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WO2009000163A1 - ANTIBIOTIQUES DE TYPE 1β-MÉTHYLCARBAPÉNÈME, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEUR UTILISATION - Google Patents

ANTIBIOTIQUES DE TYPE 1β-MÉTHYLCARBAPÉNÈME, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEUR UTILISATION Download PDF

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Publication number
WO2009000163A1
WO2009000163A1 PCT/CN2008/001238 CN2008001238W WO2009000163A1 WO 2009000163 A1 WO2009000163 A1 WO 2009000163A1 CN 2008001238 W CN2008001238 W CN 2008001238W WO 2009000163 A1 WO2009000163 A1 WO 2009000163A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methyl
formyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2008/001238
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Zhenhua Huang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN2008800194777A priority Critical patent/CN101711251B/zh
Priority to JP2010513622A priority patent/JP2010531308A/ja
Publication of WO2009000163A1 publication Critical patent/WO2009000163A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of antibiotic medicine, and particularly relates to an ⁇ -methyl carbapenem antibiotic, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester, an isomer, a preparation method of the compound, a pharmaceutical composition containing the same, and Use of these compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of infectious diseases in mammals, including humans.
  • Background technique
  • Carbapenem antibiotics are a class of ⁇ -lactam antibiotics from the J3 ⁇ 4A ⁇ in the 1970s. Because of its broad antibacterial activity, strong antibacterial activity, and stability to ⁇ -lactamase, it is highly concerned.
  • the structure is characterized in that the sulfur at the 1 position of the penicillin core is replaced by carbon, and the 2 position has a double bond, and the 5-membered ring of penicillin and the conjugated double bond of the cephalosporin activate the ⁇ -lactam ring; The hydroxyethyl side chain is in the trans conformation.
  • the compound represented by the formula (1) is disclosed in the specification of EP 0126587.
  • the compound including the compound represented by the formula (2), that is, meropenem is used as an antibacterial agent.
  • Meropenem has been marketed in several countries and has strong activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. It can be used to treat abdominal infections, skin and skin soft tissue infections, etc.; for renal dehydropeptidase I (DHP-I) Stable; but with a short half-life, administered once every 8 hours.
  • DHP-I renal dehydropeptidase I
  • the present invention provides a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester or isomer,
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 and R s each independently represent a hydrogen atom or a lower pit group, or R 4, R s connected to form a 5-8 membered ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen, a H, a hydroxy group, a sulfonyl group, a sulfonyl group, which is substituted or unsubstituted by a cycline, a hydroxy group, a sulfonyl group, a decyl group, a carbamoyl group or an aminosulfonyl group.
  • n stands for 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester or an isomer thereof And one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrolyzable ester, an isomer for use in the treatment and/or prevention of infectivity in a mammal including a human Use of the disease, or in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of an infectious disease in a mammal, including a human, especially a bacterial infectious disease which is sensitive to the compounds of the invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester or an isomer,
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 4, R 5 are linked to form a 5-8 membered ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen, a ⁇ , a hydroxy group, a sulfonyl group, a sulfonyl group, or a halogen group, a hydroxy group, a sulfonyl group, a sulfonyl group, a carbamoyl group or an aminosulfonyl group, or a Substituted lower alkyl, lower alkane Lower sulfhydrylsulfonyl, lower alkylformyl, lower alkylsulfonylamino, lower alkylamido, lower alkylcarbonyl or lower alkylcarbonyloxy;
  • ⁇ stands for 1, 2 or 3.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester, an isomer, wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 4 and R 5 are bonded to form a 5-7 membered ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a quinone, a hydroxy group, a decanoyl group, a ⁇ sulfonyl group, a lower alkyl group substituted or unsubstituted with a halogen, a lower alkoxy group, a methyl group, a methylsulfonamide group or an ethyl amide. base;
  • ⁇ stands for 1 or 2.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester, an isomer, wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorenyl group or an ethyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or R 4 and R 5 are bonded to form a 5-7 membered ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a decanoyl group, a sulfonyl group, or a lower alkyl group substituted or unsubstituted with a halogen;
  • the compound of the present invention is a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester, an isomer, wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or R 4 and R 5 are bonded to form a 5-7 membered ring;
  • R 6 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, an amino group, a carbamoyl group, an aminosulfonyl group, or a lower alkyl group substituted or unsubstituted with a fluorine atom;
  • n stands for 2.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester, an isomer, wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, or R 4 and R 5 are bonded to form a 5-7 membered ring;
  • R 6 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, , a sulfonyl group, a sulfonyl group, a methyl group or a trifluoromethyl group;
  • the compound of the invention is selected from the group consisting of: (4R, 5S, 6S)-3-[(2S,4S)-2-formyl[2-(3,4-dimethoxy) -phenyl-1-yl) fluorenyl-ethylamino I-pyrrolidin-4-yl Ithio-6-[(lR)sodium hydroxyethyl H-methyl-7-oxydiazabicyclo-[3 , 2,01hept-2-ene-2-carboxylic acid, abbreviated as compound 1, the structural formula is as follows:
  • the compound B obtained in the above step is dissolved in dichloromethane, phenyl ether and nitrodecane are added, a solution of aluminum trichloride in nitromethane is added dropwise, stirred, water is added, a solid is precipitated, and the filter cake is dissolved.
  • a solution of aluminum trichloride in nitromethane is added dropwise, stirred, water is added, a solid is precipitated, and the filter cake is dissolved.
  • To a mixture of THF and water 10% palladium-carbon was added, and the reaction was stirred under a hydrogen pressure of 5 MPa at room temperature. Palladium on carbon was filtered off, THF was added to the filtrate, and the layers were separated, and the aqueous layer was collected. Further, an aqueous magnesium chloride solution was added to the THF, and the mixture was allowed to stand, and the aqueous layer was separated, and the operation was repeated once.
  • the aqueous phases are combined, and the methanol
  • the groups represented by R 3 , R 4 , R 5 and R 6 and the value represented by n are as described above, the carboxyl group in the compound C may be protected by a carboxyl group, and the hydrogen atom on the nitrogen atom may be The amino protecting group is protected by the compound of the formula (I).
  • the "halogen atom” in the present invention is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the "lower alkyl group” of the present invention is a linear or branched alkyl group such as an anthracenyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, a sec-butyl group, a pentyl group. , New amyl, hexyl, etc.
  • the "lower alkoxy group of the present invention which is a C straight or branched alkoxy group, includes a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, a tert-butoxy group.
  • the "lower alkylsulfonyl group" of the present invention is a C"alkylsulfonyl group, and includes a sulfonamide & an ethanesulfonyl group.
  • the "lower alkyl group formyl group” of the present invention is an alkyl group formyl group, and includes a methyl formyl group, an ethyl group J ⁇ , and the like.
  • the "lower alkylsulfonyl group” of the present invention is a C alkylsulfonyl group, and includes a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like.
  • the “lower alkyl sulfonate group” of the present invention is a C "alkyl amide group, and includes acetylamino group, propionylamino group and the like.
  • the “amino protecting group” as used in the present invention refers to a protecting group conventionally used for substituting an amino acid proton.
  • Examples of such a group include: mercapto, ethyl, cyclopropylmethyl, 1-methyl-1-cyclopropane Methyl, diisopropylmethyl, 9-fluorenylmethyl, 9-(2-thio)fluorenylmethyl, 2-furanmethyl, 2,2,2-trichloromethyl, 2-halomethyl , 2-iodoethyl, 2-trimethylsilylethyl,
  • the "carboxy protecting group” as used in the present invention refers to a protecting group conventionally used for substituting a proton of a carboxylic acid.
  • examples of such groups include: methoxymethyl, guanidinomethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, methoxyethylmethyl, benzyloxymethyl, benzoylmethyl, p-bromobenzoyl Methyl, ⁇ -mercaptobenzoyl hydrazino, p-methoxyphenacyl, diacyl fluorenyl, fluorenyl-phthalimido, ethyl, 2,2,2-trichloro Ethyl, 2-haloethyl, ⁇ -chloroalkyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-methylthioethyl, 2-(p-nitro ⁇ yl)ethyl , 2-(p-methyl)ethyl, 1-fluorenyl-1-
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is an organic acid salt, an inorganic acid salt, an organic alkali salt or an inorganic alkali salt, wherein the organic acid includes acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, terephthalic acid, maleic acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, etc.; inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.; organic bases include meglumine, glucosamine, etc.; inorganic bases include sodium, potassium, barium, calcium , alkaline compounds of magnesium, zinc, and lithium.
  • the organic acid includes acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, terephthalic acid, maleic acid, Succinic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, etc.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid,
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be formed at the free carboxyl groups of the compounds, and can be prepared by conventional methods.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are the sodium and potassium salts, for example (4R, 5S, 6S)-3-[(2S,4S)-2-formyl
  • the readily hydrolyzable ester of the present invention is a compound which is present in the form of an ester group which is susceptible to hydrolysis.
  • These esters may be conventional, including lower alkanoyloxyalkyl esters such as pivaloyloxymethyl ester, 1-pivaloyloxyethyl ester; lower oxycarbonyloxyalkyl esters such as methoxycarbonyl oxygen Methyl ester, 1-ethoxyoxetyloxyethyl ester, 1-isopropyloxycarbonyloxyethyl ester; lower steryl ester, such as methoxymethyl ester; lactone ester, benzofuranone Ester, thiobenzofuranone ester; lower alkanoyl methyl ester, such as acetyl methyl ester.
  • esters such as: benzyl esters and methyl esters can also be used.
  • Other examples of such esters are: (2,2-dimethyl-1-oxopropyl)methyl ester; (1RS)-1-acetyl Oxyethyl ester; 2-[(2-methylpropenyl) 1-2-pentenyl ester; 1-[[(1-methylethylcarbonyl) oxy-I ethyl ester; isopropoxy oxyethyl ester; (5-Mercapto-2-oxo-1,3-dioxole-4-yl)methyl ester; 1-[[(cyclohexane 1 ⁇ )]oxy]ethyl ester; 3-Dimethyl-2-oxobutyl ester It will be apparent to those skilled in the art that the readily hydrolyzable ester of the compound of the invention can be formed at the free carboxyl group of the compound and can be prepared by conventional methods.
  • pivaloyloxymethyl ester isopropoxycarbonyl oxyethyl ester and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl ester
  • Ithio-6-[(lR)-l-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3,2,0]hept-2- Alkene-2-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester (referred to as compound 5 pivaloyloxymethyl ester).
  • the isomers of the present invention refer to all of their epimeric, diastereomeric, and tautomeric forms.
  • a key is represented by a wedge, this indicates that the key will come out of the paper in three dimensions, and when a key is shaded, this indicates that the key will return to the paper in three dimensions.
  • the compound of formula (I) has many stereocenters, including at the 4-position, at the 5-position, at the 6-position, and the like.
  • the present invention further encompasses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising any of the above compounds, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an easily hydrolyzable ester or isomer, and other pharmaceutically active ingredients, such as cilastatin and its sodium salt, Milon.
  • the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts, hydrolyzable esters or isomers thereof are usually formulated into a pharmaceutical composition for administration with one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into any clinically or pharmaceutically acceptable form by any means known in the art, and administered orally, parenterally, rectally or via pulmonary administration to such a treatment in need thereof. patient.
  • it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill, a granule or the like; or an oral liquid preparation such as an oral solution, an oral suspension, a syrup or the like.
  • a suitable filler, a binder, a disintegrant, a lubricant or the like may be added.
  • parenteral administration it can be prepared as an injection, including injection, sterile powder for injection and concentrated injection. Solution.
  • the injection it can be produced by a conventional method in the prior art, and when the injection is formulated, an additional agent may be added, or a suitable additive may be added depending on the nature of the drug.
  • rectal administration it can be made into a suppository or the like.
  • pulmonary administration it can be made into an inhalant or a spray.
