel üblicherweise durch Destillation über Calciumhydrid (CaH2) unter Inertgasatmosphäre getrocknet.
Methoden zur Bestimmung des Restwassergehalts in getrockneten Lösungsmitteln sind dem Fachmann bekannt. So kann der Wassergehalt beispielsweise durch Karl-Fischer-Titration bestimmt werden.
Vorzugsweise liegt die Temperatur der Reaktionsmischung in den Schritten b1') und b1"), jeweils unabhängig voneinander, im Bereich von ±0,0 0C bis +50 0C, bevorzugter im Bereich von +5,0 0C bis +40 0C, noch bevorzugter im Bereich von +10 0C bis +35 0C, am bevorzugtesten im Bereich von +15 0C bis +30 0C und insbesondere im Bereich von +20 0C bis +25 0C (Raumtemperatur).
Es wurde überraschend gefunden, dass sich das Diastereomerenverhältnis verschlechtert, wenn die Reaktionstemperatur verringert wird, und dass optimale Ergebnisse bei Raumtemperatur erzielt werden können.
Die Schritte b1") und b1") werden vorzugsweise unter wasserfreien Reaktionsbedingungen und/oder unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
Der Fachmann weiß, was unter dem Begriff "wasserfreie Reaktionsbedingungen" zu verstehen ist.
Die Zugabe der Reaktionskomponenten in den Schritten b1') und b1") kann vorzugsweise in jeder beliebigen Reihenfolge erfolgen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden das 3/3-Hydroxychlormadinon- acetat und die Phosphin-Komponente in wasserfreiem Benzol vorgelegt. Anschließend können die Carbonsäure und die Azo-Komponente sukzessive zugegeben werden.
Die Zugabe der Azo-Komponente erfolgt vorzugsweise nach vorangehender Verdünnung in einem trockenen Lösungsmittel, vorzugsweise in trockenem/wasserfreiem Benzol, tropfweise über einen Zeitraum von vorzugsweise mindestens einer Minute, bevorzugter mindestens 5,0 Minuten, noch bevorzugter mindestens 10 Minuten, am bevorzugtesten mindestens 15 Minuten und insbesondere mindestens 20 Minuten.
Die Reaktionsdauer der Schritte b1") und b1") liegt, jeweils unabhängig voneinander, im Bereich von vorzugsweise 0,50 bis 96 Stunden, bevorzugter im Bereich von 1 ,0 bis 48 Stunden, noch bevorzugter im Bereich von 2,0 bis 36 Stunden, am bevorzugtesten im Bereich von 4,0 bis 24 Stunden und insbesondere im Bereich von 12 bis 20 Stunden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die Reaktionsdauer bei 18±3,0 Stunden.
Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches erfolgt vorzugsweise nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion durch Verdampfen im Rotations-Verdampfer eingeengt. Dies erfolgt vorzugsweise bei vermindertem Druck und/oder erhöhter Temperatur (z.B. 40 0C). Der resultierende Rückstand wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Chloroform oder Dichlormethan, vorzugsweise Dichlormethan, aufgenommen. Die resultierende Lösung wird vorzugsweise zunächst mit wässriger, alkalischer Lösung, wie beispielsweise wässriger Natriumcarbonat-, Natriumbicarbonat-Lösung oder Natronlauge und anschließend mit Wasser und/oder "Brine" (gesättigte, wässrige NaCI-Lösung) gewaschen. Die organische Phase wird daraufhin vorzugsweise über einem Trockenmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Trockenmittel vorzugsweise abfiltriert und die filtrierte Lösung wird vorzugsweise in einem Rotationsverdampfer eingeengt (z.B. in einem Rotations-Verdampfer). Der resultierende Rückstand kann anschließend vorzugsweise durch Flash-Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC oder Rekristallisation aufgereinigt werden.
Die Ausbeute an Ester (IV) beträgt vorzugsweise mindestens 55%, bevorzugter mindestens 60%, noch bevorzugter mindestens 65%, am bevorzugtesten mindestens 70% und insbe- sondere mindestens 74% bezogen auf die Stoffmenge an eingesetztem Edukt (3/8-Hydroxy- chlormadinonacetat).
Der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) des Esters (IV) beträgt vorzugsweise mindestens 50% d.e., bevorzugter mindestens 60% d.e., noch bevorzugter mindestens 70% d.e., am bevorzugtesten mindestens 80% d.e. und insbesondere mindestens 90% d.e.. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss 93±2% d.e.
