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WO2009083521A2 - Nouvelles compositions antibacteriennes - Google Patents

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WO2009083521A2
WO2009083521A2 PCT/EP2008/068128 EP2008068128W WO2009083521A2 WO 2009083521 A2 WO2009083521 A2 WO 2009083521A2 EP 2008068128 W EP2008068128 W EP 2008068128W WO 2009083521 A2 WO2009083521 A2 WO 2009083521A2
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WO
WIPO (PCT)
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composition according
composition
antibiotic
thymol
antibacterial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2008/068128
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English (en)
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WO2009083521A3 (fr
Inventor
Pascal Butty
Laurent Mogenet
Brigitte Manco
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ceva Sante Animale SA
Original Assignee
Ceva Sante Animale SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ceva Sante Animale SA filed Critical Ceva Sante Animale SA
Publication of WO2009083521A2 publication Critical patent/WO2009083521A2/fr
Publication of WO2009083521A3 publication Critical patent/WO2009083521A3/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to novel antibacterial compositions comprising particular antibacterials and antiseptics in synergistic combination. These novel compositions find particular application as therapeutic preparations in veterinary fields and contribute to the cleansing of the environment.
  • antibacterial compositions are particularly effective for the treatment of health disorders such as respiratory and digestive infections which are commonly observed in animal rearing.
  • the etiological factors of these infections are bacteria from the external environment and / or the digestive tract of animals, which colonize the mucous membranes of the upper respiratory tract. Under breeding conditions, bacteria easily spread from one animal to another and can cause significant economic losses if respiratory infections are not treated in time.
  • antibiotic arsenals such as fluoroquinolones (enrofloxacin or marbofloxacin), cephalosporins (ceftiofur and cefquinome), tetracyclines (the oxytetracycline), macrolides (spiramycin) or penicillins (amoxicillin).
  • fluoroquinolones enrofloxacin or marbofloxacin
  • cephalosporins ceftiofur and cefquinome
  • tetracyclines the oxytetracycline
  • macrolides spiramycin
  • penicillins amoxicillin
  • the Applicant has demonstrated a synergistic effect for particular combinations of antibiotics and antiseptics.
  • particular antiseptics such as natural aromatic alcohols of plant origin or biguanide polymers used in combination with certain antibiotics allowed to synergize the antibacterial activity of these antibiotics.
  • the Applicant has also shown that the superior antibacterial properties of these combinations can advantageously be used to treat and / or prevent respiratory and / or digestive infections of non-human animal subjects.
  • compositions having a synergistic antibacterial activity comprising the combination of at least one antiseptic selected from natural aromatic alcohols of vegetable origin or biguanide polymers with at least one antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide, a streptogramin, a tetracycline, a phenicole, a fusidanine, or a quinolone.
  • antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide, a streptogramin, a tetracycline, a phenicole, a fusidanine, or a quinolone.
  • the subject of the present invention is also a veterinary composition for the treatment of non-human animal subjects suffering from respiratory infections and / or digestive infections.
  • Another object of the present invention is a kit for preventive and / or curative veterinary use comprising a therapeutically effective dose composition for obtaining an antibacterial synergistic effect.
  • FIG. 1 is a graph of the kinetics over 24 hours of the antibacterial effect of florfenicol at concentrations of 4 to 32 ⁇ g / ml on an E. coli strain of serotype O 78 K 80 No. 05194 of avian origin (test preliminary).
  • FIG. 2 is a graph of the kinetics over 24 hours of the antibacterial effect of thymol at concentrations of 128 to 256 ⁇ g / ml on a strain of Eco // serotype O 78 K 80 # 05194 of avian origin (test preliminary).
  • FIG. 3 is a graph of the 24h kinetics of the antibacterial effects of florfenicol at 8 ⁇ g / ml, and thymol at 150 ⁇ g / ml, alone or in combination, on an Eco // strain of serotype O 78 K 80 n ° 05194 of avian origin (demonstration of synergistic effect).
  • Figure 4 is a graph of the kinetics over 24h of the antibacterial effects of florfenicol to
  • FIG. 5 is a graph of the kinetics over 24 hours of the antibacterial effects of florfenicol at 8 ⁇ g / ml, and thymol at 200 ⁇ g / ml, alone or in combination, on a strain of Eco // of serotype O 78 K 80 n ° 05194 of avian origin (demonstration of synergistic effect).
  • FIG. 6 is a graph of the kinetics over 24 hours of the antibacterial effects of florfenicol at 16 ⁇ g / ml, alone or in combination with thymol at various concentrations ranging from 8 to 256 ⁇ g / ml, on a serotype E. coli strain. O 78 K 80 No. 05194 of avian origin (preliminary test).
  • FIG. 7 is a graph of the 24h kinetics of the antibacterial effects of florfenicol at 32 ⁇ g / ml, alone or in combination with thymol at different concentrations ranging from 8 to 64 ⁇ g / ml, on a strain of E. coli ⁇ e serotype O 78 K 80 No. 05194 of avian origin (preliminary test).
  • FIG. 8 is a graph of the 24h kinetics of the antibacterial effects of florfenicol at concentrations of 4 ⁇ g / ml, 8 ⁇ g / ml, and 16 ⁇ g / ml on a non-typeable E. coli strain No. 05208 of origin avian (preliminary test).
  • Figure 9 is a graph of the 24h kinetics of the antibacterial effects of florfenicol to
  • FIG. 10 is a graph of the 24h kinetics of the antibacterial effects of florfenicol at 8 ⁇ g / ml and thymol at 170 ⁇ g / ml on a non-typeable E. coli strain No. 05208 of avian origin (demonstration of the synergistic effect).
