[go: up one dir, main page]

WO2009030224A2 - Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen - Google Patents

Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen Download PDF

Info

Publication number
WO2009030224A2
WO2009030224A2 PCT/DE2008/001528 DE2008001528W WO2009030224A2 WO 2009030224 A2 WO2009030224 A2 WO 2009030224A2 DE 2008001528 W DE2008001528 W DE 2008001528W WO 2009030224 A2 WO2009030224 A2 WO 2009030224A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
general formula
compounds
optionally
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE2008/001528
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009030224A3 (de
Inventor
Hans Scheefers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ScheBo Biotech AG
Original Assignee
ScheBo Biotech AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE200810012435 external-priority patent/DE102008012435A1/de
Application filed by ScheBo Biotech AG filed Critical ScheBo Biotech AG
Publication of WO2009030224A2 publication Critical patent/WO2009030224A2/de
Publication of WO2009030224A3 publication Critical patent/WO2009030224A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present patent application relates to novel pharmaceuticals, for example based on novel substituted quinazolines, processes for their preparation and their use in therapy, for example in the treatment of cancer.
  • Cancers are still a common cause of death for people in industrialized countries. In Germany alone, about 395,000 new cancers are diagnosed each year. The cure rate is 30-60%. Despite a number of known drugs for the treatment of cancer, there are a number of tumors that do not respond to therapeutics. In addition, the known therapies are characterized by a variety of side effects.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group or an optionally C 1-3 -hydroxy, halogen or C 1 -C 6 -alkoxy-substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, which may be interrupted one or more times by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, which may be unbranched or branched and optionally also a or may be polyunsaturated,
  • Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkylthio group which is mono- or polysubstituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, or
  • R 5 is an aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring system, which may be fused with 1 or 2 further aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, and which one or more times with a halogen atom, a cyano group, a nitro group or a C- ⁇ -C 4 alkyl group, or a CiC 4 alkoxyl group, a C 2 -C 4 alkynyl group may be substituted 2 -C 4 alkenyl group of C, which is branched or unbranched and optionally also one or may be polyunsaturated with the C- ⁇ -C 4 alkyl group, the Cr
  • C 4 alkoxy group the C 2 -C 4 alkenyl group or the C 2 -C 4 alkynyl group is in turn substituted by phenyl groups or halogenated phenyl groups,
  • R 6 denotes hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group
  • This finding is based on the compounds described in this document.
  • the compounds of general formula I according to the invention are novel substituted linear quinazolines.
  • the radicals R 1 and R 2 are chains which may contain cyclic units.
  • the chains in R 1 and R 2 may in particular contain terminal N-containing aliphatic rings, such as piperidine or morpholine.
  • one of the two radicals R 1 and R 2 is a
  • the optional radicals R 3 and R 4 are preferably hydrogen, fluorine or CH 3 or CF 3 groups.
  • the radical R 5 is preferably a substituted aromatic, for example a phenyl group with halogen substituents, or a substituted heteroaromatic, for example a substituted indole group.
  • a substituent of the aromatic or heteroaromatic also another (in turn substituted) phenyl group comes into question, which is linked via a short alkyl or Oxyalkylkette.
  • the linker L represents an ether, ester, amine, amide, carbonyl or hydroxamate group.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible ones Diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • radicals R 1 and R 2 are shown below and in FIGS. 1 and 2.
  • radicals R 5 are shown below and in FIG. 3:
  • the compounds of general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They are particularly useful for the treatment of hematological or solid tumors, e.g. non-Hodgkin's tumors, or of T-cell lymphnomata.
  • the effect of the compounds according to the invention as cancer therapeutics may possibly be due to their suitability for the inhibition of tyrosine kinase.
  • IC ⁇ o values in 25 different cell culture lines were generally between 4 and 40 ⁇ M.
  • Outstanding selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650), followed by renal carcinoma (RXF 1393).
  • the invention therefore teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , Skin cancer, gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint disease, diseases of the Cartilage, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis,
  • the present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention.
  • one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically prepared for local or systemic administration, especially orally, parenterally, for infusion, for injection.
  • the choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form.
  • the galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention is carried out in the usual way.
  • Free carboxylic acid groups may also be present in the form of their salts with physiologically acceptable counterions such as Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + or ammonium derivatives such as cyclohexylammonium.
  • Amino-containing compounds may also be present in the form of an ammonium salt, for example as chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate, maleate, fumarate or tartrate.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), preparation forms for Dry powder inhalation, transdermal systems as well as preparations with sustained-release release, in the production of which conventional auxiliaries such as carriers, blasting agents, binders, coating substances, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • excipients which may be mentioned are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, manid and other sugars, tal
