[go: up one dir, main page]

WO2009035368A1 - Antidiabetic pharmaceutical composition - Google Patents

Antidiabetic pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
WO2009035368A1
WO2009035368A1 PCT/RU2008/000320 RU2008000320W WO2009035368A1 WO 2009035368 A1 WO2009035368 A1 WO 2009035368A1 RU 2008000320 W RU2008000320 W RU 2008000320W WO 2009035368 A1 WO2009035368 A1 WO 2009035368A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
pharmaceutical composition
optionally substituted
composition according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2008/000320
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Victorovich Demin
Vitaly Afanasievich Martianov
Alexander Mihaylovich Shuster
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO 'MASTERCLONE'
Original Assignee
ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO 'MASTERCLONE'
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO 'MASTERCLONE' filed Critical ZAKRYTOE AKTSIONERNOE OBSCHESTVO 'MASTERCLONE'
Priority to CN2008801068127A priority Critical patent/CN101801373B/zh
Priority to CA2699403A priority patent/CA2699403A1/en
Priority to MX2010002754A priority patent/MX2010002754A/es
Priority to BRPI0815200 priority patent/BRPI0815200A2/pt
Priority to JP2010524811A priority patent/JP2010539160A/ja
Priority to AU2008297608A priority patent/AU2008297608A1/en
Priority to EP08779173.7A priority patent/EP2204173B1/en
Priority to US12/673,243 priority patent/US8247407B2/en
Publication of WO2009035368A1 publication Critical patent/WO2009035368A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical compositions having antidiabetic, hypocholesterolemic, hypolipidemic and hypoglycemic activity, for the preparation of pharmaceutical preparations in the form of tablets, granules, capsules, suspensions, solutions or injections.
  • Diabetes mellitus - a disease that manifests itself in high blood sugar due to insufficient exposure to insulin.
  • Insulin is a hormone secreted by the pancreas, or rather beta cells of the islets of Langerhans.
  • insulin is either practically absent (type I diabetes, or insulin-dependent diabetes), or the body cells do not sufficiently respond to it (type II diabetes, or non-insulin-dependent diabetes).
  • type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes
  • ketoacidosis ketoacidosis
  • Treatment depends on the type of diabetes. Type I diabetes is treated only with insulin, which compensates for the lack of natural insulin in the body.
  • type II diabetes mainly antidiabetic oral drugs are used.
  • sulfonylureas sulfonylureas
  • biguanides sulfonylureas
  • alpha-glucosidase inhibitors sulfonylurea derivatives
  • the action of sulfonylurea derivatives is mainly associated with the stimulation of beta cells of pancreatic islets, accompanied by the mobilization and increased release of endogenous insulin.
  • the presence of functionally active beta cells in the pancreas is a prerequisite for the manifestation of the effect of these agents.
  • sulfonylurea derivatives increase the number of insulin-sensitive receptors on target cells.
  • long-term use of sulfonylurea preparations leads to depletion of pancreatic P-cell function, which is accompanied by a deterioration in the compensation of diabetes mellitus, significant hyperglycemia, which in turn enhances the insulin resistance present in type 2 diabetes mellitus (secondary insulin resistance).
  • sulfonylureas contraindicated in: type 1 diabetes mellitus or secondary (pancreatic) diabetes mellitus, pregnancy and lactation (due to teratogenic effects), surgical interventions (major surgeries), serious infections, injuries, the risk of severe hypoglycemia.
  • biguanides The action of biguanides is mainly determined by the inhibition of gluconeogenesis in the liver (including glycogenolysis) and an increase in peripheral glucose utilization. They also inhibit the inactivation of insulin. Biguanides affect the carbohydrate metabolism in the liver and muscles, increase glucose utilization without oxygen (anaerobic glycolysis), and this can lead to an increase in lactic acid and lactic acidosis especially in patients with heart failure, to whom they are not recommended.
  • Alpha-glycosidase inhibitors inhibit the breakdown of poly- and oligosaccharides, reducing the formation and absorption of glucose in the intestine and thereby preventing the development of postprandial hyperglycemia. But when taking dyspepsia often develops, as a result of which about 60% of patients are forced to stop taking medication in the first three years of administration.
  • phenylalanine derivatives which block ATP-dependent potassium channels in the membranes of functionally active beta cells of pancreatic islets, cause their depolarization and opening of calcium channels, inducing insulin secretion.
  • carbamoylbenzoic acids which block ATP-dependent potassium channels in the membranes of functionally active beta cells of pancreatic islets, cause their depolarization and opening of calcium channels, inducing insulin secretion.
  • the most promising drugs are thiazolidinediones (or glitazones), which modulate the transcription of genes that are sensitive to insulin and are involved in controlling glucose levels and lipid metabolism in adipose and muscle tissues, as well as in the liver.
  • glitazones return the patient sensitivity to their own insulin, while the blood glucose and triglycerides in the blood return to normal, and thus eliminates or at least reduces the need for exogenous insulin.
  • Glitazones are fairly well tolerated and do not cause hypoglycemia, but the use of glitazones provokes weight gain, which in itself complicates the course of diabetes.
  • Avandia related to glitazones
  • metformin biguanide
  • the technical result of the present invention is the creation of a new pharmaceutical composition based on indole derivatives having an antidiabetic, hypocholesterolemic and hypoglycemic effect, an action to lower blood lipids, an action to improve insulin resistance, which has a structure different from that of traditionally used compounds; which will expand the arsenal of drugs for diabetes.
  • the indole derivatives of the present invention in addition to their antidiabetic effect, have low toxicity and good tolerance.
  • R] - represents a substituent selected from optionally substituted: alkyl, hydroxyalkyl or cycloalkyl; optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted aryl, with lower alkyl, halogen, hydroxyalkyl, hydroxy group, amino group or several of these substituents simultaneously being used as substituents.
  • R 2 is H, -CH 2 N (R'R ") 2 ; where R 'and R" independently represent an amino substituent selected from hydrogen, optionally substituted alkene, alkyl or cycloalkyl, alkoxy, optionally substituted heterocycle, optionally substituted aryl or R 'and R "together with the nitrogen atom to which they are attached form a guanidyl or optionally substituted azaheterocycle; R 3 is an alkoxy group or OH, or R 2 and R 3 together form an optionally substituted oxazine ring;