  • Figure 11 is a graph of the kinetics of bactericide over 24 hours from fusidic acid to concentrations between 0.125 and 8 ⁇ g / ml with Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (preliminary test).
  • Figure 12 is a graph of bactericidal kinetics over 24 h of PHMB at concentrations between 0.25 and 8 ⁇ g / ml with Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (preliminary test).
  • FIG. 13 is a graph of the kinetics of bactericidal activity over 24 h of PHMB at concentrations of between 0.125 and 8 ⁇ g / ml in association with fusidic acid at a concentration of 0.125 ⁇ g / ml with Staphylococcus aureus (ATCC 29213) ( preliminary test).
  • FIG. 14 is a graph of the 24-hour bactericidal kinetics of fusidic acid at a concentration of 0.125 ⁇ g / ml and of PHMB at a concentration of 1 ⁇ g / ml or 2 ⁇ g / ml, alone or in combination with -vis Staphylococcus aureus (ATCC29213) (demonstration of the synergistic effect).
  • compositions according to the present invention are particularly effective antibacterial compositions for the treatment and / or prevention of respiratory and / or digestive infections of non-human animal subjects.
  • These compositions comprise a synergistic combination of at least one antiseptic chosen from a natural aromatic alcohol of vegetable origin or a biguanide polymer and at least one antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, aminoglycoside, macrolide, lincosamide, streptogramin, tetracycline, phenicole, fusidanine, or quinolone.
  • at least one antiseptic chosen from a natural aromatic alcohol of vegetable origin or a biguanide polymer
  • at least one antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, aminoglycoside, macrolide, lincosamide, streptogramin, t
  • antibacterial or antibiotic properties is meant not only the bactericidal property characterized by the destruction of bacteria including mycoplasmas, but also the bacteriostatic property, characterized by the inhibition of the growth of said bacteria including mycoplasmas.
  • the antiseptics used in synergistic combination according to the present invention may be chosen from natural antiseptic aromatic alcohols of vegetable origin or antiseptics derived from biguanide polymers.
  • Thymol which is also designated 5-methyl-2- (1-methylethyl) phenol, is obtained from the essential oils of plants Thymus vulgaris L. and Monarda punctata L. It has been described by J.
  • Carvacrol can also be used in the compositions according to the present invention, it corresponds to 2-methyl-5- (1-methylethyl) phenol and therefore has a chemical formula very close to that of thymol. It is obtained from the oils of oregano, thyme, and marjoram. Carvacrol has been described by E. Guenther, The Essential OiIs vol. 2 (Van Nostrand, New York, 1949) p 503; by Carpenter et al., Org. Chem. 20, 401 (1955); by Ritter et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 2381 (1950); by Strubell et al., Arch. Pharm. 291, 66 (1958); by Kochmann et al., Arch.
  • Guaiacol is isolated from guaiac wood and has the chemical name 2-methoxyphenol. It also has a variety of names, such as methylcatechol, o-hydroxyanisole or 1-hydroxy-2-methoxybenzene. This compound and the synthetic routes have been described by McClure et al., Org. Chem. 27, 627 (1962); by Taylor et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 378 (1964); and in US Patent 3,057,927 of 1962 on behalf of the Foundation Ontario Research, and DE 1 148236 in the name of Hoechst.
  • PHMB hexamethylene biguanide polymer
  • PAPB polyaminopropyl biguanide
  • the exact chemical nomenclature is poly (iminocarbonimidoylimino carbonimidoylimino-1,6-hexanediyl) hydrochloride. It has been described in US Pat. No. 4,758,595 and G.C. East et al., Polymer 38, 3973 (1997); P. Broxton et al., J. Appl. Bacteriol. 57, 1 (1984); by T.
  • the antibiotics used in synergistic combination according to the present invention may be chosen from the group consisting of ⁇ -lactams, fosfomycin, glycopeptides or polypeptides with antibiotic activity, bacitracin, aminoglycosides, macrolides, lincosamides, streptogramins , tetracyclines, phenicolis, fusidanides, or quinolones.
  • ⁇ -lactams include, for example, amoxicillin, ampicillin, piperacillin, cefpodoxime, cefotaxime, cefoperazone, ceftriaxone, cefixime, cefuroxime, and cefaclor.
  • Fosfomycin whose chemical name is (2R-c / s) - (3-methyloxiranyl) phosphonic acid, has been described inter alia by Shogi et al., J. Antibiot. 39, 101 (1986); by Kahan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 235, 354 (1974); by Glamkowski et al., J. Org. Chem. 35, 3510 (1970), as well as in the US Pat.
  • cyclic polypeptides such as, in particular, colistin, also known as polymyxin E. Colistin consists of a complex mixture of several components, mostly cyclic polypeptides colistin A and colistin B.
  • colistin also known as polymyxin E. Colistin consists of a complex mixture of several components, mostly cyclic polypeptides colistin A and colistin B.
  • This polypeptide originally described in JP 52 1546 of 1952, and by M. Barnett et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 23, 552 (1964); by B. Cancho-Grande et al., Chromatagraphia 54, 481 (2001); by J. Horton, GA Pankey, Med. Clin. North Am. 66, 135 (1982); by ME Evans et al, Ann. Pharmacother. 33, 960 (1999); and by J. Li et al., Int. J. Antimicrob. Ag. 25, 11 (2005).
  • bacitracin a cyclic polypeptide isolated from Bacillus subtilis sold under the name Baciim by the company Pharma-Tek, and described in US Patents
  • Bacitracin derivatives can also be used such as methylene disalicylate bacitracin or bacitracin zinc.