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by virtue of the fact that at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or Excipients mixed with a defined dose and prepared for the desired dosage form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine ethylenediamine, N-methylglucamine
  • N-benzylphenethylamine diethylamine
  • phosphate sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be from 0.1 to 1000 mg, preferably from 10 to 50 mg, and in the case of injection solutions in the form of ampoules from 0.01 to 1000 mg, preferably from 10 to 40 mg.
  • the preparation of infusion solutions is another preferred embodiment.
  • daily doses for the treatment of an adult, patients weighing 50-100 kg, for example 70 kg, daily doses of 0.1-1,000 mg active ingredient, preferably 10 -50 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose
  • Dosage unit or more smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses can be done at specific intervals.
  • the preparations according to the invention can be prepared, for example, as follows:
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1, 5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • Core weight 230 mg
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: • Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the wet mass (2.0 mm mesh size) and dried in a rack-type drier at 5O 0 C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
  • Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Suppositories (with 150 mg active substance) 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Suspension (with 50 mg active substance) 100 ml suspension contain:
  • Dest. Water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After adding and loosening the Sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • compounds according to the invention can be combined with other active substances known per se.
  • active substances known per se.
  • the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation.
  • the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included.
  • first preparation it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
  • the further compounds of the general formula I according to the invention are prepared by the methods of organic chemistry known to those skilled in the art, the introduction of the C-O-N-C group preferably (but not exclusively) by reaction with tert-butyl-dimethylsilylhydroxylamine (or its analogs).
  • Cultured human tumor cells for example, hormone-independent human mammary carcinoma cells, MCF7, human non-small cell lung carcinoma cells, e.g. DU145, hormone independent human prostate carcinoma cells, e.g. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR can be prepared at a density of approximately 5,000 cells per measurement point in 96-well multi-well plates in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate can be stained with crystal violet while replacing the medium of the other plates with fresh culture medium to which the test substances are added at various concentrations (0 ⁇ mol and in the range 0.01-30 ⁇ mol). The cells can then be incubated for four days in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet.
  • the optimal starting cell count per well for each cell line was determined for an ideal measurement of the optical density.
  • correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line.
  • the optimal time of substance addition and culture time was determined for each cell line (see implementation).
  • the OD in the ELISA reader (620 nm reference wavelength) was measured at a wavelength of 450 nm.
  • MCF-7 human breast cancer cell line
  • MDA-MB-453 human breast cancer cell line
  • HT 29 human colon carcinoma cell line
  • BxPC-3 human pancreatic tumor cell line
  • KB-V1 multidrug-resistant derivative of HeLa cells
  • KBV600 internal name: KB-V1, cultured with 600 ng / ml vinblastine
  • KBVO internal name
  • KB-V1 without Virnblastin
  • Wl 38 human, fetal fibroblast-like cell line of the lung
  • NK Novikoff rat hepatoma cell line
  • R 6 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group
  • R 7 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 or a -C 2 F 5 group
  • R 8 represents a halogen atom (preferably fluorine or chlorine), a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group, a CF 3 or a C 1 -C 5 group,
  • Z is independently a direct bond or an oxygen atom, with the proviso that at least one Z for a
  • Oxygen atom is preferably, exactly Z is an oxygen atom
  • E is a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N ⁇ -O ⁇ ),
  • E 2 is a carbon atom or a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N ⁇ -O ⁇ ),
  • Z N independently represents a direct bond or a
  • R 6 has the abovementioned meaning
  • n is an integer from zero to four, e.g. for zero, one, two, three or four
  • n is an integer from zero to six, e.g. for zero, one, two, three, four, five or six
  • a p in the formula XLVIII has the same meaning as the group A in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • D p in the formula XLVIII has the same meaning as the group D in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • E p in the formula XLVIII has the same meaning as the group E in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • W p in the formula XLVIII has the same meaning as the group W in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • Y p in the formula XLVIII has the same meaning as the group Y in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909) Quite surprisingly, the compounds of the alternative embodiments are effective in particular in the following indications:
  • Bipolar disorder especially schizophrenia, mania, XXIII depressive phases
  • HAE Hereditary Angioedema
  • the possible formulations, dosages, methods of preparation and proofs of action described for the compounds of the general formula I above correspond to those of the u.g. alternative embodiments.
  • the preparation of the compounds of the general formulas LI and LII is carried out by customary methods by solid-phase synthesis (fmoc strategy) on Merrifield resins using modified proteins (in particular modified arginine building blocks).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei Krebserkrankungen.

