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WO2009038217A1 - 無水第二リン酸力ルシウム粒子およびその製造方法 - Google Patents

無水第二リン酸力ルシウム粒子およびその製造方法 Download PDF

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WO2009038217A1
WO2009038217A1 PCT/JP2008/067358 JP2008067358W WO2009038217A1 WO 2009038217 A1 WO2009038217 A1 WO 2009038217A1 JP 2008067358 W JP2008067358 W JP 2008067358W WO 2009038217 A1 WO2009038217 A1 WO 2009038217A1
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dicalcium phosphate
phosphate particles
anhydrous dicalcium
calcium
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Kazuo Kitakado
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Kyowa Chemical Industry Co Ltd
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Kyowa Chemical Industry Co Ltd
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    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Definitions

  • the present invention relates to anhydrous dicalcium phosphate particles, a production method thereof, and an excipient using the same. That is, the present invention relates to anhydrous dicalcium phosphate particles suitable as excipients, powders, capsule filling powders or nucleating agents for pharmaceuticals and food additives, and a method for producing the same. Specifically, it is an agglomerate, its variation in the agglomerate size is small, its bulk is low, and its fluidity is high. The present invention relates to anhydrous dicalcium phosphate particles from which a small tablet can be obtained by a direct compression method and a method for producing the same. Background art
  • Anhydrous dibasic calcium phosphate particles were produced by heating a hydrous dibasic calcium phosphate aqueous suspension at 50 to 100 ° C.
  • calcium compounds such as slaked lime and phosphoric acid were mixed with 50 to 10 ° C. It is also synthesized by reacting at 0 ° C, and it is processed not only as the above-mentioned excipient, but also into powders or powders for capsule filling and used as a source for supplying calcium and phosphate components and as an abrasive for dentifrice. Are also used.
  • spherical anhydrous dicalcium phosphate particles having low bulk S and high fluidity are preferred from the viewpoint of handling properties.
  • JP-A-5-9-2 2 3 2 0 6 discloses a known method for producing anhydrous dicalcium phosphate in which lime milk is added to a phosphoric acid aqueous solution heated at 75 to neutralize the reaction. Add phosphoric acid condensate in parallel with lime milk when fluid emulsification begins To obtain spherical anhydrous dicalcium phosphate.
  • the obtained anhydrous dicalcium phosphate is excellent in fluidity and tabletability, but is bulky and has insufficient handling properties.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 592-23208 describes a known anhydrous dibasic calcium phosphate production method in which lime milk is added to a phosphoric acid aqueous solution heated to 75 ° C. and neutralized. It is disclosed that an anhydrous dicalcium phosphate in the form of agglomerates is obtained by adding an electrolyte in parallel with lime milk when the reaction solution starts to become milky. The agglomerated anhydrous dicalcium phosphate obtained is a dentifrice abrasive, and there is no mention of tabletability as a solid preparation.
  • the electrolyte added in the production method includes a salt of an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum group metal with phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid.
  • a salt of an alkali metal, alkaline earth metal or aluminum group metal with phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and nitric acid is low in bulk, has an excellent tableting property, and cannot produce an agglomerate having strong fluidity.
  • conventional anhydrous dicalcium phosphate was unsatisfactory in both the ring ringability and tabletability. Disclosure of the invention
  • the purpose of the present invention is to reduce the size variation of the aggregates of aggregated anhydrous dicalcium phosphate and improve the dispersibility of the aggregates, while reducing the bulk, increasing the tableting strength, excellent flowability and excellent
  • An object of the present invention is to provide anhydrous dicalcium phosphate particles having handling properties.
  • Another object of the present invention is to provide anhydrous dicalcium phosphate particles that satisfy the conflicting requirements of good fluidity, low bulk, and excellent tabletability at the time of formulation, and a method for producing the same. is there.
  • anhydrous dicalcium phosphate particles are required as excipients that are excellent in handling properties and have good tableting properties and are capable of obtaining small tablets.
  • tabletteability is good means that the tableting hardness is high and that the cabbing is not likely to cause chipping
  • good handling means that the fluidity is good and the bulk is low. Even if one of them is missing, the handling property deteriorates.
  • the present inventor has reduced the size variation of the aggregates of the aggregated anhydrous dicalcium phosphate particles and increased the dispersibility of the aggregates, while reducing the bulk, increasing the tableting strength, and excellent fluidity and handling properties.
  • Anhydrous dibasic calcium phosphate particles with an agglomerate have an average particle size of 15 to 70 m as measured by laser diffraction scattering method with a coefficient of variation of 55% or less and an apparent specific volume. It has been found that this can be achieved by adjusting the content to 0.5 to 1.5 mlZg or less.
  • the preferable lower limit of the average particle diameter of 15 to 70 m is 20 m, and the preferable upper limit is 50 m.