  • Each unit of the preparation contains a physiologically effective amount of 0.01 g to 10 g of the compound represented by the formula (I), which may be 0.01 g, 0.05 g, 0.1 g, 0.125 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5. g, 0.6 g, 0.75 g, lg, 1.25 g, 1.5 g, 1.75 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 4 g, 5 g, lO, and the like.
  • physiologically effective amount is meant an amount of a compound which, when administered to an animal for the treatment and/or prevention of said disease, is sufficient to effect treatment and/or prevention of the disease.
  • the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against Gram-positive and negative, aerobic and anaerobic bacteria and has an unexpectedly long half-life and is stable to P-lactamase and DHP-I, and can be safely used.
  • Treatment and/or prevention of various mammals includes various diseases caused by pathogenic microorganisms in humans, such as respiratory infections and urinary tract infections.
  • carbapenems have been found to be non-toxic to warm-blooded animals, and this general rule is also applicable to the compounds of the invention.
  • the compounds of the present invention are administered to mice in an excess dose required to treat bacterial infections without noticeable signs of toxicity or side effects caused by the compounds of the present invention.
  • 6-(N-tert-butoxyethylamino)-2,3-dioxabenzoyl chloride 6-(2-ethylamino)-2,3-dimethylHS ⁇ benzene was added. 6.8 g (30 mmol) of citric acid in 100 mL of dichloromethane and 8 mL of triethylamine were cooled to 0-5 in a water bath. C, 100 mL of 21.8 g (31 mmol) of dichloromethane solution of di-tert-butyl dicarbonate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 h.
  • the mixture is washed successively with water and saturated brine, and the organic layer is dried, and then, the mixture is dried in a 3 ⁇ 4 V reaction flask, and 10 ml of SOCl 2 is added dropwise at room temperature, and the reaction is stirred for 2 hours, then the temperature is raised to reflux for 2 hours, and the reaction is stopped, followed by 1 N sodium hydroxide solution and water. After washing with saturated brine, the organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to remove most of the dichloromethane.
  • reaction solution is poured into an appropriate amount of water, adjusted to pH 8 ⁇ 9 with cold sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate several times, combined organic layer, washed with water, dried, and the solvent is recovered under reduced pressure to obtain 2-(2- Nitro-4,5-di-diethylenedioxy-phenyl-1-yl)-ethylamine was used directly in the next step.
  • Methyldioxy-phenyl-1-yl)-ethylamine further added dropwise 5 g of sodium nitrite in 12 mL of aqueous solution, allowed to stand, filtered, washed twice with a small amount of methanol-diethyl ether (2:1), drained, at 45 Pyrolysis is carried out around e C, then ethyl acetate is added, and after vigorous stirring, the insoluble solids are removed by filtration and dissolved. The liquid was transferred to the reaction flask and the temperature was lowered to 10. 10 mL of concentrated hydrochloric acid was added under C and stirred for about 1 h. The solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallised from EtOAc EtOAc (EtOAc)
  • (2S,4S)-4-Mercapto-2-formyl yl 2-(3,4-linked trimethylenedioxy-phenyl small group)-Ethylamine-1-(tert-butoxy-pyrrole) Preparation of bismuth Using a procedure similar to that described in Example 6, (2S,4S)-4-acetylthio (tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine 14.5 g (50 mmol), 2-(3,4-linked trimethylene) H ⁇ -phenyl-1-yl)-ethylamine 17.4 g (90 mmol) gave a solid 16.2 g, yield: 76.8%.
  • Example 20 (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-Formyl "2-(3,4-methylenediphenyl-1-yl)-ethylamino-tert-butoxycarbonyl)pyrrole Alkyl-4-yl 1 thio-6-[(lR)-l-hydroxyethyl b 4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo-[3,2,01hept-2-ene-2 - Preparation of p-nitrobenzyl carboxylate
  • Example 24 (4R,5S,6S)-3-i(2S,4S)-2-Formyl yl 2-(3,4-linked trimethylenedioxy-phenyl-1-yl)-ethylamine 1 Small (tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-4-yl 1thio-6-K1R) small hydroxyethyl 1-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo43,2,01 hept-2- Preparation of p-nitrobenzyl ester of ene-2-carboxylic acid
  • Example 25 (4R,5S,6S)-3-i(2S,4S)-2-formyl "2-(3,4-linked trimethylenedioxy-5-J>sulfonyl-benzene-1 -yl)-ethylaminodibu: U-tert-butoxypyrrolidine-4-ylsulfanyl-6-K1RV1-hydroxyethyl1-4-fluorenyl-7-oxoazabicyclo-[3,2, Preparation of nicotyl benzyl ester of 01 hept-2-ene-2-carboxylic acid
  • Example 30 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4SV2-formyl[2-(3,4-methylenedi-Il-phenyl-1-yl)-ethylamino-1-pyrrolidine) 4-yl 1 thio-6-inR)-l-hydroxyethyl 1-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo43,2,01hept-2-ene-2-carboxylic acid ( Preparation of compound 5)
  • Example 35 WR, 5S, 6S)-34i2S, 4S)-2-formyl [2-(3,4-linked trimethylenedioxy-5-J ⁇ sulfonyl-phenyl-1-yl)-B Amino 1-pyrrolidin-4-yl 1 thio-6-[aR)-l-hydroxyethyl b 4-methyl-7-oxoazabicyclo-[3,2,01hept-2-ene Preparation of 2-carboxylic acid (compound 10)
  • Example 36 i4R,5S,6S)-3-K2S,4SV2-formyl[2-(3,4-dimethyl-I-phenyl-1-yl)-ethylaminopyrrolidine-4-yl 1 thio Base-6-[(lR)-l-hydroxyethyl 4-methyl-7-oxo-1-aza Preparation of Bicyclo-[3,2,01hept-2-ene-2-carboxylate (Compound 2 Sodium Salt) Preparation of (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-Formyl[ 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl-1-yl)-ethylaminopyrrolidin-4-yl]thio-6-[(lR)-l-hydroxyethyl]-4-A 5.2-oxo-1-azabicyclo-[3,2,0]hept-2-ene-2-carboxylic acid 5.2 g (10 mmol) was dissolved in 20 mL of
  • Example 38 Preparation of a sterile powder needle of a compound of the invention
  • Compound 1 2500g prepared a total of 1000 ⁇ Department 2:
  • a total of 1000 bottles, rubber stoppers and liquid containers for use in production, equipment and equipment for cleaning, sterilizing and depyrogenation were prepared.
  • the raw materials and auxiliary materials were weighed according to the prescription, and the auxiliary materials were added with 80% water for injection. Stir and dissolve; then add 0.05% of the needle with activated carbon, stir for 15min, filter, decarbonize, add the raw materials to the solution, stir to dissolve, determine and adjust the pH value of the solution, add water for injection to the full amount, constant volume;
  • the liquid is finely filtered through a 0.22 ⁇ microporous membrane to check the clarity and semi-finished product inspection; the liquid is divided into the vial, half-plugged, freeze-dried, plugged, and tied; the finished product is inspected and packaged into the warehouse.
  • Preparation process The raw materials are pulverized through a 100 mesh sieve, and the other auxiliary materials are passed through a 100 mesh sieve separately for use; the raw materials and auxiliary materials are weighed according to the prescription amount; the compound of the present invention, pregelatinized starch/starch, and low substituted hydroxypropyl fiber are used.
  • Prime if any, microcrystalline cellulose is mixed evenly, add appropriate amount of HPMC 7J solution, stir evenly, make suitable soft material; sieve through 20 mesh; granules are dried under 60 conditions; dry granules are added to hard Magnesium citrate, micro-silica gel, sieved through 18 mesh, uniform mixing; sampling, semi-finished product test; tablet weight-pressed according to the test; finished product inspection, package library.
  • beneficial effects of the compounds of the present invention are further illustrated by the in vitro antibacterial experiments and animal pharmacokinetics of some of the compounds of the present invention.
  • Other compounds of the present invention have the same beneficial effects as some of the compounds of the present invention listed in the test, but should not be used. It is understood that the compounds of the invention have only the following beneficial effects.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSE methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis
  • PRSP penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
  • Gram-negative bacteria large vein Escherichia coli (ESBLs), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.
  • Test article Compound 1-11 of the present invention, homemade; comparator: meropenem (injection) Use meropenem).
  • Agar dilution method refer to "Pharmacological Test Methodology" P1659-1660, People's Health Publishing House, Editor-in-Chief: Xu Shuyun, etc., edition: August 1982, first edition, January 2002, third edition, fifth edition .
  • the compounds of the present invention have high antibacterial activity against clinical isolates, which is comparable to or slightly higher than that of meropenem.
  • Test article The compound of the invention 2, 4, 5, 10, homemade.
  • Control drug meropenem (meropenem for injection), commercially available.
  • Warfarin White powder, purity 99%, batch number 0072-8501, provided by Shanghai Drug Inspection Institute.
  • Drug preparation Prepared before administration, dissolved in physiological saline to a final concentration of 5 mg/mL for intravenous injection.
  • Test animals male SD rats; body weight 200 ⁇ 250 grams; Source: Shanghai Slack Laboratory Animals Co., Ltd.
  • Mass spectrometry ⁇ h Scanning mode positive ion multiple reaction monitoring (MRM); ion source: electrospray (ESI); Nebulize gas: 8L/min; Curtain gas: 8L/min; Collision gas: 4L/min; Ionspray voltage: 4500v; Temperature: 400. C / 500 o C.
  • MRM positive ion multiple reaction monitoring
  • ion source electrospray (ESI)
  • Nebulize gas 8L/min
  • Curtain gas 8L/min
  • Collision gas 4L/min
  • Ionspray voltage 4500v
  • Temperature 400. C / 500 o C.
  • Standard curve and quality control sample preparation Accurately weigh the appropriate amount of test sample, and prepare a stock solution with a concentration of 2.60m g /mL with ultrapure water. The stock solution was diluted with methanol to obtain a series of working solutions having concentrations of 25,000, 5000, 2500, 500, 250 and 50 ng/mL. Take 100 ⁇ L of plasma and add 20 ⁇ of the above working solution to obtain calibration solutions at concentrations of 5000, 1000, 500, 100, 50 and 10 ng/mL. In the same way, quality control sample solutions with concentrations of 4000, 800 and 20 ng/mL can be prepared, analyzed, chromatograms and standard curves.
  • Sample processing method Take plasma sample lOO L, add 20 ⁇ acetonitrile, 200 ⁇ 200ng/mL Warfarin acetonitrile solution; lmin, centrifuge at 15000rpm for 5min. Take the supernatant ⁇ , 3 ⁇ for LC/MS/MS injection analysis.
  • Dosing concentration The prepared drug is tested by HPLC and compared with the standard. The concentration accuracy to the intravenous administration solution was 103.2%.
  • the plasma drug concentration was calculated to be 0 below the detection limit (10 ng/ml), and the pharmacokinetic parameters were calculated from the non-compartmental model in Winnonlin Professional 5.2 pharmacokinetic software.
  • Pharmacokinetics The pharmacokinetic parameters and the time curve of the drug were calculated according to the drug concentration in plasma at each time point.
  • the plasma half-life (t 1/2 ) of each compound is shown in the table below.
  • the plasma half-life of the compounds of the invention in rats (intravenously) is significantly longer than that of meropenem.

