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WO2009007334A2 - Transdermale therapeutische systeme, welche den wirkstoff anastrozol enthalten - Google Patents

Transdermale therapeutische systeme, welche den wirkstoff anastrozol enthalten Download PDF

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WO2009007334A2
WO2009007334A2 PCT/EP2008/058743 EP2008058743W WO2009007334A2 WO 2009007334 A2 WO2009007334 A2 WO 2009007334A2 EP 2008058743 W EP2008058743 W EP 2008058743W WO 2009007334 A2 WO2009007334 A2 WO 2009007334A2
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WO
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group
tts according
tts
adhesive layer
weight
Prior art date
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PCT/EP2008/058743
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Christian Brätter
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Original Assignee
Individual
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Publication of WO2009007334A3 publication Critical patent/WO2009007334A3/de
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    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) containing the aromatase inhibitor anastrozole.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • This TTS allows delivery of anastrozole in therapeutically effective amounts over a period of at least 12 hours.
  • the invention also encompasses the use of a TTS 'according to the invention alone or in combination therapy for the therapy of breast cancer or related tumors.
  • Anastrozole like other aromatase inhibitors of the 1 / - / - 1, 2,4-triazole group (eg letrozole, fadrozole and vorozole), is already approved for oral use in the pharmaceutical market. This currently available oral therapy with aromatase inhibitors is associated with significant pharmacokinetic problems and / or compliance issues. Gastrointestinal side effects have also been described. In particular, a lack of compliance can jeopardize the therapeutic success in the treatment of cancer.
  • WO 93/19746 A1 mentions topical preparations for the estrogen receptor antagonist toremifene and its salts. Toremifen does not interfere with the denovo-Estrogensynthese, but blocks rather the estrogen receptor.
  • the excipients of WO 97/019746 are dosage forms for topical application.
  • the site of action is therefore local, i. limited to the site of application and surrounding tissue.
  • the application is in a topical application, for example in the form of ointments, creams, powders, suspensions, emulsions or solutions.
  • EP 0 943 333 likewise describes systems which are to be used for topical application.
  • the focus here is on the active substance formestane, which is structurally and thus in its physicochemical as well as in its pharmacodynamic see characteristics significantly different from anastrozole. A systemic effect is undesirable here.
  • WO 97/29735 mentions transdermal therapeutic systems for the administration of the aromatase inhibitor exemestane.
  • Exemestane has a steroid backbone and thus differs significantly in the physicochemical properties of the triazole derivative anastrozole, requiring a different approach and formulation strategy.
  • exemestane unlike anastrozole, acts as an irreversible enzyme inhibitor.
  • the document WO 97/06788 comprises a transdermal therapeutic system with a reservoir for administering the active substance vorozole.
  • Vorozole is significantly different from the active substance anastrozole.
  • the triazole backbone is condensed to a bicyclic benzotriazole, while anastrozole has only a simple 1 / - / - 1, 2,4-triazole skeleton.
  • the physico-chemical properties, which significantly influence the skin permeability of the drug thus differ in particular in solubility parameters, which requires different development strategies.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS dosage forms which, when applied to the skin, release the active ingredient continuously at a predetermined rate over a defined time interval.
  • Such TTSs consist of a drug-impermeable backing layer, a drug-containing layer, an adhesive layer which may be identical to the drug-containing layer, and a release liner which is removed prior to application of the system.
  • a control membrane for defining the rate of release may be incorporated into the system.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS transdermal therapeutic system
  • a transdermal therapeutic system for transdermal administration, which comprises a drug-impermeable backing layer, an adhesive layer containing an adhesive component and the active substance anastrozole or its physiologically compatible hydrate, solvate or salt dissolved in a concentration of 0, 1% (m / m) to 30% (m / m), based on the weight of the adhesive layer, comprises (active substance-containing layer) and a skin-side peel-off layer which is removed before the application of the TTS.
  • other ingredients may be included.
  • Anastrozole itself is particularly preferably used as active ingredient.
  • TTS for the active ingredient anastrozole should release the drug in therapeutic doses so that it can achieve its desired pharmacological effects.
  • the TTS according to the invention makes it possible to release the active ingredient over a time interval of at least 12 hours, preferably 24 hours and most preferably 48 hours or longer. This can be expected a significant improvement for a corresponding therapy. Also, by transdermal application of the drug, a nearly constant concentration level of the drug in the plasma can be achieved. Thus, the plasma concentration spikes that occur as a result of oral therapy and are responsible for typical drug-specific side effects are avoided. Likewise, the gastrointestinal side effects are reduced. Overall, improved therapy with anastrozole is therefore to be expected.
  • the adhesive component of the TTS according to the invention comprises at least one polymer as a pressure-sensitive adhesive, which is selected from the group of acrylates, methacrylates or the acrylate methacrylates or their copolymers, the group of silicones, the group of polystyrenes, the group of polyisobutylenes or the group of celluloses and cellulose derivatives, optionally containing functional groups in the polymer chains. These functional groups can be selected from the group of amino and hydroxy groups and their amides and esters.
  • the at least one polymer of the adhesive component is preferably a copolymer of an acrylate, methacrylate or acrylate methacylate with vinyl acetate, with an acrylate-vinyl acetate copolymer being particularly preferred
  • Preferred acrylates are the DuroTak adhesives (National Starch, USA).
  • Eudragite from Rohm Pharma Polymers, Germany
  • Preferred acrylate copolymers such as acrylate vinyl acetates
  • Gelva adhesives Solutia, USA
  • a preferred example of adhesives with functional groups is the Eudragit E 100, which contains amino functions in the side chains.
  • the active ingredient may be contained in dissolved and / or suspended (dispersed) form in the TTS according to the invention, the dissolved form being preferred.
  • concentration data based on the mass or the weight of the adhesive layer are understood to refer to the adhesive layer after the necessary drying (for removal of process solvent) i. on the dry adhesive layer.
  • the active ingredient itself is in the TTS invention in a concentration between 0.1% and 30% (m / m, based on the mass of the adhesive layer), preferably in concentrations between 0.5% and 20% (m / m, based on the Mass of the adhesive layer) and most preferably a concentration of between 1% and 10% (m / m, based on the mass of the adhesive layer).
  • the adhesive layer may also contain further ingredients, for example for stabilizing the system or for improving the release of active ingredient.
  • the further ingredients may be present in the TTS according to the invention in concentrations between 0.01% (m / m) and 50% (m / m), based on the weight of the adhesive layer.