Description

Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt folgende Prioritäten in Anspruch: 1) DE 10 2007 044564.6, Anmeldetag: 07.09.2007, 2) DE 10 2008 012435.4, Anmeldetag: 29.02.2008, 3) DE 10 2008 045244.0, Anmeldetag: 29.08.2008.
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise auf der Basis neuartig substituierter Chinazoline, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in der Therapie von Krebserkrankungen.
Hintergrund und Stand der Technik
Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30-60 %. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.
Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
in der R1 und R2 unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder d-Cs-Alkoxy substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (C-i-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder
Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine (CrC5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R1 oder R2 nicht gleich Wasserstoff ist, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, oder
R5 ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einer Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder einer C-ι-C4-Alkylgruppe, oder einer C-i-C4-Alkoxylgruppe, einer C2-C4-Alkenylgruppe einer C2-C4-Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C-ι-C4-Alkylgruppe,die Cr
C4-Alkoxy!gruppe, die C2-C4-Alkenylgruppe oder die C2-C4- Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substituiert ist,
L für -N(R6)-
-O-
-C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder -
O-C(=O)- N(R6)-
worin
R6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC4- Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit -C-O-N- oder -C-N-O- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)- ) einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte lineare Chinazoline. Die Reste R1 und R2 sind Ketten, die cyklische Einheiten enthalten können. Die Ketten in R1 und R2 können insbesondere endständig N-haltige aliphatische Cyclen, wie Piperidin oder Morpholin enthalten. Bevorzugt ist einer der beiden Reste R1 und R2 eine
Methoxygruppe. Die optionalen Reste R3 und R4 sind bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder CH3 oder CF3-Gruppen. Der Rest R5 ist bevorzugt ein substituierter Aromat, beispielsweise eine Phenylgruppe mit Halogensubstituenten, oder ein substituierter Heteroaromat, beispielsweise eine substituierte Indolgruppe. Als Substituent dees Aromaten oder Heteroaromaten kommt auch eine weitere (ihrerseits substituierte) Phenylgruppe in Frage, die über eine kurze Alkyl- oder Oxyalkylkette verknüpft ist.
Der Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R6)-, -O-, -C(=O)-, -N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-.
Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O- .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Besonders bevorzugte Reste R1 und R2 sind nachfolgend und in den Figuren 1 und 2 abgebildet.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000006_0005
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Besonders bevorzugte Reste R5 sind nachfolgend und in der Figur 3 abgebildet:
/
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000007_0005
Figure imgf000008_0001
Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Figuren 4-11 abgebildet.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
1861-2
Figure imgf000009_0001
887
Figure imgf000009_0002
887-2
Figure imgf000010_0001
1304
Figure imgf000010_0002
Verwendungen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lypmhomen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der Tyrosin-Kinase zurückzuführen.
Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der
Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). ICδo-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Ein herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).
Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.
Formulierungen
Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat, Maleat, Fumarat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum,
Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylen- diamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 10 - 50 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 10 - 40 mg, betragen.
Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10 - 50 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen
Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
Die 'erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)
1 Drageekern enthält:
• Wirksubstanz 75,0 mg
• Calciumphosphat 93,0 mg
• Maisstärke 35,5 mg • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,5 mg Gesamtgewicht: 230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 100,0 mg
• Milchzucker 80,0 mg
• Maisstärke 34,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
• Magnesiumstearat 2,0 mg Gesamtgewicht: 220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O0C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
• Wirksubstanz 150,0 mg
• Milchzucker pulv. 89,0 mg
• Maisstärke 40,0 mg • Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,0 mg Gesamtgewicht: 300,0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 0C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)
1 Kapsel enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg • Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
• Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
• Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz) 1 Zäpfchen enthält:
• Wirkstoff 150,0 mg
• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
• Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz) 100 ml Suspension enthalten:
• Wirkstoff 1 ,00 g
• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
• p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g • Rohrzucker 10,00 g
• Glycerin 5,00 g
• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
• Aroma 0,30 g
• Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz)
Zusammensetzung:
• Wirkstoff 10,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:
• Wirkstoff 50,0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.
• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen der Formeln VII-XXVI herstellbar.
Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungs- gemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.
Herstellungsverfahren
Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft.
Ausgehend von dieser Vorschrift kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten genannten alternativen Ausführungsformen) in einfacher Weise herstellen.
Die Syntheseschemata zur Herstellung der am meisten bevorzugten Verbindungen 1861 und 887 werden in den Figuren 12 und 13 dargestellt.
Die Syntheseschemata zur Herstellung der weiterhin bevorzugten Verbindung 1304 wird in der Figur 15 gezeigt.
Ausgehend von diesen Darstellungen kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise herstellen.
Der Fachmann erkennt ferner, dass sich das in Figur 15 beispielhaft dargestellte Verfahren dazu eignet, Hydroxamate herzustellen, die bisher synthetisch unzugänglich waren. Hierzu wird die „Amin-Imin-Tautomerie" des Eduktes ausgenutzt: Die Imin-Form wird hierbei mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin abgefangen. Weitere Umsetzung mit beliebigen Säurechloriden (oder aktivierten Estern) führt zu neuartigen Hydroxamaten (Figur 16). Bevorzugt können dabei zyklische Verbindungen eingesetzt werden, wie sie beispielhaft in Figur 17 dargestellt sind. Weitere mögliche Edukte sind Nukleinbasen, wie Thymin, Uracil oder Cytosin
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:
Proliferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z.B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z.B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01-30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.
XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zeile.
Prinzip der Methode:
Beim XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1-
(phenylaminocarbonyl)-'3)4-tetrazolium]-bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiell. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.
Etablierung bei ScheBo Biotech
Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).
Durchführung
In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt tθ zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.
Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt.
Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT- Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1 :50) zugesetzt.
Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37 0C werden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.
Literatur: Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.
Zelllinien, Übersicht ScheBo Biotech AG, Gießen
MCF-7: humane Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB-453: humane Brustkrebs-Zelllinie
HT 29: humane Colonkarzinom-Zelllinie BxPC-3: humane Pancreastumor-Zelllinie
KB-V1 : Multidrug-resitenter Abkömmling von HeLa-Zellen
KBV600: interne Bezeichnung: KB-V1 , kultiviert mit 600 ng/ml Vinblastin