  • the preferred lower limit of the apparent specific volume of 0.5 to 1.5 ml / g is 0.7 mlZg, and the preferred upper limit is 1.3 mlZg. '
  • the inventor of the present invention performs the neutralization reaction by heating the phosphoric acid compound and the calcium compound to 75 ° C. or higher in advance, and further causing the neutralization reaction to be performed in the presence of the Al force. It has been found that agglomerated anhydrous dicalcium phosphate particles can be obtained. Of course, the alkali does not include calcium compounds involved in the reaction. Therefore, in the present invention, the neutralization reaction is carried out in the presence of an alkali means in the presence of an alkaline force other than a calcium compound.
  • the anhydrous dicalcium phosphate particles of the present invention can be obtained by neutralizing a water suspension of a phosphoric acid compound and a calcium compound by heating them in advance to 75 to 100, respectively.
  • a preferred temperature is 75-85. If it is lower than 70, hydrates may be formed, and even if heated to a higher temperature at 100, the effect will increase dramatically. Is not economical because it cannot be expected.
  • the reaction temperature only needs to be maintained at 75 to 105 ° C. However, considering the ratio of anhydrides in the reaction product, the reaction temperature should be 90 to More preferably, the temperature is controlled in the range of 105 ° C.
  • the reaction is carried out by adding a phosphoric acid compound into a reaction vessel, heating and stirring, and then adding a calcium compound. After the reaction, wash, dehydrate and dry.
  • the molar ratio of the calcium compound to the phosphoric acid compound is 0.8 to 1.0, but a preferred molar ratio is 0.9.
  • Anhydrous dibasic calcium phosphate particles produced by the addition of Al in the neutralization reaction are agglomerated and have an apparent specific volume of 1.5 m 1 / g or less and improved fluidity.
  • the addition of alkali begins to add calcium compound, mol of calcium compound to phosphate compound. It starts when the ratio (as the molar ratio of [CaO] / [H 3 P0 4 ]) is in the range of 0.2 to 0.5.
  • the [Ca 2 O] includes the amount of calcium contained in the acidic calcium phosphate.
  • the addition amount of Al force is adjusted so that the molar ratio of Al force to the phosphate compound (as the molar ratio of [Al force] / [Phosphate compound]) is 0.0015 to 0.35. It is desirable to adjust to 0.03 to 0.17. When the molar ratio is less than 0.015, the flowability of the product is poor and the bulk is high. When the molar ratio exceeds 0.35, unreacted lime remains in the product.
  • Examples of the phosphoric acid compound used in the present invention include phosphoric acid, ammonium phosphate, and alkali metal phosphate. More specifically, phosphoric acid, sodium phosphate, potassium phosphate, and calcium phosphate solution can be used. This Of these, phosphoric acid or acidic calcium phosphate solutions are preferred, and phosphoric acid is the most preferred. These are all used as an aqueous solution.
  • Examples of the calcium compound used in the present invention include calcium oxide (raw stone ash), calcium hydroxide (slaked lime), and calcium chloride. Of these, calcium hydroxide is most preferred because it can be used as lime milk simply by being dispersed in water at the time of use.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, aqueous ammonia and the like can be cited as examples of the alkaline power added during the neutralization reaction.
  • sodium hydroxide and hydroxylated lithium are preferred.
  • the following agglomerated anhydrous dicalcium phosphate particles and the following method of producing anhydrous dicalcium phosphate particles S are provided.
  • the average particle diameter measured by the laser diffraction scattering method is 15 to 70 m, and the coefficient of variation of the particles with respect to the average particle diameter is 55% or less,
  • a method for producing anhydrous dicalcium phosphate particles in which an aqueous suspension of dicalcium phosphate dihydrate formed from a neutralization reaction between a phosphate compound and a calcium compound is heated. And the calcium compound are heated in advance to 75 to 100 ° C. and neutralized in the presence of an alkali additive, and the aggregated aggregated anhydrous dicalcium phosphate particles (1) to (3) are characterized in that Production method.
  • the alkali addition amount in (4) is such that the molar ratio of alkali to phosphoric acid compound is in the range of 0.015 to 0.350.
  • a pharmaceutical nucleating agent comprising the aggregated anhydrous dicalcium phosphate particles according to (1) to (3) above.
  • the aggregated aggregated anhydrous calcium phosphate particles are preferably contained in an amount of 1 to 95% by weight. Furthermore, in the pharmaceutical products in the dosage forms such as (11) and (1 2) above, the active ingredient (main drug), excipient containing aggregated anhydrous calcium diphosphate particles, lubricant, etc. account for 85 to 97% by weight. Is preferred.
  • FIG. 1 shows the aggregated dicalcium phosphate anhydrous of the present invention obtained in Synthesis Example 1 of Example 1. It is an X-ray diffraction pattern of shim particles.
  • FIG. 2 is an X-ray diffraction pattern of dicalcium phosphate particles described in JCPDS.
  • FIG. 3 is an electron micrograph of the aggregated aggregated anhydrous calcium phosphate particles of the present invention obtained in Synthesis Example 1 of Example 1. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • CaO 80 g / L lime milk 2.6 L and 405 gZL phosphoric acid aqueous solution 1 L were prepared by heating to 85 ° C, respectively.
