WO2009037305A1 - Verfahren zur bestimmung von sekundärem therapieversagen - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel method for the determination of secondary treatment failure in the treatment with neurotoxins.
- the object of the present invention is to provide a simple yet sensitive and reliable assay for the determination of secondary treatment failure without the in vitro detection of neutralizing antibodies.
- This object is achieved by a method for determining a secondary treatment failure with continuous treatment with Neurotoxi- NEN, where a) over a period of more than 12 months at intervals between 2 and 4 months, the severity of the disease via standardized parameters is collected; b) the measured values from a) are compared with values from a standard patient collective; and c) where a systematic trend towards higher percentiles and / or an increase in the systematic trend by more than one and a half times the standard deviation indicates a secondary treatment failure.
- the method according to the invention for the first time offers a simple routine control which significantly increases the safety of the determination of secondary therapy failures compared with the known and expensive procedures.
- continuous treatment with neurotoxins is understood here and in the following to mean that the patients who are examined with the method according to the invention are already undergoing parallel medical treatment.
- the method according to the invention dispenses with medical measures and is based only on the standardized method Measurement of Biophysical Parameters and Their Computational Evaluation The method according to the invention is therefore not a therapeutic method.
- the term "ascertaining the severity of the disease via standardized parameters” is understood here and below to mean that the severity of the disease is determined by biophysical parameters which have proved to be characteristic for the clinical picture.
- values of a standard patient collective is understood here and below to mean that the values of at least 30 unselected patients have been recorded.
- the period is between 12 and 36 months.
- the values are taken when the treatment with neurotoxins begins. It has proven to be particularly favorable if the intervals between the neurotoxin treatments and the determination of the degree of severity according to a) do not differ by more than 7 days, in particular by not more than 4 days. In this way, very reliable values can be obtained very early.
- the standardized values are scores validated according to the invention (score values), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions.
- scores validated according to the invention are scores validated according to the invention (score values), electrophysiological measurements (e.g., joint angles or positions in space) or videographies determined under standard conditions.
- electrophysiological measurements e.g., joint angles or positions in space
- videographys determined under standard conditions.
- TSU I values are the so-called "TSU I values”.
- the intervals between the individual intervals do not differ by more than 7 days.
- the determination of the degree of severity is independent of the time of treatment (injection). Decisive is the regular determination of the severity. The lower the deviation in the interval of determination of the severity, the higher the significance of the presence of secondary treatment failure.
- steps b) and c) are carried out according to the invention with a computer-assisted system.
- the TSUI scores were determined on the day of injection prior to this. The injections were made every three months. The treatment period is 30 months.
- the temporal evolution of the TSU I mean values with standard deviations of a standard patient collective is shown (vertical lines).
- the regression lines of four consecutive TSU I values are additionally shown here.
- the first regression line already covers a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation.
- the second regression line also covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation.
- the third regression line even covers a range of more than two standard deviations.
- the temporal evolution of the severity of cervical dystonia is shown as a percentage of the baseline for a standard population, i. the TSUI values are calculated as a percentage of the output TS U I value.
- the mean value of the initial situation is 100 percent and the dispersion is zero. Only for the other values are relative mean values and standard deviations (vertical lines) and percentiles shown (the 2nd and 98th percentiles are shown in broken lines, the 33rd and 66th percentiles are shown in solid lines, and the 50th percentile is shown in bold).
- the temporal development of the relative TSUI values of a patient with secondary treatment failure is shown by dashed lines, ie by a patient who after seven treatments no longer shows any clinical effect despite increasing the dose.
- the relative TSUI value is permanently outside the normal range (2-fold standard deviation).
- the regression lines of four consecutive relative TSU I values are also shown here.
- the first regression straight covers a percentile range of more than one and a half times the standard deviation.
- the second regression line also clearly outshines a percentile range of more than one-and-a-half times the standard deviation.
- the third regression line clearly covers a range of more than two standard deviations.
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Abstract
Verfahren zur Bestimmung eines sekundären Therapieversagens bei kontinuierlicher Behandlung mit Neurotoxinen, bei dem über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten in Abständen zwischen 2 und 4 Monaten der Schweregrad der Erkrankung über standardisierte Parameter erhoben wird; diese gemessenen Werte mit Werten eines Standardpatientenkollektives verglichen werden; und bei dem ein systematischer Trend zu höheren Percentilen und/oder eine Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung ein sekundäres Therapieversagen anzeigt.