  • R 4 - represents a substituent selected from hydrogen, halogen, cyano group, NO 2 group, trifluoromethyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heterocyclyl;
  • R 5 is optionally substituted aryl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyl or hydroxyalkyl, optionally substituted heterocyclyl; or R 5 is a substituent of the form
  • the present invention discloses pharmaceutical compositions containing as an active ingredient an effective amount of a compound of general formula I.
  • the chemical compounds mentioned may have asymmetric centers, therefore, they can exist in the form of various enantiomers and diastereomers.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing optical isomers, racemates of the compounds of formula I, as well as mixtures thereof.
  • solutions is meant mixtures consisting of an equal number of pairs of enantiomers.
  • prodrugs are derivatives of chemical compounds of General formula I, which in themselves can
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) have a relatively weak activity or not have activity at all, however, after taking the medicine, under physiological conditions (for example, during metabolism, as a result of solvolysis or in another way) they can turn into biologically active forms.
  • MC-214 1-methyl-2- phenylcylphomethyl-3 - carbetoxy-4- methylaminomethyl-5-oxo-6-pyridinyl-3 indole
  • MC-216 1-methyl-2- phenylthiomethyl-3 - carbetoxy-4- dimethylaminomethyl-5 - oxy-6-cyano indole
  • MC-224 1-methyl-2- phenylcyl methyl-3-carbetoxy-5-oxi-6- bromindole
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the compounds of formula (I) according to the present invention can be used as active components of pharmaceutical compositions for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus.
  • a pharmaceutical composition the distinguishing feature of which is that a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates is used as the active substance, preferably the active substance is mixed with excipients inert excipients with respect to the substance, followed by tabletting, granulation encapsulating, suspending, dissolving or diluting and placing in a suitable package,
  • the dosage of a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) as an active ingredient in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body.
  • the effective dose may also depend on the weight, age, gender of the patient and the presence of concomitant diseases.
  • the daily dose in adults may be 10-1000 mg, preferably 50-250 mg.
  • these drugs can be taken several times a day, for example, from one to five times, preferably from one to three times.
  • alkyl refers to a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon radical containing from one to twenty carbon atoms, preferably from one to fifteen carbon atoms, more preferably from one to five carbon atoms.
  • oxyalkyl refers to an RO— group in which R is alkyl. Preferred (but not limited to options) the use of the following hydroxyalkyls: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy.
  • lower alkyl or “lower hydroxyalkyl” is used to mean a group in which the carbon part contains from one to seven, preferably from one to four, carbon atoms.
  • Aryl means an aromatic system, mono - or polycyclic, comprising from 6 to 14 carbon atoms, mainly from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more substituents, which may be the same or different. Preferred options are optionally substituted phenyl or optionally substituted naphthyl.
  • substituted phenyl refers to a phenyl group, preferably mono- or multiple substituted, for example, mono-, di- or trisubstituted, halogen, hydroxy, lower alkyl or cycloalkyl, lower hydroxyalkyl, amino, hydroxy, etc.
  • Preferred substituents are halogen, lower alkyl and / or lower hydroxyalkyl.
  • substituted naphthyl refers to a naphthyl group, preferably containing (but not limited to) substituents such as halogen, lower alkyl and / or lower alkoxy.
  • heterocyclyl means an aromatic (heteroaryl) or non-aromatic (alkyl or alkene) ring system, which can be either mono-or polycyclic, containing from 3 to 14 carbon atoms, mainly from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom - nitrogen, oxygen or sulfur, which can be emphasized by adding the appropriate prefix "aza", “okca” or “thia” before heterocyclyl.
  • Heterocyclyl may contain one or more substituents, which may be the same or different.
  • Preferred heterocyclyls are morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, thiazolidine, tetrahydrofuran and others.
  • heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. Heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different. Preferred heteroaryl are furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl.
  • salt means the sufficiently non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases commonly used for these purposes.
  • such salts can be prepared starting from the free base of the claimed compound and the corresponding organic or inorganic acid.
  • the most preferred salt options are: hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, mesylates, tosylates, citrates, benzenesulfonates, etc. (A more detailed description of the properties of such salts can be found in PHARMACEUTAL SALTS, J. PHARM. SCI. 1977, 66: 1-19.).
  • pharmaceutically acceptable salts also includes pharmaceutically acceptable solvates, preferably hydrates.
  • pharmaceutical composition means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible carriers, excipients, excipients, solvents or diluents, agents deliveries, preservatives, stabilizers and other targeted additives, as shown, for example, in the Handbook schreibf Pharmaceutical Excipients (2 "ed. Lopop: The Pharmacut Press; 1994).
  • Humidifiers, emulsifiers, thickeners can also be used as excipients, sweeteners, flavors, flavors, sustained release regulators (e.g., aluminum monostearate and gelatin), suspending agents (e.g., ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, entonite, as well as mixtures of these substances), fillers such as lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate; grinders such as starch, alginic acid and its salts, silicates; antibacterial and antifungal agents (e.g.
  • compositions for injection may also include isotonic agents, for example, sugar, sodium chloride, and the like.
  • Suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles may include: water, ethanol, various polyalcohols, as well as water-alcohol, vegetable oils and injectable organic esters (e.g. ethyl oleate).
  • the pharmaceutical composition can be used for oral, sublingual, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration.
  • Suitable unit dosage forms include: tablets, capsules, pills, powders, granules, chewing gums, solutions or suspensions, aerosols, implants, drops, suppositories, ointments.
  • the invention is illustrated, but not limited to the following examples.
  • compositions for determining antidiabetic activity had the following composition: active compound - 1 g; potato starch - 1 g; water - 100 ml.