  • the aqueous phosphoric acid solution heated to 85 ° C was placed in the reaction tank, and the lime milk heated to 85 was poured while stirring.
  • the addition of an aqueous sodium hydroxide solution to the reaction vessel was started.
  • the total amount of sodium hydroxide solution added is the molar ratio [Na] /
  • FIGS. 1 and 2 show X-ray diffraction patterns of the obtained aggregated anhydrous dicalcium phosphate particles of the present invention and X-ray diffraction images of dicalcium phosphate particles described in JCPDS for comparison, respectively.
  • Figure 3 shows an electron micrograph of the aggregated anhydrous diphosphate phosphate particles.
  • J CPDS is an abbreviation for “JointCommitteeof Powde rDif r acion on St and a r d s”, which is the standard XRD database of powder samples.
  • Spherical anhydrous dicalcium phosphate particles were obtained as a result of the same reaction as in Synthesis Example 1 except that pyrophosphoric acid was added at a weight ratio of [Pyrophosphoric acid] / [CaO] 20% instead of the aqueous sodium hydroxide solution.
  • Table 1 shows the reaction conditions and measured physical properties.
  • CaO 80 gZL lime milk 2.6 L and 405 g / L phosphoric acid aqueous solution 1 L were prepared by heating to 75 ° C., respectively.
  • the aqueous phosphoric acid solution heated at 75 was placed in the reaction tank, and lime milk heated to 75 ° C. was poured with stirring.
  • the pouring of the aqueous potassium hydroxide solution into the reaction vessel was started.
  • the total amount of the aqueous potassium hydroxide solution was adjusted so that the molar ratio [K] / [P] was 0.35.
  • the temperature of the reaction solution was maintained at 85 ° C or higher.
  • the resulting slurry was washed and dried to obtain agglomerated anhydrous dicalcium phosphate particles.
  • Table 1 shows the reaction conditions and measured physical properties.
  • Synthesis Example 4 hydrates were formed because the aqueous suspensions of the phosphate compound and the calcium compound were not heated appropriately in advance.
  • the addition start time of alkali was not within the preferred range disclosed in the present invention, so that the fluidity of the product deteriorated or became bulky.
  • the amount of addition of Al force was too small compared with the preferred range of the present invention, so that the flowability of the product was poor and the bulk was high.
  • the amount of added alcohol was too much compared with the preferred range of the present invention, so the product was Unreacted lime remained on the surface.
  • the agglomerated anhydrous dicalcium phosphate particles produced by the method of the present invention have a low volume and a high fluidity, and thus have excellent meterability and handling properties. It is also ideal for use as a powder as it is.
  • Table 2 shows the results of tableting of the anhydrous dicalcium phosphate particles obtained in each synthesis example of Example 1 using a static compressor. At this time, the diameter of the punch was ⁇ 10 mm, the tablet weight was 500 mg, and the tableting pressure was 1 t.
  • the aggregated dibasic anhydrous phosphate particles of the present invention are suitable as excipients because they are thin and high in tableting hardness when used alone.
  • Table 2
  • the anhydrous dicalcium phosphate particles obtained in each synthesis example of Example 1 were encapsulated to confirm the presence or absence of powder (particles) adhering to the capsule surface.
  • Capsule filling is performed by using a capsule filling machine (trade name: c 4 0 l ZW a 1 den) and a damper (trade name: c 4 0 2 / W a 1 den), and the capsule is made of gelatin. Psel (W a 1 den) was used. The amount of powder set to the holder was 50.
  • the aggregated dibasic anhydrous calcium phosphate of the present invention has no adhesion to the capsule wall surface and has a good production efficiency of the force push agent and is suitable for the force push filler. is there. Table 3
  • the production method of the present invention can provide an agglomerated anhydrous dicalcium phosphate particle excipient that is easy to handle and suitable for obtaining small tablets by direct compression. Furthermore, since the bulk S is low and the fluidity is high, it is possible to provide aggregated anhydrous dicalcium phosphate particles that are excellent in meterability and handling properties and are suitable for powders or capsule fillers.