Description
Verfahren zur Bestimmung von sekundärem Therapieversagen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Bestimmung von sekun- därem Therapieversagen bei der Behandlung mit Neurotoxinen.
Von sekundärem Therapieversagen bei der Behandlung mit Neurotoxinen spricht man, wenn nach klinischen Kriterien Patienten, die über einen längeren Zeitraum von mehreren Monaten bis Jahren anfangs erfolgreich mit Botulinumtoxin A Präparaten behandelt werden konnten, später trotz Erhöhung der Einzeldosis und/oder Verkürzung des Inter- injektionsintervalles eine klinische Verschlechterung einsetzt. Einzelheiten hierzu finden sich in Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botuli numtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinum- toxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70.
Ein wesentliches Problem bei dem sekundären Therapieversagen ist, dass dieses Phänomen in vielen Fällen zu spät festgestellt wird. Denn eine Untersuchung auf das mögliche Vorhandensein von sekundärem Therapieversagen erfolgt erst dann, wenn der zu behandelnde Patient auffällig geworden ist. Die bisherigen Empfehlungen setzen eine Variation der Dosis und des Interinjektionsintervalles voraus, so dass mehrere Jahre vergehen können, bis eine hochgradige Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen von sekundärem Therapieversagen gegeben ist. Die schnellste und sicherste Methode ist bislang der Nachweis für das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern im Maus- Diaphragma-Test. Jedoch gibt es mittlerweile hinreichende Evidenz, dass längst nicht alle Patienten mit einem sekundären Therapieversagen nachweisbare neutralisierende Antikörper aufweisen. Darüber hinaus gibt es beispielsweise in Deutschland zur Zeit nur zwei Labors, die diesen aufwendigen Test überhaupt durchführen können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen aber dennoch empfindlichen und zuverlässigen Tests zur Bestimmung des sekundären Therapieversagens ohne den in- vitro Nachweis von neutralisierenden Antikörpern.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Bestimmung eines sekundären Therapieversagers bei kontinuierlicher Behandlung mit Neurotoxi- nen, wobei a) über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten in Abständen zwischen 2 und 4 Monaten der Schweregrad der Erkrankung über standardisierte Parameter erhoben wird; b) die gemessenen Werte aus a) mit Werten eines Standardpatientenkollektivs verglichen werden; und c) wobei ein systematischer Trend zu höheren Percentilen und/oder eine Erhö- hung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung ein sekundäres Therapieversagen anzeigt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erstmals möglich, durch einfache Messung von Score-Werten ohne einen in-vitro Nachweis von neutralisierenden Antikörpern zuverlässig ein sekundäres Therapieversagen zu erkennen.
Erstmals ist es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, durch einfach zu bestimmende statistische Parameter, nämlich durch das Vorhandensein eines systematischen Trends zu höheren Percentilen und/oder einer Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung, das Vorhandensein von sekundärem Therapieversagen frühzeitiger zu erkennen, als es mit den bisher im ärztlichen Bereich notwendig angesehenen in-vitro Nachweisen von neutralisierenden Antikörpern möglich war.
Des weiteren bietet das erfindungsgemäße Verfahren erstmals eine einfache routinemäßige Kontrolle, welches die Sicherheit der Bestimmung von sekundärem Therapie- versagen gegenüber den bekannten und aufwendigen Verfahren deutlich erhöht.
Unter dem Begriff „kontinuierliche Behandlung mit Neurotoxinen" wird hier und im Folgenden verstanden, dass de Patienten, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren untersucht werden, bereits parallel in ärztlicher Behandlung sind. Das erfindungsge- mäße Verfahren verzichtet auf ärztliche Maßnahmen und beruht nur auf der standardisierten Messung von biophysikalischen Parametern und deren rechnerischen Auswertung. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher kein therapeutisches Verfahren.
Unter dem Begriff „Erheben des Schweregrads der Erkrankung über standardisierte Parameter" wird hier und im Folgenden verstanden, dass der Schweregrad der Krankheit über biophysikalische Parameter bestimmt wird, die sich für das Krankheitsbild als charakteristisch erwiesen haben.