  • glycopeptide antibiotics mention may be made of vancomycin, teicoplanin, ristocetin, or avorpacin.
  • the aminoglycoside class includes amikacin, gentamicin, kanamycin, neomycin, netilmycin, paromomycin, streptomycin, and tobramycin.
  • erythromycin spiramycin, ansamycin, oleandomycin, carbomycin and tylosin.
  • Ketolides such as telithromycin can also be used.
  • Lincosamides such as lincomycin and clindamycin
  • first-generation tetracyclines such as, for example, tetracycline and oxytracycline
  • second generation such as, for example, doxycycline and minocycline
  • the class of streptogramins includes pristinamycin, quinupristin or dalfopristin.
  • quinolones include nalidixic acid derivatives, such as enrofloxacin or marbofloxaxine may be used.
  • thiamphenicol, florfenicol, chloramphenicol as well known in human and veterinary medicine. These antibiotics work by blocking the protein synthesis of bacteria including mycoplasma.
  • Chloramphenicol the chemical designation of which is 2-dichloro-N - [(1H-dihydroxy-1- (hydroxymethyl) -2- (4-nitrophenyl) ethyl] acetamide, is well known in antibiotic therapy. known by other designations such as Df /? reo- ⁇ / -dichloroacetyl-1-p-nitrophenyl-2-amino-1,3-propanediol; D (-) - f /?
  • Thiamphenicol is the methyl sulfonyl analogue of chloramphenicol. It corresponds to 2,2-dichloro- ⁇ / - [(1 f, 2 /??) - 2-hyclroxy-1 - (hyclroxyméthyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethyl] acetamide, or it is designated D-difluoro-2-dichloroacetamido-1- (4-methylsulfonyl) phenyl-1,3-propanediol; or dextrosulphenidol.
  • Florfenicol is a fluorinated derivative of thiamphenicol. It is designated fluorothiamphenicol and corresponds to 2,2-dichloro- ⁇ / - [(1S, 2R) -1- (fluoromethyl) -2-hydroxy-2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethyl] acetamide or D- (3-fluo-1-p-methylsulfonylphenyl-2-amino-3-fluoro-1-propanol and its preparation method is further described in US Patents 5,082,863; US 4,235,892 as well as in Budavari;
  • phenolic antibiotics of the combinations according to the invention are in the form of salts of a mineral or organic acid, it is more particularly palmitates, pantothenates, stearates, or succinates.
  • Fusidic acid corresponds to the acidic chemical designation (3 ⁇ , 4 ⁇ , 8 ⁇ , 9 ⁇ , 11 ⁇ , 13 ⁇ , 14 ⁇ , 16 ⁇ , 17Z) -16- (acetyloxy) -3,1 1 -dihydroxy-29-nordammara-17 (20), 24-dien-21-oic. It is marketed under the name among other fucithalmic or fucidine by the Leo Pharma Company. It was originally isolated from the fermentation medium of Fusidium coccineum. Fusidic acid and synthetic processes have been described by D.
  • Any other antibiotic or derivative may be used in the combinations according to the present invention insofar as it makes it possible to obtain an antibacterial synergistic effect when it is used in combination with at least one natural antiseptic aromatic alcohol of plant origin or in combination with a biguanide polymer antiseptic. This can be easily determined by those skilled in the art as described in the examples below.
  • the antiseptic is selected from natural aromatic alcohols of plant origin in the synergistic compositions according to the invention, these then comprise the combination of these alcohols with an antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, a antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide, a streptogramin, a tetracycline, a phenicole, a fusidanine, or a quinolone, and preferably chosen among the phenicolis.
  • an antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, a antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide, a streptogramin, a tetracycline, a phenicole, a fusidanine, or a quinolone, and preferably chosen among
  • the chosen antiseptic is a biguanide polymer such as hexamethylene biguanide polymer
  • the latter is used in combination with at least one antibiotic such as a ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, aminoglycoside, macrolide, lincosamide, streptogramin, tetracycline, phenicole, fusidanine, or quinolone.
  • compositions according to the invention have an antibacterial effect against a broad spectrum Gram bacteria "and / or Gram + and also of pathogenic bacteria wall devoid such as mycoplasma. They are among other particularly effective for the destruction of Gram bacteria " ie Enterobacteriaceae, such as bacteria belonging to the genera Salmonella, Shigella, and Escherichia, as well as Pasteurellaceae, such as Pasteurella, and also Haemophilus, Actinobacillus, and pathogenic mycoplasmas, and this without regrowth germs. These compositions may also be effective against certain antibiotic-resistant bacteria.
  • compositions because of their synergistic antibacterial activity, are particularly effective for curative and / or preventive use in non-human animal subjects infected and / or at risk of contamination by one of these agents. bacteria and / or mycoplasma, as well as the symptoms of respiratory and digestive infections.
  • the active agents used in the synergistic combinations according to the invention are on the one hand a phenolic antibiotic and a natural aromatic alcohol of vegetable origin, such as florfenicol and thymol, and on the other hand the polymer of hexamethylene biguanide and fusidic acid or any other combinations of the hexamethylene biguanide polymer with an antibiotic such as ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide , streptogramin, tetracycline, phenicole, fusidanine, or quinolone.
  • an antibiotic such as ⁇ -lactam, fosfomycin, an antibiotic glycopeptide, bacitracin, an antibiotic polypeptide, an aminoglycoside, a macrolide, a lincosamide , streptogramin, tetracycline, phen
  • compositions according to the present invention comprise synergistic combinations of at least one antiseptic chosen from a natural aromatic alcohol of vegetable origin or a biguanide polymer and at least one phenolic antibiotic.