KBVO: interne Bezeichnung; KB-V1 , ohne Virnblastin Wl 38: humane, fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der Lunge
NK: Novikoff-Ratten-Hepatoma-Zelllinie
Alternative Ausführungsformen der Erfindung
Im Rahmen der Erfindung wurden eine Reihe weiterer alternativer Ausführungsformen gefunden. Es handelt sich hierbei um Substanzen, die ebenfalls als Arzneimittel einsetzbar sind. Diese sind dabei gleichfalls durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.
Die allgemeinen Formeln der alternativen Ausführungsformen, sowie bevorzugte Ausführungsformen dieser alternativen Ausführungsformen sind in den Figuren 18 ff. abgebildet. Die hierbei verwendeten Bezeichnungen chemischer Substituenten haben folgende Bedeutungen:
R6 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- Alkylgruppe
R7 steht für ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C2F5-Gruppe
R8 steht für ein Halogenatom (bevorzugt Fluor oder Chlor), eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C^Fs-Gruppe,
Z steht unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z für ein
Sauerstoffatom steht, bevorzugt steht genau ein Z für ein Sauerstoffatom
E steht für ein Stickstoffatom, welches auch als N-Oxid vorliegen kann (Nθ-Oθ),
E2 steht für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches auch als N- Oxid vorliegen kann (Nθ-Oθ),
ZN steht unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein
Sauerstoffatom oder für ein Gruppe N-R6 oder E-R6, worin E und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, L steht für
-N(R6)- -O-
-C(=O)- -O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder - O-C(=O)- N(R6)- worin R6 die oben genannte Bedeutung hat
n steht für ganze eine Zahl Null bis Vier, z.B. für Null, Eins, Zwei, Drei oder Vier
m steht für ganze eine Zahl Null bis Sechs, z.B. für Null, Eins, Zwei, Drei, Vier, Fünf oder Sechs
Ap in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe A in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)
Dp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe D in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)
Ep in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe E in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)
Wp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe W in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)
Yp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe Y in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909) Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen insbesondere in folgenden Indikationen wirksam:
Indikation alternative
Ausführungsform
Insomnia, hot flushes X1 XI
Schizophrenie XII, XIII, XXII
Hepatitis C XIV
AIDS / HIV XV, XXVIII
Krebs IX, XVI, XVII, XXIX, XXX1
XXXII, XXXV, XXXVI,
XXXVII1 XXXVIII, XLII,
XLIII, XLIV, XLV1 XLVI,
XLVII, XLVIII, XLIX, L
Diabetes IX1 XL
Depression / Angstzustände VII1 VIII
Ischämie / Reperfusion injury XVIII
Bluthochdruck XIX1 XX, XXV, XXVI
Angina pectoris XIX
Herzinsuffizienz XX
Psychosen XXII
Osteoporose XXIV, XLV1 XLIII
Bipolare Störung (insbesondere Schizophrenie, Manien, XXIII depressive Phasen)
Pulmonale Hypertension XXV, XXVI
Diuretikum XXV, XXVI
Blutgerinnungshemmung, Anti-koagulation XXVII
Morbus Gaucher, Niemann Pick Disease XXVIII
Anti-arrhythmikum, Vorhofflimmern, Vorhofflattern XXXIII, XXXIV
Entzündungshemmung XXXV
Rheuma XXXV
CML (chronisch myelomische Leukämie) XXXVII
Multiple Sklerose XLI
Heriditäres Angioödem (HAE) LI, LII Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen darüber hinaus bei der Herstellung von Inhibitoren spezieller Proteine - und damit bei der Therapie damit assoziierter Erkrankungen - wirksam:
Protein Inhibitor alternative Ausführungsform
HCV protease XIV
Calcium Channel blocker XIX
D4-Rezeptor XXII
D2-Rezeptor XXIII
Serotonin-5-HT2 Rezeptor XXIII
Dopamin D2 Rezeptor XXIII
Endothelin receptor antagonist XXV, XXVI
Glucosylceramide synthetase Inhibitor, glycosphingolipid XXVIII inhibitor
Kalium Kanal blocker XXXIII
Heat shock protein 90 inhibitor XXXVI
Tyrosin-Kinase Inhibitor XXXVII, XXXVIII
Aromatase Inhibitor XLII
Histon-Acetylase-Inhibitor XLVI
Bradykinin-Rezeptor-Inhibitor LI.LII
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I oben beschriebenen möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der u.g. alternativen Ausführungsformen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln LI und LII erfolgt durch auf üblichem Wege durch Festphasensynthese (fmoc-Strategie) an Merrifield-Harzen unter Verwendung modifizierter Proteine (insbesondere modifizierten Arginin- Bausteinen).