  • the further ingredients include, for example, at least one aliphatic alcohol.
  • the at least one aliphatic alcohol is preferably selected from the group of linear aliphatic alcohols having a terminal OH function, preferably having a chain length of from 2 to 14 carbon atoms, such as ethanol or dodecanol. Most preferably these are ethanol or / and dodecanol.
  • the at least one aliphatic alcohol may also contain more than one OH function and is then preferably propylene glycol, 1, 3-butanediol or / and glycerol, and most preferably propylene glycol.
  • the at least one aliphatic alcohol is selected from the group of propylene glycol, 1,2-butanediol and / or dodecanol.
  • the at least one alcohol is present in a concentration of 0.5% (m / m) to 50% (m / m), based on the weight of the adhesive layer, with a concentration of 0.5% (m / m). to 20% (m / m), based on the weight of the adhesive layer, and a concentration of 1% (m / m) to 10% (m / m), based on the weight of the adhesive layer, is most preferable.
  • the TTS can be used as further ingredients in addition to the adhesive component which comprises at least one polymer selected from the group of acrylates, methacrylates or acrylate methacrylates or their copolymers, the group of polystyrenes, the group of polyisobutylenes or the group of Celluloses and cellulose derivatives is selected to contain at least one chemical permeation enhancer.
  • the adhesive component which comprises at least one polymer selected from the group of acrylates, methacrylates or acrylate methacrylates or their copolymers, the group of polystyrenes, the group of polyisobutylenes or the group of Celluloses and cellulose derivatives is selected to contain at least one chemical permeation enhancer.
  • the adhesive component which comprises at least one polymer selected from the group of acrylates, methacrylates or acrylate methacrylates or their copolymers, the group of polystyrenes, the group of polyisobutylenes or the group of Celluloses and
  • the at least one chemical permeation enhancer is preferably selected from the group of the alcohols, the N-alkylpyrrolidones, the 2-alkylpyrrolidones, the N-alkylazacycloheptanones, the polyoxyethylene sorbitan esters or the sorbitan esters. addiction is.
  • N-methylpyrrolidone N-dodecylpyrrolidone
  • 2-methylpyrrolidone 2-ethylpyrrolidone
  • 2-dodecylpyrrolidone N-dodecylazacycloheptanone
  • polyoxyethylene sorbitan esters with fatty acids or the sorbitan esters with fatty acids.
  • Suitable polyoxyethylene sorbitan esters with fatty acids are, in particular, the compounds known briefly as polysorbates or under the trade name Tween.
  • Tween 20 polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate
  • 40 polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate
  • 60 polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate
  • 80 polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate
  • Tween 80 The sorbitan esters with fatty acids are known by the name Span.
  • Span 20 sorbitan monolaurate
  • 40 sorbitan monopalmitate
  • 60 sorbitan monostearate
  • 80 sorbitan monooletate
  • the at least one chemical permeation enhancer can be a straight-chain hydrocarbon radical having 10 to 18 carbons, preferably 12 carbon atoms, and a polar head group selected from the group consisting of hydroxyl and carbonyl groups and also ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -lactones.
  • cosolvents may be included to increase the solubility of the active ingredient. These cosolvents improve the solubility parameters for the active substance anastrozole in the patch or - after release - in the skin.
  • At least one crystallization inhibitor to avoid the crystallization or precipitation of dissolved active ingredient may be included. It is preferred that the at least one crystallization inhibitor belongs to the group of polymers, in particular vinylpyrrolidones and acrylates. In particular, it is preferred that the at least one crystallization inhibitor belongs to the group of polyvinyl nylpyrrolidone having a molecular weight in the range of 2,500 to 750,000 daltons.
  • the active ingredient may be included as additional ingredients in addition adjuvants for stabilizing the active ingredient, i. to protect it from decomposition. Accordingly, it is preferred that at least one antioxidant is included.
  • the at least one antioxidant preferably belongs to the group of PHB esters, p-hydroxytoluene derivatives, ubiquinones, vitamins or vitamins.
  • the TTSs of the invention are individually packaged in a sealed bag to protect the system from external influences such as moisture and light.
  • These pouches are preferably made of a sealable multilaminate film containing inside a sealable polymer layer and then an aluminum layer. To the outside, a further polymer or paper layer can be applied, which is preferably printable.
  • the TTS according to the invention which comprises an active-substance-impermeable backing layer, an adhesive layer which comprises an adhesive component and the active substance Ana strozo I or its physiologically tolerated hydrate, solvate or salt dissolved in a concentration of 0.1% (m / m) to 30% (m / m), based on the weight of the adhesive layer, comprises (drug-containing layer) and a skin-side release layer, which is removed before the application of the TTS, is used for the therapy of breast cancer or related tumors, alone or in combination therapy.
  • other ingredients may be included.
  • Preferred is the use for the treatment of anti-estrogen-sensitive tumors.
  • the TTS according to the invention can be used for the treatment of the prostate adenoma, alone or in combination therapy.
  • a further use according to the invention is the stimulation of foil proliferation as a measure of in vitro fertilization or as a measure of in vivo fertilization.
  • the TTS according to the invention likewise finds application in the treatment of hypogonadism and its consequences, in particular lack of libido and erectile dysfunction.
  • Another use of the invention is in the treatment of gynecomastia.
  • the TTS according to the invention is used for the treatment of Benign Prostatic Hyperplasia, which are associated with increased estrogen action, alone or in combination therapy.
  • the TTS according to the invention is used for the prevention of tumor formation.
  • the application is made by sticking to the skin of the human body, preferably by sticking to the abdomen, the chest, the lateral trunk, the back, the shoulders, the upper arms or the thighs.
  • a saturated aqueous solution of anastrozole was prepared.
  • An HPLC analytical assay provided a solubility of 32 mg anastrozole per 100 mL. Due to the saturation, the thermodynamic activity, which is the driving force for the permeation process, is maximal.
  • the excised skin was carefully freed of adherent fatty tissue, divided into segments of sufficient size and then placed skin-side up in static Franz diffusion cells filled with the skin permeation medium so that it was in contact with the underside of the skin.
  • the skin permeation medium consisted of a pH 7.4 phosphate buffered solution with additions of polyethylene glycol 400 and 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin to ensure sink conditions for the drug.
  • the water-jacketed cells were tempered with water of 38 0 C, so that a temperature of 32 0 C at the permeation surface of the skin resulted.