  • Alloxan diabetes was caused by a single subcutaneous injection of an aqueous solution of alloxane hydrate (ICN Biomedisals, USA) at a dose of 150 mg / kg to rats weighing 180-200 g fasting during the day.
  • the following groups of animals were studied: intact; untreated rats with diabetes; animals with diabetes who received metmorphine (200 mg / kg) daily manufactured by Polfa-Kytno A / O daily for 23 days; groups of animals with diabetes receiving daily for 20 days pharmaceutical compositions of the above composition containing, as active components, the compounds of the present invention: MC-200 - MC-225.
  • the drugs were administered intragastrically 1 time per day in starch gel at a dosage of 50 mg / kg of rat weight.
  • Doses of experimental drugs were selected taking into account the estimated therapeutic dose for humans and the predefined values of their toxic doses (LD 5 o of the studied substances approximately 500–000 mg / kg). The dose of metformin was extrapolated for therapeutic rats for humans. Drug administration was started on the third day after the administration of alloxan, when the blood glucose level increased approximately 3 times compared with the control. Each group contained 20 animals of both sexes. The results are presented in table 2.
  • Example 2 Antidiabetic, hypolipidemic and hypocholesterolemic activity of pharmaceutical compositions containing as active substances one of the compounds of general formula I.
  • compositions for determining antidiabetic activity had the same composition as in Example 1.
  • Example 3 Histological examination of the pancreas.
  • the histological structure of the pancreas of experimental animals was studied by staining sections with hematoxylin-eosin and aldehyde fuchsin using standard methods. Photographs of sections of rat pancreas illustrating this example are shown in figures 1 to 9. Description of the figures:
  • FIG. 1 Alloxan diabetes in rats. 10th day. Violation of the structure of the islets of Langerhans. Hematoxylin-eosin stain.
  • SW 40x7 Fig. 2 Alloxan diabetes in rats. 10th day. The destruction of the islet of Langerhans. Lysis of cells and a decrease in the number of nuclei. Hematoxylin-eosin stain. SW 40x7
  • FIG. 3 The normal structure of the islet of Langerhans pancreas of an intact rat. 10th day. Hematoxylin-eosin stain.
  • 40x7 Fig. 4 The normal structure of the islet of Langerhans pancreas of an intact rat. 20th day. Coloring aldehyde fuchsin.
  • SW 20x7 Fig. 5 Restoration of the islet of Langerhans of the pancreas of the experimental rat after 20 days of treatment with metformin. An increase in the number of nuclei and cells. Hematoxylin-eosin stain.
  • SW 40x7 FIG. 6 Restoration of the islet of Langerhans of the pancreas of the experimental rat after 20 days of treatment with MC-200.
  • SW 40x7 Fig. 7 Restoration of the islet of Langerhans of the pancreas of an experimental rat after 20 days of treatment with MC-217. An increase in the number of nuclei and cells. Hematoxylin-eosin stain.
  • SW 40x7 Fig. 8 Restoration of the islet of Langerhans of the pancreas of the experimental rat after 20 days of treatment with metformin. An increase in the number of nuclei and cells. Coloring aldehyde fuchsin. SW 20x7 Fig.
  • Example 4 Obtaining a pharmaceutical composition for the preparation of tablet mass.
  • a mixture is prepared consisting of 0.5 kg of compound MC-200; 2.26 kg of potato starch; 5.5 g of polyvinylpyrrolidone; 11.5 g of methyl cellulose; 7 g of calcium stearate; 0.10 g of stearic acid.
  • the mass obtained after mixing is used for tabletting.
  • compositions in the form of tablets containing other compounds as an active ingredient are similarly prepared.
  • Example 5 Obtaining a pharmaceutical composition for the preparation of capsules containing 100 mg of active substance.
  • Example 6 Preparation of a pharmaceutical composition for injection. To 100 ml of the prepared solution of 0.9% sodium chloride, 1 g of compound MC-212 was added with stirring. The resulting solution was filtered. The finished product is ampouled and used for intramuscular and intravenous injection.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетическим действием
Область техники
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим противодиабетической, гипохолестеринемической, гиполипидемической и гипогликемической активностью, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет - заболевание, которое проявляется высоким уровнем сахара в крови по причине недостаточного воздействия инсулина. Инсулин - это гормон, выделяемый поджелудочной железой, а точнее бета- клетками островков Лангерганса. При сахарном диабете инсулин или практически отсутствует (диабет I типа, или инсулинзависимый диабет), или же клетки организма недостаточно реагируют на него (диабет II типа, или инсулиннезависимый диабет). Вследствие недостаточного воздействия инсулина возникает сложное нарушение обмена веществ, повышается содержание сахара в крови (гипергликемия), сахар выводится с мочой (глюкозурия), в крови появляются кислые продукты нарушенного сгорания жиров - кетоновые тела (кетоацидоз). Лечение зависит от типа диабета. Диабет I типа лечится только инсулином, который компенсирует отсутствие природного инсулина в организме. При лечении диабета II типа используются в основном антидиабетические пероральные препараты.
Больных сахарным диабетом в мире становится больше с каждым годом. Этому способствуют такие факторы, как увеличение численности населения земного шара, «cтapeниe» популяции, урбанизация, распространенность ожирения, низкая физическая активность и др. По прогнозам экспертов, распространенность сахарного диабета во всех возрастных группах возрастет к 2030 г. с 2,8%, каковой она была в 2000 г., до 4,4%, причем наиболее высокой она будет среди городских жителей развивающихся стран. В абсолютных цифрах общее количество больных к 2030 г. увеличится с 171 млн до 366 млн человек.
Особенно важным в этой связи представляется поиск новых лекарственных средств, обладающих выраженной противодиабетической активностью, снижающих уровень глюкозы в крови, обладающих гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием. В настоящее время для лечения диабета применяются два типа лекарственных средств: инсулин или его заменители и пероральные противодиабетические средства. Последние делятся на несколько основных групп: производные сульфонилмочевины, бигуаниды и ингибиторы альфа-глюкозидаз. Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета- клеток панкреатических островков, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток является предпосылкой для проявления эффекта этих средств. Считается, что они «зaкpывaют» калиевые каналы бета-клеток, уменьшают выход калия во внеклеточное пространство и стимулируют высвобождение инсулина. Кроме того, производные сульфонилмочевины увеличивают число инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях. Однако длительное применение препаратов сульфонилмочевины приводит к истощению функции Р-клеток поджелудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарного диабета, значительной гипергликемией, которая в свою очередь усиливает имеющуюся при сахарном диабете 2 типа инсулинорезистентность (вторичная инсулинорезистентность). Лечение производными сульфонилмочевины противопоказано при: сахарном диабете 1 типа или вторичном (панкреатическом) сахарном диабете, беременности и лактации (из-за тератогенного действия), хирургических вмешательствах (большие операции), тяжелых инфекциях, травмах, наличии риска тяжелых гипогликемии.