Es ist bekannt, dass beim Umsetzen von Steroidverbindungen, welche Doppelbindungen im Ring A und/oder Ring B des Steroidgrundgerüsts aufweisen, nur geringe Ausbeuten an Mitsunobu-Produkt erhalten werden können. Zudem kann bei derartigen ungesättigten Steroidverbindungen die Invertierung mit geringer Stereoselektivität verlaufen, so dass ein Stereoisomerengemisch resultiert, welches eine weitere Aufreinigung notwendig macht.
In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf O. Mitsunobu, The use of diethyl azo- dicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products, Synthesis 1981 , 1-28 verwiesen. Hierin wird gezeigt, dass die Umsetzung von Cholesterol mit Benzoesäure, Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einer komplexen Mischung resultiert, welche vorwiegend aus unerwünschten Nebenprodukten besteht. Zudem enthält diese komplexe Mischung den entsprechenden invertierten Cholesterolester nur in geringer Ausbeute (11%), wohingegen der unerwünschte nicht-invertierte Cholesterolester in höherer Ausbeute (20%) erhalten wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass das zweifach-ungesättigte 3jß-Hydroxychlormadi- nonacetat in hoher Ausbeute und Stereoselektivität zum invertierten Ester (IV) umgesetzt werden kann. Eine komplizierte Aufreinigung des Produkts durch Abtrennung seines unerwünschten Stereoisomers und der entstandenen Nebenprodukten wird durch das erfindungsgemäße Verfahren somit vermieden.
Die Spaltung des Esters (IV) in Schritt b2) erfolgt vorzugsweise unter sauren oder alkalischen Reaktionsbedingungen.
Organische und anorganische Säuren, welche zur Esterspaltung eingesetzt werden können, sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Esterspaltung unter alkalischen Bedingungen. Hierbei werden vorzugsweise Basen wie beispielsweise Natriumcarbonat, Na- triumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und/ oder Kaliumhydroxid verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird wässriges Natriumhydroxid (Natronlauge) zur Esterspaltung eingesetzt.
Als Lösungsmittel für die Esterspaltung eignen sich vorzugsweise Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, /7-Propanol, /-Propanol), Ether (z.B. THF) und Mischungen aus diesen Lösungsmitteln.
Die Konzentrationen an Ester (IV) und Base im Reaktionsgemisch liegen, jeweils unabhängig voneinander, vorzugsweise im Bereich von 0,0010 bis 10 mol/l, bevorzugter im Bereich von 0,0050 bis 1 ,0 mol/l, noch bevorzugter im Bereich von 0,0075 bis 0,50 mol/l, am bevorzugtesten im Bereich von 0,010 bis 0,10 mol/l und insbesondere im Bereich von 0,025 bis 0,075 mol/l. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Konzentration im Reaktionsgemisch 0,050±0,010 mol/l.
Das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) von Base zu Ester (IV) liegt vorzugsweise im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,50, bevorzugter im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,40, noch bevorzugter im Bereich von 1 ,00 bis 1,30, am bevorzugtesten im Bereich von 1 ,00 bis 1,20 und insbesondere im Bereich von 1 ,00 bis 1 ,10. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Stoffmengenverhältnis 1 ,030±0,010.
Die Reaktionsdauer der Esterspaltung liegt vorzugsweise im Bereich von 5,0 bis 120 Minuten, bevorzugter im Bereich von 10 bis 100 Minuten, noch bevorzugter im Bereich von 20 bis 75 Minuten, am bevorzugtesten im Bereich von 30 bis 60 Minuten und insbesondere im Bereich von 40 bis 50 Minuten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Reaktionsdauer der Esterspaltung 45±3,0 Minuten.
Die Aufbereitung (work-up) des Reaktionsgemisches nach Beendigung der Reaktion erfolgt vorzugsweise nach Methoden, welche dem Fachmann bekannt sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zu Beginn der Aufbereitung die alkalische Reaktionslösung mit einer Säure, vorzugsweise mit wässriger Salzsäure, auf einen pH-Wert von vorzugsweise 7,0 bis 7,5 eingestellt (Neutralisation). Die neutralisierte Lösung wird daraufhin vorzugsweise in einem Rotations-Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wird anschließend vorzugsweise mit Wasser versetzt und das resultierende Gemisch wird vor- zugsweise mit einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird anschließend vorzugsweise über einem Trockenmittel, wie beispielsweise Natriumsulfat und Magnesiumsulfat, getrocknet. Die organische Phase wird daraufhin vorzugsweise filtriert und das Filtrat kann einer Aufreinigung unterzogen werden. Methoden zur Aufreinigung sind dem Fachmann bekannt. So kann der Rückstand beispielsweise einer Flash-Chromatographie an Kieselgel, einer präparativen HPLC oder einem Rekristallisationsschritt unterzogen werden.