  • the medium was stirred continuously with a magnetic stirrer at 500 rpm.
  • 150 ⁇ L of the saturated anastrozole solution was applied to the skin.
  • Samples were taken at defined times and collected in HPLC vials. The removed sample volume was replaced by fresh and tempered skin permeation medium. This dilution was taken into account in the calculation of cumulatively permeated amounts of anastrozole.
  • the samples were analyzed for anastrozole content by a selective HPLC analytical method with UV detection.
  • the cumulated permeated amounts were plotted against time in a Cartesian coordinate system.
  • the slope of the linear part of the profile was defined as a steady state flow, the x-intercept as lag time.
  • average flows were calculated based on 24 and 48 hours.
  • the permeation profile of anastrozole is shown in Figure 1.
  • anastrozole permeates the skin tissue in clearly measurable quantities.
  • a constant release of the drug (steady state) could be maintained for at least 24 hours.
  • the drug flux in the steady state was calculated to be 2.30 (0.47) ⁇ g / cm 2 / h.
  • TTS on the basis of a silicone adhesive (Bio PSA ® 7-4301, Dow Corning, USA) were prepared by the solvent casting method.
  • Anastrozole was dissolved in ethyl acetate, optionally together with potential permeation enhancers, and then added to the silicone polymer dissolved in n-heptane.
  • the mass ratio of the solid components was as follows: anastrozole to silicone 1; 99, or in the case of using permeation enhancers anastrozole: permeation enhancer: silicone 1: 10: 89.
  • the adhesive solution was applied to a fluoropolymerized PET film by means of a doctor blade and the film subjected to a controlled drying program to remove the process solvents To remove ethyl acetate and n-heptane. Subsequently, the dried film was laminated with a PE membrane. The average weight of the adhesive layer containing anastrozole was determined to be about 55 mg per 10 cm 2 .
  • the TTS were examined by polarization microscopy immediately after production and immediately before a permeation experiment. All TTS had a homogeneous and crystal-free appearance.
  • the test series shows that anastrozole from a non-optimized TTS without the addition of a permeation enhancer already permeates the model skin in vitro to a significant extent.
  • continuous permeation of anastrozole begins without any appreciable delay (lag time) and persists for a time interval of about 32 hours.
  • the steady state flux could be determined to be 2.07 (0.13) ⁇ g / cm 2 / h and thus surprisingly only slightly below that of a saturated solution with maximum thermodynamic activity (see Example 1).
  • Table 1 Permeation parameters for the silicone TTS, calculated from the respective permeation profiles.
  • Example 2 Analogous to the silicone TTS described in Example 2, a TTS based on an acrylate-vinyl acetate (Gelva® 7883, Solutia Inc., USA) was likewise produced.
  • the composition of the adhesive layer was determined as follows: anastrozole 2.5%, dodecanol 10%, polymer 87.5% (data in% by weight (m / m).)
  • Anastrozole and dodecanol were dissolved in a mixture of 2-propanol and After a homogenization phase, the TTSs were prepared analogously to Example 2. The absence of crystals and the homogeneity of the TTSs were demonstrated by polarization microscopic investigations The profile determined from the permeation test is in Figure 6 shown.
  • anastrozole permeates the excised skin of the hairless mouse.
  • the steady-state transdermal flux of anastrozole was determined to be 1.72 (0.41) ⁇ g / cm 2 / h, permitting skin penetration up to 42 ⁇ g / cm 2 within one day.
  • the average flow in relation to the first 24-hour interval was 1.75 ⁇ g / cm 2 / h.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS), welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Adhäsivschicht, welche eine Adhäsivkomponenteund den Wirkstoff Anastrozol oder dessen physiologisch verträgliches Hydrat, Solvat oder Salz gelöst in einer Konzentration von 0,1% (m/m) bis 30% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthält (wirkstoffhaltige Schicht) und eine hautseitige Abziehschicht, welche vor der Applikation des TTS entfernt wird, umfasst. Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung dieses TTS.

Description

Transdermale Therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Anastrozol enthalten
BESCHREIBUNG
Die Erfindung bezieht sich auf ein transdermales therapeutisches System (TTS), welches den Aromataseinhibitor Anastrozol enthält. Dieses TTS ermöglicht die Abgabe von Anastrozol in therapeutisch wirksamen Mengen über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden. Die Erfindung umfasst auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen TTS' allein oder in Kombinationstherapie zur Therapie des Brustkrebses oder verwandter Tumore.
Anastrozol ist ebenso wie andere Aromataseinhibitoren der 1 /-/-1 ,2,4-Triazol-Gruppe (z. B. Letrozol, Fadrozol und Vorozol) bereits in oraler Darreichungsform auf dem Arzneimittelmarkt zugelassen. Diese gegenwärtig verfügbare orale Therapie mit Aromataseinhibitoren ist mit deutlichen pharmakokinetischen Problemen und/oder Compliance- Problemen behaftet. Auch gastro-intestinale Nebenwirkungen wurden beschrieben. Insbesondere eine mangelnde Compliance kann bei der Therapie von Krebs den Therapieerfolg gefährden.
Transdermale Zubereitungen für Wirkstoffe mit antiestrogen-artiger Wirkung wurden bereits beschrieben. So erwähnt die WO 93/19746 A1 topische Zubereitungen für den Estrogenrezeptorantagonisten Toremifen sowie dessen Salze. Toremifen greift nicht in die denovo-Estrogensynthese ein, sondern blockiert vielmehr den Estrogen rezeptor. Ferner handelt es sich bei den Arzneiträgern der WO 97/019746 um Darreichungsformen für eine topische Applikation. Der Wirkort ist hier demnach lokal, d.h. auf die Applikationsstelle und umliegendes Gewebe begrenzt. Die Applikation erfolgt bei einer topischen Anwendung beispielsweise in Form von Salben, Cremes, Pudern, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen.
Die EP 0 943 333 beschreibt ebenfalls Systeme, welche zur topischen Applikation eingesetzt werden sollen. Im Fokus steht hier der Wirkstoff Formestan, welcher sich strukturell und somit in seinen physikochemischen als auch in seinen pharmakodynami- sehen Eigenschaften signifikant vom Anastrozol unterscheidet. Eine systemische Wirkung ist hier unerwünscht.