Claims

Ansprüche:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000025_0001
in der
R1 und R2 unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder Ci-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder
Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
eine (C1-C5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R1 oder R2 nicht gleich Wasserstoff ist,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, oder
R5 ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einer Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder einer Ci-C4-Alkylgruppe, oder einer Ci-C4-Alkoxylgruppe, einer C2-C4-Alkenylgruppe einer C2-C4-Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die Ci-C4-Alkylgruppe,die Cr C4-Alkoxylgruppe, die C2-C4-Alkenylgruppe oder die C2-C4- Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substituiert ist,
L für
-N(R6)- -O- -C(=O)-
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder O-C(=O)- N(R6)-
worin
R6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C4- Alkylgruppe bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R1 und R2 für einen der folgenden Reste steht:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0005
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor oder eine CH3 oder CF3-Gruppe steht. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: L für -N(R6)-, -O-, -C(=O)-,
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O- -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O- .
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine der folgenden Gruppen steht:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
- -
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nämlich oder
Figure imgf000030_0001
- θ(J -
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen.
11. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Modulation des Cellzyklus, der
Zelldifferentierung, der Apoptose oder der Angiogenese.
12. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Tyrosin-Kinase Inhibitors.
13. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxamates, da durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000031_0001
welche in „Amin-Imin-Tautomerie" vorliegt und wobei R und R' beliebige organische Reste darstellen, mit einem O-Aminierungsreagenz zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird,
Figure imgf000031_0002
und anschließend mit einem Säurechlorid (oder einem aktivierten Ester) der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000032_0001
worin R'" ein beliebiger organischer Rest ist
zu einem Hydroxamat der allgemeinen Formel V
Figure imgf000032_0002
umgesetzt wird, worin R, R' und R'" die o.g. Bedeutungen haben.
14. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxamates, gemäß Anspruch 13, dadurch durch gekennzeichnet, dass das O-Aminierungsreagenz O-(2,4- Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin ist.
15. Verfahren, gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, eine der folgenden Verbindungen verwendet werden,
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
wobei R1 und R2 die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben.
16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il Thymin, Uracil oder Cytosin verwendet werden.
17. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000034_0001
verwendet wird, die durch Umsetzung mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin zu einer Verbindung
Figure imgf000034_0002
umgesetzt wird, welche durch Umsetzung mit Benzoesäurechlorid zu
Figure imgf000034_0003
umgesetzt wird.
PCT/DE2008/001528 2007-09-07 2008-09-08 Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen Ceased WO2009030224A2 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007044564 2007-09-07
DE102007044564.6 2007-09-07
DE102008012435.4 2008-02-29
DE200810012435 DE102008012435A1 (de) 2008-02-29 2008-02-29 Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
DE102008045244.0 2008-08-29
DE102008045244 2008-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009030224A2 true WO2009030224A2 (de) 2009-03-12
WO2009030224A3 WO2009030224A3 (de) 2009-08-13

Family

ID=40361674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE2008/001528 Ceased WO2009030224A2 (de) 2007-09-07 2008-09-08 Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2009030224A2 (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009019852A1 (de) 2009-05-06 2010-11-11 Schebo Biotech Ag Polymere mit neuen Strukturelementen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2012028578A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Substituierte anellierte pyrimidinone und dihydropyrimidinone
JP2016510000A (ja) * 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9790232B2 (en) 2013-11-01 2017-10-17 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN107840843A (zh) * 2017-10-17 2018-03-27 浙江工业大学义乌科学技术研究院有限公司 一种西地尼布中间体的合成方法
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2019071351A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Trillium Therapeutics Inc. NOVEL 4-ARYLOXYQUINAZOLINE FLUORIN DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCERS
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10766907B2 (en) 2016-09-08 2020-09-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3103799B1 (de) * 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Chinazolinderivate
PL190489B1 (pl) * 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
CZ305827B6 (cs) * 1999-02-10 2016-03-30 Astrazeneca Ab Indolové deriváty
GB9919558D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
JP2003509497A (ja) * 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物とそれらを含有する医薬組成物
AU2003241898A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-19 Mitsubishi Pharma Corporation PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR SUBJECTS WITH THE EXPRESSION OR ACTIVATION OF Her2 AND/OR EGFR