Die Ausbeute an 3α-Hydroxychlormadinonacetat beträgt vorzugsweise mindesten 50%, bevorzugter mindestens 55%, noch bevorzugter mindestens 60%, am bevorzugtesten mindestens 65% und insbesondere mindestens 69% bezogen auf die eingesetzte Stoffmenge an Ester (IV).
Der Diastereomerenüberschuss (diastereomeric excess, d.e.) von 3α-Hydroxychlormadinon- acetat beträgt nach der Esterspaltung b2) vorzugsweise mindestens 50% d.e., bevorzugter mindestens 60% d.e., noch bevorzugter mindestens 70% d.e., am bevorzugtesten mindestens 75% d.e. und insbesondere mindestens 85% d.e. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Diastereomerenüberschuss 90±5% d.e.
Methoden zur Bestimmung des Diastereomerenüberschusses sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann dieser durch 1H NMR oder HPLC bestimmt werden.
Das in sehr geringen Mengen vorliegende 3/3-Hydroxychlormadinonacetat kann bei Bedarf vorzugsweise durch präparative HPLC an einer geeigneten stationären Phase (z.B. Gemini 5 μ C18 110A) abgetrennt werden.
Die Gesamtausbeute an 3αr-Hydroxychlormadinonacetat über die 3 Reaktionsschritte a) und b1 ) und b2) beträgt vorzugsweise 51±5,0%.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
(IV)
Figure imgf000024_0001
worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter CrC12-Kohlenwasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass R nicht Ethyl ist, bevorzugt weder Methyl noch Ethyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, -C3-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C12- Cycloalkyl, -CrC6-Alkyl-C3-Ci2-Cycloalkyl, Aryl und -Ci-Cβ-Alkyl-Aryl; wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO2, -Ci-C6-Alkyl, -d-Ce-Perhalogenalkyl, -OH, -O-CrC6-Alkyl, -SH, -S-CrC6-Alkyl, -NH2, -N^-Ce-Alkyl)^ -NHC(=O)-C1-C6-Alkyl, -NH(C=O)O-Ci-C6-Alkyl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl, -C(=O)O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)NH-CrC6-Alkyl und -SO2-C1 -C6-Alkyl substituiert sein können.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, /i-Propyl, /-Propyl, n-Butyl, /-Butyl, sec-Butyl, f-Butyl, n- Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Vinyl, AIIyI, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl und Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)O-CH3 und -SO2-CH3 substituiert sein können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R ein Phenyl, Benzyl oder Naphthyl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, -CH3, -CF3, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)O-CH3 und -SO2-CH3 substituiert sein können.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass R für 4-Cyanophenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Nitrophenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Cyano- naphthyl, 4-Fluornaphthyl, 4-Chlornaphthyl, 4-Nitronaphthyl, 4-(Trifluormethyl)naphthyl, 4- (Methylsulfonyl)naphthyl oder 4-Acetylnaphthyl steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eignen sich besonders gut als Zwischenverbindungen in der Synthese von 3α-Hydroxychlormadinonacetat (I) aus Chlormadinonacetat. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, sind jedoch nicht einschränkend auszulegen.
Beispiel 1 :
Syntheseschema
Figure imgf000026_0001
βß-Hydroxychlormadinonacetat
Figure imgf000026_0002
Chlormadinonacetat (5,0 g; 12,3 mmol) wurde in Methanol (307 ml) suspendiert und mittels Eisbad auf 0-5 0C gekühlt. Das Natriumborhydrid (1 ,63 g; 43,2 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 105 Minuten gerührt. Anschließend wurde Aceton (15 ml) zugegeben und weitere 10 Minuten gerührt. Der gesamte Ansatz wurde in Wasser (770 ml) geschüttet und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt. Ausbeute: 4,98 g (98,8 %), hellge
Schmelzpunkt: 186,2 0C
Verhältnis a I ß: 3,0 / 97,0 (1H-NMR)
2,2 / 97,8 (HPLC)
Drehwert: [α]D = -93,38 (c = 1 ,0; MeOH)
LC-MS: m/z = 406,9 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,69 (s, 3H); 1 ,03 (s, 3H); 1 ,14-1 ,22 (m, 1 H); 1 ,27-1 ,48 (m, 3H); 1 ,52-1 ,99 (m, 1OH); 2,05 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2,24 (m, 1 H); 2,96 (m, 1 H); 4,33 (m, 1 H); 5,87 (s, 1 H); 6,08 (s, 1 H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 14,34; 18,14; 20,24; 21 ,17; 23,30; 26,43; 28,47; 30,30; 31 ,11 ; 33,79; 36,95; 38,28; 47,64; 49,01 ; 50,35; 68,00; 96,41; 128,22; 129,11 ; 130,78; 141 ,14; 170,66; 203,96 ppm.