Die Schrift WO 97/29735 erwähnt transdermale therapeutische Systeme zur Applikation des Aromataseinhibitors Exemestan. Exemestan weist ein Steroidgrundgerüst auf und unterscheidet sich somit signifikant in den physiko-chemischen Eigenschaften vom Triazol-Derivat Anastrozol, was einen anderen Lösungsansatz und eine andere Formulierungsstrategie erforderlich macht. Auch wirkt Exemestan im Gegensatz zu Anastrozol als ein irreversibler Enzyminhibitor.
Das Dokument WO 97/06788 umfasst ein transdermales therapeutisches System mit einem Reservoir zur Applikation des Wirkstoffs Vorozol. Vorozol unterscheidet sich deutlich von dem Wirkstoff Anastrozol. So ist hier das Triazol-Grundgerüst zu einem bicyclischen Benztriazol kondensiert, während Anastrozol nur ein einfaches 1 /-/-1 ,2,4- Triazol-Gerüst aufweist. Die physiko-chemischen Eigenschaften, welche maßgeblich die Hautgängigkeit des Arzneistoffs beeinflussen, unterscheiden sich somit insbesondere in Löslichkeitsparametern, was unterschiedliche Entwicklungsstrategien erforderlich macht.
Aufgrund der abweichenden physiko-chemischen Eigenschaften war es bisher wenig nahe liegend, Anastrozol in Form eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) einzusetzen.
TTS sind Darreichungsformen, welche, auf die Haut appliziert, den enthaltenen Wirkstoff kontinuierlich in vorausbestimmter Geschwindigkeit über ein definiertes Zeitintervall freisetzen. Solche TTS bestehen aus einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einer den Arzneistoff enthaltenen Schicht, einer Adhäsivschicht, welche mit der den Arzneistoff enthaltenen Schicht identisch sein kann, sowie einer Abziehschicht, welche vor Applikation des Systems entfernt wird. Optional kann eine Kontrollmembran zur Definition der Freisetzungsrate in das System eingebaut sein.
Es besteht ein Bedarf an weiteren Darreichungsformen für Anastrazol, welche einen geringeren Grad von Nebeneffekten im Vergleich beispielsweise zur oralen Gabe aufweisen. Diese sollten den bislang bekannten Zubereitungen überlegen sein. Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Anastrazol bereitzustellen, welches gegenüber den bisher bekannten Darreichungsformen deutlich reduzierte Nebenwirkungen zeigt.
Gelöst wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) gemäß Anspruch 1. Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
In anderen Worten wird die Aufgabe durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) zur transdermalen Applikation gelöst, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Adhäsivschicht, welche eine Adhäsivkomponente und den Wirkstoff Anastrozol oder dessen physiologisch verträgliches Hydrat, Solvat oder Salz gelöst in einer Konzentration von 0,1% (m/m) bis 30% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthält (wirkstoffhaltige Schicht) und eine hautseitige Abziehschicht, welche vor der Applikation des TTS entfernt wird, umfasst. Gegebenenfalls können weitere Inhaltsstoffe enthalten sein. Besonders bevorzugt wird Anastrozol selbst als Wirkstoff eingesetzt.
Ein derartiges TTS für den Wirkstoff Anastrozol sollte den Wirkstoff in therapeutischen Dosen freisetzen, so dass dieser seine gewünschten pharmakologischen Effekte erzielen kann.
Das erfindungsgemäße TTS ermöglicht es, den Wirkstoff über ein Zeitintervall von mindestens 12 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden und höchst bevorzugt 48 Stunden oder länger freizusetzen. Dies lässt eine deutliche Verbesserung für eine entsprechende Therapie erwarten. Auch kann durch eine transdermale Applikation des Wirkstoffs ein nahezu konstantes Konzentrationsniveau des Wirkstoffs im Plasma erreicht werden. Somit werden die Plasmakonzentrationsspitzen, welche als Folge der oralen Therapie auftreten und für typische arzneistoffspezifische Nebenwirkungen verantwortlich sind, vermieden. Ebenso werden die gastro-intestinalen Nebenwirkungen reduziert. In der Summe ist somit eine verbesserte Therapie mit Anastrozol zu erwarten.
Die Adhäsivkomponente des erfindungsgemäßen TTS umfasst mindestens ein Polymer als drucksensitiven Kleber, welches aus der Gruppe der Acrylate, der Methacrylate oder der Acrylatmethacrylate oder deren Copolymeren, der Gruppe der Silikone, der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polyisobutylene oder der Gruppe der CeIIuIo- sen und Cellulosederivate ausgewählt ist, wobei gegebenenfalls funktionelle Gruppen in den Polymerketten enthalten sind. Diese funktionellen Gruppen können ausgewählt sein aus der Gruppe von Amino- und Hydroxygruppe sowie deren Amiden und Estern.
Bevorzugt handelt es sich bei dem mindestens einen Polymer der Adhäsivkomponente um ein Copolymer eines Acrylats, Methacrylats oder Acrylatmethacylats mit Vinylace- tat, wobei ein Acrylatvinylacetatcopolymer besonders bevorzugt ist
Als bevorzugte Acrylate können die DuroTak Kleber (Fa. National Starch, USA) genannt werden. Für die Acrylatmethacrylate sind die Eudragite (Fa. Röhm Pharma Polymers, Deutschland) als bevorzugte Variante anzuführen. Im Rahmen der Silikone sind bevorzugt die Bio-PSA Kleber (Fa. Dow Corning, USA) zu nennen. Als bevorzugte Acrylat-Copolymere, wie Acrylatvinylacetate kommen die Gelva Kleber (Fa. Solutia, USA) in Frage. Als bevorzugtes Beispiel für Kleber mit funktionellen Gruppen sei das Eudragit E 100 genannt, welches Aminofunktionen in den Seitenketten enthält.
Der Wirkstoff kann in gelöster und/oder suspendierter (dispergierter) Form in dem erfindungsgemäßen TTS enthalten sein, wobei die gelöste Form bevorzugt ist.
Alle nachfolgenden Konzentrationsangaben bezogen auf die Masse bzw. das Gewicht der Adhäsivschicht verstehen sich in Bezug auf die Adhäsivschicht nach der notwendigen Trocknung (zur Entfernung von Prozesslösemittel) d.h. auf die trockene Adhäsivschicht.
Der Wirkstoff selbst ist im erfindungsgemäßen TTS in einer Konzentration zwischen 0,1% und 30 % (m/m, bezogen auf die Masse der Adhäsivschicht), bevorzugt in Konzentrationen zwischen 0,5% und 20 % (m/m, bezogen auf die Masse der Adhäsivschicht) und höchst bevorzugt einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % (m/m, bezogen auf die Masse der Adhäsivschicht) enthalten.