  • the phenolic antibiotic is florfenicol.
  • Effective amount means an amount of the compounds or the composition according to the invention, sufficient to allow the control and / or destruction of the aforementioned pathogenic bacterial agents, by a synergistic antibacterial effect at the level of the respiratory system and / or digestive system of treated non-human animals. Such an amount is likely to vary according to the pathogens, the animals to be treated, the rearing conditions, the mode of administration of the product and the stage of the infections. These amounts can easily be determined by systematic tests based on the examples below within the abilities of those skilled in the art.
  • the veterinary antibacterial compositions according to the invention may further comprise aforementioned synergistic combinations, a physiologically acceptable solvent and / or an excipient also physiologically acceptable.
  • these compositions are also called drugs.
  • Physiologically acceptable means a solvent or an excipient which is not harmful to animals intended to receive the composition according to the invention.
  • organic solvents such as N-2-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, N, 5-dimethyl-2-pyrrolidone, 3,3-dimethyl-2-pyrrolidone, N ethyl-2-pyrrolidone, 1-pyrrolidone, diethylene glycol monoethyl ether (marketed under the name Transcutol®), dimethylacetamide (DMAC), polyethylene glycol, propylene glycol, glycerine, water, benzoate benzyl, isopropyl alcohol, xylenes, or a combination of these solvents.
  • organic solvents such as N-2-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, N, 5-dimethyl-2-pyrrolidone, 3,3-dimethyl-2-pyrrolidone, N ethyl-2-pyrrolidone, 1-pyrrolidone, diethylene glycol monoethyl ether (marketed under the name Transcutol®), dimethylacetamide (DMAC
  • the antibacterial compositions according to the invention may furthermore contain numerous other ingredients such as, for example, flavorings, protective colloids, adhesives, thickeners, thixotropic agents, penetration agents, stabilizers, sequestering agents, antioxidants, solubilizing agents, fluidifying agents, complexing agents, preservatives, or buffering agents. More generally, the active ingredients can be combined with any solid or liquid additives corresponding to the usual techniques of formulation.
  • antioxidants include, but are not limited to, sodium metabisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate, vitamin E acetate, vitamin C, vitamin B 12 , or a combination thereof.
  • Non-limiting solubilizing agents include crosslinked polypyrrolidone such as povidone C-15 (having 15 monomers), magnesium oxide, calcium oxide, or a combination thereof.
  • mucosal-specific fluidifiers of the respiratory tract such as bromhexine.
  • preservatives include, but are not limited to, benzyl alcohol, parabens, such as methyl, ethyl, propyl, or butylparaben, chlorobutanol, sodium benzoate, benzoic acid, myristyl-gamma-picolinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, chlorocresol, cresol, dehydroacetic acid, phenol, phenylethyl alcohol, potassium benzoate, sorbate potassium, sodium propionate, sorbic acid, or combinations of these agents.
  • compositions for veterinary use may be used in the various galenic forms suitable for administration in animals.
  • the modes of administration and galenical forms used preferably allow the associations to have an action at the level of the tree respiratory tract and / or deep parts of the respiratory tract that may be infected by pathogenic mycoplasmas. Also, these combinations can be administered preferably so as to have action in the digestive tract and / or systemic absorption.
  • compositions according to the invention may be administered, for example, orally, in particular by oral or nasal absorption, or by direct or indirect nebulization. All other modes of administration likely to reach the upper airways, the upper part of the digestive tract, or the digestive tract of the animals can be used according to the scenarios.
  • the compositions may be administered parenterally, by intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal injection.
  • the present invention relates to the production of a medicament containing at least two active ingredients in synergistic combination, an antiseptic and an antibiotic, as previously described or in the form of a veterinary composition in combination with one or more compatible diluents or adjuvants. These compositions may be in liquid, solid, semi-solid or aerosol form.
  • Liquid compositions are for example solutions, suspensions, emulsions, syrups or elixirs.
  • Such liquid compositions include an inert diluent such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. They may also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring substances.
  • compositions according to the present invention may also be mixed with animal feed or diluted in the drinking water with a sufficient amount of at least two of the active ingredients of the previously described combinations. They can then be in the form of water-soluble powders to be mixed with the feed or in the form of concentrated liquid solutions that can be diluted in the animal's drinking water.
  • the veterinary antibacterial liquid compositions retain a homogeneous and clear appearance without degradation or formation of precipitate for several months.
  • compositions comprise at least one antibiotic in combination with at least one antiseptic and an organic solvent, as previously described.
  • the compositions are also miscible in water and can therefore be diluted in animal drinking water and maintain a homogeneous and stable appearance before ingestion by the animals.
  • compositions may comprise, for example, therapeutically effective amounts of florfenicol and thymol in solution in the organic solvent and more specifically aprotic polar solvent, such as pyrrolidone type solvents, chosen from 2-pyrrolidone, N-methyl- 2-pyrrolidone, N ⁇ -5-dimethyl-2-pyrrolidone, 3,3-dimethyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, and 1-pyrrolidone, dimethylacetamide (DMAC), dimethyl sulfoxide (DMSO), or ethyl acetate, a solubilizing agent such as glycerol ricinoleate in a proportion of between 20 and 80%, or between 20 and 60%, preferably about 25%, by weight relative to to the total weight of the composition, and optionally a cosolvent, such as light chain macrogols or PEG (PEG200, PEG300, or PEG400) in a proportion of between 0 and 70%
  • these compositions comprise an effective amount of florfenicol and thymol, a proportion of aprotic polar solvent as previously described, between 0.degree. and 50%, and glycerol ricinoleate, as a solubilizing agent, in a proportion of between 20 and 80%, or between 20 and 60% and preferably about 25% by weight relative to the total weight of the composition.
