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WO2009022064A2 - Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2009022064A2
WO2009022064A2 PCT/FR2008/000933 FR2008000933W WO2009022064A2 WO 2009022064 A2 WO2009022064 A2 WO 2009022064A2 FR 2008000933 W FR2008000933 W FR 2008000933W WO 2009022064 A2 WO2009022064 A2 WO 2009022064A2
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WO
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formula
linear
branched
compound
pharmaceutically acceptable
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PCT/FR2008/000933
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WO2009022064A3 (fr
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Saïd YOUS
Mohamed Ettaoussi
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michaël SPEDDING
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Mark Millan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Priority to JP2010514038A priority patent/JP2010531860A/ja
Priority to BRPI0814407A priority patent/BRPI0814407A2/pt
Priority to EA201000084A priority patent/EA201000084A1/ru
Priority to CA002691593A priority patent/CA2691593A1/fr
Priority to EP08827416A priority patent/EP2167457A2/fr
Priority to AU2008288374A priority patent/AU2008288374B2/en
Priority to CN200880022964A priority patent/CN101687772A/zh
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the melatoninergic system ligands possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, alkenyl (C 1 -C 6) linear or branched haloalkyl (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched , cycloalkyl (C 3 -C 8) cycloalkyl (C 3 -C 8) alkyl (C 1 -C 6) whose alkyl moiety may be linear or branched, aryl, aryl (Ci-C 6) whose alkyl moiety may be linear or branched, heteroaryl or heteroarylalkyl (C 1 -C 6 ) whose alkyl part may be linear or branched
  • R 2 represents a fluorine atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more fluorine atoms
  • aryl means a phenyl, naphthyl or biphenyl group
  • heteroaryl means any mono or bicyclic aromatic group containing
  • 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen may be substituted by 1 to 3 groups selected from alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, carboxy, formyl, nitro, cyano, halo (C 1 -C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkyloxycarbonyl, or halogen atoms,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic and methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, and the like.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) for which R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group such as, for example, methyl or ethyl groups; or a cycloalkyl (C 3 -C 8 ) group such as, for example, cyclopropyl and cyclobutyl groups; or a polyhaloalkyl group such as, for example, the fluoromethyl group.
  • the group R 2 represents a fluorine atom or a fluoromethyl group or a 1-fluoroethyl group.
  • the invention relates to the compounds which are N- [2-fluoro-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, N- [2-fluoro-2- (7-methoxy) 1-Naphthyl) ethyl] propanamide, N- [2-fluoro-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] cyclopropanecarboxamide, J / V- [2-fluoro-2- (7-methoxy) -1- naphthyl) ethyl] cyclobutanecarboxamide, 7V- [3-fluoro-2- (7-methoxy-1-naphthyl) propyl] acetamide, 2-fluoro-N- [3-fluoro-2- (7-methoxy) -1- naphthyl) propyl] acetamide, and N- [4-fluoro-2- (7-methoxy
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • R 2 is as defined in formula (I), which is subjected to the action of the compound of formula R] COCl wherein R 1 is as defined in formula (I) to yield the compound of formula (I) which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and the isomers are optionally separated therefrom in accordance with classical separation technique.
  • An advantageous variant relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I) for which R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more fluorine atoms, characterized in that one uses as a starting product compound of formula (III):
  • R 1 is as defined in formula (I) and R represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by one or more OH groups, which is subjected to the action of methane chloride sulfonyl to yield the compound of formula (IV):
  • R 1 is as defined in formula (I) and R 'represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by one or more 2 Me OSO groups, which is subjected to the action of tetrabutylammonium fluoride to yield the compound of formula (Va), in particular the compounds of formula (I):
  • R ' 2 represents a linear or branched (Cj-C 6 ) alkyl group substituted with one or more fluorine atoms
  • compounds of formula (I / a) which can be purified according to a conventional separation technique, which is If desired, it converts into their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and the isomers are optionally separated therefrom by a conventional separation technique.