Neben dem Wirkstoff Anastrozol und der Adhäsivkomponente (Kleberkomponente) d.h. dem mindestens einen Polymer kann die Adhäsivschicht noch weitere Inhaltsstoffe enthalten, beispielsweise zur Stabilisierung des Systems oder zur Verbesserung der Wirkstofffreisetzung. Generell können die weiteren Inhaltsstoffe in dem erfindungsgemäßen TTS in Konzentrationen zwischen 0,01 % (m/m) und 50% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhä- sivschicht, enthalten sein.
Die weiteren Inhaltsstoffe umfassen beispielsweise mindestens einen aliphatischen Alkohol. Bevorzugt ist der mindestens eine aliphatische Alkohol aus der Gruppe der linearen aliphatischen Alkohole mit einer endständigen OH-Funktion ausgewählt, bevorzugt mit einer Kettenlänge zwischen 2 und 14 Kohlenstoffatomen wie Ethanol oder Dodecanol. Höchst bevorzugt handelt es sich dabei um Ethanol oder / und Dodecanol. Der mindestens eine aliphatische Alkohol kann auch mehr als eine OH-Funktion enthalten und ist dann bevorzugt Propylenglykol, 1 ,3-Butandiol oder / und Glycerol und höchst bevorzugt Propylenglykol. In einer besonders bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen TTS ist der mindestens eine aliphatische Alkohol ausgewählt aus der Gruppe von Propylenglykol, 1 ,2-Butandiol und/oder Dodecanol.
Erfindungsgemäß ist der mindestens eine Alkohol in einer Konzentration von 0,5% (m/m) bis 50% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthalten, wobei eine Konzentration von 0,5% (m/m) bis 20% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht bevorzugt ist und eine Konzentration von 1% (m/m) bis 10% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht höchst bevorzugt ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das TTS als weitere Inhaltsstoffe neben der Adhäsivkomponente, welche mindestens ein Polymer umfasst, welches aus der Gruppe der Acrylate, der Methacrylate oder der Acrylatmethacrylate oder deren Copolymeren, der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polyisobutylene oder der Gruppe der Cellulosen und Cellulosederivate ausgewählt ist, mindestens einen chemischen Permeationsverstärker enthalten. Bei der Verwendung aller genannten Polymere hatte die Einarbeitung des mindestens einen chemischen Permeationsverstärkers einen positiven Effekt. Lediglich im Fall eines Polymers aus der Gruppe der Silicone ergab sich, dass bei Einarbeiten verschiedener Permeationsverstärker eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol nur über ein sehr kurzes Zeitintervall aufrechterhalten werden konnte.
Der mindestens eine chemische Permeationsverstärker ist bevorzugt aus der Gruppe der Alkohole, der N-Alkylpyrrolidone, der 2-Alkylpyrrolidone, der N-Alkyl- azacycloheptanone, der Polyoxyethylensorbitanester oder der Sorbitanester ausge- sucht ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, ihn aus der Gruppe von N- Methylpyrrolidon, N-Dodecylpyrrolidon, 2-Methylpyrrolidon, 2-Ethylpyrrolidon und 2- Dodecylpyrrolidon, N-Dodecylazacycloheptanon, der Polyoxyethylensorbitanester mit Fettsäuren oder der Sorbitanester mit Fettsäuren auszuwählen. Als Polyoxyethylensorbitanester mit Fettsäuren kommen insbesondere die kurz unter Polysorbate oder unter dem Handelsnamen Tween bekannten Verbindungen in Frage. Bevorzugt sind hier Tween 20 (Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monolaurat), 40 (Polyoxyethylen(20)- sorbitan-monopalmitat), 60 (Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monostearat) und 80 (Polyo- xyethylen(20)-sorbitan-monooleat). Höchst bevorzugt ist Tween 80. Die Sorbitanester mit Fettsäuren sind unter dem Namen Span bekannt. Bevorzugt sind hier Span 20 (Sorbitan-monolaurat), 40 (Sorbitan-monopalmitat), 60 (Sorbitan-monostearat), 80 (Sorbitan-monooletat), wobei Span 20 höchst bevorzugt ist.
Weiterhin kann es sich bei dem mindestens einen chemischen Permeationsverstärker um einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 18 Kohlenstoffen, bevorzugt 12 Kohlenstoffatomen, und einer polaren Kopfgruppe ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxyl- und Carbonylgruppe sowie ß-, v- oder δ-Lactonen handeln.
Erfindungsgemäß ist der mindestens eine chemische Permeationsverstärker in einer Konzentration von 0,5% (m/m) bis 40% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsiv- schicht, enthalten, wobei eine Konzentration von 0,5% (m/m) bis 20% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht bevorzugt ist und eine Konzentration von 1% (m/m) bis 10% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht höchst bevorzugt ist.
Als weitere Inhaltsstoffe können zusätzlich Cosolventien zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes enthalten sein. Diese Cosolventien verbessern die Löslichkeitspara- meter für den Wirkstoff Anastrozol im Pflaster oder auch - nach Freisetzung - in der Haut.
Weiterhin kann als weiterer Inhaltsstoff mindestens ein Kristallisationsinhibitor zur Vermeidung der Kristallisation bzw. Ausfällung von gelöstem Wirkstoff enthalten sein. Dabei ist es bevorzugt, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polymere, insbesondere der Vinylpyrrolidone und Acrylate gehört. Insbesondere ist es bevorzugt, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polyvi- nylpyrrolidone mit einer Molmasse im Bereich von 2.500 bis 750.000 Dalton gehört.
Erfindungsgemäß können als weitere Inhaltsstoffe zusätzlich Hilfsstoffe zur Stabilisierung des Wirkstoffes enthalten sein, d.h. um ihn vor Zersetzung zu schützen. Entsprechend ist es bevorzugt, dass mindestens ein Antioxidans enthalten ist. Vorzugsweise gehört das mindestens eine Antioxidans zur Gruppe der PHB-Ester, p-Hydroxytoluol- derivate, Ubichinone, Vitamine oder Vitamin den vate.