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Description

1 e -甲基碳青霉烯抗生素及其药物组合物和用途 技术领域
本发明属于抗生素药物领域， 具体涉及 ιρ-甲基碳青霉烯抗生 素、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体、 这些化合物的制 备方法、 含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备治疗 和 /或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途。 背景技术
碳青霉烯类抗生素是七十年代 J¾A ^来的一类 β-内酰胺类抗生 素。 因其抗菌讲广， 抗菌活性强， 并对 Ρ-内酰胺酶稳定， 而备受关 注。 其结构特点是， 青霉烷母核 1位的硫被碳取代， 2位具有双键， 复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化 Ρ-内酰胺环的作 用； 6位羟乙基侧链为反式构象。
EP0126587公开说明书中公开了式（ 1 )所示的化合物， 优选化 合物中包括式（2 )所示化合物即美罗培南， 作为抗菌药物。
Figure imgf000003_0001
美罗培南已在多个国家上市， 对革兰阳性菌和革兰阴性菌的活 性均较强， 可用于治疗腹腔感染、 皮肤和皮肤软组织感染等； 对腎 脱氢肽酶 I ( DHP-I )稳定； 但半衰期较短， 每隔 8小时给药一次。
由于抗生素的滥用， 临床耐药菌越来越多， 急需研究开发对各 种常见的医院临床感染病原菌具有高抗菌活性和长半衰期的新碳青 *烯类抗生素。 发明内容
本发明的目的是提供新型高活性和长效碳青霉烯类抗生素。 本发明的另一目的是提供一种包含本发明新型高活性和长效碳 青霉烯类抗生素的药物组合物。
本发明的还一目的是提供本发明新型高活性和长效碳青霉烯类 抗生素用于治疗和 /或预防包括人在内的哺乳动物中感染性疾病的 用途， 或者在制备用于治疗和 /或预防包括人在内的哺乳动物中感染 性疾病的药物中的用途。
一方面， 本发明提供通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受 的盐、 易水解的酯或异构体，
Figure imgf000004_0001
其中，
R1代表氢原子或^ ^保护基；
R2代表氢原子或氨基保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和 Rs分别独立地代表氢原子或低级坑基， 或者 R4、 Rs相连 形成 5-8元环；
R6代表氢原子， 卤素， H^， 羟基， ， 磺^^ J 氨 基甲酰基， 磺酰基， 被 ¾素、 羟基、 、 磺 、 、 氦 基、 氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的低级烷基， 低级烷 低级烷基磺酰基， 低级烷基 甲跣基， 低级烷基磺酰胺基， 低级烷基酰胺基， 低级烷基羰基或低级烷基羰基氧； 以及
n代表 1、 2或 3。
另一方面， 本发明提供一种药物组合物， 它包含治疗和 /或预防 上有效量的通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解 的酯或其异构体， 以及一种或多种药用载体和 /或稀幹剂。
再一方面， 本发明提供通式（I )所示的化合物、 其药学上可接 受的盐、 易水解的酯、 异构体用于治疗和 /或预防包括人在内的哺乳 动物中感染性疾病的用途， 或者在制备用于治疗和 /或预防包括人在 内的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途， 尤其是对本发明化合 物敏感的细菌感染性疾病。
根据本发明的一方面， 在一个实施方案中， 本发明的化合物为 通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构 体，
Figure imgf000005_0001
其中，
R1代表氢原子或 保护基；
R2代表氢原子或 保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子或低级烷基， 或者 R4、 R5相连 形成 5-8元环；
R6代表氢原子， 卤素， ^， 羟基， ， 磺^ S 氨 基甲酰基， ^磺酰基， 被卤素、 羟基、 、 磺 ^&、 J^ 氟 基、 氨基甲酰基或氨基磺酰基取代或未被取代的低级烷基， 低级烷 低级垸基磺酰基， 低级烷基 甲酰基， 低级烷基磺酰胺基， 低级烷基酰胺基， 低级烷基羰基或低级烷基羰基氧； 以及
π代表 1、 2或 3。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物为通式（I )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体， 其中，
R1代表氢原子或 保护基；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子或低级烷基，或者 R4和 R5相连 形成 5-7元环；
R6代表氢原子， 素， ^ 羟基， 曱酰基， ^磺酰基， 被卤素取代或未被取代的低级烷基， 低级烷氧基， 甲 基 甲^ ^， 甲基磺酰胺基或乙基酰胺基；
η代表 1或 2。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物为通式（I )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体， 其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子、 曱基或乙基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6代表氢原子， 氟原子， 曱酰基， 磺酰基， 或 被卤素取代或未被取代的低级烷基； 以及
η代表 2。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物为通式（I )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体， 其中，
R1代表氢原子； R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子或甲基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6选自氢原子， 氟原子， 氨基， 氨基甲酰基， 氨基磺酰基， 或 被氟原子取代或未被取代的低级烷基； 以及
n代表 2。
在另一个实施方案中， 本发明的化合物为通式（I )所示的化合 物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体， 其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6代表氢原子， 氟原子， ， ·ΙΙ^甲醜基， ^磺 ^， 甲 基或三氟曱基； 以及
π代表 2。
在一个优选的实施方案中， 本发明的化合物选自如下化合物： (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) 曱基- 乙胺基 I-吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-【(lR)小羟乙基 H-甲基 -7-氧小氮杂双 环 -【3，2，01庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 1， 结构式如下：
Figure imgf000007_0001
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) -乙胺 基】 -吡咯烷 -4-基】硫基 -6-【(lR)-l-羟乙基 H-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 2， 结构式如下：
Figure imgf000008_0001
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-三氟曱基 -4，5-二曱氧基-苯 -1- 基） -乙胺基卜吡咯烷 -4-基 j硫基 -6-【(lR)-l-羟乙基】 -4-甲基 -7-氧 -1-氮 杂双环 -[3，2，01庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 3， 结构式如下：
Figure imgf000008_0002
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-氨基甲酰基 -3，4-二曱氧基-苯 -1-基） -乙胺基】 -吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1- 氮杂双环 -[3，2，01庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 4， 结构式如下：
Figure imgf000008_0003
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺 基卜 1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 5， 结构式如下：
Figure imgf000008_0004
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-氨基 -3,4-亚曱二氧基-苯 -1- 基) -乙胺基卜 1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-甲基 -7-氧小氮 杂双环 -【3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 6， 结构如下：
Figure imgf000008_0005
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(3，4-连二亚曱二氧基-苯 -1-基) - 乙胺基 I小吡咯烷 -4-基】硫基 -6-【(lR)-l-羟乙基】 -4-甲基 -7-氧小氮杂 双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 7， 结构如下：
Figure imgf000009_0001
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(4，5-连二亚甲二氧基 -2-氟-苯 -1- 基) -乙胺基】小吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-曱基 -7-氧 -1-氮 杂双环 -[3，2，01庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 8， 结构如下：
Figure imgf000009_0002
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯 -1-基) - 乙胺基】-1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-甲基 -7-氧小氮杂 双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸， 简称化合物 9， 结构如下：
Figure imgf000009_0003
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-连三亚曱二氧基 -5-氨基磺 酰基-苯小基) -乙胺基 I小吡咯烷 -4-基 I疏基 -6-[(lR)小羟乙基 M-甲基
-氧 -1-氮杂双环 -【3，2，0】庚 -2-烯- 简称化合物 10， 结构如下:
Figure imgf000009_0004
及其药学上可接受的盐、 易水解的酯、 异构体。 本发明的化合物可通过以下反应方案中所示的方法进行制备。 反应方案:
Figure imgf000010_0001
化合物 C
反应步骤：
步骤 1 化合物 A的制备
在干燥的反应瓶中加入原料 1， 无水四氢呋喃。 在氮气保护下， 于室温加入 1，1-羰基二咪唑 (CDI), 反应， 加入原料 2， 继续反应。 然后滴加盐酸， 用乙酸乙酯提取， 有机相依次用水、 饱和氯化钠溶 液洗涤， 减压浓缩， 残余物加入盐酸， 搅拌， 以稀碱溶液调节 pH 值，析出固体， 固体以乙酸乙酯-环己烷混合液重结晶，得化合物 。
歩骤 2 化合物 B的制备
于干燥反应瓶中， 加入原料 3 (4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基 -6-[(lR)小羟乙基卜 4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3,2,0】庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的乙腈溶液，冷却，加入二异丙基乙胺和化合物 A的乙腈溶 液， 搅拌。 反应完毕后， 加乙酸乙酯稀释， 分出有机层， 有机层依 次用水、 饱和盐水洗， 干燥， 浓缩， 得化合物^
步骤 3 化合物 C的制备
将上步所得化合物 B溶于二氯甲烷中，加入苯曱醚和硝基曱烷， 滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液， 搅拌， 加入水， 析出固体， 过滤， 将滤饼溶于 THF和水的混合液中， 加入 10% 钯 -炭， 室温 5MPa 氢压下搅拌反应， 滤除钯炭， 滤液中加入 THF， 分层， 收集水层。 再向 THF中加入氯化镁水溶液， 静置， 分出水层， 重复操作 1次。 水相合并， 慢慢滴入甲醇， 搅拌， 过滤， 滤饼用水-异丙醇重结晶， 即得化合物（：。
以上反应方案中的 R3、 R4、 R5、 R6代表的基团以及 n代表的数 值如前文所述， 化合物 C中的羧基可以被羧基保护基保护， 氮原子 上的氢原子可以被氨基保护基保护， 即为通式（I )所示化合物。
本发明所述"卤素原子"为氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。 本发明所述 "低级烷基"为 直链或支链的烷基， 如曱基、 乙 基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 新戊 基、 己基等。