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009019852A1 (de) 2009-05-06 2010-11-11 Schebo Biotech Ag Polymere mit neuen Strukturelementen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2012028578A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Substituierte anellierte pyrimidinone und dihydropyrimidinone
US9006265B2 (en) 2010-09-03 2015-04-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted fused pyrimidinones and dihydropyrimidinones
US10966987B2 (en) 2013-02-15 2021-04-06 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9827248B2 (en) 2013-02-15 2017-11-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353122B2 (en) 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10398703B2 (en) 2013-02-15 2019-09-03 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9877970B2 (en) 2013-02-15 2018-01-30 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9861634B2 (en) 2013-02-20 2018-01-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9833453B2 (en) 2013-02-20 2017-12-05 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353123B2 (en) 2013-02-20 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US11369611B2 (en) 2013-02-20 2022-06-28 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US10285991B2 (en) 2013-02-20 2019-05-14 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP2021006574A (ja) * 2013-02-20 2021-01-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2016510000A (ja) * 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
US10758539B2 (en) 2013-02-20 2020-09-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US10160765B2 (en) 2013-11-01 2018-12-25 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11713323B2 (en) 2013-11-01 2023-08-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10618906B2 (en) 2013-11-01 2020-04-14 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9790232B2 (en) 2013-11-01 2017-10-17 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10975090B2 (en) 2013-11-01 2021-04-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11021487B2 (en) 2016-09-08 2021-06-01 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10766907B2 (en) 2016-09-08 2020-09-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US11104685B2 (en) 2016-09-08 2021-08-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10626121B2 (en) 2016-09-08 2020-04-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2019071351A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Trillium Therapeutics Inc. NOVEL 4-ARYLOXYQUINAZOLINE FLUORIN DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCERS
CN107840843A (zh) * 2017-10-17 2018-03-27 浙江工业大学义乌科学技术研究院有限公司 一种西地尼布中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009030224A3 (de) 2009-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009030224A2 (de) Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
DE60022866T2 (de) Bizyklische heterozyklen, diese verbindungen enthaltende zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
DE68920125T2 (de) Pyrimidindion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende antiarrythmische Mittel.
DE60317198T2 (de) Proteinkinaseinhibitoren
WO2009018811A1 (de) Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
DE10042059A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0772603A1 (de) Substituierte pyrimidinverbindungen und deren verwendung
EP0407342A2 (de) Neue Pyrimidin Derivate
EP1392662A1 (de) Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
DE2610886A1 (de) Verbindungen mit antidepressiver wirkung
CH662562A5 (de) 1,2,4-triazol-3-on-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
DE69330497T2 (de) Chinazolin-derivate
WO2009115084A2 (de) Neue pyrrolopyrimidin-derivate und deren verwendungen
DE10042061A1 (de) Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602004011515T2 (de) Furazanobenzimidazole
DE602004010845T2 (de) Aroylfurane und aroylthiophene, die sich für die behandlung von krebs eignen
DE102008012435A1 (de) Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
DE69419517T2 (de) Benzazole derivate als therapeutische mittel
EP1176144B1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
DE69524241T2 (de) 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin derivate
DE3135523A1 (de) N-((4-(3-substituierte pyridyl)piperazino)-alkyl)-azaspirodecandione, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE10042064A1 (de) Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4325900A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2032537A1 (de) Neue harnstoff-derivate und deren verwendungen
EP2029580B1 (de) Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten

Legal Events

Date Code Title Description
122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08801321

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2