Die erfindungsgemäßen TTS werden einzeln verpackt in einen versiegelten Beutel, um das System vor äußeren Einflüssen wie beispielsweise Feuchtigkeit und Licht zu schützen. Diese Beutel sind bevorzugt aus einer siegelbaren Multilaminatfolie hergestellt, welche innen eine siegelbare Polymerschicht und dann eine Aluminium-Schicht enthält. Nach Außen hin kann eine weitere Polymer- oder Papierschicht aufgebracht sein, welche bevorzugt bedruckbar ist.
Das erfindungsgemäße TTS, welches eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Adhäsivschicht, welche eine Adhäsivkomponente und den Wirkstoff Ana strozo I oder dessen physiologisch verträgliches Hydrat, Solvat oder Salz gelöst in einer Konzentration von 0,1% (m/m) bis 30% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthält (wirkstoffhaltige Schicht) und eine hautseitige Abziehschicht, welche vor der Applikation des TTS entfernt wird, umfasst, wird zur Therapie des Brustkrebses oder verwandter Tumore, allein oder in Kombinationstherapie verwendet. Gegebenenfalls können weitere Inhaltsstoffe enthalten sein. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von antiestrogensensitiven Tumoren. Ebenso kann das erfindungsgemäße TTS zur Behandlung des Prostataadenoms, allein oder in Kombinationstherapie eingesetzt werden. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist die Stimulation der FoIIi- kelproliferation als Maßnahme der in vitro Fertilisation oder als Maßnahme der in vivo Fertilisation. Ebenso findet das erfindungsgemäße TTS bei der Behandlung von Hypo- gonadismus und deren Folgen, insbesondere mangelnder Libido und erektiler Disfunk- tion Anwendung. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung liegt in der Behandlung von Gynäkomastie. In einer bevorzugten Ausführung wird das erfindungsgemäße TTS zur Behandlung von Benigner Prostatahyperplasie, welche in Zusammenhang mit verstärkter Estrogenwirkung stehen, allein oder in Kombinationstherapie eingesetzt. In anderen Worten wird es zur Behandlung von Benigner Prostatahyperplasie, welche auf eine Antiestrogentherapie ansprechen, eingesetzt. Ebenso ist die Verwendung zur Tumor-Prophylaxe erfindungsgemäß. Dies bedeutet die Verwendung in Langzeitanwendung zur Senkung des Brustkrebsrisikos sowie zur Vermeidung von Rezidiven. D.h. in anderen Worten dass das erfindungsgemäße TTS zur Vorbeugung einer Tumorbildung verwendet wird.
Die Applikation erfolgt durch Aufkleben auf die Haut des menschlichen Körpers, bevorzugt durch Aufkleben auf den Bauch, die Brust, den seitlichen Rumpf, den Rücken, den Schultern, den Oberarmen oder den Oberschenkeln.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
Eine gesättigte wässrige Lösung von Anastrozol wurde hergestellt. Eine HPLC- analytische Gehaltsbestimmung lieferte eine Löslichkeit von 32 mg Anastrozol pro 100 mL. Aufgrund der Sättigung ist die thermodynamische Aktivität, welche die treibende Kraft für den Permeationsvorgang darstellt, maximal.
Diese Lösung wurde auf die Permeation des Wirkstoffes durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus, eine wissenschaftlich verbreitete und akzeptierte Modellmembran, untersucht. Die exzidierte Haut wurde vorsichtig von anhaftendem Fettgewebe befreit, in Segmente ausreichender Größe geteilt und anschließend mit der Hautaußenseite nach oben in statische Franz-Diffusionszellen eingebracht, welche mit dem Hautper- meationsmedium befüllt war, so dass dieses in Kontakt mit der Hautunterseite stand. Das Hautpermeationsmedium bestand aus einer auf pH 7,4 phosphatgepufferten Lösung mit Zusätzen von Polyethylenglykol 400 und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, um sink-Bedingungen für den Wirkstoff zu gewährleisten. Die wasserummantelten Zellen wurden mit Wasser von 38 0C temperiert, so dass eine Temperatur von 32 0C an der Permeationsfläche der Haut resultierte. Das Medium wurde mit einem Magnetrüh- rer bei 500 UpM kontinuierlich gerührt. 150 μL der gesättigten Anastrozol-Lösung wurden auf die Haut gegeben. Zu definierten Zeitpunkten wurden Proben entnommen und in HPLC-Vials gesammelt. Das entnommene Probenvolumen wurde durch frisches und temperiertes Hautpermeationsmedium ersetzt. Diese Verdünnung wurde bei der Berechnung der kumulativ permeierten Mengen an Anastrozol berücksichtigt. Am Ende des Permeationsexperimentes wurden die Proben mit einer selektiven HPLC- analytischen Methode mit UV-Detektion auf den Gehalt an Anastrozol untersucht. Die kumuliert permeierten Mengen wurden gegen die Zeit in einem kartesischen Koordinatensystem aufgetragen. Die Steigung des linearen Teils des Profils wurde als steady State Fluss definiert, der x-Achsenabschnitt als lag-Zeit. Zusätzlich wurden Durchschnittsflüsse bezogen auf 24 und 48 Stunden berechnet. Das Permeationsprofil von Anastrozol ist in Abbildung 1 dargestellt.
Offensichtlich permeiert Anastrozol das Hautgewebe in deutlich messbaren Mengen. Eine konstante Freisetzung des Wirkstoffs (steady State) konnte für mindestens 24 Stunden aufrechterhalten werden. Der Wirkstofffluss im steady State wurde zu 2,30 (0,47) μg/cm2/h berechnet. Beispiel 2
TTS auf Basis eines Silikonklebers (Bio PSA® 7-4301 , Dow Corning, USA) wurden nach dem Solvent Casting Verfahren hergestellt. Anastrozol wurde in Ethylacetat - ggf. zusammen mit potentiellen Permeationsverstärkem - gelöst und anschließend zu dem in n-Heptan gelösten Silikonpolymer gegeben. Das Massenverhältnis der festen Bestandteile betrug wie folgt: Anastrozol zu Silikon 1 ; 99, bzw. im Falle der Verwendung von Permeationsverstärkem Anastrozol : Permeationsverstärker : Silikon 1 : 10 : 89. Nach einer Homogenisierungsphase wurde die Klebstoff lösung mit Hilfe einer Rakel auf eine fluorpolymerisierte PET-Folie aufgetragen und der Film einem kontrolliertem Trocknungsprogramm unterworfen, um die Prozesslösemittel Ethylacetat und n-Heptan zu entfernen. Anschließend wurde der getrocknete Film mit einer PE-Membran kaschiert. Das durchschnittliche Gewicht der Anastrozol enthaltenen Adhäsivschicht wurde zu etwa 55 mg pro 10 cm2 bestimmt. Die TTS wurden polarisationsmikroskopisch unmittelbar nach der Herstellung sowie unmittelbar vor einem Permeationsexperiment untersucht. Alle TTS wiesen ein homogenes und kristallfreies Erscheinungsbild auf.