本发明所述"低级烷氧基，，为 C 直链或支链的烷氧基， 包括甲 氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 正戊 ！^、 正己¾ ^等。
本发明所述 "低级烷基 ^磺酰基，，为 C "烷基 ^磺酰基， 包 括曱氨磺 &、 乙氨磺酰基等。
本发明所述"低级烷基 ^甲酰基"为 烷基 ^甲酰基， 包 括甲基 甲酰基、 乙基 J ^甲 等。
本发明所述"低级烷基磺酰 为 C 烷基磺酰 ^, 包括甲 磺酰氨基、 乙磺酰氨基等。
本发明所述"低级烷基酰暴基"为 C "烷基酰氨基， 包括乙酰氨 基、 丙酰氨基等。 本发明所迷 "氨基保护基" 指常规用于取代氨基酸性质子的保 护基团， 此类基团的实例包括： 曱基、 乙基、 环丙甲基、 1-甲基 -1- 环丙甲基、 二异丙甲基、 9-芴甲基、 9-(2-硫代)芴甲基、 2-呋喃甲基、 2，2，2-三氯甲基、 2-卤代甲基、 2-碘乙基、 2-三甲基甲硅烷基乙基、
2-甲硫基乙基、 2-曱磺酰基乙基、 2- (对曱 酰基)乙基、 2-磷鑰基 乙基、 1，1-二甲基 -3-(N，N-二甲基曱酰 丙基、 1，1-二苯基 -3-(N,N- 二乙胺基)丙基、 1-曱基小 (金刚烷基)乙基、 1-甲基 -1-苯乙基、 1-曱 基小 (3，5-二甲氧苯基)乙基、 1-甲基小 (4-联苯基)乙基、 1-甲基小 (对 苯偶氮基苯基)乙基、 1，1-二甲基 -2，2，2-三氯乙基、 1,1-二甲基 -2-氡乙 基、 异丁基、 叔丁基、 叔戊基、 环丁基、 1-甲基环丁基、 环戊基、 环己基、 1-甲基环己基、 1-金刚烷基、 异冰片基、 乙烯基、 烯丙基、 肉桂基、 苯基、 2，4，6-三叔丁基苯基、 间硝基苯基、 S-苯基、 8-喹啉 基、 N，-羟基哌" ^、 4-(1，4-二甲基哌^ )、 4，5-二苯基 -3-噁唑 -2- 酮、 苄基、 2，4，6-三甲基苄基，对甲 苄基、对甲 苄 絲、 3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、对硝基苄氧基羰基、 邻硝基苄基、 3，4-二曱 |L^-6-硝基苄基、 对渙苄基、 氯苄基、 2,4-二 氯苄基、对氰基苄基、邻 (N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、 间-氯-对 -酰氧 基苄基、对 (二羟基棚烷基)苄基、对 (苯偶氮基)苄基、对 (对甲氧基苯 偶氮基)苄基、 5-苯并异噁唑基甲基、 9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基 (部 硝基苯基)甲基、 二 (2-吡1^ )甲基、 1-甲基小 (4-吡 乙基、 异烟 絲、 S-苄基、 N，-哌; M^、 N，-对甲^ 酰基 J^^¾J5L N，-苯 J^ll代 的 J ^曱酸酯； 甲酰基、 乙醜基、 乙酰基-吡啶鎗、（N，- 二硫代苄氧 ^S^J^)乙酰基、 3-苯基丙酰基、 3- (对羟苯基)丙酰基、
3- (邻硝基苯基)丙酰基、 2-曱基 -2- (邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-甲基 -2- (邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、 4-氯代丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉 桂酰基、 吡啶曱酰基、 N，-乙酰曱疏氨酰基、 N，-苯曱酰基 -苯基烷基、 苯曱酰基、 对苯基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 邻硝基苯甲酰基、 邻 (苯甲酰氧基曱基)苯曱酰基和对 _p_苯甲酰基的酰胺； 邻苯二甲酰 基、 2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺； 叔丁氧基羰 基、 烯丙基、 烯丙！ l^a*、 苯甲酰甲基、 3-乙酰^^丙基、 4-硝基 小环己基 -2-氧代 -3-吡咯烷 -3-基、 季铵盐、 曱 曱基、 2-氯乙 甲基、苄 甲基、新戊^^甲基、
Figure imgf000013_0001
乙 基、 [1-三氟甲基小 (对氯苯 甲^ ^)2，2，2，-三氟 1乙基、 2-四氢吡喃 基、 2,4-二硝基苯基、 苄基、 3，4-二曱！ ^苄基、 邻硝基苄基、 二 (对 曱氧苯基)甲基、 三苯曱基、 （对甲氧苯基)二苯基曱基、 二苯基 -4-吡 甲基、 2-吡啶甲基 -N，-氧化物、 5-二苯丙环庚烷基、 N，，N，-二甲 氨基亚曱基、 N，-异亚丙基、 亚苄基、 对甲氧基亚苄基、 对硝基亚苄 基、 亚水杨基、 5-氯亚水杨基、 二苯亚甲基、 （5-氯 -2-羟苯基)苯基亚 甲基、（酰基乙烯基)、 5，6-二甲基 -3-氧代 -1-环己烯基、硼烷、【苯基 (五 铬或钨 )1羰基、 铜或锌螯合物、 硝基、 亚硝基、 氧化物、 二苯基 膦基、 二甲硫基氧膦基、 二苯硫基氧膦基、 二乙基磷酰基、 二苄基 磷酰基、 二苯基磷酰基、 磷酰基、 三甲基甲硅烷基、 苯硫基、 邻硝 基苯硫基、 2，4-二硝基苯硫基、 2-硝基 -4-甲 JJ it-基、三苯甲硫基、 酰基、对甲 |ij^^ 、 2，4，6-三甲基 &、 甲基磺酰基、 苯甲磺酰基、 对甲苯甲磺跣基、 三氟曱基磺酰基、 苯甲酰曱基磺酰 基、 重氮基等。
本发明所述的 "羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保 护基团。 此基团的实例包括： 甲氧基甲基、 曱硫甲基、 四氢吡喃基、 四氢呋喃基、 甲氧乙基甲基、 苄氧甲基、 苯甲酰甲基、 对溴苯甲酰 甲基、 α-曱基苯甲酰曱基、 对甲氧基苯甲酰甲基、 二酰基曱基、 Ν- 邻苯二甲酰亚 曱基、 乙基、 2，2，2-三氯乙基、 2-鹵代乙基、 ω-氯 代烷基、 2- (三甲基甲硅烷基)乙基、 2-甲硫基乙基、 2- (对硝基^ I基) 乙基、 2- (对甲 基)乙基、 1-曱基 -1-苯乙基、 叔丁基、 环戊基、 环 己基、 二 (邻硝基苯基)甲基、 9-芴基曱基、 2-(9，10-二氧代)芴基甲基、 5-二苯硫基、 2，4，6-三曱基苄基、 对溴苄基、 邻硝基苄基、 对硝基苄 基、 对甲氧基苄基、 胡椒基、 4-吡啶曱基、 三甲基曱硅烷基、 三乙 基曱硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、 异丙基二甲基甲硅烷基、 苯 基二甲基甲硅烷基、 S-叔丁基、 S-苯基、 S-2-吡 ^、 N-羟基哌^、 N-羟基琥珀酰亚氨基、 N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、 N-羟基苯并三唑 基、 0-酰基肟、 2,4-二硝基苯硫基、 2-烷基 -1，3-噁唑啉、 4-烷基 -5- 氧代 -1,3-噁唑烷、 5-烷基 -4-氧代 -1，3-二噁烷、 三乙基锡烷、 三正丁 基锡烷； N，N，-二异丙基酰肼等。
本发明所述药学上可接受的盐为有机酸盐、 无机酸盐、 有机碱 盐或无机碱盐， 其中有机酸包括乙酸、 三氟乙酸、 甲磺酸、 曱苯磺 酸、 马来酸、 琥珀酸、 酒石酸、 柠檬酸、 富马酸等； 无机酸包括盐 酸、 氢溴酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸等； 有机碱包括葡甲胺、 氨基葡萄 糖等； 无机碱包括钠、 钾、 钡、 钙、 镁、 锌、 锂的碱性化合物。 对 于本领域专业人员来说显而易见的是， 本发明化合物的药学上可接 受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成， 可以通过常规方法制 得。 优选的药用盐是钠盐和钾盐， 例如 (4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰
[2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) -乙胺基卜吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙 基卜 4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸钠（简称化合物 2 钠盐）。
本发明所述易于水解的酯是其幾羞以易于水解的酯基形式存在 的化合物。 这些酯可以是常规的， 包括低级链烷酰氧烷基酯， 例如 新戊酰氧甲基酯、 1-新戊酰氧乙基酯； 低级垸氧羰基氧烷基酯， 例 如甲氧羰基氧甲基酯、 1-乙氧叛基氧乙基酯、 1-异丙氧羰基氧乙基酯； 低级坑 曱基酯， 例如甲氧基甲基酯； 内酯基酯， 苯并呋喃酮基 酯、 硫代苯并呋喃酮基酯； 低级链烷酰基 甲基酯， 例如乙酰基 ^甲基酯。 也可以使用其他的酯例如： 苄基酯和^ ^甲基酯。 这 些酯的其他实例如： （2,2-二甲基 -1-氧丙氣基)甲基酯； （1RS)-1-乙酰 氧基乙酯； 2-[(2-甲基丙 ) 1-2-戊烯基酯； 1-[[(1-甲基乙 羰基〖氧 I乙基酯； 异丙氧 氧乙基酯； （5-曱基 -2-氧代 -1,3-间二氧 杂环戊烯 -4-基)甲基酯； 1-[【 (环己 1^) 】氧】乙基酯； 3，3-二甲基 -2- 氧代丁基酯。 对于本领域专业人员来说显而易见的是， 本发明化合 物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成， 可以通过常 规方法制得。 优选的是新戊酰氧甲基酯、 异丙氧羰基氧乙基酯和 (5- 甲基 -2-氧代 -1，3-间二氧杂环戊烯 -4-基）甲基酯， 例如 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺基】-1- 吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3，2，0】 庚 -2-烯 -2-羧酸新戊酰氧甲基酯（简称化合物 5新戊酰氧甲基酯）。
本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、 非对映异构及互 变异构形式。 当一个键用一个楔表示时， 这表明在三维上该键将从 纸面出来， 而当一个键是阴影时， 这表明在三维上该键将返入纸面 中。 式（I )化合物具有许多立体中心， 包括在 4-位上、 在 5-位上、 在 6-位上等。
本发明进一步包括含有上述任一化合物、其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构体， 与其它药用活性成分的药物组合物， 如西司 他丁及其钠盐、 倍他米隆。
本发明的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构体 通常与一种或多种药用载体和 /或稀释剂配制成药物组合物用于给 药。 可以用本领域已知的方式将本发明的药物組合物配制成临床上 或药学上可接受的任一剂型， 以口服、 肠胃外、 直肠或经肺给药等 方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口服给药时， 可制成常规的 固体制剂， 如片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂等； 也可制成口服液体 制剂， 如口服溶液剂、 口服混悬剂、 糖浆剂等。 制成口服制剂时， 可以加入适宜的填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂等。 用于肠胃外 给药时， 可制成注射剂， 包括注射液、 注射用无菌粉末与注射用浓 溶液。 制成注射剂时， 可采用现有制药领域中的常规方法生产， 配 制注射剂时， 可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的 附加剂。 用于直肠给药时， 可制成栓剂等。 用于经肺给药时， 可制 成吸入剂或喷雾剂等。 每一单位制剂中含有生理有效量的式（I )所 示的化合物 0.01g ~ 10g， 可以为 0.01g、 0.05g、 0.1g、 0.125g、 0.2g、 0.25g、 0.3g、 0.4g、 0.5g、 0.6g、 0.75g、 lg、 1.25g、 1.5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 lO 等。 "生理有效量 "意指化合物被给予动物 用于治疗和 /或预防所述疾病时， 足以实现对该疾病的治疗和或 / 预防的量。
本发明化合物对革兰氏阳性和阴性、 需氧和厌氧菌均具有优良 的抗菌活性并且具有出人意料的较长的半衰期并对 P-内酰胺酶和 DHP-I稳定，能被安全的用于治疗和 /或预防各种哺乳动物（如小鼠、 大鼠、 兔、 狗、 猫、 牛、 猪等） 包括人类由病原微生物引起的各种 疾病， 如呼吸道感染和泌尿道感染等。
通常， 已经发现的碳青尊烯类对温血动物来说是无毒的， 而这 个通则也适用于本发明化合物。 将本发明化合物以能治疗细菌感染 所需要的过量剂量对小鼠给药， 未注意到由本发明化合物所引起的 明显的中毒病兆或副作用。 具体实施方式
提供下列实施例以进一步举例说明本发明的实施方案， 但不应 将其理解为是对本发明保护范围的限制。
实施例 1. 2-三氟甲基 -4,5-二甲 苯乙胺的制备
1、 Ν-(3，4-二甲 苯乙基)乙酰胺的制备
于干燥反应瓶中加入 18.1g (O.lmol) 3，4-二甲 苯乙胺， 然后 加入 lOOmL乙酸酐， 搅拌升温至回流， 反应 2h后减压蒸除过量的 乙酸酐。 剩余物中加入 150mL二氯曱烷， 分别用 lmol/L NaOH溶 液、 去离子水、 饱和氯化钠溶液洗涤。 有机层干燥后减压浓缩得固 体 20.3g， 收率： 91.0 %。
2、 N-(2-氯 -4，5-二甲 苯乙基)乙酰胺的制备
于反应瓶中加入 Ν-(3，4-二曱氧基苯乙基）乙酰胺 11.2g (0.05mol), 二氯曱烷 lOOmL, 加热至回流后， ¾ 无水三氯化铁和 碘， 搅拌 10 ~ 20min后， 开始通入氯气。 反应毕， 赶气， 然后再搅 拌 2h， 过滤， 减压浓缩得固体 8.3g， 收率： 64.3 %。
3、 2-三氟甲基 -4，5-二甲 苯乙胺的制备
于干; ^应瓶中， 加入 14.6g， 无水四氢呋喃 50mL， 于搅 拌下加入少许碘、 溴乙烷 3.2g， 微微加热至碘完全褪色后， 以保持 反应的速率滴加 N-(2-氯 -4，5-二甲 ItJ^苯乙基）乙酰胺 9.0g(0.59mol) 的无水四氢呋喃溶液 276mL， 搅拌加热 20min， 所得溶液密封后备 用。