3a-(4-Nitrophenylcarboxy)chlormadinonacetat
Figure imgf000027_0001
3/3-Hydroxychlormadinonacetat (3,05 g; 7,5 mmol) und Triphenylphosphin (2,13 g; 8,1 mmol) wurden unter Stickstoffatmosphäre in trockenem Benzol (55 ml) vorgelegt und 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die 4-Nitrobenzoesäure (1 ,44; 8,6 mmol) zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Das Diethylazodicarboxylat (3,7 ml; 7,9 mmol) als 40%ige Lösung in Toluol wurde mit trockenem Benzol (11 ml) verdünnt und langsam zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hiernach wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (250 ml) aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, wurde vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 3,12 g (74,8 %), leicht gelber Feststoff Schmelzpunkt: 123,7 0C Verhältnis a I ß: 96,5 / 3,5 (1H-NMR) Drehwert: [α]D = +152,7 (c = 1 ,0; MeOH) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,72 (s, 3H); 1 ,02 (s, 3H); 1 ,28-2,14 (m, 13H); 2,06 (s, 3H); 2,09 (S, 3H); 2,31 (m, 1 H); 2,99 (m, 1 H); 5,66 (m, 1 H); 6,01 (d, J = Hz, 1 H); 6,27 (d, J = Hz, 1 H); 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 14,33; 16,77; 20,51 ; 21 ,19; 23,25; 24,46; 28,45; 30,31 ; 30,37; 31 ,10; 37,06; 38,16; 47,45; 49,00; 50,03; 68,11 ; 96,34; 120,31 ; 123,47; 130,69; 130,78; 131 ,12; 136,05; 145,66; 150,50; 164,11 ; 170,60; 203,84 ppm.
Sa-Hydroxychlormadinonacetat
Figure imgf000028_0001
3α-(4-Nitrophenylcarboxy)chlormadinonacetat (338 mg; 0,61 mmol) wurde in Ethanol (12,2 ml) vorgelegt, mit 6 N Natronlauge (105 μl; 0,63 mmol) versetzt und 45 Minuten gerührt. Mit 5%iger Salzsäure wurde auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 171 mg (69,0 %), farblosei
Schmelzpunkt: 134, 6 0C
Verhältnis α I ß: 95,1 / 4,9 (1H-NMR)
95,6 / 4,4 (HPLC)
Drehwert: Wo = +39 ,2 (c = 1 ,237; CHCI3)
LC-MS: m/z = 406, 9 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 0,70 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1 ,12-2,02 (m, 14H); 2,05 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 2,26 (t, J= 12,6 Hz, 1 H); 2,97 (t, J= 10,5 Hz, 1 H); 4,32 (s, 1 H); 5,94 (s, 1 H); 6,22 (s, 1 H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 14,33; 16,74; 20,53; 21 ,18; 23,25; 26,40; 27,02; 29,57; 30,26; 31 ,16; 37,07; 38,10; 47,45; 49,14; 50,19; 63,15; 96,39; 124,83; 130,09; 131 ,03; 142,91 ; 170,67; 203,96 ppm. Beispiel 2:
Der Einfluss der Reaktionsführung auf das Diastereomerenverhältnis der Mitsunobu- Reaktion wurde untersucht.
Allgemeine Reaktionsvorschrift:
Sß-Hydroxychlormadinonacetat (1 ,50 mmol; 61 mg) und Triphenylphosphin (1 ,62 mmol; 426 mg) wurden unter Stickstoffatmosphäre in 11 ml abs. Lösungsmittel vorgelegt und für 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die 4-Nitrobenzoesäure (1 ,72 mmol; 288 mg) zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Das Diethylazodicarboxylat (1 ,57 mmol; 0,74 ml in 2,2 ml abs. Lösungsmittel) wurde mit 11 ml Lösungsmiverdünnt und bei Temperatur T1 langsam zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Temperatur T2 gerührt. Hiernach wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (25 ml) aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, wurde vom Trockenmittel abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel; Chloroform / Dichlormethan / Diethylether: 5 / 5 / 1 ) gereinigt.