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Abstract

本発明は、製剤において、流動性が良好で嵩が低いというハンドリング性の向上と打錠性の向上という相反する要求を同時に満足する無水第二リン酸力ルシウム粒子およびその製造方法を提供する。 リン酸化合物とカルシウム化合物の水懸濁液を５０～１００℃で加熱する無水第二リン酸力ルシウムの製造方法において、リン酸化合物とカルシウム化合物を 夫々あらかじめ７５℃以上に加熱しておいてアルカリの存在下で中和反応させることにより、凝集塊状の無水第二リン酸力ルシウム粒子が得られる。

Description

明 細 書 無水第二リン酸カルシウム粒子およびその製造方法 技術分野
無水第二リン酸カルシウム粒子およびその製造方法およびそれを用いた賦形薬 に関する。 すなわち、 医薬品や食品添加物の賦形剤、 散剤、 カプセル充填用散剤 または核剤等として好適な無水第二リン酸カルシウム粒子およびその製造方法に 関する。 具体的には、 凝集体であり、 その凝集サイズのバラツキが小さく、 嵩が 低く、 流動性が高いのでカプセル充填作業性に優れ、 造粒用核剤としても好適で あり、 打錠性に優れ直接打錠法により小型の錠剤が得られる無水第二リン酸カル シゥム粒子およびその製造方法に関する。 背景技術
無水第二リン酸カルシウム粒子は、 含水第二リン酸カルシウム水懸濁液を 5 0 〜1 0 0 °Cで加熱して製造されていたが、 近年は消石灰などのカルシウム化合物 とリン酸を 5 0〜1 0 0 °Cで反応させることによつても合成されており、 前記賦 形剤としてのみならず散剤またはカプセル充填用散剤に加工されてカルシウム成 分およびリン酸成分の補給源や歯磨用研磨剤としても用いられている。 上記散剤 またはカプセル充填用散剤として用いる場合には、 ハンドリング性の面から、 嵩 力 S低く流動性の高い球状の無水第二リン酸カルシウム粒子が好まれている。
特公昭 5 1 - 3 1 2 3 8号公報には、 含水第二リン酸カルシウムを水懸濁液中 で加熱して無水第二リン酸カルシウムを得る際に、 アル力リを添加することによ り打錠強度の大きい無水第二リン酸カルシウム微粉を得る方法が記載されている。 得られた無水第二リン酸カルシウム微粉は嵩が高く、 流動性が悪い。
特開昭 5 9 - 2 2 3 2 0 6号公報には、 7 5でに加熱したリン酸水溶液に石灰 乳を添加して中和反応させる公知の無水第二リン酸カルシウムの製造方法におい て、 反応液力乳濁し始めた時点で石灰乳に並行してリン酸縮合物を添加すること により、 球状の無水第二リン酸カルシウムを得ることが開示されている。 得られ た無水第二リン酸カルシウムは流動性および打錠性には優れているが、 嵩が高く ハンドリング性が不十分である。
特開昭 5 9 - 2 2 3 2 0 8号公報には、 7 5 °Cに加熱したリン酸水溶液に石灰 乳を添加して中和反応させる公知の無水第二リン酸カルシウムの製造方法におい て、 反応液が乳濁し始めた時点で石灰乳に並行して電解質を添加することにより、 凝集塊状の無水第二リン酸カルシウムを得ることが開示されている。 得られた凝 集塊状の無水第二リン酸カルシウムは歯磨用研磨剤であり、 固形製剤としての打 錠性等については全く触れられていない。 また、 製造方法で添加する電解質とし ては、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属またはアルミニウム族の金属と、 リン酸、 硫酸、 塩酸及び硝酸との塩が挙げられている力 本発明者の知見によればそのよ うな塩類では嵩が低く、 打錠性に優れ、 力つ流動性のよい凝集物は得られない。 上記のとおり、 従来の無水第二リン酸カルシウムはノヽンドリング性および打錠 性のいずれについても不満足なものであった。 発明の開示
本発明の目的は、 凝集塊状無水第二リン酸カルシウムの凝集塊のサイズのバラ ツキを小さくし、 凝集塊の分散性を高めながら、 嵩が低く、 打錠強度が大きく、 優れた流動性および優れたハンドリング性を兼ね備えた無水第二燐酸カルシウム 粒子を提供することである。
本発明の他の目的は、 製剤時において、 流動性が良好で、 嵩が低く、 打錠性に 優れるという相反する要求を同時に満足する無水第二リン酸カルシウム粒子およ びその製造方法を提供することである。
直接打錠法においては、 賦形剤としてはハンドリング性に優れ打錠性が良く小 型の錠剤が得られる無水第二リン酸カルシウム粒子が必要とされている。 本発明 において打錠性が良いとは、 打錠硬度が高くキヤッビングゃチッビングを起こし にくいことを意味し、 ハンドリング性が良いとは、 流動性が良くかつ嵩が低いこ とを意味し、 これらのうちどちらか一方を欠いてもハンドリング性は悪化する。 本発明者は、 凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子の凝集塊のサイズのバラ ツキを小さくし、 凝集塊の分散性を高めながら、 嵩が低く、 打錠強度が大きく、 優れた流動性、 ハンドリング性を兼ね備えた無水第二燐酸カルシウム粒子は、 凝 集塊の、 レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径が 15〜70 mで、 この 平均粒子径に対する変動係数が 55%以下、 および見かけ比容 0. 5〜1. 5m lZg以下とすることにより達成できることを見出した。 前記平均粒子径 15〜 70 mの好ましい下限は 20 mであり、 好ましい上限は 50 mである。 見 かけ比容 0. 5〜1. 5ml /gの好ましい下限は 0. 7mlZg、 好ましい上 限は 1. 3mlZgである。 '