于反应瓶中加入三氟基祺曱烷 14.7g (0.75mol) , 搅拌加热至 40-50 °C ,緩慢滴加上步制备的溶液，保温搅拌 2h。反应毕，用 2mol/L 的盐酸调 pH 2〜3，冷至室温搅拌 lh, 减压回收有机溶剂， 然后用 Imol/L的 NaOH溶液调 pH 5, 析出固体， 过滤， 冷水洗， 减压干 燥得固体 12.9g, 收率： 85 %。
实施例 2. 2-甲酰胺基 -3,4-二甲 苯乙胺的制备
1、 2-H^-3，4-二甲 苯乙胺的制备
反应瓶中， 加入 10.8g (50mmol) 2-氯 -3，4-二甲氧基苯乙胺和 50mL 乙腈， 埃化钾 1.0g， 搅拌加热至回流， 然后分批加入氰化钾 3.6g (55mol), 保温搅拌 3h。 反应完毕后， 将反应液浓缩， 剩余物用 二氯曱烷溶解， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥、 浓缩蒸除部 分溶剂， 冷却， 得固体 7.9g, 收率： 76.8%。
2、 6-(2-乙胺基 )-2，3-二甲 苯甲酸的制备
反应瓶中，将 4.1g (20mmol) 2-H&-3，4-二甲 苯乙胺加入二 氯甲烷 50mL， 升温至回流后， 滴入 4mol/L盐酸溶液 lOmL, 保温 搅拌 lh。 反应完毕后， 分离有机层， 干燥， 浓缩得固体 3.7g， 收率： 82.4%。
3、 6-(N-叔丁氧 乙胺基 )-2，3-二曱 苯甲酰氯的制备 反应瓶中， 加入 6-(2-乙胺基 )-2，3-二甲 HS^苯曱酸 6.8g (30mmol) 的二氯甲烷溶液 lOOmL和三乙胺 8mL， 用水浴冷至 0 ~ 5。C， 滴加二 碳酸二叔丁酯 21.8g (31mmol)的二氯曱烷溶液 lOOmL,滴加完毕后在 室温下搅拌 3h。 反应完毕后， 依次用水、 饱和盐水洗， 有机层干燥 后 ¾V反应瓶中， 室温下滴加 SOCl210mL， 搅拌反应 2h， 然后升温 至回流 2h， 停止反应， 依次用 1N氢氧化钠溶液、 水、 饱和盐水洗， 有机层干燥后减压浓缩蒸除大部分二氯曱烷，剩余物密封保留备用。
4、 2-曱酰胺基 -3,4-二曱 HJ^苯乙胺的制备
于干燥反应瓶中加入上步制备的 6-(N-叔丁氧羰基 -2-乙胺 基) -2，3-二甲氧基苯曱酰氯的二氯曱烷溶液， 水浴下向溶液中通入干 燥的氨气， 搅拌反应 5h。 反应毕， 将溶液过滤， 滤液用去离子水洗 涤， 有机层干^^ V反应瓶中， 加入 50mL三氟乙酸， 在室温下 搅拌 0.5h。 反应完毕后， 浓缩得固体 3.1g， 两步总收率 46.1%。
实施例 3. 2- -3,4-亚甲二 苯乙胺的制备
1、 2-硝基 -3，4-亚甲二 苯乙胺的制备
于反应瓶中， 加入胡椒乙胺 16.5g (0.1mol)， 二氯甲烷 lOOmL, 然后在搅拌下加入硝酸 35.6mL，硝酸钠 23g，水 50mL,升温至 40。C 搅袢反应 8h。 反应毕， 将反应液倒入适量水水中， 用冷的氢氧化钠 溶液调 pH8 ~ 9， 乙酸乙酯提取数次， 合并有机层， 水洗， 干燥， 减 压回收溶剂， 得 2-硝基 -3，4-亚甲二 苯乙氨， 直接用于下步反应。
2、 2- J^-3，4-亚曱二 苯乙胺的制备
于高压釜中， 加入上步制备的 2-硝基 -3,4-亚甲二氧基苯乙胺， 曱 醇 100mL， 10 %的无水钯炭 3g，通入氢气， 应压力达到 IMPa, 搅拌反应 1.5h。 反应毕， 放出反应液， 过滤， 滤液减压浓缩至三分 之一体积， 加入等体积的二氯甲垸， 析出淡黄色固体 11.7g， 两步总 收率： 65.1 %。
实施例 4. 2-Γ3.4-连二亚甲二 氟-苯 -1-基 乙胺的制备 1、 2-(2-硝基 -4,5-连二亚甲二 苯小基) -乙胺的制备
于反应瓶中， 加入 2-(3，4-连二亚甲二 苯 -1-基) -乙胺 17.9g (O.lmol), 水浴降温至 0。C， 然后在搅拌下加入硝酸 20.0mL， 浓硫 酸 20.0mL， 搅拌反应 8h。 反应毕， 将反应液倒入适量水水中， 用 冷的氢氧化钠溶液调 pH8 ~ 9, 乙酸乙酯提取数次， 合并有机层， 水 洗， 干燥， 减压回收溶剂， 得 2-(2-硝基 -4,5-连二亚甲二氧基-苯 -1- 基) -乙胺， 直接用于下步反应。
2、 N-乙酰基 -2-(2-氨基 -4,5-连二亚甲二氧基-苯小基) -乙胺的制 备
于干燥反应瓶中加入 19g (O.lmol) 2-(2-硝基 -4，5-连二亚甲二氧 基-苯 -1-基) -乙胺，然后加入 lOOmL 乙酸酐， 搅拌升温至回流， 反应 2h后减压蒸除过量的乙酸酐。 剩余物中加入 150mL二氯甲烷,分别 用 IN NaOH溶液、去离子水、饱和氯化钠溶液洗涤。有机层干^ 加减压浓缩， 剩余物加入高压釜中， 甲醇 lOOmL, 10 %的无水钯岌 2g, 通入氢气， 使反应压力达到 IMPa, 搅拌反应 2h。 反应毕， 放 出反应液，过滤，滤液减压浓缩至千得固体 10.7g，两步总收率： 45.2 %。
3、 2-(3，4-连二亚曱二 氟-苯小基) -乙胺的制备
将 50g40%的氟硼酸加入 50mL水中， 冷却， 控制温度在 0。C， 在搅拌下緩慢滴加 10.0g
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甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺，再滴加 5g亚硝酸钠的 12mL水溶液，静置， 过滤， 用少量甲醇 -乙醚 (2: 1)洗涤两次， 抽干， 在 45eC左右进行 热解， 然后加入乙酸乙酯， 剧烈搅拌后过滤除掉不溶性固体， 将溶 液转入反应瓶中， 降温至 10。C下加入 10mL浓盐酸， 搅拌约 lh。 将 溶液减压浓缩， 剩余物用曱醇-四氢呋喃 (1:9)重结晶， 得浅黄色固体 5.9g, 收率： 70.2 % .
实施例 5. 2 4.5-连三亚甲二氧基 -6-胺磺酰基甲基-苯 -1-基) -乙 胺的制备
1、 N-乙酰胺基 -2-(2-磺酸基 -4，5-连三亚曱二氧基-苯 -1-基) -乙胺 的制备
于千燥反应瓶中加入 19.3g (O.lmol) 2-(4，5-连三亚甲二 苯 -1-基) -乙胺， 然后加入 lOOmL 乙酸酐， 搅拌升温至回流， 反应 2h 后减压蒸除过量的乙酸酐。 剩余物中加入 150mL二氯甲烷， 分别用 IN NaOH溶液、 去离子水、 饱和氯化钠溶液洗涤。 有机层加入反应 瓶中， 用水浴冷至 0。C， 滴加吡啶与三氧化硫加成物 17.5g (0.11mol) 的二氯甲烷溶液 lOOmL, 滴加完毕后逐渐升温至 40。C搅拌 10h。 反 应完毕后，用 lOOmL水提取 2次。向水层中慢慢滴加 10%的稀盐酸， 调节 pH至中性， 用二氯甲烷提取数次， 有机相用饱和食盐水洗， 无 酸镁干燥， 减压浓缩， 得固体 19.4g， 收率： 61.5%。
2、 N-乙酰胺基 -2-(2-磺酰胺基 -4，5-连三亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙 胺的制备
反应瓶中， 加入 3.2g (lOmmol) N-乙酰胺基 -2-(2-磺 ^^-4，5-连 三亚甲二 HS^-苯 -1-基) -乙胺和 20mL二氯亚砜， DMFO.lmL, 搅拌 加热至 50。C搅拌反应 6h,反应完毕后， 将过量的二氯亚砜加压蒸馏 除去。 向反应瓶中加入二氯曱烷 50mL， 搅拌均勾后减压蒸除溶剂。 剩余物再用 50mL的二氯甲烷溶解后， 分别用稀碱溶液、 水、 饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥后转入反应瓶中。 在室温下， 向 溶液中通干燥的氨气， 搅拌反应 3h。 反应完毕后， 将溶液过滤， 滤 液浓缩的固体 2.1g， 收率： 67.9%。
3、 2-(2-磺酰胺基 -4，5-连三亚曱二氧基-苯 -1-基) -乙胺的制备 于反应瓶中，加入 N-乙酰胺基 -2-(2-磺酰胺基 -4，5-连三亚曱二氧 基-苯 -1-基) -乙胺 6.3g (20mmol)， 然后加入乙酸乙酯 20mL， 降温至 10°C下加入 10mL浓盐酸， 搅拌约 lh。 将溶液减压浓缩， 剩余物用 甲醇-乙酸乙酯 (1:3)重结晶， 得固体 4.9g， 收率： 90.6 %。
实施例 6. (2S.4SV4-巯基 -2-甲酰『2-(3,4-二甲氧基-苯 -1-基) -N- 曱基-乙胺基〗小 (叔丁氧 吡咯烷的制备
在干燥的反应瓶中加入 (2S，4S)-4-乙酰硫基 -2- 1^-1- (叔丁氧羰 基)吡咯烷 14.5g (50mmol)， 无水四氢呋喃 100mL。 在氮气保护下， 于室温加入 1,1-羰基二咪唑 13.1g (80mmol), 反应 lh， 在 0。C以下 加入 17.6g (90mmol)2-(3，4-二甲 L^-苯 -1-基) 甲基-乙胺， 继续反 应 lh。 然后滴加 lmol/1盐酸 40mL， 以乙酸乙酯 (50mLx2)提取， 有 机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩，残余物加入 5mol/L 的盐酸 lOOmL, 搅拌 2h， 以稀碱溶液调节至 pH8， 析出固体， 固体 以乙酸乙酯-环己烷混合液重结晶， 得固体 16.5g， 收率： 77.6%。
实施例 Ί. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰〖2-(3,4-二曱氧基-苯 -1-基) -乙 胺基〗 -1- (叔丁氧 吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用（2S，4S)-4-乙 @« 基 (叔丁氧 吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(3，4-二甲 *J>- 苯 -1-基） -乙胺 16.3g (90mmol)， 得固体 16.6g， 收率： 80.9%。
实施例 8. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰 ί2-(2-三氟甲基 -4,5-二甲 ^- 苯小基) -乙胺基〗小 (叔丁氧 吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙酰硫
Figure imgf000021_0001
14.5g (50mmol)，2-(2-三氟曱基 -4,5- 二甲氧基-苯 -1-基） -乙胺 22.4g (90mmol) , 得固体 18.0g， 收率： 75.2%。
实施例 9. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰【2-i2- J^甲酰基 -3,4-二甲氧 基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1- (叔丁氧 吡咯烷的制备 通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙酰硫 基 (叔丁氧 吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(2- 甲酰基 -3，4-二曱 苯 -1-基） -乙胺 20.2g (90mmol)， 得固体 16.6g, 收率： 73.1%。
实施例 10. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰【2-(3,4-亚甲二 L^-苯 -1-基) - 乙胺基 1-1- (叔丁氧 吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙酰硫 基 (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.5 (50mmol), 2-(3，4-亚甲二氧基 -苯 -1-基) -乙胺 14.5g (90mmol), 得固体 16.3g， 收率： 82.6%。
实施例 11. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰〖2-(2-叔丁氧 I ^胺基 -3,4-亚 甲二 苯 -1-基) -乙胺基卜 W叔丁氧 吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙 基 -2- -l- (叔丁氧 m 吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(2-叔丁氧 胺基 -3，4-亚甲二 H^-苯 -1-基) -乙胺 25.2g (90mmol), 得固体 19.7g， 收率： 77.6%。
实施例 12. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰【2-(3,4-连二亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺基〗小 (叔丁氧 )吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙 基 -2- ½-l- (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(3，4-连二亚曱二 IL^-苯 -1-基) -乙胺 16.1g (90mmol)， 得固体 16.2g， 收率： 79.5%。
实施例 13. (2S,4S)-4-琉基 -2-曱酰【2- 4-连二亚甲二氧基 -5-氟 -苯 -1-基) -乙胺基〗小 (叔丁氧 )吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙 iil 基 -2- ½-1- (叔丁氧談基)吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(3，4-连二亚甲二 氟-苯 -1-基) -乙胺 17.7g (90mmol),得固体 17.2g，收率： 80.7%。 实施例 14. (2S,4S)-4-巯基 -2-甲酰 ί2-(3,4-连三亚甲二氧基-苯 小基) -乙胺基〗-1- (叔丁氧^ 吡咯垸的制备 通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用 (2S，4S)-4-乙酰硫 基 (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(3，4-连三亚甲二 H^-苯 -1-基) -乙胺 17.4g (90mmol)， 得固体 16.2g， 收率： 76.8%.