Figure imgf000029_0001
Wie die Daten in vorstehender Tabelle belegen, führt eine Verringerung der Reaktionstemperatur zu einer Verschlechterung des Diastereomerenverhältnisses [(a) vs. (b)]. Darüber hinaus werden in unpolaren, aromatischen Lösungsmitteln [(d) und (e)] deutlich bessere Diastereomerenverhältnisse erreicht als in vergleichsweise polareren, nicht-aromatischen Lösungsmitteln [(a), (b) und (c)].

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Sσ-Hydroxychlormadinonacetat (I)
Figure imgf000030_0001
umfassend die Schritte a) Reduzieren von Chlormadinonacetat (II)
Figure imgf000030_0002
mit einer Hydrid-Komponente zu 3ß-Hydroxychlormadinonacetat (III)
Figure imgf000030_0003
und b) Invertieren der Konfiguration in Position 3 von ßß-Hydroxychlormadinonacetat (III) zu ßa-Hydroxychlormadinonacetat (I).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin das Stoffmengenverhältnis (mol/mol) der Hydrid-Komponente zu Chlormadinonacetat (II) in Schritt a) wenigstens 1,38 beträgt, und/oder die Chlormadinonacetat (Il)-Konzentration in Schritt a) im Bereich von 0,0010 bis 1 ,0 mol/l liegt, und/oder die Konzentration der Hydrid-Komponente in Schritt a) im Bereich von 0,010 bis 10,0 mol/l liegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Hydrid in Schritt a) achiral ist.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Hydrid ein Metallhydrid ist, welches wenigstens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Bor, Aluminium, Silicium, Zinn und Zink enthält.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Invertieren die folgenden Schritte umfasst: b1 ) Umsetzen von 3/3-Hydroxychlormadinonacetat (III) mit wenigstens einer Carbonsäure in Gegenwart von b1") wenigstens einer Phosphin-Komponente und wenigstens einer Azo- Komponente, oder b1") wenigstens einer Phosphoran-Komponente zu einem Ester der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000031_0001
worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter C1-Ci2- Kohlenwasserstoff ist; und b2) Spalten des Esters (IV) zu Sα-Hydroxychlormadinonacetat (I).
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Carbonsäure durch die allgemeine Formel R-COOH definiert ist, wobei R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter Ci-Ci2-Kohlenwasserstoff ist.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Phosphin-Komponente in Schritt b1') eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) ist
Figure imgf000032_0001
worin
R1, R2 und R3, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C12-AIkVl, C3-C12-Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO, -NO2, -CrC6-Alkyl, -CrQrPerhalogenalkyl, -O-d-Ce-Alkyl, -S-CrCe-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Λ/-Methylpiperazinyl, Morpholinyl, -NHC(=O)-CrC6-Alkyl, -NH(C=O)O-C1-C6-AIkVl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl, -C^O)O-C1-C6- Alkyl und -C(=O)NH-C1-C6-Alkyl substituiert sein können.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Azo-Komponente in Schritt b1') eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist
Figure imgf000032_0002
worin
R4 und R5, jeweils unabhängig voneinander, ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus CrC12-Alkyl, -N(CrC6-Alkyl), Pyrrolidinyl, Piperidinyl, N- Methylpiperazinyl, Morpholinyl und Aryl, wobei die vorstehend genannten Reste unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -CN, -NO2, -C^Ce-Alkyl, -C1-C6- Perhalogenalkyl, -O-CrC6-Alkyl, -S-CrC6-Alkyl und -N(C!-C6-Alkyl)2 substituiert sein können; oder
R4 und R5 zusammen die Gruppe
Figure imgf000033_0001
bilden, worin n für 1 , 2, 3 oder 4 steht.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Phosphoran-Kompo- nente in Schritt b1") eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) ist
Figure imgf000033_0002
worin R6, R7 und R8, jeweils unabhängig voneinander, für d-C^-Kohlenwasserstoff stehen.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin die Spaltung des Esters durch Säuren oder Basen erfolgt.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000033_0003
worin R ein unsubstituierter oder ein- oder mehrfach substituierter C1-C12- Kohlenwasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass R nicht Ethyl ist.
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