  • the compounds of formula (II) and (III) are either commercially available or accessible to those skilled in the art by conventional chemical reactions and described in the literature.
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutical compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Step A 2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl methanesulfonate
  • Stage B 7-Methoxy-1-vinylnaphthalene
  • the compound obtained in Step A (21.4 mmol) is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and potassium t-butoxide (64.2 mmol) is added in small portions. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 150 ml of water and the aqueous phase is extracted with twice 60 ml of diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, decolorized on vegetable charcoal and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether) to yield the title product in the form of a yellow oil.
  • the compound obtained in Stage B (5.4 mmol) is solubilized in 25 ml of dichloromethane, and this solution is then cooled to 0 ° C. using an ice bath. Triethylamine trihydrogen fluoride (16.3 mmol) and N-bromosuccinimide (6.5 mmol) are added. The reaction medium is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and 12 hours at room temperature. The reaction medium is poured into ice water, neutralized with a 28% ammonia solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with 0.1 M hydrochloric acid solution, with 5% sodium hydrogencarbonate solution and with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (eluent: petroleum ether / dichloromethane 9/1) to yield the title product in the form of a brown oil.
  • Triethylamine trihydrogen fluoride (16.3
  • the sodium azide (15.3 mmol) is suspended in 10 ml of dimethylformamide, tetrabutylammonium bromide (200 mg) is added and the medium is heated at 70 ° C for 30 minutes.
  • the compound obtained in Stage C is then added in solution in 20 ml of dimethylformamide and the medium is stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • 40 ml of water are added and the aqueous phase is extracted with 3 times 60 ml of ether.
  • the organic phase is then washed with an acid solution hydrochloric acid 2M then with water, dried and evaporated under reduced pressure to yield the title product in the form of a yellow oil.
  • the aluminum chloride (80 mmol), solubilized in 200 ml of anhydrous ether, is added to a suspension of lithium aluminum hydride (80 mmol) at 0 ° C. in 300 ml of anhydrous ether.
  • the compound obtained in Stage D (20 mmol) dissolved in 200 ml of anhydrous ether is added.
  • the medium is cold hydrolyzed and carefully with a sodium hydroxide solution (250 mmol).
  • the formed mineral precipitate is then filtered and extensively washed with ether.
  • the residue obtained after evaporation is taken up in water and the aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is then washed with water, dried, decolorized, then treated with gaseous hydrochloric acid and evaporated.
  • the oil obtained precipitates in ethyl acetate and the precipitate formed is filtered off and then recrystallized.
  • Step E The compound obtained in Step E (20 mmol) is dissolved in a water / ethyl acetate mixture (25 ml / 75 ml) cooled to 0 ° C. Potassium carbonate (60 mmol) is added and the acetyl chloride (26 mmol) is added dropwise to the reaction medium. The whole is stirred vigorously for 30 minutes at room temperature. The two phases are separated and the organic phase is washed with an aqueous solution of 0.1 M hydrochloric acid and then with water. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from a toluene / cyclohexane mixture (5/5) to give the title product in the form of a white solid.
  • Step A 3-Amino-2- (7-methoxy-1-naphthyl) -1-propanol, hydrochloride
  • Step B The compound obtained in Step B (10.9 mmol) is solubilized in 160 ml of dichloromethane, triethylamine (16.8 mmol) is added and the solution is cooled to 0 ° C. with an ice bath.
  • the methanesulfonyl chloride (16.8 mmol) is then added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the mixture is poured into water and the organic phase is washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a solution of 5% sodium hydrogen carbonate and with water.
  • the organic phase is then dried and evaporated cold.
  • the oil obtained after evaporation precipitates in ether.
  • the precipitate obtained is filtered off but not recrystallized and gives the title product in the form of a white solid. Melting point: 104-106 ° C.
  • the reaction medium is poured into water and extracted with twice 50 ml of diethyl ether.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate.