实施例 15. S,4S)-4-巯基 -2-甲酰【2- 4-连三亚甲二 氨 基磺酰基-苯小基) -乙胺基 ΐ-l- (叔丁氧 吡咯烷的制备
通过与实施例 6中所述类似的操作步骤， 使用（2S，4S)-4-乙酰硫 基 (叔丁氧羰基)吡咯烷 14.5g (50mmol), 2-(3，4-连三亚甲二 #L^-5- J^磺酰基-苯 -1-基) -乙胺 24.5g (90mmol),得固体 18.0g， 收 率： 71.6%.
实施例 16. MR,5S,6S)-3-【(2S,4S)-2-甲酰【2-(3,4-二甲 ^-苯 -1- 基) 甲基-乙胺基 M叔丁氧 吡咯烷 -4-基〗硫基 -6-【(lR)-l-羟乙 基卜 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -『3,2,0〗庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制备 于干燥反应瓶中， 加入 (4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰 L^-6-[(lR)-l- 羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol)的乙腈溶液 200mL， 冷至 -10°C以下， 加入二异丙基 乙胺 10mL和 (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰【2-(3,4-二曱 苯 -1-基) 甲基 -乙胺基】 -1- (叔丁氧^ J 吡咯烷 19.1g (45mmol)的乙腈溶液 lOOmL, 0。C搅拌 15h。 反应完毕后， 加 400mL乙酸乙酯稀幹， 分出有机层， 有机层依次用水、 饱和盐水洗， 干燥， 浓缩， 得固体 21.9g， 收率： 71.3%。
实施例 17. (4R,5S,6SV34(2S,4S)-2-甲酰【2-(3,4-二甲 iL^-苯 -1- 基) -乙胺基卜 1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 1硫基 -64(110-1-羟乙基 4- 甲基 -7-氧小氮杂双环 43,2,0〗庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧碑酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基 1-4-曱基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(3，4- 二甲 苯 -1-基) -乙胺基卜1- (叔丁氧 吡咯烷 18.5g (45mmol)， 得固体 21.2g， 收率： 70.2%。
实施例 18. (4R,5S,6S -3 (2S,4S)-2-甲酰【2-(2-三氟甲基 -4,5-二 甲氧基-苯 -1-基) -乙胺基 1- 叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基〗硫基 -6-K1RM-羟乙基 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步驟，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(2- 三氟甲基 -4，5-二曱氧基-苯 -1-基) -乙胺基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 21.5g (45mmol), 得固体 24.3g, 收率： 73.9%。
实施例 19. (4R,5S,6S -3-i(2S,4S -2-甲酰【2-f2-U>甲酰基 -3,4- 二甲氧基-苯小基) -乙胺基 叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-iaR)-l-羟乙基 4-甲基 -7-氧小氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-曱基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(2- 氨基甲酰基 -3，4-二甲氧基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 20.4g (45mmol), 得固体 21.3g， 收率： 66.8%。
实施例 20. (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰『2-(3,4-亚甲二 苯 -1-基) -乙胺基 叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-【(lR)-l-羟乙 基卜 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -〖3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制备 通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)小羟乙基卜 4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(3，4- 亚曱二氧基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1- (叔丁氧羰基）吡咯烷 17.8g (45mmol)， 得固体 22.9g， 收率： 77.4%。 实施例 21. (4R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰 i2-f2-叔丁氧 j ^胺基 •3,4-亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1- (叔丁氯羰基)吡咯烷 -4-基〗硫基 -6-iaR)-l-羟乙基 M-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 43,2,0】庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(2- 叔丁氧 胺基 -3，4-亚甲二 苯小基) -乙胺基 - (叔丁氧 )吡 咯烷 22.9g (45mmol)， 得固体 24.8g， 收率： 72.7%。
实施例 22. (4R,5S,6S)-3-f(2S,4S)-2-甲酰『2-(3,4-连二亚曱二氧 基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-K1R 1-羟 乙基 M-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3,2，01庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制 查
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧碑酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol), (2S，4S)-4-巯基 -2-曱酰 [2-(3，4- 连二亚曱二氧基-苯小基) -乙胺基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 18.4g (45mmol), 得固体 22.6g， 收率： 75.2%.
实施例 23. WR,5S.6S)-34(2S,4S)-2-甲酰【2-(4,5-连二亚甲二氧 基 -2-氟-苯 -1-基) -乙胺基 1小(叔丁氧羰基）吡咯烷 -4-基 1疏基 -6-iaR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧小氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3，2，01庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol)， （2S，4S)-4-巯基 -2-甲酰 [2-(4，5- 连二亚曱二氧基 -2-氟-苯 -1-基) -乙胺基卜 1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 19.2g (45mmol), 得固体 22.6g, 收率： 73.2%. 实施例 24. (4R,5S,6S)-3-i(2S,4S)-2-甲酰 ί2-(3,4-连三亚甲二氧 基-苯 -1-基) -乙胺基 1小(叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-K1R)小羟 乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯的制 奎
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol)， （2S，4S)-4-琉基 -2-甲酰 [2-(3，4- 连三亚曱二氧基-苯 -1-基) -乙胺基 I小 (叔丁氧羰基）吡咯烷 19.0g (45mmol), 得固体 23.2g， 收率： 75.5%。
实施例 25. (4R,5S,6S)-3-i(2S,4S)-2-甲酰『2-(3,4-连三亚甲二氧 基 -5- J>磺酰基-苯 -1-基) -乙胺基卜: U叔丁氧 吡咯烷 -4-基〗硫基 -6-K1RV1-羟乙基 1-4-曱基 -7-氧小氮杂双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸对 硝'基苄酯的制备
通过与实施例 16中所述类似的操作步骤，使用 (4R，5S，6S)-3-二苯 氧磷酰氧基 -6-[(lR)-l-羟乙基 ]-4-曱基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2- 烯 -2-羧酸对硝基苄酯 23.8g (40mmol)， （2S，4S)-4-巯基 -2-曱酰 [2-(3，4- 连三亚甲二氧基 -5-氨基磺酰基 -苯小基) -乙胺基 I小 (叔丁氧羰基)吡 咯烷 22.6g (45mmol)， 得固体 23.1g， 收率： 67.6%。
实施例 26. (4R.5S,6S)-3-[(2S.4SV2-甲酰【2-(3,4-二甲 IL^-苯 -1- 基) -N-曱基-乙胺基 1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-【aRM-羟乙基 1-4-甲基 -7- 氧 -1-氮杂双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 1 ) 的制备
将 (4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-曱酰 [2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) 曱 基-乙胺基卜 1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-甲 基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.4g (20mmol) 溶于 100mL二氯甲烷， 加入苯曱醚 20mL和硝基曱坑 30mL， 于 -50。C 下滴加 lmol/L三氯化铝的硝基曱烷溶液 200mL， -40°C搅拌 2h， 加入 水 200mL， 析出固体， 过滤， 将滤饼溶于 400mLTHF和水 30mL的混 合液中， 加入 10% 钯-炭 4g， 室温 5MPa氢压下搅拌反应 2h, 滤除钯 炭， 滤液中加入 THF150mL， 分层， 收集水层。 再向 THF中加入 5% 氯化镁水溶' ^30mL，静置，分出水层，重复操作 1次。水相合并， 0°C 慢慢滴入乙醇 300mL， -10°C搅拌 lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶， 得白色晶体 5.8g， 收率： 54.6%。
分子式： C26H35N307S
分子量： 533.64
元素分析：
实测值： C, 58.45%; H, 6.87%； N, 7.69%； S, 5.85% 理论值： C, 58.52%； H, 6.61%; N, 7.87%； S, 6.01%
MS: m/e 534.4 (M+l)
^-NMR ( δ /ppm, 600MHz, DMSO): 7.85(1H， brs), 6.88(1H, d), 6.76(1H, s), 6.65(1H, d), 4.18(1H， d)， 3.89(1H, t), 3.70(3H, s)， 3.65(3H. s), 3.58(1H, t), 3.42(1H， t), 3.31(6H, m), 3.20(1H， t), 3.04(3H, s)， 2.66(2H, t), 2.43(2H, t), 1.40(1H, m)， 1.11(3H， t), 1.09(3H, d)。
实施例 27. (4R,5S,6S)-3-r(2S,4S)-2-甲酰 ί2-(3,4-二曱 苯 -1- 基) -乙胺基 吡咯烷 -4-基 l -6-『(lR)-l-羟乙基〗 -4-甲基 -7-氧 -1-氮杂 双环 -『3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 2 )的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [2-(3，4-二甲 苯 -1-基) -乙胺基】-1- (叔 丁氧 )吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-【(lR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧小氮杂双 环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.1g (20mmol), 得固体白色晶 体 5.5g， 收率： 53.2%。
分子式： C25H33N307S
分子量： 519.61
元素分析：
实测值： C, 57.51%; H, 6.76%； N, 7.87%; S, 6.30% 理论值： C， 57.79%； H, 6.40%； , 8.09%； S， 6.17% MS: m/e 520.2 (M+l)
^ NMRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 7.96(1H, t)， 6.84(1H, d), 6.79(1H, s), 6.68(1H, t), 4.11(1H， d)， 3.94(1H, t), 3.73(3H, s)， 3.70(3H, s), 3.60(1H, t), 3.46(1H, t), 3.33(6H, m), 3.23(1H, t), 3.17(1H, d)， 2.65(2H, t), 2.47(2H， t), 1.45(1H， m)， 1.14(3H, t)， 1.10(3H, d)。
实施例 28. (4R,5S,6S)-3-【(2S,4S)-2-甲酰【2-(2-三氟甲基 -4,5-二 甲氧基-苯 -1-基） -乙胺基 1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-iflR)-l-羟乙基 4-甲 基 -7-氧小氮杂双环 -ί3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 3 ) 的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-三氟甲基 -4，5-二甲氧基-苯 -1-基) - 乙胺基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 16.5g (20mmol), 得固体白色晶体 5.8g， 收率： 49.1%。
分子式： C26H32F3N307S
分子量： 587.61
元素分析：
实测值： C, 52.89%； H, 5.67%； F, 9.52%； N, 6.96%； S, 5.73%
理论值： C, 53.14%； H, 5.49%； F, 9.70%;N,7.15%; S, 5.46% MS: m/e 588.3 (M+l)
^- MRC δ /ppm, 600MHz, DMSO): 7.96(1H, t), 6.84(1H, d)， 6.68(1H, t), 4.11(1H， d), 3.94(1H, t), 3.73(3H, s)， 3.70(3H, s)， 3.60(1H, t)， 3.46(1H, t)， 3.33(6H, m), 3.23(1H, t)， 3.17(1H， d)， 2.65(2H, t), 2.47(2H, t), 1.45(1H, m)， 1.14(3H， t)， 1.10(3H， d)。
实施例 29. (4R,5S,6S)-3-K2S.4S)-2-甲酰 i2-(2- J^曱酰基 -3,4- 二甲氧基-苯 -1-基） -乙胺基 吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-〖(lR)小羟乙基〗 -4- 甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 4 )的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(2-氨基曱酰基 -3，4-二甲氧基-苯 -1- 基) -乙胺基】-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜4- 甲基 -7-氧小氮杂双环 -【3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 l6.0g (20mmol), 得固体白色晶体 5.2g， 收率： 46,4%。
分子式： C26H34N408S
分子量： 562.64
元素分析：
实测值: C, 55.32%; H, 6.37%； N, 9.68%； S, 5.95% 理论值： C, 55.50%； H, 6.09%； N, 9.96%； S, 5.70%
MS: m/e 563.3 (M+l)
^ MRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 7.93(1H, t), 6.89(1H, d)， 6.74(1H, s), 6.01(2H, w), 4.11(1H, d), 3.92(1H, t)， 3.73(3H, s)， 3.69(3H, s), 3.60(1H, t)， 3.45(1H, t)， 3.34(6H, m)， 3.21(1H, t), 3.16(1H, d)， 2.63(2H, t)， 2.45(2H, t)， 1.44(1H, m)， 1.15(3H, t), 1.11(3H， d)。
实施例 30. (4R,5S,6S)-3-【(2S,4SV2-甲酰【2-(3,4-亚甲二 IL^-苯 -1-基) -乙胺基 1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-inR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1- 氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 5 ) 的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步驟， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺 基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 14.8g (20mmol)， 得固 体白色晶体 5.2g， 收率： 52.1%。
分子式： C24H29N307S
分子量： 503.57
元素分析： 实测值： C， 57.05%； H， 6.09%； N, 8.12%； S, 6.27% 理论值： C， 57.24%; H， 5.80%； N, 8.34%； S, 6.37% MS: m/e 504.2 (M+l)
^- MRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.49(1H, t), 7.57(1H, q), 7.21(1H， t), 7.12(1H， d), 6.95(lH,s), 6.38(1H, q)， 6.24(1H, t), 5.02(1H, s), 4.28(2H, t), 4.14(1H， q), 3.94(1H， t), 3.77(1H， t), 3.60(3H, t)， 3.38(2H, m)， 3.19(1H, q), 2.66(1H, q)， 2.56(1H, q)， 2.29(2H, s)， 1.14(3H, t), 1.10(3H, d)。
实施例 31. (4R,5S,6S -3-[(2S,4S)-2-甲酰 i2-i2- J>-3,4-亚甲二 苯小基) -乙胺基 1-吡咯烷 -4-基 羟乙基 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 6 )的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (411，58，68)-3-[(28，48)-2-曱酰[2-(2-叔丁氧羰基胺基-3，4-亚甲二氧基- 苯 -1-基) -乙胺基】-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙 基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -【3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 17.1g (20mmol), 得固体白色晶体 5.0g， 收率： 47.8%.