本発明者は、 リン酸化合物とカルシウム化合物を夫々あらかじめ 75°C以上に 加熱しておいて中和反応させることにより、 さらに上記中和反応をアル力リの存 在下で行わせることにより目的の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子が得ら れることを見出した。 もちろん、 前記アルカリには反応に関わるカルシウム化合 物は含まれない。 したがって、 本発明において中和反応をアルカリの存在下で行 わせるとは、 カルシウム化合物以外のアル力リの存在下を意味する。
上記特公昭 51 - 31238号公報の記載からもわかるように、 従来はアル力 リ存在下で製造した無水第二リン酸カルシウム粒子は嵩が高く流動性が悪いため 本発明における課題を解決することができないと考えられていたが、 本発明者は、 リン酸化合物とカルシウム化合物を夫々あらかじめ 75°C以上に加熱して中和反 応させるという方法とアル力リ添加を組み合わせることにより、 嵩が低く流動性 が良い凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子カ墻られるという全く予想外の 結果を得た。
本発明の無水第二リン酸カルシウム粒子の製造方法をさらに詳しく以下に説明 する。
本発明の無水第二リン酸カルシウム粒子は、 リン酸化合物とカルシウム化合物 の水懸濁液を夫々あらかじめ 75〜100 に加熱しておいて中和反応させるこ とにより得られる。 好ましい温度は 75〜85でである。 70 より低いと水和 物が生成することがあり、 100でより高い温度に加熱しても効果の飛躍的増大 は期待できず経済的ではない。 カルシウム化合物とリン酸化合物の反応は発熱反 応であることを考慮すると反応温度は 75〜105°Cに維持するだけでよいが、 反応生成物における無水物の比率を考慮すると反応温度を 90〜105°Cの範囲 に制御することがより好ましい。
反応は、 リン酸化合物を反応槽に入れて加熱 '攪拌しておき、 カルシウム化合 物を注加する方法で行う。 反応後は、 洗浄、 脱水および乾燥を行う。
上記中和反応においてリン酸化合物に対するカルシウム化合物のモル比は 0. 8〜1. 0であるが、 好ましいモル比は 0. 9である。
中和反応においてアル力リを添加することにより生成する無水第二リン酸カル シゥム粒子は凝集塊状を呈し、 見かけ比容 1. 5m 1/g以下で流動性も良くな る。 レーザー回折散乱法による平均粒子径 15〜70 mおよびそれに対する粒 子の変動係数を 50%以下とするために、 アルカリの添加は、 カルシウム化合物 を注加し始めて、 リン酸化合物に対するカルシウム化合物のモル比 （[CaO] / [H3P〇4] のモル比として） が 0. 2〜0. 5の範囲の値になった時点で開 始する。 リン酸化合物力 S酸性リン酸カルシウム溶液である場合には、 前記 [Ca O] は酸性リン酸カルシウムに含有されているカルシウムによる量を含む。 前記 モル比が 0. 2未満のときに注加開始すると、 凝集塊のサイズのバラツキが大き く変動係数が 50%以上となり、 生成物の流動性が悪くなる。 前記モル比が 0. 5を超えて注加開始すると生成物の流動性が悪くなるうえに見かけ比容が 1. 5 m 1/g以上となる。
アル力リの添加量は、 リン酸化合物に対するアル力リのモル比 （ [アル力 リ] / [リン酸化合物] のモル比として） が 0. 015〜0. 35になるように 調整する。 好ましくは 0. 034〜0. 17に調整することが望ましい。 該モル 比が 0. 015未満だと、 生成物の流動性が悪く、 嵩も高くなる。 該モル比が 0. 35を超えると生成物に未反応石灰が残留する。
本発明に使用されるリン酸化合物としては、 例えばリン酸、 リン酸アンモニゥ ム、 リン酸アルカリ金属塩等が挙げられる。 より具体的には、 リン酸、 リン酸ナ トリウム、 リン酸カリウムおよび 性リン酸カルシウム溶液等が挙げられる。 こ れらのうちリン酸または酸性リン酸カルシウム溶液が好ましく、 もっとも好まし いのはリン酸である。 これらはいずれも水溶液として使用される。
本発明に使用されるカルシウム化合物としては、 例えば酸化カルシウム （生石 灰)、 水酸化カルシウム （消石灰)、 塩化カルシウム等が挙げられる。 これらのう ち、 使用の際に水に分散させただけで石灰乳として用いることができるという点 で水酸化カルシウムが最も好ましい。
本発明において中和反応の際に添加するアル力リとしては、 例えば水酸化ナト リウム、 水酸化カリウムおよびアンモニア水等が挙げられる。 これらのうち水酸 化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムが好ましい。
力べして本発明によれば、 下記凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子および 下記無水第二リン酸カルシウム粒子の製造方法力 S提供される。
(1) 下記 （a) および （b) をともに満足する凝集塊状無水第二リン酸カルシ ゥム粒子。
(a) レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径が 15〜 70 mで、 平均粒 子径に対する粒子の変動係数が 55 %以下、
(b) 見かけ比容が 0. 5〜1. 5ml/g。
(2) レ一ザ一回折散乱法で測定された平均粒子径が 20〜50 imで、 平均粒 子径に対する粒子の変動係数が 30〜 55%である上記 （1) の凝集塊状無水第 二リン酸カルシウム粒子。