  • compositions in oral form may also include a flavor which makes it possible to mask the taste, for example of certain antiseptics, in particular natural aromatic alcohols of vegetable origin, and thus to increase the palatability of the veterinary compositions in oral form.
  • a flavor which makes it possible to mask the taste for example of certain antiseptics, in particular natural aromatic alcohols of vegetable origin, and thus to increase the palatability of the veterinary compositions in oral form.
  • compositions according to the invention can also take the form of aerosols.
  • the active compounds of the synergistic combinations are then dissolved or dispersed using inert solvents in the form of pressurized solutions which, when sprayed, give aerosols which are particularly suitable for treating respiratory infections.
  • the compositions are thus sprayed or nebulized directly on the animals and come to cover, after inhalation, the mucous membranes of the upper airways of animals, such as nasal, intranasal, and / or oral mucosa.
  • Compositions for use in the form of liquid aerosols may be stable sterile solutions or solid compositions dissolved at the time of use in sterile pyrogen-free water, serum or any other pharmaceutically acceptable carrier.
  • the aerosols may also be dry aerosols intended to be directly inhaled, in which the finely divided active ingredient is combined with a water-soluble solid diluent or carrier such as, for example, dextran, mannitol or lactose.
  • a water-soluble solid diluent or carrier such as, for example, dextran, mannitol or lactose.
  • Solid compositions are for example tablets, pills, powders or granules.
  • Semi-solid compositions are, for example, pastes or gels.
  • Such solid or semi-solid compositions comprise an inert carrier such as, for example, starch, cellulose, sucrose, lactose or silica.
  • These compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
  • compositions according to the invention may be in a form suitable for parenteral administration.
  • These may be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions, and comprise at least one physiologically acceptable diluting agent such as, for example, water, saline solution, dextrose, a solubilizing agent, such as for example polyethylene glycol, or polypropylene glycol, or other conventional diluents known to those skilled in the art.
  • physiologically acceptable diluting agent such as, for example, water, saline solution, dextrose, a solubilizing agent, such as for example polyethylene glycol, or polypropylene glycol, or other conventional diluents known to those skilled in the art.
  • Such compositions are generally sterile. Sterilization can be done in several ways, for example by ionizing filtration, by incorporation of sterilizing agents, by irradiation or by heating.
  • veterinary antibacterial compositions as previously described can be used for the treatment of non-human animal subjects suffering from respiratory and / or digestive infections. These may be, for example, livestock or pets, such as for example, cattle, sheep, goats, pigs, rabbits, poultry, horses, camelids, dogs and cats.
  • compositions according to the invention then comprise therapeutically effective doses of at least one natural antiseptic aromatic alcohol of vegetable origin or a biguanide polymer antiseptic with at least one antibiotic as previously described in order to obtain a local synergistic effect at level of the respiratory and / or digestive system according to the route of administration.
  • compositions may further comprise a therapeutic agent, a pest control agent, an antiviral agent, an anti-inflammatory agent, an anthelmintic agent, an NSAID compound, or a macrolide antibiotic, such as avermectins and milbemycins, including ivermectin. , doramectin, milbemycin D, moxidectin, selamectin, abamectin, and eprinomectin.
  • the therapeutic agent is a bronchial fluidifier such as bromhexine.
  • compositions according to the invention comprise effective amounts of florfenicol, thymol and bromhexine, a proportion of polar aprotic solvent of between 20 and
  • glycerol ricinoleate 50% by weight relative to the total weight of the composition and a proportion of glycerol ricinoleate as a solubilizing agent, between 20 and 80%, or between 20 and 60% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the veterinarian or breeder can determine the dosage he considers the most appropriate based on a preventive treatment or curative, depending on age, the weight of the animal , the degree of infection and other factors specific to the subject to be treated, it being understood that the dose suitable for producing an effect may vary within fairly wide limits.
  • the invention also relates to the use of synergistic compositions as described above for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of respiratory and / or digestive infections, in particular those caused by Enterobacteriaceae, such as bacteria belonging to the genera Salmonella, Shigella, and Escherichia, as well as Pasteurellaceae, such as Pasteurella, and also Haemophilus, Actinobacillus, and mycoplasmas, of said non-human animal subjects.
  • Enterobacteriaceae such as bacteria belonging to the genera Salmonella, Shigella, and Escherichia
  • Pasteurellaceae such as Pasteurella
  • Haemophilus, Actinobacillus, and mycoplasmas of said non-human animal subjects.
  • the present invention relates to a kit for veterinary use comprising the active agents of the synergistic composition as previously described in therapeutically effective doses.
  • the kit according to the invention can also present a sheet of instructions concerning the operating mode and the mode of administration of the association of the active agents.
  • the following examples illustrate compositions according to the invention for the treatment of respiratory and / or digestive infections in a number of non-human animal subjects.
  • An example of an antibacterial composition according to the present invention comprises florfenicol as phenolic antibiotic in combination with a natural aromatic alcohol of plant origin such as crystallized thymol.
  • a stock solution of thymol is prepared by dissolving in 40% ethanol and 60% water. Solutions that are prepared from this stock solution are diluted at least 1/10 in Mueller-Hinton Broth for in vitro determination of antibacterial activity.
  • Florfenicol is also insoluble in water and is formulated in a stock solution containing 10% methanol and 90% water. The solutions thus obtained from the stock solutions are diluted at least 1/10 in Mueller-Hinton broth.