  • the oil obtained after evaporation of the solvent is purified on silica gel (eluent: acetone / cyclohexane 4/6) to yield, after recrystallization from cyclohexane, the title product in the form of a white solid. Melting point: 87-89 ° C
  • Example 6 2-Fluoro-N- [3-fluoro-2- (7-methoxy-1-naphthyl) propyl] acetamide
  • Step A 3-Amino-2- (7-methoxy-1-naphthyl) -1-propanol , hydrochloride
  • the aluminum chloride (80 mmol) solubilized in 200 ml of anhydrous ether, is added to a suspension of lithium aluminum hydride (80 mmol) at 0 ° C. in 300 ml of anhydrous ether.
  • Step B 2-fluoro-7- [3-hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) propyl] acetamide
  • Step A The compound obtained in Step A (20 mmol) is dissolved in a water / ethyl acetate mixture (25 ml / 75 ml) cooled to 0 ° C. Potassium carbonate (60 mmol) is added and then the fluoroacetyl chloride (26 mmol) is added dropwise to the reaction medium.
  • the two phases are separated and the organic phase is washed with an aqueous solution of 0.1 M hydrochloric acid and then with water. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from diisopropyl ether to yield the title product as a white solid.
  • Step B The compound obtained in Step B (10.9 mmol) is solubilized in 160 ml of dichloromethane, triethylamine (16.8 mmol) is added and the solution is cooled to 0 ° C. with an ice bath. Methanesulfonyl chloride (16.8 mmol) is then added dropwise and the medium is stirred at room temperature for 15 minutes. At the end of the reaction, the mixture is poured into water and the organic phase is washed with a 0.5N hydrochloric acid solution and then with a solution of 5% sodium hydrogen carbonate and with water. The organic phase is then dried and evaporated cold. The oil obtained after evaporation precipitates in ether. The precipitate obtained is filtered off but not recrystallized and gives the title product in the form of a white solid. Melting point: 122-124 ° C
  • reaction medium is poured into water and extracted with twice 50 ml of diethyl ether.
  • organic phase is dried over magnesium sulfate.
  • the oil obtained after evaporation of the solvent is purified on silica gel (eluent: acetone / cyclohexane 4/6) to yield, after recrystallization in diisopropyl ether, the title product in the form of a white solid.
  • the compound is obtained from methyl 2-cyano-2- (7-methoxy-1-naphthyl) propanoate according to the process described in Steps A to D of Example 5. Melting point: 81-82 ° C PHARMACOLOGICAL STUDY
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • MTi or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the Kj values found for the compounds of the invention attest to a binding for one or other of the melatoninergic binding sites, these values being ⁇ 10 ⁇ M.
  • the compound obtained in Example 5 has a Kj (MT 1 ) of 0.1 nM, and
  • the affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor.
  • the incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M mianserin.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
  • the compounds of the invention are affine for the 5-HT 2C receptor with Kj ⁇ 10 ⁇ M.
  • the compound of Example 5 has a Ki (5-HT 2C) of 6 .mu.M.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
  • LD 12 12
  • the rats are put in permanent darkness (DD). Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle : R1 représente alkyle, alkényle, halogénoalkyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle, R2 représente un atome de fluor ou un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, Médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi- vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques
(Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques
(Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sri., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.
Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans le domaine de la dépression.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (Ci-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
R2 représente un atome de fluor ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
étant entendu que :
- par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle,
- par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant
1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.
Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié comme par exemple les groupements méthyle ou éthyle ; ou un groupement cycloalkyle(C3-C8) comme par exemple les groupements cyclopropyle et cyclobutyle ; ou un groupement polyhalogénoalkyle comme par exemple le groupement fluorométhyle. Avantageusement, le groupement R2 représente un atome de fluor ou un groupement fluorométhyle ou un groupement 1-fluoroéthyle.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le N-[2-fluoro-2- (7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]acétamide, le N-[2-fluoro-2-(7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl] propanamide, le N-[2-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]cyclopropanecarboxamide, le J/V-[2-fluoro-2-(7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]cyclobutanecarboxamide, le 7V-[3-fluoro-2-(7- méthoxy-1-naphtyl) propyl] acétamide, le 2-fluoro-N-[3-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl) propyl] acétamide, et le N-[4-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)butyl]acétamide.