(3) 見かけ比容が 0. 7〜； 1. 3mlZgである上記 （1) の凝集塊状無水第 二リン酸カルシウム粒子。
(4) リン酸ィ匕合物とカルシウム化合物の中和反応から生成した第二リン酸カル シゥム 2水和物の水懸濁液を加熱する無水第二リン酸カルシウム粒子の製造方法 において、 リン酸化合物とカルシウム化合物を夫々あらかじめ 75〜100°Cに 加熱しておき、 アルカリ添加物の存在下で中和反応させることを特徴とする上記 (1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子の製造方法。
(5) 上記 （4) のリン酸化合物がリン酸である上記 （1) 〜 （3) の方法。
(6) 上記 （4) のカルシウム化合物が生石灰または消石灰である上記 （1) 〜 (3) の方法。
(7) 上記 （4) のアルカリが水酸化ナトリウムである上記 (1) 〜 （3) の方 法。
(8) 上記 （4) のアルカリを、 リン酸化合物に対するカルシウム化合物のモル 比が 0. 2〜0. 5の範囲の値になった時点で反応液に添加し始める上記 (1)
〜 （3) の方法。
(9) 上記 （4) のアルカリ添加量が、 リン酸ィ匕合物に対するアルカリのモル比 が 0. 015〜0. 350の範囲の値になる量である上記 （1) 〜 （3) の方法。
(10) 上記 （1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を含有す る医薬用賦形剤。
(11) 上記 （1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を含有す る医薬用散剤。
(12) 上記 （1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を含有す る医薬用カプセル剤。
(13) 上記 （1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を含有す る医薬用核剤。
(14) 上記 （1) 〜 （3) の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を含有す る食品添加剤用賦形剤。
また、 上記 （10) 〜 （14) の剤において、 凝集塊状無水第二リン酸カルシ ゥム粒子は好ましくは 1〜95重量％で含有される。 さらに、 上記 （11)、 (1 2) 等の剤型における医薬品において、 有効成分 (主薬剤)、 凝集塊状無水第二 リン酸カルシウム粒子を含む賦形剤、 滑剤等は 85〜97重量％を占めるのが好 ましい。
上記製造方法によると砒素等の重金属が少ない凝集塊状無水第二リン酸カルシ ゥム粒子が得られる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1の合成例 1で得られた本発明の凝集塊状無水第二リン酸カル シゥム粒子の X線回折図である。
図 2は、 J C P D Sに記載された第二リン酸カルシウム粒子の X線回折図であ る。
図 3は、 実施例 1の合成例 1で得られた本発明の凝集塊状無水第二リン酸カル シゥム粒子の電子顕微鏡写真である。 発明を実施するための最良の形態
実施例に基づき本発明を詳細に説明する。
実施例において本発明の無水第二リン酸カルシウムの （a) レーザ一回折散乱 法で測定された平均粒子径、 粒子の変動係数、 および （b) 見かけ比容は、 それ ぞれ以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。
( a ) 平均粒子径および粒子の変動係数
MI CROTRAC粒度分析計 SPAタイプ MT3300 (Leeds & Nor thrup Ins t rument s 社製） を用いて下記方法で平均粒 子径 （mv) および、粒子径の標準偏差 （s d) を測定し、 これらの測定結果より 変動係数を算出する。
試料粉末 700mgを 0. 2wt %へキサメ夕リン酸ソ一ダ水溶液 70 m 1に 加えて、 超音波 (N I S S E I社製、 MODEL US— 300、 電流 300 A) で 3分間分散処理した後、 スターラーで攪拌しながらその分散液の 2〜4m 1を採って、 250mlの脱気水を収容した上記粒度分布計の試料室に加え、 分 析計を作動させて 3分間その懸濁液を循環した後、 粒度分布を測定する。 合計 2 回の測定を行い、 それぞれの測定について得られた s dと mvを試料の標準偏差 と平均粒子径とする。
変動係数 （％) =粒子径の標準偏差 （s d) Z平均粒子径 (mv) X 100 (b) 見かけ比容
J I S K 5101に準じて測定した。
(c)安息角
FK型安息角測定装置 （小西製作所製） を使用し測定した。 測定条件 ： 落下高さ 10 cm
バイブレーターの強さ · ·強 （50目盛り）
搔き寄せ板の出口幅' · · 1. O cm
スリット目盛 10
(d) 砒素 原子吸光法による
実施例 1
合成例 1
Ca〇 80 g/Lの石灰乳 2. 6Lおよび 405gZLのリン酸水溶液 1L を夫々 85 °Cに加熱して準備しておいた。 反応槽に 85°Cに加熱されたリン酸水 溶液を入れ、 攪拌しながら 85でに加熱された石灰乳を注加した。 モル比 [Ca O] / [H3P〇4] が 0. 3に達した後、 反応槽に水酸化ナトリウム水溶液の注 加を開始した。 加える水酸化ナトリウム水溶液の総量は、 モル比 [Na] /
[P] が 0. 015になるように調整した。 反応液の温度は 85 °C以上に維持さ れていた。 反応終了後、 得られたスラリーを洗浄、 120°Cで 2時間乾燥レて凝 集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