  • the demonstration or confirmation of a synergistic antibacterial effect can be achieved by placing in contact in a tube a bacterial suspension calibrated at 10 6 CFU / ml in nutrient broth with different and predefined concentrations of the florfenicol and thymol combination. Samples are then taken immediately after contact (TO), then after 1 h, 3 h, 6 h and 24h incubation to
  • the samples are diluted so as to allow the enumeration of the viable germs by transplanting on nutrient medium agar.
  • the total number of surviving germs is expressed as log 10 CFU / ml.
  • the detection limits are log 10 CFU / ml: 2.3 at the low limit and 9.3 at the high limit. After 24 hours, an increase of 3 log 10 normally corresponds to the growth of the control culture.
  • all results below 3 correspond to an incomplete inhibitory effect of the test product on the growth of the seeds. This effect is more or less marked and it becomes bacteriostatic when the value goes from 3 to +/- 1. When the calculated value reaches -3, the effect is certainly bactericidal.
  • the entire protocol can thus be applied to several phenolic or other antibiotic antibiotics as mentioned above and to several antiseptics of natural aromatic alcohols of vegetable origin or biguanide polymers, at different concentrations, and / or to several types of strains. serotyped or not.
  • the antibacterial activity of florfenicol and thymol alone, then thymol / florfenicol combination was tested on several strains and consistent results were observed regardless of the strain tested.
  • the results obtained with E.coli sére serotype O 78 K 80 and Eco // non-typable n ° 05208 of avian origin are represented respectively in Tables 1 and 2 below.
  • the minimum inhibitory concentrations (MIC) of florfenicol and thymol vis-à-vis E. coli. co // are respectively 8 ⁇ g / ml and 256 ⁇ g / ml.
  • concentrations of 150 and 170 ⁇ g / ml of thymol begin to cause bacteriostatic activity.
  • a concentration of 200 ⁇ g / ml exerts a bactericidal activity up to 6 hours of contact but without preventing re-growth at 24 hours.
  • a concentration of 225 ⁇ g / ml represents the first bactericidal concentration after 1 h of contact and without regrowth at 24 h ( Figure 2).
  • the florfenicol combinations at a concentration equal to the MIC (in this case 8 ⁇ g / ml for the 2 strains tested in the context of this example) and thymol at concentrations of 150 to 200 ⁇ g / ml are synergistic with a bactericidal effect at 24 h ( Figures 3 to 4, 9 and 10).
  • Figure 5 still shows a synergistic bactericidal effect, but this effect then results especially from the use of a high concentration of thymol (200 ⁇ g / ml) which outweighs that of florfenicol. Above 200 ⁇ g / ml of thymol, the bactericidal and non-synergistic effect is ensured only by the very high concentration of the thymol.
  • an antibacterial composition according to the present invention comprises fusidic acid as an antibacterial in combination with an artificial polymer such as PHMB.
  • a stock solution of fusidic acid is prepared by dissolving in 10% sodium hydroxide and 90% water. Solutions that are prepared from this stock solution are diluted at least 1/10 in Mueller-Hinton Broth for in vitro determination of antibacterial activity.
  • Water-soluble PHMB is formulated in a stock solution containing 100% water.
  • the solutions thus obtained from the stock solutions are diluted at least 1/10 in Mueller-Hinton broth.
  • the demonstration or confirmation of a synergistic antibacterial effect can be achieved by placing a bacterial suspension calibrated at 10 6 CFU / ml in nutrient broth with different predefined concentrations of the fusidic acid and PHMB combination in a tube. .
  • Samples are then taken immediately after contact (TO), then after 1 h, 3 h, 6 h and 24h incubation at 37 ° C with gentle shaking.
  • the samples are diluted so as to allow the enumeration of the viable germs by transplanting on nutrient medium agar.
  • the total number of surviving germs is expressed in log 10 CFU / ml.
  • the detection limits are log 10 CFU / ml: 2.3 at the low limit and 9.3 at the high limit.
  • an increase of 3 log 10 normally corresponds to the growth of the control culture.
  • Figure 11 shows that fusidic acid has bacteriostatic activity against Staphylococcus aureus at concentrations of 0.125 ⁇ g / ml up to concentrations of 8 ⁇ g / ml.
  • the hexamethylene biguanide polymer has a bactericidal activity called the concentration dependent on Staphylococcus aureus.
  • Table 3 and Figure 12 with tested concentrations ranging from 0.125 to 8 ⁇ g / ml of PHMB.
  • Figure 13 and Table 4 demonstrate the synergistic effect of fusidic acid at a concentration of 0.125 ⁇ g / ml in combination with different concentrations of PHMB ranging from 0.125 to 8 ⁇ g / ml. These results show that fusidic acid and PHMB concentrations of 0.125 ⁇ g / ml and 1 ⁇ g / ml, respectively, are the minimum concentrations to obtain a synergistic bactericidal activity on Staphylococcus aureus.
  • Table 4 Bacterial enumeration after contacting a combination comprising different concentrations of PHMB and 0.125 ⁇ g / ml of fusidic acid with the strain Staphylococcus aureus ATCC 29213
  • the concentration of fusidic acid can be greatly reduced to 0.125 ⁇ g / ml. Moreover, this combination is particularly effective in preventing bacterial survival which persists generally 24 hours after treatment with fusidic acid alone, whatever the concentration applied.
  • Figure 14 and Table 5 show the antibiotic activity of fusidic acid at a concentration of 0.125 ⁇ g / ml alone or in combination with PHMB at a concentration of 1 ⁇ g / ml or 2 ⁇ g / ml.