Действие бигуанидов в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в том числе гликогенолиза) и повышением периферической утилизации глюкозы. Они также тормозят инактивирование инсулина. Бигуаниды оказывают воздействие на углеводный обмен в печени и мышцах, увеличивают утилизацию глюкозы без доступа кислорода (анаэробный гликолиз) и этим могут привести к повышению уровня молочной кислоты и лактацидозу прежде всего у пациентов с сердечной недостаточностью, которым они не рекомендуются.
Ингибиторы альфа-гликозидазы тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Но при приеме часто развивается диспепсия, в результате чего около 60% больных вынуждены прекращать прием лекарств в первые три года приема. В последние годы появились также новые группы пероральных противодиабетических лекарственных средств: производные фенилаланина, особенностью действия которых является то, что они повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, поэтому их называют еще секретогенами инсулина; карбамоилбензойные кислоты, которые блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток панкреатических островков, вызывают их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя секрецию инсулина. Наиболее перспективными лекарственными средствами считаются тиазолидиндионы (или глитазоны), которые модулируют транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвуют в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов в жировой и мышечной тканях, а также в печени. Таким образом, глитазоны возвращают пациенту чувствительность к собственному инсулину, при этом содержание глюкозы в крови и содержание триглицеридов в крови возвращаются к нормальному, и таким образом исключается или, по меньшей мере, снижается необходимость в экзогенном инсулине. Глитазоны довольно хорошо переносятся и не вызывают гипогликемии, но употребление глитазонов провоцирует увеличение веса, что само по себе осложняет течение диабета. Кроме того, в последние годы появились данные о том, что у больных, принимавших Авандию (относящуюся к глитазонам), на 43% повышается вероятность инфаркта миокарда, и на 64% чаще, чем у лиц, не принимавших указанное лекарство, инфаркт заканчивается летальным исходом (Nеw Епglапd Jоurпаl оf Меdiсiпе, v. 356: 2457-2471).
Учитывая изложенное, поиск новых препаратов для лечения диабета остается весьма актуальным.
В настоящее время помимо уже известных классов соединений, таких как производные сульфонилмочевины, производные фенилаланина, бигуаниды, тиазолидиндионы предложено достаточно большое количество соединений, которые обладают активностью в качестве противодиабетических средств. Например, производные замещенной фенилпропионовой кислоты (патент РФ JV° 2300517 и патент РФ 2303031), производные гексагидродиазепинона (патент РФ N°2301803), производные оксазоларилпропионовой (патент РФ 2303593) кислот и т.д.
Однако, так как многие из перечисленных соединений, проявляющих противодиабетическую активность, не прошли еще клинических испытаний а, следовательно, только потенциально могут быть лекарственными средствами, в качестве наиболее близкого аналога мы выбрали метформин (бигуанид), являющийся проверенным средством для лечения диабета. В частности, «Hacтoльнoe руководство по сахарному диабету 2 типa», изданное Международной Федерацией диабета (IDF) в 1999 г., называет метформин первым в списке рекомендованных к применению пероральных сахароснижающих средств.
Раскрытие изобретения Техническим результатом настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции, на основе производных индолов, обладающей противодиабетическим, гипохолестеринемическим и гипогликемическим действием, действием по снижению уровня липидов в крови, действием по улучшению инсулинорезистентности, которые имеет структуру, отличную от структуры традиционно используемых соединений; что позволит расширить арсенал лекарственных средств для лечения диабета. Производные индолов, предлагаемые в настоящем изобретении, помимо своего противодиабетического действия обладают низкой токсичностью и хорошей переносимостью.
Указанный результат достигается созданием фармацевтической композиции, обладающей противодиабетическим, гиполипидемическим, гипогликемическим и гипохолестеринемическим действием, для приготовления лекарственных препаратов в форме таблеток, гранул, капсул, суспензий, растворов или инъекций, содержащей в качестве активных субстанций соединения общей формулы (I):
Figure imgf000006_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) где:
R] - представляет собой заместитель, выбранный из необязательно замещенных: алкила, оксиалкила или циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного арила, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных заместителей одновременно. R2 - H, -CH2N(R'R")2 ; где R' и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенных алкена, алкила или циклоалкила, алкоксигруппы, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила или же R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гуанидил или необязательно замещенный азагетероцикл; R3 - алкоксигруппа, или ОН, или же R2 и R3 образуют вместе необязательно замещенный оксазиновый цикл;
R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано-группы, NO2-гpyппы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила; А - S, SO, SO2
В - (CH2X-R5, где R5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкен, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; или же R5 представляет собой заместитель вида
Rn2
-N
\
Rn1 где Rпi и Rn2 определены также, как заместители R' и R"; n=0-l ; k=0-2, или гидраты и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I3 а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
Упомянутые соединения, соответствующие формуле I5 в том числе их синтез и физико-химические свойства, описаны в литературе (Химико- фармацевтический журнал, NsI, 1995, c.51-53, Химико-фармацевтический журнал; N° 2; 1995, с. 5-8; Химико-фармацевтический журнал, N°5, 1988, c.565-569), а также в международной заявке PCT/R.U2007/000246. Все конечные химические соединения по настоящему изобретению получены по способам, описанным в приведенной литературе, либо могут быть получены аналогичными способами, при этом данные способы известны обычным техническим специалистам в области органической химии. Однако до настоящего времени не было известно о том, что соединения, соответствующие формуле I, проявляют противодиабетическую активность, что впервые было показано авторами данного изобретения.
В наиболее общем варианте настоящее изобретение раскрывает фармацевтические композиции, в качестве активного компонента содержащие эффективное количество соединения общей формулы I.