得られた本発明の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子の X線回折図、 およ び比較のため J C P D Sに記載された第二リン酸カルシウム粒子の X線回折像を それぞれ図 1および図 2に示す。 また、 図 3には上記凝集塊状無水第二リン酸力 ルシゥム粒子の電子顕微鏡写真を示す。 ここで " J CPDS" とは J o i n t C o mm i t t e e o f Powde r D i f f r ac i on S t and a r d sの略であり、 粉末サンプルの標準の XRDデータベースのことである。 合成例 2
加える水酸化ナトリウム水溶液の総量を、 モル比 [Na] / [P] が 0. 01 0になるように調整した以外は合成例 1と同様に反応を行った結果、 凝集塊状の 無水第二リン酸カルシウム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。 合成例 3 加える水酸化ナトリウム水溶液の総量を、 モル比 [Na] / [P] が 0. 42 になるように調整した以外は合成例 1と同様に反応を行った結果、 凝集塊状の無 水第二リン酸カルシウム粒子と微粉末状の水酸化カルシウム粒子の混合物を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 4
Ca〇 80 g/Lの石灰乳 2. 6Lおよび 405gZLのリン酸水溶液 1L を夫々 50°Cに加熱しておいた。 反応槽に 50°Cに加熱されたリン酸水溶液を入 れ、 攪拌しながら 50°Cに加熱された石灰乳を注加した。 モル比 [Ca〇] / [H3P04] が 0. 3に達した後、 反応槽に水酸化ナトリウム水溶液の注加を開 始した。 加える水酸化ナトリウム水溶液の総量は、 モル比 [Na] Z [P] が 0. 015になるように調整した。 反応終了後、 得られたスラリーを洗浄、 乾燥した ところ、 無水第二リン酸カルシウムと第二リン酸カルシウム · 2τΚ和物の混合物 であった。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 5
水酸化ナトリウム水溶液の替わりにピロリン酸を重量比 [ピロリン酸] / [C aO] 20%に調整し注加した以外は合成例 1と同様に反応を行った結果、 球状 の無水第二リン酸カルシウム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示 す。
合成例 6
CaO 80 g/Lの石灰乳 1. 16 Lおよび酸性リン酸カルシウム溶液 （食 添用リン酸 2水素カルシウム ΙτΚ塩 521 g/2. 44L) を夫々 100°Cに 加熱しておいた。 反応槽に 100°Cに加熱された酸性リン酸カルシウム溶液を入 れ、 攪拌しながら 1 ο οτに加熱された石灰乳を注加した。 水酸化ナトリウム水 溶液の注加はモル比 [CaO] / [H3P〇4] 力 0. 5より開始した （[Ca 〇] は酸性リン酸カルシウムに含有されている量を含む)。 添加する水酸化ナト リウム水溶液の総量は、 モル比 [Na] / [P] が 0. 17になるように調整し た。 反応液の温度は 100で以上に維持されていた。 反応終了後、 得られたスラ リーを洗浄、 乾燥したところ凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子力得られ た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 7
CaO 80 gZLの石灰乳 2. 6 Lおよび 405 g/Lのリン酸水溶液 1 L を夫々 75°Cに加熱して準備しておいた。 反応槽に 75でに加熱されたリン酸水 溶液を入れ、 攪拌しながら 75°Cに加熱された石灰乳を注加した。 モル比 [Ca O] / [H3P04] 力 SO. 3に達した後、 反応槽に水酸ィ匕カリウム水溶液の注加 を開始した。 加える水酸化カリウム水溶液の総量は、 モル比 [K] / [P] が 0. 35になるように調整した。 反応液の温度は 85 °C以上に維持されていた。 反応 終了後、 得られたスラリーを洗浄、 乾燥して凝集塊状の無水第二リン酸カルシゥ ム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 8
モル比 [CaO] Z [H3P04] 力 SO. 15に達した後、 反応槽に水酸化ナト リゥム水溶液の注加を開始したことおよび加える水酸化ナトリゥム水溶液の総量 は、 モル比 [Na] / [P] が 0. 086になるように調整した以外は合成例 1 と同様に反応を行った結果、 凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 9
モル比 [Ca〇] / [H3P04] が 0. 53に達した後、 反応槽に水酸化ナト リゥム水溶液の注加を開始したことおよび加える水酸化ナトリゥム水溶液の総量 は、 モル比 [Na] / [P] が 0. 086になるように調整した以外は合成例 1 と同様に反応を行った結果、 凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子を得た。 反応条件と測定した物性値を表 1に示す。