  • Table 5 Bacterial enumeration after contact with 0.125 ⁇ g / ml of fusidic acid and 1 ⁇ g / ml of PHMB alone or in combination

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Abstract

La présente invention concerne de nouvelles compositions antibactériennes comprenant des antibiotiques et antiseptiques particuliers en association synergique. Ces nouvelles compositions trouvent notamment leur application en tant que préparation thérapeutique dans les domaines vétérinaires contribuant à l'assainissement de l'environnement.

Description

NOUVELLES COMPOSITIONS ANTIBACTERIENNES
La présente invention concerne de nouvelles compositions antibactériennes comprenant des antibactériens et antiseptiques particuliers en association synergique. Ces nouvelles compositions trouvent notamment leur application en tant que préparations thérapeutiques dans les domaines vétérinaires et contribuent à l'assainissement de l'environnement.
Ces compositions antibactériennes sont particulièrement efficaces pour le traitement des troubles de santé tels que les infections respiratoires et digestives qui sont couramment observés au sein des élevages d'animaux. Les facteurs étiologiques de ces infections sont des bactéries provenant de l'environnement externe et/ou du tube digestif des animaux, qui colonisent les muqueuses des voies respiratoires supérieures. Dans des conditions d'élevage, les bactéries se disséminent aisément d'un animal à l'autre et peuvent être à l'origine de pertes économiques importantes si les infections respiratoires ne sont pas traitées à temps.
Outre les mesures de prophylaxie sanitaire et les vaccins inactivés et adjuvés, vétérinaires et éleveurs font appel à tout un arsenal antibiotique tel que les fluoroquinolones (l'enrofloxacine ou marbofloxacine), les céphalosporines (le ceftiofur et la cefquinome), les tétracyclines (l'oxytétracycline), les macrolides (la spiramycine) ou encore les pénicillines (l'amoxicilline). Toutefois, l'efficacité de ces prescriptions est souvent décevante et ne permet pas d'éradiquer de manière efficace et définitive les bactéries dans les élevages. De plus, l'usage répété de ces antibiotiques au cours de ces dernières décennies a généré l'apparition de nombreuses résistances, les rendant inefficaces dans un certain nombre de cas. Par ailleurs, la limitation de ces phénomènes d'antibiorésistance acquise est devenue un enjeu essentiel.
De façon inattendue, la Demanderesse a mis en évidence un effet synergique pour des associations particulières d'antibiotiques et d'antiseptiques. Ainsi, la Demanderesse a montré que des antiseptiques particuliers tels que les alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou les polymères de biguanide utilisés en association avec certains antibiotiques permettaient de synergiser l'activité antibactérienne de ces antibiotiques. La Demanderesse a également montré que les propriétés antibactériennes supérieures de ces associations peuvent avantageusement être utilisées pour traiter et/ou prévenir les infections respiratoires et/ou digestives de sujets animaux non humains. Ainsi, la présente invention a pour objet de nouvelles compositions ayant une activité antibactérienne synergique comprenant l'association d'au moins un antiseptique sélectionné parmi les alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou les polymères de biguanide avec au moins un antibiotique tel qu'une β-lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide antibiotique, la bacitracine, un polypeptide antibiotique, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tétracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone.
La présente invention a également pour objet une composition vétérinaire pour le traitement de sujets animaux non humains atteints d'infections respiratoires et/ou d'infections digestives. Un autre objet de la présente invention est un kit à usage vétérinaire préventif et/ou curatif comprenant une composition en dose thérapeutiquement efficace pour obtenir un effet de synergie antibactérienne.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : est un graphe des cinétiques sur 24h de l'effet antibactérien du florfénicol à des concentrations de 4 à 32 μg/ml sur une souche à'E.coli de sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (essai préliminaire).
Figure 2 : est un graphe des cinétiques sur 24h de l'effet antibactérien du thymol à des concentrations de 128 à 256 μg/ml sur une souche d'Eco// de sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (essai préliminaire).
Figure 3 : est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à 8 μg/ml, et du thymol à 150 μg/ml, seuls ou en association, sur une souche d'Eco// de sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (démonstration de l'effet synergique). Figure 4: est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à
8 μg/ml, et du thymol à 170 μg/ml, seuls ou en association, sur une souche d'Eco// de sérotype O78K80 n°05194 d'origine aviaire (démonstration de l'effet synergique).
Figure 5 : est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à 8 μg/ml, et du thymol à 200 μg/ml, seuls ou en association, sur une souche d'Eco// de sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (démonstration de l'effet synergique).
Figure 6 : est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à 16 μg/ml, seul ou en association avec du thymol à différentes concentrations allant de 8 à 256 μg/ml, sur une souche à'E.coli de sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (essai préliminaire).
Figure 7: est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à 32 μg/ml, seul ou en association avec du thymol à différentes concentrations allant de 8 à 64 μg/ml, sur une souche à'E.coli άe sérotype O78K80 n° 05194 d'origine aviaire (essai préliminaire).
Figure 8 : est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à des concentrations de 4 μg/ml, 8 μg/ml, et 16 μg/ml sur une souche à'E.coli non typable n° 05208 d'origine aviaire (essai préliminaire). Figure 9: est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à
8 μg/ml et du thymol à 150 μg/ml sur une souche à'E.coli non typable n° 05208 d'origine aviaire (démonstration de l'effet synergique).
Figure 10 : est un graphe des cinétiques sur 24h des effets antibactériens du florfénicol à 8 μg/ml et du thymol à 170 μg/ml sur une souche à'E.coli non typable n° 05208 d'origine aviaire (démonstration de l'effet synergique).