Упомянутые химические соединения могут иметь асимметрические центры, поэтому они могут существовать в виде различных энантиомеров и диастереомеров. Настоящее изобретения относится также к фармацевтическим композициям, содержащим оптические изомеры, рацематы соединений формулы I, а также их смеси. Под «paцeмaтaми» имеются в виду смеси, состоящие из равного количества пар энантиомеров.
Кроме того, в объем данного изобретения также входят фармацевтические композиции, содержащие пролекарства. Согласно настоящему изобретению, пролекарствами являются производные химических соединений общей формулы I, которые сами по себе могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) иметь относительно слабую активность или совсем не обладать активностью, однако после приема лекарства, в физиологических условиях (например, при метаболизме, в результате сольволиза или иным способом) могут превращаться в биологически активные формы.
Наиболее предпочтительно использование в качестве активного компонента следующих соединений (химические формулы и краткие обозначения приведены в Таблице 1 для удобства использования в дальнейшем тексте описания и формулы изобретения): Таблица 1. Формулы, названия и обозначения соединений, согласно настоящему изобретению.
Figure imgf000009_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000010_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000011_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) *ЗHC1 индола тригидрохлорид
MC-213 9-кapбэтoкcи-2,7-димeтил- 5 -пиpидин-3 -ил-8 - [(пирролидин- 1 - ил)мeтил]-l,2,3,7- тeтpaгидpo[l ,3]oкcaзинo[5
Figure imgf000012_0001
,6-e]индoл тригидрохлорид
MC-214 1 -мeтил-2- фeнилcyльфoмeтил-3 - кapбэтoкcи-4-
Figure imgf000012_0002
мeтилaминoмeтил-5-oкcи- 6-пиpидинил-З индола
*2HC1 дигидрохлорид
MC-215 l-мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3- кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-
Figure imgf000012_0003
oкcи-6-пиpидинил-З индол
MC-216 1 -мeтил-2- фeнилтиoмeтил-3 - кapбэтoкcи-4-
Figure imgf000012_0004
димeтилaминoмeтил-5 - oкcи-6-циaнo индол
Figure imgf000013_0001
MC-221 l-циклoпpoпил-2- (3,4- дифтop)бeнзилcyльфoкcи мeтил-3-кapбэтoкcи-4-(N- метил) пиперазинометил-
Figure imgf000014_0001
5 -oкcи-6-бpoминдoлa
*2HC1 дигидрохлорид
MC-222 l-мeтил-2- фeнилcyльфoмeтил-3 - кapбэтoкcи-4- димети л aминoмeтил-5 -
Figure imgf000014_0002
oкcи-6-бpoминдoл
MC-223 l-мeтил-2- фeнилcyльфoкcимeтил-3- кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5 - oкcи-6-бpoминдoл
MC-224 1 -мeтил-2- фeнилcyльфoмeтил-3 - кapбэтoкcи-5 -oкcи-6-
Figure imgf000014_0004
броминдол
MC-225 1 -мeтил-2- фeнилcyльфoкcимeтил-3- кapбэтoкcи-5-oкcи-6-
Figure imgf000014_0005
броминдол
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединения формулы (I), согласно настоящему изобретению, могут быть использованы в качестве активных компонентов фармацевтических композиций для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.
Для получения фармацевтической композиции, отличительная особенность которой состоит в том, что в качестве активной субстанции используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, предпочтительно смешение активной субстанции с инертными, по отношению к субстанции, эксципиентами, с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или разбавлением и помещением в пригодную упаковку,
Дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма. Кроме того, эффективная доза может зависеть также от веса, возраста, пола больного и наличия сопутствующих заболеваний. Суточная доза у взрослых может составлять 10-1000 мг, предпочтительно 50-250 мг. В соответствии с указаниями врача данные препараты могут приниматься несколько раз в сутки, например, от одного до пяти раз, предпочтительно от одного до трех раз.
Ниже приведены определения некоторых терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «aлкил», относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до пятнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до пяти атомов углерода.
Термин «oкcиaлкил» относится к группе RO-, в которой R представляет собой ал кил. Предпочтительно (но не ограничиваясь перечисленными вариантами) использование следующих оксиалкилов: метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси.
Термин «низший aлкил» или «низший oкcиaлкил» используют для обозначения группы, в которой углеродная часть содержит от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех, атомов углерода.
Термин «apил» означает ароматическую систему, моно- или полициклическую, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительными вариантами являются необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил.
Термин «зaмeщeнный фeнил» относится к фенильной группе, предпочтительно моно- или множественно замещенной, например, моно-, ди- или тризамещенной, галогеном, гидрокси, низшим алкилом или циклоалкилом, низшим оксиалкилом, аминогруппой, гидроксигруппой и т.д. Предпочтительными заместителями являются галоген, низший алкил и/или низший оксиалкил.
Термин «зaмeщeнный нaфтил» относится к нафтильной группе, предпочтительно содержащей (но не ограничиваясь ими) такие заместители, как галоген, низший алкил и/или низший алкокси.
Термин «гeтepoциклил» означает ароматическую (гетероарил) или неароматическую (алкил или алкен) циклическую систему, которая может быть как моно- так и полициклической, включающую от 3 до 14 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом - азот, кислород или серу, что может подчеркиваться добавлением соответствующей приставки «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом. Гетероциклил может содержать один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительными гетероциклилами являются морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, тиазолидин, тетрагидрофуран и др. Термин «гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными гетероарилами являются фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил.
Термин «фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означают в достаточной степени нетоксичные органические и неорганические соли обычно применяемых для этих целей кислот и оснований. В частности, такие соли могут быть получены исходя из свободного основания заявленного соединения и соответствующей органической или неорганической кислоты. Наиболее предпочтительными вариантами солей являются: гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, мезилаты, тозилаты, цитраты, бензолсульфонаты и т.д. (Более подробное описание свойств таких солей можно найти в "Рhаrmасеutiсаl Sаlts", J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Термин «фapмaцeвтичecки приемлемые coли» также включает фармацевтически приемлемые сольваты, предпочтительно гидраты. Термин «фapмaцeвтичecкaя композиция)) обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых носителей, наполнителей, вспомогательных средств, растворителей или разбавителей, средств доставки, консервантов, стабилизаторов и прочих целевых добавок, как это показано, например, в «Handbook оf Рhаrmасеutiсаl Excipients» (2"d еd. Lопdоп: Тhе Рhаrmасеutiсаl Рrеss; 1994). В качестве эксципиентов могут использоваться также увлажнители, эмульгаторы, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки (например, моностеарат алюминия и желатин), суспендирующие агенты (например, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтиленсорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, а также смеси этих веществ), такие наполнители как лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция; измельчители, такие как крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты; антибактериальные и противогрибковые агенты (например, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота). Композиции, предназначенные для инъекционного введения могут также включать изотонические агенты, например сахар, хлорид натрия и т.п. В качестве подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки могут использоваться: вода, этанол, различные полиспирты, а также вода-спирт, растительные масла и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат).