Als Permeationsverstärker wurden Brij® 30, Dodecanol sowie Dimethylisosorbid untersucht. Die Resultate aus den Permeationsexperimenten, welche in Analogie zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Prozedere durchgeführt wurden, sind in den Abbildungen 3 bis 5 dargestellt.
Überraschenderweise zeigt die Versuchsreihe, dass Anastrozol aus einem nicht- optimierten TTS ohne Zugabe eines Permeationsverstärkers bereits in einem deutlichen Ausmaß die Modellhaut in vitro permeiert. Interessanterweise setzt eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol bereits ohne nennenswerte Verzögerung (lag-Zeit) ein und hält für ein Zeitintervall von etwa 32 Stunden an. Der steady State Fluss konnte zu 2,07 (0,13) μg/cm2/h bestimmt werden und lag somit überraschenderweise nur geringfügig unter dem aus einer gesättigten Lösung mit maximaler thermodynamischer Aktivität (vgl. Beispiel 1 ).
Das Einarbeiten verschiedener Permeationsverstärker, welche sich in ihren physikochemischen Eigenschaften und somit ihren Wirkmechanismen deutlich voneinander unterscheiden, führte zu dem überraschenden Ergebnis, dass eine kontinuierliche Permeation von Anastrozol nur über ein sehr kurzes Zeitintervall aufrechterhalten werden konnte. Der kontinuierliche Fluss von Anastrozol durch die Hautmembran versieg- te bereits nach etwa acht Stunden und betrug nahe Null nach wenigen weiteren Stunden.
Im Gegensatz dazu ermöglichte die permeationsverstärkerfreie Kontrollformulierung einen signifikant erhöhten Durchschnittsfluss in den ersten 24 Stunden, in den zweiten 24 Stunden als auch über das Gesamtintervall von 48 Stunden (Student's t-Test, P < 0,05). In Tabelle 1 sind die Permeationsdaten zu allen getesteten Silikon-TTS zusam- mengefasst.
Tabelle 1 : Permeationsparameter zu den Silikon-TTS, berechnet aus den jeweiligen Permeati- onsprofilen.
Formulierung J^ J3 24/I J3 24/II J3 48
Ohne CPE v 2,07 (0, 13) 2,34 (0,21) 0,51 (0,19) 1,42 (0,06)
+ Brij® 30 3,98 (0,31 ) 1 ,88 (0,13) 0,01 (0,19) 0,95 (0,08)
+ Dimethylisosorbid 2,29 (0,39) 0,88 (0,26) 0,07 (0,11 ) 0,47 (0,15)
+ Dodecanol 8,44 (2,63) 1 ,86 (0,82) 0,02 (0,02) 0,94 (0,39)
1 CPE: Chemical permeation enhancer, chemischer Permeationsverstärker Jss = steady State Fluss von Anastrozol, Ja 24/I = Durchschnittsfluss von Anastrozol in den ersten 24 Stunden, Ja 24/II = Durchschnittsfluss von Anastrozol in den zweiten 24 Stunden, Ja 48 = Durchschnittsfluss von Anastrozol in den ersten 48 Stunden.
Beispiel 3
Analog zu den in Beispiel 2 beschriebenen Silikon-TTS wurde ebenfalls ein TTS auf Basis eines Acrylat-Vinylacetates (Gelva® 7883, Solutia Inc., USA) hergestellt. Die Zusammensetzung der Adhäsivschicht wurde wie folgt festgelegt: Anastrozol 2,5%, Dodecanol 10%, Polymer 87,5% (Angaben in Feststoff-% (m/m). Anastrozol un Dode- canol wurden in einer Mischung aus 2-Propanol und Ethylacetat (1 : 1 ) gelöst und anschließend dem in Ethylacetat gelösten Polymer zugegeben. Nach einer Homogenisierungsphase wurden die TTS analog Beispiel 2 hergestellt. Die Abwesenheit von Kristallen sowie die Homogenität der TTS wurden durch polarisationsmikroskopische Untersuchungen nachgewiesen. Das aus dem Permeationsversuch ermittelte Profil ist in Abbildung 6 dargestellt.
Das Ergebnis zeigt deutlich, dass Anastrozol die exzidierte Haut der haarlosen Maus permeiert. Interessanterweise setzt die kontinuierliche Freisetzung von Anastrozol unmittelbar nach Applikation des TTS ein und wird auch über die gesamte Versuchsdauer aufrechterhalten. Der transdermale Fluss von Anastrozol im steady state wurde zu 1 ,72 (0,41 ) μg/cm2/h bestimmt, womit bis zu 42 μg/cm2 innerhalb eines Tages die Haut permeierten. Der Durchschnittsfluss bezogen auf das erste 24-Stundenintervall betrug 1 ,75 μg/cm2/h.
Beschreibung der Abbildungen
Abb. 1 : Permeationsprofil von Anastrozol aus einer gesättigten wässrigen Lösung durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 3 Versuchen.
Abb. 2: Permeationsprofil von Anastrozol aus einem Silikon-TTS ohne Permea- tionsverstärker durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 4 Versuchen an 2 Mäusen.
Abb. 3: Permeationsprofil von Anastrozol aus einem Silikon-TTS mit zusätzlichen 10% Brij® 30 durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 4 Versuchen an 2 Mäusen.
Abb. 4: Permeationsprofil von Anastrozol aus einem Silikon-TTS mit zusätzlichen 10% Dimethylisosorbid durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 4 Versuchen an 2 Mäusen.
Abb. 5: Permeationsprofil von Anastrozol aus einem Silikon-TTS mit zusätzlichen 10% Dodecanol durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 4 Versuchen an 2 Mäusen.