Les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I), que l'on soumet à l'action du composé de formule R]COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) pour conduire au composé de formule (I) qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Une variante avantageuse concerne le procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et R représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements OH, que l'on soumet à l'action du chlorure de méthane sulfonyle pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) et R' représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements OSO2Me, que l'on soumet à l'action du fluorure de tétrabutylammonium pour conduire au composé de formule (Va), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, composés de formule (I/a) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. Les composés de formule (II) et (III) sont soit commerciaux, soit accessibles à l'homme du métier par des réactions chimiques classiques et décrites dans la littérature.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Exemple 1 : JV-[2-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Stade A : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl méthanesulfonate
Le 2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthanol (25 mmol) et la triéthy lamine (30 mmol) sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane et le milieu réactionnel est refroidi à 00C avec un bain de glace. Le chlorure de mésyle (30 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis versé dans 100 ml d'eau. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile obtenue précipite dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (1/1). Le produit du titre est essoré puis recristallisé dans de l'éther diisopropylique. Point de fusion : 60-620C
Stade B : 7-Méthoxy-l-vinylnaphtalène Le composé obtenu dans le Stade A (21,4 mmol) est dissous dans 120 ml de tétrahydrofurane et le t-butylate de potassium (64,2 mmol) est ajouté par petites portions. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris par 150 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 ml d'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée sur charbon végétal et évaporée. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole), pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
Stade C : l-(2-Bromo-l-fluoroéthyl)-7-méthoxynaphtalène
Le composé obtenu dans le Stade B (5,4 mmol) est solubilisé dans 25 ml de dichlorométhane, puis cette solution est refroidie à 0°C à l'aide d'un bain de glace. Le trihydrogénofluorure de triéthylamine (16,3 mmol) et la iV-bromosuccinimide (6,5 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes à 0°C et 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée, neutralisé à l'aide d'une solution d'ammoniaque à 28 % et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 M, avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % et à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile brune.
Stade D : l-(2-Azido-l-fluoroéthyl)-7-méthoxynaphtalène
L'azoture de sodium (15,3 mmol) est mis en suspension dans 10 ml de diméthylformamide, le bromure de tétrabutylammonium (200 mg) est ajouté et le milieu est chauffé à 70°C pendant 30 minutes. Le composé obtenu dans le Stade C est ensuite ajouté en solution dans 20 ml de diméthylformamide et le milieu est agité à 70°C pendant 2 heures. En fin de réaction, 40 ml d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite par 3 fois 60 ml d'éther. La phase organique est ensuite lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 2M puis à l'eau, séchée et est évaporée sous pression réduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.
Stade E : 2-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthylamine, chlorhydrate
Le chlorure d'aluminium (80 mmol), solubilisé dans 200 ml d'éther anhydre, est ajouté à une suspension d'aluminohydrure de lithium (80 mmol) à 0°C dans 300 ml d'éther anhydre. Après 10 minutes d'agitation le composé obtenu dans le Stade D (20 mmol) en solution dans 200 ml d'éther anhydre est ajouté. Après 30 minutes, le milieu est hydrolyse à froid et avec précaution avec une solution de soude (250 mmol). Le précipité minéral formé est ensuite filtré et abondamment lavé à l'éther. Le résidu obtenu après évaporation est repris par l'eau et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée, décolorée, puis traitée par l'acide chlorhydrique gazeux et évaporée. L'huile obtenue précipite dans l'acétate d'éthyle et le précipité formé est essoré puis recristallisé.