Unter dem Begriff „Werte eines Standardpatientenkollektives" wird hier und im Folgenden verstanden, dass die Werte von mindestens 30 unselektionierten Patienten erhoben worden sind.
Unter dem Begriff „systematischer Trend zu höheren Percentilen" wird hier und im Folgenden verstanden, dass durch die vier letzten Messwerte des Patienten eine Regressionskurve gelegt wird, die im Normogramm eine positive Steigung aufweist. Als „Nor- mogramm" werden die Werte des Standardpatientenkollektives mit eingezeichneten Percentilen bezeichnet. Als „Percentile" wird die Abweichung vom Mittelwert in Prozent bezeichnet.
Unter dem Begriff „Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung" wird hier und im Folgenden verstanden, dass durch die vier letzten Messwerte des Patienten eine Regressionskurve gelegt wird, die im Normogramm um mehr als die anderthalbfache Standardabweichung zunimmt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der Zeitraum zwischen 12 und 36 Monaten.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt der Erhebung der Werte mit Beginn der Behandlung mit Neurotoxinen. Als besonders günstig hat sich erwiesen, wenn die Intervalle zwischen den Neuro- toxinbehandlungen und die der Bestimmung des Schweregrads nach a) um nicht mehr als 7 Tage, insbesondere um nicht mehr als 4 Tage, differieren. Auf diese Weise können sehr früh belastbare Werte erhalten werden.
Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform sind die standardisierten Werte erfindungsgemäß validierte Skalen (Score- Werte), elektrophysiologische Messungen (z.B. Gelenkwinkel oder Positionen im Raum) oder Videographien, die unter Standardbedingungen bestimmt wurden. Ein Beispiel hierfür sind die sogenannten „TSU I- Werte".
Entsprechend einer weiteren, ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegen- den Erfindung differieren die Abstände zwischen den einzelnen Intervallen um nicht mehr als 7 Tage.
Die Bestimmung des Schweregrades ist unabhängig vom Zeitpunkt der Behandlung (Injektion). Entscheidend ist die regelmäßige Bestimmung des Schweregrades. Je geringer die Abweichung in dem Intervall der Bestimmung des Schweregrades, um so höher die Aussagekraft über das Vorliegen von sekundärem Therapieversagen.
In einer weiteren, ebenfalls ganz besonders bevorzugten Ausführungsform werden Schritte b) und c) erfindungsgemäß mit einem EDV-gestützten System durchgeführt.
Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Erfindung ohne diese darauf zu be- schränken:
Von insgesamt 50 Patienten und Patientinnen mit cervikaler Dystonie, die noch nie mit Botulinumtoxin vom Typ A behandelt wurden, wurden die TSUI-Scores am Tag der Injektion vor dieser bestimmt. Die Injektionen erfolgten alle drei Monate. Der Behandlungszeitraum ist 30 Monate.
Für jede Injektionsbehandlung wurde der Mittelwert und die Standardabweichung bestimmt. Dies ermöglichte die Berechnung der zeitlichen Entwicklung der Percentilen (eingetragen ist die 66. und 98. Percentile und die 2. und 33. Percentile).
Es wird die zeitliche Entwicklung der TSU I- Mittelwerte mit Standardabweichungen eines Standardpatientenkollektives dargestellt (senkrechte Linien). Der Wert bei Null Monaten stellt den Ausgangswert unmittelbar vor der ersten Injektion dar. Gestrichelt dargestellt sind die 2. und 98. Percentile, durchgezogen dargestellt sind die 33. und 66. Percentile und fett dargestellt ist die 50. Percentile.
Zusätzlich zu der Figur 1 ist gestrichelt eingezeichnet die zeitliche Entwicklung der relativen TSU I- Werte einer Patientin mit sekundärem Therapieversagen dargestellt, also von einer Patientin, die nach sieben Behandlungen trotz Dosissteigerung keinen klinischen Effekt mehr zeigt. Erst nach der sechsten Injektion (21 . Monat) liegt der TSUI- Wert außerhalb des Normbereiches (2-fache Standardabweichung).