Abb. 6: Permeationsprofil von Anastrozol aus einem Acrylat-Vinylacetat-TTS mit zusätzlichen 10% Dodecanol durch die exzidierte Haut der haarlosen Maus. Dargestellt sind die Einzelkurven sowie die Mittelwertkurve +/- Standardabweichung von n = 4 Versuchen an 2 Mäusen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Transdermales therapeutisches System (TTS), umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Adhäsivschicht, welche eine Adhäsivkomponen- te und den Wirkstoff Anastrozol oder dessen physiologisch verträgliches Hydrat, Solvat oder Salz gelöst in einer Konzentration von 0,1 % (m/m) bis 30% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthält (wirkstoffhaltige Schicht) und eine hautseitige Abziehschicht, welche vor der Applikation des TTS entfernt wird.
2. TTS gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Adhäsivkom- ponente mindestens ein Polymer umfasst, welches aus der Gruppe der Acryla- te, der Methacrylate oder der Acrylatmethacrylate oder deren Copolymeren, der Gruppe der Silikone, der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polyisobuty- lene oder der Gruppe der Cellulosen und Cellulosederivate ausgewählt ist, wobei gegebenenfalls funktionelle Gruppen in den Polymerketten enthalten sind, welche ausgewählt sind aus der Gruppe von Amino- und Hydroxygruppe sowie deren Amiden und Estern.
3. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer der Adhäsivkomponente ein Copolymer eines Acry- lats, Methacrylats oder Acrylatmethacylats mit Vinylacetat ist.
4. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5% (m/m) bis 20% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht enthalten ist und eine Konzentration von 1% (m/m) bis 10% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht höchst bevorzugt ist.
5. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Inhaltsstoff mindestens ein aliphatischer Alkohol enthalten ist.
6. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine aliphatische Alkohol aus der Gruppe der linearen aliphatischen Alkohole mit einer endständigen OH-Funktion ausgewählt ist, bevorzugt mit ei- ner Kettenlänge zwischen 2 und 14 Kohlenstoffatomen, und höchst bevorzugt Ethanol und/oder Dodecanol ist.
7. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine aliphatische Alkohol mehr als eine OH-Funktion enthält und bevorzugt Propylenglykol, 1 ,3-Butandiol und/oder Glycerol ist und höchst bevorzugt Propylenglykol ist.
8. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine aliphatische Alkohol Propylenglykol, 1 ,2-Butandiol und/oder Dodecanol ist.
9. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Alkohol in einer Konzentration von 0,5% (m/m) bis 50% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht enthalten ist, wobei eine Konzentration von 0,5% (m/m) bis 20% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht bevorzugt ist und eine Konzentration von 1% (m/m) bis 10% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht höchst bevorzugt ist.
10. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Inhaltsstoff neben der Adhäsivkomponente, welche mindestens ein Polymer umfasst, welches aus der Gruppe der Acrylate, der Methacrylate oder der Acrylatmethacrylate oder deren Copolymeren, der Gruppe der Polystyrole, der Gruppe der Polyisobutylene oder der Gruppe der Cellulosen und Cellulose- derivate ausgewählt ist, mindestens ein chemischer Permeationsverstärker enthalten ist.
1 1. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine chemische Permeationsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe der Alkohole, der N-Alkylpyrrolidone, der 2-Alkylpyrrolidone, der N- Alkyl-azacycloheptanone, der Polyoxyethylensorbitanester oder der Sorbitanester.
12. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine chemische Permeationsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe von N-Methylpyrrolidon, N-Dodecylpyrrolidon, 2-Methylpyrrolidon, 2- Ethylpyrrolidon und 2-Dodecylpyrrolidon, N-Dodecylazacycloheptanon, der Po- lyoxyethylensorbitanester mit Fettsäuren oder der Sorbitanester mit Fettsäuren.
13. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine chemische Permeationsverstärker aus einem geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen und einer polaren Kopfgruppe ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxyl- und Carbonylgruppe sowie ß-, Y- oder δ-Lacton besteht.
14. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine chemische Permeationsverstärker aus einem geradkettigen Kohlenwasserstoff rest mit 12 Kohlenstoffatomen und einer polaren Kopfgruppe ausgewählt aus der Gruppe von Hydroxyl- und Carbonylgruppe sowie ß-, y- o- der δ-Lacton besteht.
15. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine chemische Permeationsverstärker in einer Konzentration von 0,5% (m/m) bis 40% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthalten ist, wobei eine Konzentration von 0,5% (m/m) bis 20% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht bevorzugt ist und eine Konzentration von 1 % (m/m) bis 10% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht höchst bevorzugt ist.
16. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Inhaltsstoffe zusätzlich Cosolventien zur Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffes enthalten sind.
17. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Inhaltsstoff mindestens ein Kristallisationsinhibitor zur Vermeidung der Kristallisation von gelöstem Wirkstoff enthalten ist.
18. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polymere, insbesonde- re der Vinylpyrrolidone und Acrylate gehört.
19. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Kristallisationsinhibitor zur Gruppe der Polyvinylpyrrolidone mit einer Molmasse im Bereich von 2.500 bis 750.000 Dalton gehört.
20. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass als weiterer Inhaltsstoff mindestens ein Antioxidans enthalten ist.
21. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Antioxidans zur Gruppe der PHB-Ester, p-Hydroxytoluol- derivate, Ubichinone, Vitamine oder Vitaminderivate gehört.
22. Transdermales therapeutisches System (TTS) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 , umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine Adhäsiv- schicht, welche eine Adhäsivkomponente und den Wirkstoff Anastrozol oder dessen physiologisch verträgliches Hydrat, Solvat oder Salz gelöst in einer Konzentration von 0,1% (m/m) bis 30% (m/m), bezogen auf das Gewicht der Adhäsivschicht, enthält (wirkstoffhaltige Schicht) und eine hautseitige Abziehschicht, welche vor der Applikation des TTS entfernt wird, zur Therapie des Brustkrebses oder verwandter Tumore, allein oder in Kombinationstherapie.
23. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von antiestrogen- sensitiven Tumoren.
24. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Behandlung des Prostataadenoms, allein oder in Kombinationstherapie.
25. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Stimulation der Follikelprolifera- tion als Maßnahme der in vitro Fertilisation.
26. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Stimulation der Follikelprolifera- tion als Maßnahme der in vivo Fertilisation.
27. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Behandlung von Hypogonadis- mus und deren Folgen, insbesondere mangelnder Libido und erektiler Disfunk- tion.
28. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Behandlung von Gynäkomastie.
29. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Behandlung von Benigner Prostatahyperplasie, welche auf eine Antiestrogentherapie ansprechen, allein oder in Kombinationstherapie.
30. TTS gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29 zur Vorbeugung einer Tumorbildung.
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