Stade F : iV-[2-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade E (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à 0°C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure d'acétyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante. Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange toluène/cyclohexane (5/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 128-130°C Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 68,95 6,17 5,36
Trouvé : 68,40 6,14 5,19 Exemple 2 : JV-[2-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade F le chlorure d'acétyle par le chlorure de propanoyle. Le produit du titre recristallisé dans du cyclohexane est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 139-1410C Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 69,80 6,59 5,09
Trouvé : 69,80 6, 71 5,12
Exemple 3 : jV-[2-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]cyclopropanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade F le chlorure d'acétyle par le chlorure de cyclopropanoyle. Le produit du titre recristallisé dans du cyclohexane est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 115-117°C Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 71,06 6,31 4,87
Trouvé : 70,91 6,21 4,68
Exemple 4; JV-[2-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]cyclobutanecarboxamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade F le chlorure d'acétyle par le chlorure de cyclobutanoyle. Le produit du titre recristallisé dans du cyclohexane est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 112-1140C Microanalyse élémentaire :
% C H N
Calculé : 71, 74 6,69 4,65 Trouvé : 71,66 6, 78 4,51
Exemple 5 : iV-[3-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
Stade A : 3-Amino-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)-l-propanol, chlorhydrate
Le chlorure d'aluminium (80 mmol), solubilisé dans 200 ml d'éther anhydre, est ajouté à une suspension d'aluminohydrure de lithium (80 mmol) à 0°C dans 300 ml d'éther anhydre. Après 10 minutes d'agitation le cyano(7-méthoxy-l-naphtyl)acétate de méthyle (20 mmol) en solution dans 200 ml d'éther anhydre est ajouté. Après 30 minutes, le milieu est hydrolyse à froid et avec précaution avec une solution de soude (250 mmol). Le précipité minéral formé est ensuite filtré et abondamment lavé à l'éther. Le résidu obtenu après évaporation est repris par l'eau et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée, décolorée, puis traitée par l'acide chlorhydrique gazeux et évaporée. L'huile obtenue précipite dans l'acétate d'éthyle et le précipité formé est essoré puis recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 164-166°C
Stade B : iV-[3-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade A (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à O0C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure d'acétyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante. Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans Pacétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 136-138°C
Stade C : 3-(Acétylamino)-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl méthanesulfonate
Le composé obtenu dans le Stade B (10,9 mmol) est solubilisé dans 160 ml de dichlorométhane, la triéthylamine (16,8 mmol) est ajoutée et la solution est refroidie à 0°C avec un bain de glace. Le chlorure de méthanesulfonyle (16,8 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 minutes. En fin de réaction le milieu est versé dans l'eau et la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N puis avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % et à l'eau. La phase organique est ensuite séchée puis évaporée à froid. L'huile obtenue après évaporation précipite dans l'éther. Le précipité obtenu est essoré mais non recristallisé et conduit au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 104-1060C
Stade D : Λr-[3-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
Le fluorure de tétrabutylammonium (25,6 mmol) est ajouté à une solution du composé obtenu dans le Stade C (8,5 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Cette solution est agitée à température ambiante pendant 48 heures.
Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par 2 fois 50 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L'huile obtenue après évaporation du solvant est purifiée sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane 4/6) pour conduire, après recristallisation dans du cyclohexane, au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 87-89°C
Exemple 6 : 2-Fluoro-N-[3-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide Stade A : 3-Amino-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)-l-propanol, chlorhydrate Le chlorure d'aluminium (80 mmol), solubilisé dans 200 ml d'éther anhydre, est ajouté à une suspension d'aluminohydrure de lithium (80 mmol) à 0°C dans 300 ml d'éther anhydre. Après 10 minutes d'agitation le cyano(7-méthoxy-l-naphtyl)acétate de méthyle (20 mmol) en solution dans 200 ml d'éther anhydre est ajouté. Après 30 minutes, le milieu est hydrolyse à froid et avec précaution avec une solution de soude (250 mmol). Le précipité minéral formé est ensuite filtré et abondamment lavé à l'éther. Le résidu obtenu après évaporation est repris par l'eau et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée, décolorée, puis traitée par l'acide chlorhydrique gazeux et évaporée. L'huile obtenue précipite dans l'acétate d'éthyle et le précipité formé est essoré puis recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 164-166°C
Stade B : 2-Fluoro-7V-[3-hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
Le composé obtenu dans le Stade A (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à 0°C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure de fluoroacétyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel.