Указанные эксципиенты могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций. Фармацевтическая композиция может применяться для перорального, сублингвального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения. Пригодные стандартные формы введения включают: таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки, растворы или суспензии, аэрозоли, имплантанты, капли, свечи, мази. Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Гипогликемическая активность препаратов.
Изменение уровня глюкозы в крови является главным показателем эффективности лечения диабета. Поэтому данный параметр позволяет оценить активность группы препаратов, и выбрать наиболее перспективные соединения для дальнейшей работы. Фармацевтические композиции для определения противо диабетической активности имели следующий состав: активное соединение - 1 г; крахмал картофельный - 1 г; вода - 100 мл.
Сравнение противодиабетической активности препаратов проводили на стандартной модели аллоксанового диабета, с использованием в качестве препарата сравнения - метформина. Аллоксановый диабет вызывали однократным подкожным введением водного раствора аллоксангидрата (фирма ICN Вiоmеdiсаls, США) в дозе 150 мг/кг голодавшим в течение суток крысам массой 180-200 г. Исследовались следующие группы животных: интактные; нелеченые крысы с диабетом; животные с диабетом, получавшие ежедневно в течение 23 дней препарат метморфин (200 мг/кг) производства фирмы «Пoльфa-Kyтнo A/O»; группы животных с диабетом, получавших ежедневно в течение 20 дней фармацевтические композиции, указанного выше состава, содержащие в качестве активных компонентов соединения по настоящему изобретению: MC-200 - MC-225. Препараты вводились внутрижелудочно 1 раз в день в крахмальном геле в дозировке 50мг/кг веса крысы.
Дозы экспериментальных препаратов были подобраны с учетом предполагаемой терапевтической дозы для человека и заранее определенных величин их токсических доз (ЛД5o изучаемых веществ приблизительно составляло 500-000 мг/кг). Доза метформина была экстраполирована для крыс с терапевтической для человека. Введение препаратов начинали на третий день после введения аллоксана, когда уровень глюкозы крови повысился по сравнению с контролем приблизительно в 3 раза. Каждая группа содержала по 20 животных обоего пола. Полученные результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты определения уровня глюкозы в крови крыс с диабетом.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
На основании полученных данных нами были выбраны несколько активных соединений для более детального анализа.
Пример 2. Противодиабетическая, гиполипидемическая и гипохолестеринемическая активность фармацевтических композиций, содержащих в качестве активных субстанций одно из соединений общей формулы I.
Фармацевтические композиции для определения противодиабетической активности имели такой же состав, как и в Примере 1.
Сравнение противодиабетической активности препаратов проводили на стандартной модели аллоксанового диабета, описанной в Примере 1, с использованием в качестве препарата сравнения - метформина.
В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, потребление воды, массу тела, уровни глюкозы, общих липидов, триглицеридов, холестерина сыворотки крови и гликозилированного гемоглобина по общепринятым методам (Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. Меньшикова В.В. M., «Meдицинa», 1987 г.). Интегральные показатели, показатели углеводного и липидного обмена у белых крыс с экспериментальным диабетом представлены в таблицах 3, 4, 5, 6. Таблица N°3
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
и — достоверное отличие от группы нелеченных животных (p<0.05)
Таблица N°5
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Таблица N26
Figure imgf000024_0002
* — достоверное отличие от группы нелеченных животных (p<0.05)
Результаты свидетельствуют о том, что все изученные препараты оказывают выраженное лечебное действие при диабете средней тяжести, причем, эффективность препаратов сравнима и даже в ряде случаев превышает эффективность метформина. У всех животных, получавших препараты, отмечалось снижение уровня глюкозы в крови, нормализация показателей липидного обмена. Это подтверждается и данными гистологического исследования поджелудочной железы.
Пример 3. Гистологические исследования поджелудочной железы. Проводили исследование гистологического строения поджелудочной железы экспериментальных животных при окрашивании срезов гематоксилин-эозином и альдегидфуксином с использованием стандартных методов. Фотографии срезов поджелудочной железы крыс, иллюстрирующие данный пример, представлены на фигурах с 1 по 9. Описание фигур:
Фиг. 1 Аллоксановый диабет у крысы. 10-е сутки. Нарушение строения островков Лангерганса. Окраска гематоксилин-эозин. Ув. 40x7 Фиг. 2 Аллоксановый диабет у крысы. 10-е сутки. Разрушение островка Лангерганса. Лизис клеток и уменьшение количества ядер. Окраска гематоксилин-эозин. Ув. 40x7
Фиг. 3 Нормальное строение островка Лангерганса поджелудочной железы интактной крысы. 10-й день. Окраска гематоксилин-эозин. У в. 40x7 Фиг. 4 Нормальное строение островка Лангерганса поджелудочной железы интактной крысы. 20-й день. Окраска альдегидфуксин. Ув. 20x7 Фиг. 5 Восстановление островка Лангерганса поджелудочной железы подопытной крысы через 20 дней лечения метформином. Увеличение количества ядер и клеток. Окраска гематоксилин-эозин. Ув. 40x7 Фиг. 6 Восстановление островка Лангерганса поджелудочной железы подопытной крысы через 20 дней лечения препаратом MC-200. Увеличение количества ядер и клеток. Окраска гематоксилин-эозин. Ув. 40x7 Фиг. 7 Восстановление островка Лангерганса поджелудочной железы подопытной крысы через 20 дней лечения препаратом MC-217. Увеличение количества ядер и клеток. Окраска гематоксилин-эозин. Ув. 40x7 Фиг. 8 Восстановление островка Лангерганса поджелудочной железы подопытной крысы через 20 дней лечения метформином. Увеличение количества ядер и клеток. Окраска альдегидфуксин. Ув. 20x7 Фиг. 9 Восстановление островка Лангерганса поджелудочной железы подопытной крысы через 20 дней лечения препаратом MC-217. Заметное увеличение размеров самого островка, количества ядер и синтезирующих инсулин клеток. Окраска альдегидфуксин. Ув. 20x7