Im Vergleich zu Figur 2 sind hier zusätzlich die Regressionsgeraden von je vier aufeinander folgenden TSU I- Werten dargestellt. Bereits die erste Regressionsgerade überstreicht einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standard abwei- chung. Die zweite Regressionsgerade überstreicht ebenfalls einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standardabweichung. Die dritte Regressionsgerade überstreicht sogar einen Bereich von mehr als zwei Standardabweichungen.
Damit ist das sekundäre Therapieversagen deutlich früher zu erkennen, als in Figur 2.
In dieser Figur ist die zeitliche Entwicklung des Schweregrades der cervikalen Dystonie in Prozent des Ausgangswertes für ein Standardkollektiv dargestellt, d.h. die TSUI-Werte werden in Prozent des Ausgangs -TS U I-Wertes berechnet. Damit ist der Mittelwert der Ausgangssituation 100 Prozent und die Streuung ist Null. Erst für die weiteren Werte ergeben sich relative Mittelwerte und Standardabweichungen (senkrechte Linien) und Percentilen (gestrichelt dargestellt sind die 2. und 98. Percentile, durchgezogen dargestellt sind die 33. und 66. Percentile und fett dargestellt ist die 50. Percentile).
Zusätzlich zu der Figur 4 ist gestrichelt eingezeichnet die zeitliche Entwicklung der relativen TSUI-Werte einer Patientin mit sekundärem Therapieversagen dargestellt, also von einer Patientin, die nach sieben Behandlungen trotz Dosissteigerung keinen klini- sehen Effekt mehr zeigt. Nach der vierten Injektion (13. Monat) liegt der relative TSUI- Wert permanent außerhalb des Normbereiches (2-fache Standardabweichung).
Zusätzlich zu der Figur 5 sind hier zusätzlich die Regressionsgeraden von je vier aufeinander folgenden relativen TSU I- Werten dargestellt. Bereits die erste Regressions- gerade überstreicht deutlich einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standardabweichung. Die zweite Regressionsgerade überstreicht ebenfalls deutlich einen percentilen Bereich von mehr als der anderthalbfachen Standard abwei- chung. Die dritte Regressionsgerade überstreicht deutlich einen Bereich von mehr als zwei Standardabweichungen.
Aus den Figuren ist deutlich ersichtlich, dass mit der erfindungsgemäßen Methode bereits nach vier Intervallen das sekundäre Therapieversagen anhand des systematischen Trends zu höheren Percentilen erkannt wurde, als der Schweregrad der Patientin noch im einfachen Sigma-Bereich lag. Eine Umstellung der Medikation zu diesem Zeitpunkt hätte für die Patientin die Vermeidung von erheblichen Problemen im Alltagsleben bedeutet.
Claims
Patentansprüche
1 ) Verfahren zur Bestimmung eines sekundären Therapieversagers bei kontinuierlicher Behandlung mit Neurotoxinen, dadurch gekennzeichnet, dass a) über einen Zeitraum von mehr als 12 Monaten in Abständen zwischen 2 und 4 Monaten der Schweregrad der Erkrankung über standardisierte Parameter erhoben wird; b) die gemessenen Werte aus a) mit Werten eines Standardpatientenkollektives verglichen werden; und c) wobei ein systematischer Trend zu höheren Percentilen und/oder eine Erhöhung des systematischen Trends um mehr als die anderthalbfache Standard abwei- chung ein sekundäres Therapieversagen anzeigt.
2) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Zeitraum zwischen 12 und 36 Monaten liegt.
3) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Erheben der Werte mit Beginn der Behandlung mit Neurotoxinen erfolgt.
4) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Intervalle zwischen den Neurotoxinbehandlungen und die der Bestimmung ofes Schweregrads nach a) um nicht mehr als 7 Tage, insbesondere um nicht mehr als 4 Tage differieren.
5) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die standardisierten Werte validierte Skalen (Score-Werte), elektrophysiologische Messungen (z.B. Gelenkwinkel oder Positionen im Raum) oder Videographien sind, die unter Standardbedingungen bestimmt wurden.
6) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Abstände um nicht mehr als 7 Tage differieren.
7) Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte b) und c) mit einem EDV-gestützten System durchgeführt werden.
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