L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante.
Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther diisopropylique pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 49-510C
Stade C : 3-[(Fluoroacétyl)amino]-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl méthanesulfonate
Le composé obtenu dans le Stade B (10,9 mmol) est solubilisé dans 160 ml de dichlorométhane, la triéthylamine (16,8 mmol) est ajoutée et la solution est refroidie à 0°C avec un bain de glace. Le chlorure de méthanesulfonyle (16,8 mmol) est ensuite ajouté goutte à goutte et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 minutes. En fin de réaction le milieu est versé dans l'eau et la phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N puis avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % et à l'eau. La phase organique est ensuite séchée puis évaporée à froid. L'huile obtenue après évaporation précipite dans l'éther. Le précipité obtenu est essoré mais non recristallisé et conduit au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 122-124°C
Stade D : 2-Fluoro-JV-[3-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
Le fluorure de tétrabutylammonium (25,6 mmol) est ajouté à une solution du composé obtenu dans le Stade C (8,5 mmol) dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Cette solution est agitée à température ambiante pendant 48 heures.
Le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par 2 fois 50 ml d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. L'huile obtenue après évaporation du solvant est purifiée sur gel de silice (éluant : acétone/cyclohexane 4/6) pour conduire, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, au produit du titre sous la forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 82-84°C
Exemple 7 : 7V-[4-Fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyI)butyllacétamide
Le composé est obtenu à partir du 2-cyano-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propanoate de méthyle selon le procédé décrit dans les stades A à D de l'Exemple 5. Point de fusion : 81-82°C ETUDE PHARMACOLOGIOUE
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.
EXEMPLE B : Test de la nage forcée
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT? de la mélatonine
Les expériences de liaison aux récepteurs MTi ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).
Ainsi, les valeurs de Kj trouvées pour les composés de l'invention attestent d'une liaison pour l'un ou l'autre des sites de liaisons mélatoninergiques, ces valeurs étant < 10 μM. A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 5 présente un Kj(MT1) de 0,1 nM, et
Figure imgf000017_0001
EXEMPLE D : Etude de Ia liaison aux récepteurs sérotoninergiques 5-HTV
L'affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgCl2 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine lOμM. La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs : la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GF/B prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont affins pour le récepteur 5-HT2C avec des Kj < 10 μM. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 5 présente un Ki(5-HT2c) de 6 μM.
EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène. Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).
Protocole expérimental
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux
LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD). Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, - disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.
Un logiciel permet :
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, - de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).
Résultats
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.
EXEMPLE F : Test des cages claires/obscures
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[3-fluoro-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)propyl]acétamide
(Exemple 5) 5 g
Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g
Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
Composés de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifié, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, aryle, arylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle (C1-C6) dont la partie alkyle peut être linéaire ou ramifiée,
R2 représente un atome de fluor ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
étant entendu que :
par "aryle", on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, - par "hétéroaryle", on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cj-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, carboxy, formyle, nitro, cyano, halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyloxycarbonyle, ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
I1 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome de fluor, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement halogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
Φ Composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R2 représente un groupement fluorométhyle ou un groupement 1-fluoroéthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
5; Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le JV-[3-fluoro-2-(7-méthoxy-l- naphtyl)propyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
6^ Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-[4-fluoro-2-(7-méthoxy-l- naphtyl)butyl]acétamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
2z Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, que l'on soumet à l'action du composé de formule R1COCl dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 1 pour conduire aux composés de formule (I) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. ; Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement alkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (III) :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication 1 et R représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements
OH, que l'on soumet à l'action du chlorure de méthane sulfonyle pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs groupements OSO2Me, que l'on soumet à l'action du fluorure de tétrabutylammonium pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle R'2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, composés de formule (I/a) qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. z Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 0- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 1- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.
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