Пример 4. Получение фармацевтической композиции для приготовления таблетной массы.
Готовят смесь, состоящую из 0,5 кг соединения MC-200; 2,26 кг крахмала картофельного; 5,5 г поливинилпирролидона; 11,5 г метилцеллюлозы; 7 г кальция стеарата; 0, 10 г кислоты стеариновой. Полученную после перемешивания массу используют для таблетирования.
Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента другие соединения.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции для приготовления капсул, содержащих 100 мг активного вещества.
Тщательно смешивают 100 г соединения MC-217; 28 г крахмала картофельного; 59 г микрокристаллической целлюлозы; 2 г диоксида кремния; 9 г коллидона 25; 2 г стеарата кальция. Приготовленную порошкообразную смесь упаковывают по 200 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 6. Приготовление фармацевтической композиции для инъекций. К 100 мл готового раствора 0,9 % хлорида натрия при перемешивании добавляют 1 г соединения MC-212. Полученный раствор отфильтровывают. Готовый продукт ампулируют и используют для внутримышечных и внутривенных инъекций.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетическим, гиполипидемическим, гипогликемическим и гипохолестеринемическим действием, отличающаяся тем, что в качестве активной субстанции она содержит эффективное количество соединения общей формулы (I):
Figure imgf000028_0001
где: ю Ri - представляет собой заместитель, выбранный из необязательно замещенных: алкила, оксиалкила или циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклила или необязательно замещенного арила, при этом в качестве заместителей могут использоваться низший алкил, галоген, оксиалкил, гидроксигруппа, аминогруппа или несколько из перечисленных
15 заместителей одновременно;
R2 - H, -CH2N(R'R")2 ; где R' и R" независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода, необязательно замещенных алкена, алкила или циклоалкила, алкоксигруппы, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного 0 арила или же R' и R" вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гуанидил или необязательно замещенный азагетероцикл; R3 - алкоксигруппа, или ОН, или же R2 и R3 образуют вместе необязательно замещенный оксазиновый цикл; R4 - представляет собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано-группы, NO2-гpyппы, трифторметила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила; 5 A - S, SO, SO2
В - (CH2)Ic-R5, где R5 - необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкил или оксиалкил, необязательно замещенный гетероциклил; или же R5 представляет собой заместитель вида
Figure imgf000029_0001
где Rn.] и Rn2 определены также, как заместители R' и R"; n=0-l; k=0-2, или гидраты и/или фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или 15 вспомогательное вещество.
2. Фармацевтическая композиция по п.1., содержащая в качестве активного компонента 1 -мeтил-2-фeнилтиoмeтил-З -кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5 -oкcи-6-бpoминдoлa гидрохлорид:
Figure imgf000029_0002
0 *HC1*H2O
3. Фармацевтическая композиция по п. L, содержащая в качестве активного компонента 1 -мeтил-2-пиppoлидинил- 1 -мeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-
(пиpидин-3-ил) индол
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000030_0001
, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты 4. Фармацевтическая композиция по п. L5 содержащая в качестве активного компонента 1 -мeтил-2-пиppoлидинoмeтил-З -кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-(пиpидин-3-ил) индол
Figure imgf000030_0002
, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
5. Фармацевтическая композиция по п. L5 содержащая в качестве активного компонента 1 -мeтил-2-димeтилaминoмeтил-З -кapбэтoкcи-4- пиppoлидинoмeтил-5-oкcи-6-(пиpидин-3-ил) индол
Figure imgf000030_0003
, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
6. Фармацевтическая композиция по п. L, содержащая в качестве активного компонента 1 -мeтил-2-β-нaфтилтиoмeтил-З -кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoм индол
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000031_0001
, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. 7. Фармацевтическая композиция по п. l., содержащая в качестве активного компонента 9-кapбэтoкcи-2,7-димeтил-5-пиpидин-3-ил-8-[(пиppoлидин- 1 - ил)мeтил]- 1 ,2,3,
7-тeтpaгидpo[ 1 ,3]oкcaзинo[5,6-e]индoл
Figure imgf000031_0002
, или его фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
8. Фармацевтическая композиция по п.l., содержащая в качестве активного компонента соединение, выбранное из следующей группы: l-мeтил-2- ι о фенил cyльфoмeтил-3 -кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5 -oкcи-6- броминдол или l-мeтил-2-фeнилcyльфoкcимeтил-3-кapбэтoкcи-4- димeтилaминoмeтил-5-oкcи-6-бpoминдoл или l-мeтил-2- фeнилcyльфoмeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoл или l-мeтил-2- фeнилcyльфoкcимeтил-3-кapбэтoкcи-5-oкcи-6-бpoминдoл или их
15 фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п.l смешением активной субстанции с инертными по отношению к активной субстанции наполнителями и/или разбавителями с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или 0 разбавлением и помещением в пригодную упаковку, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют соединение формулы I или его рацематы или оптические изомеры, или фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
10. Способ лечения и предупреждения развития сахарного диабета, путем введения пациенту фармацевтической композиции по п.1.
5 1 1. Способ лечения и предупреждения гиполипидемии путем введения пациенту фармацевтической композиции по п.l .
12. Способ лечения и предупреждения гипогликемии путем введения пациенту фармацевтической композиции по п.1.
13. Способ лечения и предупреждения гипохолистеринемических ю расстройств путем введения пациенту фармацевтической композиции по п.l.
PCT/RU2008/000320 2007-09-14 2008-05-22 Antidiabetic pharmaceutical composition Ceased WO2009035368A1 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008801068127A CN101801373B (zh) 2007-09-14 2008-05-22 具有抗糖尿病作用的药物组合物
CA2699403A CA2699403A1 (en) 2007-09-14 2008-05-22 Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
MX2010002754A MX2010002754A (es) 2007-09-14 2008-05-22 Composicion farmaceutica antidiabetica.
BRPI0815200 BRPI0815200A2 (pt) 2007-09-14 2008-05-22 Composição farmacêutica com ação antidiabética, hipolipidêmica, hipoglicêmica e hipocolesterolêmica, e, métodos para a produção da composição farmacêutica, para o tratamento e profilaxia da diabete melito, da hipolipidemia, da hipoglicemia, e de distúrbios hipocolesterolêmicos.
JP2010524811A JP2010539160A (ja) 2007-09-14 2008-05-22 抗糖尿病作用を備える医薬組成物
AU2008297608A AU2008297608A1 (en) 2007-09-14 2008-05-22 Antidiabetic pharmaceutical composition
EP08779173.7A EP2204173B1 (en) 2007-09-14 2008-05-22 Antidiabetic pharmaceutical composition
US12/673,243 US8247407B2 (en) 2007-09-14 2008-05-22 Pharmaceutical composition with anti-diabetic action