分子式： C24H3oN407S
分子量： 518.58
元素分析：
实测值： C, 55.26%; H, 6.11%； N, 10.54%; S, 6.29% 理论值： C, 55.59%； H, 5.83%； N, 10.80%; S, 6.18% MS: m/e 519.3 (M+l)
^-NMRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.49(1H, t)， 7.56(1H, q), 7.23(1H， t), 7.09(1H, d), 6.41(1H, q)， 6.22(1H, t)， 5.02(1H， s)， 4.28(2H， t)， 4·14(1Η， q)， 4.01(2H, s), 3.92(1H, t), 3.77(1H, t), 3.61(3H, t), 3.38(2H, m)， 3.19(1H， q), 2.68(1H, q)， 2.55(1H， q)， 2.30(2H, s)， 1.15(3H, t), 1.08(3H, d)。 实施例 32. (4R,5S,6S)-3-『(2S,4S)-2-甲酰『2 3,4-连二亚甲二氧 基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-iaR)-l-羟乙基 M-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -ί3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 7 ) 的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺 基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.1g (20mmol), 得固 体白色晶体 5.2g， 收率： 50.2%。
分子式： C25H31N307S
分子量： 517.59
元素分析：
实测值: C, 57.76%； H, 6.28%； N, 7.91%； S, 6.46% 理论值： C, 58.01%； H, 6.04%; N, 8.12%； S, 6.20% MS: m/e 518.3 (M+l)
^-NMRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.47(1H, t), 7.55(1H， q)， 7.23(1H, t), 7.15(1H, d)， 6.94(1H, s)， 5.04(1H， s)， 4.87(2H, t), 6.72(2H, t)， 4.25(2H， t)， 4.13(1H, q), 3.92(1H, t), 3.78(1H, t), 3.62(3H, t), 3.39(2H, m)， 3.19(1H, q)， 2.67(1H, q)， 2.57(1H, q), 2.29(2H， s)， 1.14(3H, t)， 1.10(3H, d)。
实施例 33. (4R,5S,6S)-3-i(2S,4S)-2-甲酰【2-(4,5-连二亚甲二氧 基 -2-氟-苯 -1-基) -乙胺基 1-1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -64(1R)-1-羟乙基卜 4- 甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -『3,2,0〗庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 8 ) 的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [2-(4，5-连二亚甲二氧基 -2-氟-苯 -1-基) - 乙胺基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.4g (20mmol), 得固体白色晶体 5.3g， 收率： 49.6%。 分子式： C25H3。FN307S
分子量： 535.59
元素分析：
实测值： C, 55.87%； H, 5.96%; F, 3.78%； N, 7.53%； S, 6.14%
理论值： C, 56.06%； H, 5.65%;F, 3.55%； N， 7.85%； S, 5.99%
MS: m/e 536.3 (M+l)
^-NMRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.53(1H, t), 7.55(1H, q), 7.22(1H， t)， 6.95(1H, s)， 5.00(1H, s)， 4.84(2H， t), 4.72(2H， t), 4.24(2H， t)， 4.11(1H, q)， 3.92(1H, t)， 3.75(1H, t)， 3.61(3H, t)， 3.33(2H, m)， 3.17(1H, q)， 2.65(1H, q), 2.54(1H， q)， 2.27(2H, s)， 1.13(3H, t), 1.11(3H. d)。
实施例 34. (4R,5S,6S)-3-【i2S,4S)-2-甲酰 ί2-(3,4-连三亚甲二氧 基-苯 -1-基) -乙胺基 1-1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-iaR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -ί3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 9 )的制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步骤， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(3，4-连三亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺 基】小 (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-甲基 -7-氡 -1-氮杂双环 -[3，2，01庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 15.3g (20mmol), 得固 体白色晶体 5.1g， 收率： 48.4%。
分子式： C26H33N307S
分子量： 531.62
元素分析：
实测值: C, 58.55%; H, 6.42%； N, 7.67%； S, 6.27% 理论值： C, 58.74%; H, 6.26%； N, 7.90%； S, 6.03%
MS: m/e 532.3 (M+l) Ή-ΝΜΚ( δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.51(1H, t)， 7.55(1H, q), 7.21(1H, t), 7.10(1H， d)， 6.94(1H, s)， 5.02(1H， s)， 4，82(2H， t), 4.77(2H, t)， 4.29(2H， t), 4.14(1H， q), 3.94(1H, t)， 3.75(1H, t), 3.61(3H, t)， 3.40(2H, m),3.21(2H, t) 3.18(1H, q), 2.66(1H, q), 2.52(1H， q), 2.29(2H, s), 1.14(3H, t)， 1.10(3H, d)。
实施例 35. WR,5S,6S)-34i2S,4S)-2-甲酰【2-(3,4-连三亚甲二氧 基 -5- J^磺酰基-苯 -1-基) -乙胺基 1-吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-【aR)-l-羟 乙基卜 4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸（化合物 10 )的 制备
通过与 实施例 26中 所述类似的操作步驟， 使用 (4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-连三亚曱二氧基 -5-氨基磺酰基- 苯小基) -乙胺基 1-1- (叔丁氧羰基)吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙 基】 -4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸对硝基苄酯 17.1g (20mmol), 得固体白色晶体 5.0g， 收率： 41.0%.
分子式： C26H34N409S2
分子量： 610.7
元素分析：
实测值： C, 50.79%； H, 5.84%； N, 8.98%； S, 10.34% 理论值： C, 51.13%； H, 5.61%； N, 9.17%； S, 10.50% MS: m/e 611.1 (M+l)
^-NMRi δ /ppm, 600MHz, DMSO): 8.48(1H, t), 7.57(1H, q)， 7.15(1H, d), 6.93(1H, s)， 5.024(1H， s)， 4.83(2H, t), 4.74(2H, t), 4·29(2Η， t), 4.14(1H, q), 3.93(1H, t)， 3.77(1H, t), 3.62(3H, t), 3.37(2H， m),3.22(2H, t) 3.17(1H， q), 2.65(1H， q), 2.56(1H， q)， 2.34(2H, w), 2.27(2H, s), 1.15(3H, t)， 1.10(3H， d)。
实施例 36. i4R,5S,6S)-3-K2S,4SV2-甲酰【2-(3,4-二甲 IL^-苯 -1- 基) -乙胺基 吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-【(lR)-l-羟乙基 4-甲基 -7-氧 -1-氮杂 双环 -【3,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸钠 （化合物 2钠盐） 的制备 将 (4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰 [2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) -乙胺 基卜吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸 5.2g (lOmmol)溶于 20mL去离子水中，搅拌下降 温至 0°C左右，緩慢加入粉状碳酸氢钠 0.85g，保温搅拌 2h.用 0.2μπι的微 孔滤膜过滤，滤液冷冻干燥后，收集固体物，用无水乙醇充分洗涤，将固 体物室温真空干燥 24h，得 4.5g钠盐， 收率： 83.3%.