合成例 4では、 リン酸化合物とカルシウム化合物の水懸濁液を各々あらかじめ 適度に加熱しなかったため水和物が生成した。 また、 合成例 8および 9ではアル カリの添加開始時期が、 本発明に開示された好ましい範囲でなかったため生成物 の流動性が悪化または嵩が高くなった。 合成例 2ではアル力リ添加量が本発明の 好ましい範囲に比べ少な過ぎたため生成物の流動性が悪く、 嵩も高くなつた。 合 成例 3ではアル力リ添加量が本発明の好ましい範囲に比べ多過ぎたために生成物 に未反応石灰が残留していた。
以上のように本発明の方法で製造された凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム 粒子は、 嵩が低く流動性が高いため、 計量性その他ハンドリング性に優れている。 また、 そのまま散剤として使用するにも最適である。
表 1
t
Figure imgf000014_0001
表 1 (つづき)
Figure imgf000015_0001
実施例 2
実施例 1の各合成例で得られた無水第二リン酸カルシウム粒子につき、 静的圧 縮機を用いて打錠を行った結果を表 2に示す。 このときの杵の径は φ 1 0 mm、 錠剤重量は 5 0 0 m g、 打錠圧は 1 tという設定であった。
実施例 2の打錠結果からわかるように、 本発明の凝集塊状の無水第二リン酸力 ルシゥム粒子は、 単体においては薄くてしかも高い打錠硬度が得られるので賦形 剤として好適である。 表 2
Figure imgf000016_0001
実施例 3
実施例 1の各合成例で得られた無水第二リン酸カルシウム粒子につき、 カプセ ル充填を行いカプセル表面への粉末 （粒子） の付着の有無を確認した。 カプセル 充填には、 カプセル充填機 （商品名： c 4 0 l ZW a 1 d e n社） およびダンパ 一 （商品名： c 4 0 2 /W a 1 d e n社） を用い、 カプセルはゼラチン製 1号力 プセル （W a 1 d e n社） を使用した。 粉末のホルダ一へのセット量は 5 0 と した。
カプセル表面への粉末 （粒子） の付着の有無を、 付着あり ： X、 若干付着あ り ：〇、 付着なし：◎として結果を表 3に示す。
充填例 1と充填例 2〜 5を比較すると、 本発明の凝集塊状の無水第二リン酸カ ルシゥムはカプセル壁面への付着がなく、 力プセル剤の生産効率が良く力プセル 充填剤に好適である。 表 3
Figure imgf000017_0001
産業上の利用可能性
本発明の製造方法により、 ハンドリング性がよく直接打錠法により小型の錠剤 を得るのに好適な凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子賦形剤を提供できる。 さらに、 嵩力 S低く流動性が高いため、 計量性その他ハンドリング性に優れ散剤ま たはカプセル充填剤に好適な凝集塊状の無水第二リン酸カルシウム粒子を提供で きる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記 （a) および (b) をともに満足する凝集塊状無水第二リン酸カルシ ゥム粒子。
(a) レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径が 15〜70 mおよび平均 粒子径に対する粒子の変動係数が 55 %以下
(b) 見かけ比容が 0. 5〜1. 5ml/g
2. レーザー回折散乱法で測定された平均粒子径が 20〜 50 /imおよび平均 粒子径に対する粒子の変動係数が 30〜 55 %である請求項 1記載の凝集塊状無 水第二リン酸カルシウム粒子。
3. 見かけ比容が 0. 7〜1. 3m 1/gである請求項 1記載の凝集塊状無水 第二リン酸カルシウム粒子。
4. リン酸化合物とカルシウム化合物の中和反応から生成した第二リン酸カル シゥム 2水和物の水懸濁液を加熱する無水第二リン酸カルシウム粒子の製造方法 において、 リン酸化合物とカルシウム化合物を夫々あらかじめ 75〜100°Cに 加熱しておき、 アルカリ添加物の存在下で、 これらを中和反応させることを特徴 とする請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を 製造する方法。
5. リン酸化合物がリン酸である請求項 4に記載の方法。
6. カルシウム化合物が生石灰または消石灰である請求項 4に記載の方法。
7. アル力リが水酸化ナトリゥムである請求項 4に記載の方法。 1フ
8 . アルカリを、 リン酸化合物に対するカルシウム化合物のモル比が 0 . 2〜 0 . 5の範囲の値になった時点で反応液に添加し始める請求項 4に記載の方法。
9 . アル力リの添加量が、 リン酸化合物に対するアル力リのモル比が 0 . 0 1 5〜 0 . 3 5の範囲の値になる量である請求項 4に記載の方法。
1 0 . 請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子 を含有する医薬用賦形剤。
1 1 請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子を 含有する医薬用散剤。
1 2. 請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子 を含有する医薬用力プセル剤。
1 3 . 請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子 を含有する医薬用核剤。
1 4. 請求項 1、 2または 3に記載の凝集塊状無水第二リン酸カルシウム粒子 を含有する食品添加剤用賦形剤。
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