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007134267 2007-09-14
RU2007134267/15A RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2007-09-14 Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009035368A1 true WO2009035368A1 (en) 2009-03-19

Family

ID=40452228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000320 Ceased WO2009035368A1 (en) 2007-09-14 2008-05-22 Antidiabetic pharmaceutical composition

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8247407B2 (ru)
EP (1) EP2204173B1 (ru)
JP (1) JP2010539160A (ru)
KR (1) KR20100086981A (ru)
CN (1) CN101801373B (ru)
AU (1) AU2008297608A1 (ru)
BR (1) BRPI0815200A2 (ru)
CA (1) CA2699403A1 (ru)
MX (1) MX2010002754A (ru)
RU (1) RU2361581C2 (ru)
WO (1) WO2009035368A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2421219C1 (ru) * 2009-11-19 2011-06-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Ингибиторы протеинкиназы с
US8247407B2 (en) 2007-09-14 2012-08-21 Zakrytoe Artsionernoe Obschestvo “Masterclone” Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
RU2825134C1 (ru) * 2023-12-20 2024-08-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Антигипергликемическое средство

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2074179C1 (ru) * 1991-03-26 1997-02-27 Лифа, Лионнэз Эндюстриель Фармасетик Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
RU2005108668A (ru) * 2002-08-29 2005-08-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Индолы, обладающие противодиабетической активностью
RU2300517C2 (ru) 2001-12-19 2007-06-10 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК АГОНИСТЫ АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ АЛЬФА-РЕЦЕПТОРА ЧЕЛОВЕКА (PPARα), СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ И ДИАБЕТА 2 ТИПА
RU2301803C2 (ru) 2002-10-18 2007-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета
RU2303593C2 (ru) 2002-10-07 2007-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хиральные производные оксазоларилпропионовой кислоты и их применение в качестве агонистов рецепторов, активированных пролифератором пароксисомы (ppar агонистов)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3510491A (en) * 1967-02-02 1970-05-05 Sterling Drug Inc 4-(cyclicaminomethyl)-5-hydroxyindole-3-carboxylic acids and esters thereof
US4226829A (en) * 1978-10-04 1980-10-07 Andrew Mike Renewable vaporizer for air treatment and the like
US4889286A (en) * 1988-09-19 1989-12-26 Donald Spector Controllable air freshener unit
DE19753956A1 (de) * 1997-12-05 1999-06-17 Draeger Sicherheitstech Gmbh Duftpatrone
WO2005102320A1 (fr) 2004-04-21 2005-11-03 Zakrytoe Aktsionernoe Obschestvo 'masterklon' Medicament pour traiter des infections virales
US20060233538A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Tollens Fernando R Energized systems and devices for delivering volatile materials
EP1970061A4 (en) 2005-12-28 2009-04-08 Zakrytoe Aktsionernoe Obschest MEDICINE PRODUCT FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS
US20070176015A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 The Procter & Gamble Company System for delivering volatile materials
US8329689B2 (en) 2006-05-23 2012-12-11 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Substituted indoles and a method for the production and use thereof
WO2007136302A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Alla Chem, Llc Active substances, pharmaceutical composition and a method for the production and use thereof
WO2008100977A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 N.V. Organon Carbamates therapeutic release agents as amidase inhibitors
RU2344817C1 (ru) * 2007-06-19 2009-01-27 Андрей Александрович Иващенко Замещенные эфиры 5-гидрокси-1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения
RU2361581C2 (ru) 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2074179C1 (ru) * 1991-03-26 1997-02-27 Лифа, Лионнэз Эндюстриель Фармасетик Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
RU2300517C2 (ru) 2001-12-19 2007-06-10 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК АГОНИСТЫ АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ АЛЬФА-РЕЦЕПТОРА ЧЕЛОВЕКА (PPARα), СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ И ДИАБЕТА 2 ТИПА
RU2303031C2 (ru) 2001-12-19 2007-07-20 Астра Зенека АБ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК АГОНИСТЫ АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМ АЛЬФА- РЕЦЕПТОРА ЧЕЛОВЕКА (PRARα) СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ ДИАБЕТА 2 ТИПА
RU2005108668A (ru) * 2002-08-29 2005-08-27 Мерк энд Ко., Инк. (US) Индолы, обладающие противодиабетической активностью
RU2303593C2 (ru) 2002-10-07 2007-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хиральные производные оксазоларилпропионовой кислоты и их применение в качестве агонистов рецепторов, активированных пролифератором пароксисомы (ppar агонистов)
RU2301803C2 (ru) 2002-10-18 2007-06-27 Мерк Энд Ко., Инк. Производные гексагидродиазепинона, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого диабета

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 1994, THE PHARMACEUTICAL PRESS
"Laboratory methods of studies in clinical practice", 1987, article "Medicine"
"Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
ANISIMOVA O.S.,ET AL.: "Issledovanie metabolizma protivovirusnogo preparata arbidov metodami TSKH,VEZHKH i mass-spektrometrii", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, vol. 29, February 1995 (1995-02-01), MEDITSINA MOSCOW, pages 5 - 8 *
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1988, pages 565 - 569
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, 1995, pages 51 - 53
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 2, 1995, pages 5 - 8
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 356, pages 2457 - 2471
See also references of EP2204173A4
ZOTOVA S.A., ET AL.: "Sintez i protivovirusnaya aktivnost sulfidov indola i benzofurana", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, vol. 29, January 1995 (1995-01-01), MEDITSINA MOSCOW, pages 51 - 53 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8247407B2 (en) 2007-09-14 2012-08-21 Zakrytoe Artsionernoe Obschestvo “Masterclone” Pharmaceutical composition with anti-diabetic action
RU2421219C1 (ru) * 2009-11-19 2011-06-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Ингибиторы протеинкиназы с
RU2825134C1 (ru) * 2023-12-20 2024-08-21 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) Антигипергликемическое средство

Also Published As

Publication number Publication date
EP2204173B1 (en) 2013-07-03
RU2361581C2 (ru) 2009-07-20
EP2204173A4 (en) 2010-12-29
CN101801373B (zh) 2013-03-27
MX2010002754A (es) 2010-03-30
JP2010539160A (ja) 2010-12-16
RU2007134267A (ru) 2009-03-20
CN101801373A (zh) 2010-08-11
AU2008297608A1 (en) 2009-03-19
CA2699403A1 (en) 2009-03-19
BRPI0815200A2 (pt) 2015-03-31
EP2204173A1 (en) 2010-07-07
US20100168092A1 (en) 2010-07-01
KR20100086981A (ko) 2010-08-02
US8247407B2 (en) 2012-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1377278B1 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
TW202202139A (zh) 以２－〔（４－｛６－〔（４－氰基－２－氟苄基）氧基〕吡啶－２－基｝哌啶－１－基）甲基〕－１－〔（２ｓ）－氧雜環丁烷－２－基甲基〕－１ｈ－苯並咪唑－６－甲酸或其藥學上的鹽治療第２型糖尿病或肥胖症或體重過重
US7834056B2 (en) Pharmaceutical composition for gout
EA013084B1 (ru) Модуляторы метаболизма и лечение связанных с ним нарушений
EP1224930A1 (en) Combination of a SR inhibitor and sigma receptor ligand in the treatment ofdepression
EA015382B1 (ru) Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2
EA029000B1 (ru) КОМБИНАЦИЯ БОРТЕЗОМИДА И Akt-ИНГИБИТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
EP2716302B1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
US6297262B1 (en) Treatment of schizophrenia and psychosis
RU2145857C1 (ru) Противогипергликемически эффективная фармацевтическая композиция
WO2024105225A1 (en) Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain
WO2023228023A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
RU2361581C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
EP1772149A1 (en) Drug for prevention or treatment of diabetes
BRPI0615046A2 (pt) uso de um composto, e, formulação para administração oral
BG64817B1 (bg) Комбинация от тиазолидиндион и сулфонилуреа, състав и използване
AU2024203992A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for porphyria
EP4456872A1 (en) Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
RU2646475C2 (ru) Лечение диабета I и II типа
CN106061940A (zh) 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
JP5792318B2 (ja) ブロムフェナク有機塩、ならびにその製造方法、組成物および使用
KR20250129797A (ko) 글루코오스 수치를 조절하기 위한 조성물 및 방법
BG60360B2 (bg) Нови фармацевтични състави
EA028995B1 (ru) Соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, их применение для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с ожирением
KR101346879B1 (ko) 하이드록시비페닐 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증 치료 및 예방용 조성물 및 건강기능식품

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880106812.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08779173

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008297608

Country of ref document: AU

Ref document number: 547/KOLNP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12673243

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008297608

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080522

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107004947

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2699403

Country of ref document: CA

Ref document number: MX/A/2010/002754

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010524811

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008779173

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0815200

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100211