实施例 37. (4R5S.6S)-3-i(2S,4S)-2-甲酰【2-(3,4-亚甲二 苯 -1-基) -乙胺基 1-吡咯烷 -4-基〗硫基 -6-〖(lR)-l-羟乙基卜 4-甲基 -7-氧 -1- 氮杂双环 43,2,01庚 -2-烯 -2-羧酸新戊酰氧甲基酯（化合物 5新戊酰氧 甲基酯） 的制备
将化合物 3(5.0 g， O.Olmol)悬浮于乙腈 30mL 中， 滴加三曱基溴 硅烷 (5mL)， 回流反应 3h， 减压蒸去溶剂， 将其悬浮于 DMF 60mL， 加入三乙胺 (6mL)。 搅拌下滴加新戊酸氯曱酯 (1.8 g， 0.012mol)， 升 温至 45。C， 反应 2h， 冷却， 加入乙酸乙酯 50mL， 搅拌下萃取。 分出 乙酸乙酯层， 再用乙酸乙酯 20mL萃取 2次， 合并有机层。 用水 10mL 洗涤 2次， 然后加入 2M 的 10mL盐酸溶液， 振荡 0.5h后分出酸水层。 再用 40mL饱和 NaCl溶液洗涤， 得黄色乙酸乙酯液， 用无水硫酸钠 干燥 5h后过滤， 滤液减压浓缩至干， 得到淡黄色半固体状物。 将其 加入异丙醇 15mL， 搅拌加热至溶液澄清， 加 0.5 g 活性炭， 搅拌后 趁热过滤， 滤液搅拌下滴加异丙醚 15mL， 自然冷却， 搅拌析晶， 过 滤， 得到白色固体 2.8 g， 收率： 45.7%。
实施例 38. 本发明化合物无菌粉针的制备
1、 处方
处方 1:
化合物 1 2500g 共制备 1000支 ~~ 处万 2:
化合物 2钠 500g (以化合物计） 精氨酸 500g 共制备 1000支 化合物 3 1000g
精氨酸 500g 共制备 1000支
处方 4:
化合物 4 2000g
赖氨酸 500g 共制备 1000支
处方 5:
Figure imgf000035_0001
处方 6:
化合物 9 1000g
200g
共制备 1000支
处方 8:
化合物 11 500g 碳酸氢钠 150g 共制备 1000支
2、 制备工艺： 将制备所用的抗生素玻璃瓶、 胶塞等进行无菌处 理； 按处方称取原料（折算后投料）和辅料， 将无菌粉末置于分装 机中分装， 随时检测装量； 加塞， 压盖， 成品全检， 包 * ^库。 实施例 39. 本发明化合物冻干粉针的制备
碳化甘化氢注注 lOOOg
射射合合氣酸露 500g
化物用氢 5000ml
共制备納納水 1 1000支 处方 2:
1000g
150g
25g
2000ml
共制备 1000支 将生产所用西林瓶、 胶塞及配液用容器具、 仪器设备等进行清 理、 除菌、 除热原； 按处方称取原料和辅料， 将辅料加配液量 80% 注射用水， 搅拌溶解； 然后加入配液量 0.05%的针用活性炭， 搅拌 15min, 过滤， 脱炭， 向溶液中加入原料， 搅拌溶解， 测定并调节溶 液的 pH值， 补加注射用水至全量， 定容； 药液经过 0.22μιη的微孔 滤膜精滤， 检查澄明度， 半成品检验； 药液分装于西林瓶中， 半压 塞， 冻干， 压塞、 扎盖； 成品全检， 包装入库。
实施例 40. 本发明化合物片剂的制备
1、 处方
处方 1:
化合物 5新戊酰氧甲基酯 125g 预胶化淀粉 . 70g 微晶纤维素 50g
1%HPMC水溶液 适量 微粉硅胶 4.0g 硬脂酸镁 4.0g 共制备 1000片
处方 2:
化合物 8 125g 淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
0.5%HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g 硬脂酸锬 4.0g 共制备 1000片
2、 制备工艺： 将原料粉碎过 100目筛， 其余辅料分别过 100目 筛， 备用； 按照处方量称取原料和辅料； 将本发明化合物、 预胶化 淀粉 /淀粉、低取代羟丙基纤维素（如果有）、微晶纤维素混合均匀， 加入 HPMC 7J溶液适量， 搅拌均匀， 制成适宜软材； 过 20目筛制 颗粒； 颗粒在 60 的条件下烘干； 干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、 微 粉硅胶， 过 18目筛整粒， 混合均匀； 取样， 半成品化验； 按照化验 确定的片重压片； 成品全检， 包 库。 以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验和动物药代实猃进 一步阐述本发明化合物的有益效果， 本发明其它化合物与试验中所 列举的部分本发明化合物具有相同的有益效果， 但不应将此理解为 本发明化合物仅具有下列有益效果。
Figure imgf000037_0001
（1 )革兰 阳性菌： 耐曱氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA ) 、 耐甲氧西林表皮 葡萄球菌 （MRSE ) 、 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP ) ； ( 2 )革兰 阴性菌： 大脉埃希菌（产 ESBLs )、 肺炎克雷伯菌、 铜绿假单胞菌。
供试品： 本发明化合物 1-11， 自制； 对照药： 美罗培南（注射 用美罗培南）。
实猃方法: 琼脂稀释法， 参考《药理试验方法学》 P1659-1660, 人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次： 1982年 8月第 1版 2002 年 1月第 3版第 5次印刷。
表 1. 本发明化合物对临床分离菌株的体外抗菌活性
Figure imgf000038_0001
由上表实验结果可见， 本发明化合物对临床分离菌有很高的抗 菌活性， 与美罗培南相当或略高。
实脸例 2: 本发明化合物在 SD大鼠体内药代动力学的研究 受试药物和配制：
供试品： 本发明化合物 2、 4、 5、 10, 自制。
对照药： 美罗培南（注射用美罗培南）， 市购。
内标物： Warfarin: 白色粉末，纯度为 99% ,批号为 0072-8501， 由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使终浓度为 5mg/mL， 用于静脉注射。 试猃动物： 雄性 SD大鼠； 体重 200 ~ 250克； 来源： 上海斯莱 克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药： 雄性 SD大鼠随机分为 5组， 每组 3只， 静注给药； 给 药前称定体重， 静注 10mg/kg给药。
样品采集: 给药前记为零时刻， 分别在给药后 5min、 15min、 30min、 45min, lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 24h通过眼眶静脉^ jk 0.5mL 于肝素化离心管内， 8000rpm离心 6min分离上层血浆，冻存于 -20。C 至 LC-MS/MS检测。
血浆样品中 LC-MS/MS 测定法的建立：
色谱^ ： 色谱柱： Gemini C6-Phenyl (50 mm <4.6 mm, 5μηι); 流动相： 0·1。/ο曱酸-水 -乙腈 (5:35:60, v/v/v); 流速： ImL/min; 柱 温： 35-40 °C; 进样体积： 5 L; 分流比： 1/5。
质谱^ h 扫描模式： 正离子多反应监测 （MRM )； 离子源： 电喷雾 ( ESI )； Nebulize gas: 8L/min; Curtain gas: 8L/min; Collision gas: 4L/min; Ionspray voltage: 4500v; Temperature: 400。C/500oC。
标准曲线及质控样品制备： 精确称取适量供试品， 用超纯水配 制成浓度为 2.60mg/mL的储备液。 将该储备液用甲醇稀释得一系列 浓度为 25000、 5000、 2500、 500、 250和 50ng/mL的工作液。取 lOO L 血浆，分别加入上述工作液 20μΙ^，即可得到浓度为 5000、 1000、 500、 100,50和 10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为 4000、 800和 20ng/mL的质控样品溶液， 分析， 做色谱图及标准曲线。
样品处理方法： 取血浆样品 lOO L, 加入 20μί 乙腈， 200μί 200ng/mL的 Warfarin乙腈溶液，； lmin， 15000rpm离心 5min。 取上清液 ΙΟΟμί, 3 ί用于 LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度： 将配制的药物经 HPLC检测， 并与标准品对照， 得 到静注给药溶液的浓度准确度为 103.2%。
数据分析： 血浆药物浓度低于检测限（10ng/ml )者计算为 0， 药动学参数由 Winnonlin Professional 5.2 药动学软件中的非房室模 型计算得出。
药代动力学： 根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及 做药时曲线。 各化合物的血浆半衰期（t1/2 )见下表， 大鼠（静注） 中本发明化合物的血浆半衰期显著长于美罗培南。
表 2. 部分本发明化合物的半衰期（n=3 )
Figure imgf000040_0001

Claims

1. 通式（I )所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯 或异构体：
Figure imgf000041_0002
其中，
R1代表氢原子或羧基保护基；
R2代表氢原子或 ^^保护基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子或低级烷基， 或者 R4、 R5相连 形成 5-8元环；
R6代表氢原子， 卤素， ^， 羟基， , 磺^^ J., 氨 基曱酰基， 磺酰基， 被卤素、 羟基、 、 磺^ &、 、 氰 基、 ^甲酰基或 磺酰基取代或未被取代的低级烷基， 低级垸 低级烷基磺酰基， 低^ ¾基 ^甲酰基， 低级烷基磺酰胺基， 低级烷基酰胺基， 低级烷基羰基或低级烷基羰基氧； 以及
n代表 1、 2或 3。
2. 根据权利要求 1的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的 酯或异构体， 其中，
R1代表氢原子或 ^^保护基；
R2代表氢原子或曱基；
R3代表氢原子或低级烷基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子或低级烷基，或者 R4和 R5相连 形成 5-7元环； R6代表氢原子， 卤素， 氣基， 羟基， H基， 氣基， ·ΙΙ基甲醜基， 磺酰基， 被卤素取代或未被取代的低级烷基， 低级烷氧基， 甲 基 甲酰基， 甲基磺酰胺基或乙基酰胺基；
η代表 1或 2。
3. 根据权利要求 2的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的 酯或异构体， 其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子、 甲基或乙基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6代表氢原子， 氟原子， ， ^甲酰基， 磺酰基， 或 被卤素取代或未被取代的低级烷基； 以及
π代表 2。
4. 根据权利要求 3的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的 酯或异构体， 其中，
R1代表氢原子；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表氢原子或甲基；
R4和 Rs分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6选自氢原子， 氟原子， J^， ^甲酰基， JI &磺 ， 或 被氟原子取代或未被取代的低级烷基； 以及
π代表 2。
5. 根据权利要求 4的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的 酯、 异构体， 其中，
R1代表氢原子； R2代表氢原子；
R3代表氢原子或甲基；
R4和 R5分别独立地代表氢原子、 甲基或乙基， 或者 R4和 R5 相连形成 5-7元环；
R6代表氢原子， 氟原子， J^， ^甲酰基， ^磺酰基， 曱 基或三氟曱基； 以及
π代表 2。
6. 根据权利要求 5的化合物， 其选自如下化合物：
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [2-(3,4-二曱氧基-苯 -1-基) 曱基- 乙胺基】 -吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基 1-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双 环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲醜 [2-(3，4-二甲氧基-苯 -1-基) -乙胺基】- 吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-甲基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3,2,0】 庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-三氟曱基 -4,5-二曱氧基-苯 -1- 基） -乙胺基】 -吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-曱基 -7-氧 -1-氮 杂双环 -[3,2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(2-氨基曱酰基 -3，4-二甲氧基-苯 -1-基） -乙胺基】 -吡咯烷 -4-基 1硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜 4-甲基 -7-氧小 氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(3，4-亚甲二氧基-苯 -1-基) -乙胺 基卜 1_吡咯垸 _4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-甲基 -7-氧小氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(2-氨基 -3,4-亚甲二氧基-苯 -1- 基) -乙胺基】 -1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】-4-曱基 -7-氧 -1-氮 杂双环- [3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰【2-(3，4-连二亚甲二氧基-苯 -1-基) - 乙胺基】-1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-甲基 -7-氧小氮杂 双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(4，5-连二亚曱二氧基 -2-氟-苯 -1- 基) -乙胺基】-1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基】 -4-甲基 -7-氧 -1-氮 杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰 [2-(3，4-连三亚曱二氧基-苯 -1-基) - 乙胺基】-1-吡咯烷 -4-基 I硫基 -6-[(lR)-l-羟乙基卜4-甲基 -7-氧 -1-氮杂 双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-曱酰 [2-(3，4-连三亚甲二氧基 -5-氨基磺 酰基-苯小基) -乙胺基】-1-吡咯烷 -4-基】硫基 -6-[(lR)小羟乙基】 -4-曱基 -7-氧 -1-氮杂双环 -[3，2，0】庚 -2-烯 -2-羧酸，
及其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构体。
7. 药物组合物， 它包含生理有效量的根据权利要求 1 ~ 6任意 一项的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构体， 以及 一种或多种药用载体和 /或稀释剂。
8. 权利要求 1 ~ 6任意一项中所限定的化合物、 其药学上可接 受的盐、 易水解的酯或异构体在制备用于治疗和 /或预防包括人在内 的哺乳动物中感染性疾病的药物中的用途。
9. 根据权利要求 8的用途， 其中所述感染性疾病为对式（I ) 所示的化合物、 其药学上可接受的盐、 易水解的酯或异构体敏感的 细菌感染性疾病。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110160177A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Zhenhua Huang Novel carbapenem derivatives
US8722896B2 (en) 2008-12-17 2014-05-13 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101817837A (zh) * 2009-02-13 2010-09-01 山东轩竹医药科技有限公司 含有氮杂双环的碳青霉烯衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
CN1066657A (zh) * 1991-04-08 1992-12-02 帝国化学工业公司 抗菌化合物
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
CN1066657A (zh) * 1991-04-08 1992-12-02 帝国化学工业公司 抗菌化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722896B2 (en) 2008-12-17 2014-05-13 The Regents Of The University Of California Prokineticin receptor antagonists and uses thereof
US20110160177A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Zhenhua Huang Novel carbapenem derivatives
US8318716B2 (en) * 2009-12-31 2012-11-27 Kbp Biosciences Co., Ltd. Carbapenem derivatives

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