Figure 11 : est un graphe des cinétiques de bactéricidie sur 24h de l'acide fusidique à des concentrations comprises entre 0,125 et 8 μg/ml avec Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (essai préliminaire).
Figure 12 : est un graphe des cinétiques de bactéricidie sur 24 h de PHMB à des concentrations comprises entre 0,25 et 8 μg/ml avec le Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (essai préliminaire).
Figure 13 : est un graphe des cinétiques de bactéricidie sur 24 h de PHMB à des concentrations comprises entre 0,125 et 8 μg/ml en association avec de l'acide fusidique à une concentration de 0,125 μg/ml avec Staphylococcus aureus (ATCC 29213) (essai préliminaire).
Figure 14 : est un graphe des cinétiques de bactéricidie sur 24 h de l'acide fusidique à une concentration de 0,125 μg/ml et du PHMB à une concentration de 1 μg/ml ou 2 μg/ml, seuls ou en association vis-à-vis de Staphylococcus aureus (ATCC29213) (démonstration de l'effet synergique).
DESCRIPTION DETAILLEE
Les compositions selon la présente invention sont des compositions antibactériennes particulièrement efficaces pour le traitement et/ou la prévention des infections respiratoires et/ou digestives de sujets animaux non humains. Ces compositions comprennent une combinaison synergique d'au moins un antiseptique choisi parmi un alcool aromatique naturel d'origine végétale ou un polymère de biguanide et au moins un antibiotique tel qu'une β-lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide antibiotique, la bacitracine, un polypeptide antibiotique, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tétracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone.
Par propriétés antibactériennes ou antibiotiques, on entend non seulement la propriété bactéricide caractérisée par la destruction des bactéries incluant les mycoplasmes, mais également la propriété bactériostatique, caractérisée par l'inhibition de la croissance desdites bactéries incluant les mycoplasmes. Les antiseptiques utilisés en association synergique selon la présente invention peuvent être choisis parmi les alcools aromatiques antiseptiques naturels d'origine végétale ou les antiseptiques dérivés des polymères du biguanide.
Parmi les alcools aromatiques antiseptiques naturels d'origine végétale qui peuvent être utilisés en association synergique avec les antibiotiques selon la présente invention, on peut citer le thymol, le carvacrol, l'eugénol, le gaïacol, et les dérivés.
Le thymol, qui est également désigné 5-méthyl-2-(1 -méthyléthyl) phénol, est obtenu à partir des huiles essentielles des plantes Thymus vulgaris L. et Monarda punctata L. Il a notamment été décrit par J.
M. Schaffer, F. W. Tilley, J. Bacteriol. 14, 259 (1927); par O. W. Richards, K. J. Hawley, J. Chem. Educ.
16, 6 (1939); par H. B. Myers, J. Am. Med. Assoc. 89, 1834 (1927); par M. Dersarkissian, M. Goodberry, Stud. Conserv. 25, 28 (1980), et dans le brevet US 2,840,616 datant de 1958.
Le carvacrol peut également être utilisé dans les compositions selon la présente invention, il correspond au 2-méthyl-5-(1 -méthyléthyl) phénol et a donc une formule chimique très voisine de celle du thymol. Il est obtenu à partir des huiles d'origan, de thym, et de marjolaine. Le carvacrol a été décrit par E. Guenther, The Essential OiIs vol. 2 (Van Nostrand, New York, 1949) p 503; par Carpenter ét al., Org. Chem. 20, 401 (1955); par Ritter et al., J. Am. Chem. Soc. 72, 2381 (1950); par Strubell et al., Arch. Pharm. 291 , 66 (1958); par Kochmann ét al., Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 161 , 196 (1931 ). L'eugénol est un phénol qui constitue la majeure partie de l'essence de clou de girofle. Sa dénomination chimique est le 2-méthoxy-4-(2-propényl) phénol. Il a été décrit par Priester, Rec. Trav. Chim. 48, 1272 (1929), et par Hagan et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 7, 18 (1965).
Le gaïacol est isolé à partir du bois de gaïac et a pour dénomination chimique le 2- méthoxyphénol. Il a également toute une série de noms, tels que le méthylcatéchol, le o-hydroxyanisole ou le 1 -hydroxy-2-méthoxybenzène. Ce composé et les voies de synthèses ont été décrits par McClure et al., Org. Chem. 27, 627 (1962); par Taylor et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 378 (1964) ; et dans le brevet US 3,057,927 de 1962 au nom de la Foundation Ontario Research, et le brevet DE 1 148236 au nom la société Hoechst.
Parmi les antiseptiques polymères de biguanide, on peut citer notamment le polymère d'hexaméthylène biguanide (PHMB), qui est aussi désigné polyaminopropyl biguanide (PAPB) ou polyhexanide et est couramment utilisé en tant que conservateur dans les solutions de nettoyage des lentilles de contact. La nomenclature chimique exacte est le poly(iminocarbonimidoylimino carbonimidoylimino-1 ,6-hexanediyl) hydrochloride. Il a été notamment décrit dans le brevet américain US 4,758,595, et par G. C. East ét al., Polymer 38, 3973 (1997) ; par P. Broxton ét al., J. Appl. Bacteriol. 57, 1 15 (1984); par T. Ikeda et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 705 (1985); par W. Khunkitti et al., J. Appl. Microbiol. 82, 107 (1997); et par T. Hattori et al., Anal. Sci. 19, 1525 (2003).
Les antibiotiques utilisés en association synergique selon la présente invention, peuvent être choisis parmi le groupe constitué par les β-lactamines, la fosfomycine, les glycopeptides ou les polypeptides à activité antibiotique, la bacitracine, les aminoglycosides, les macrolides, les lincosamides, les streptogramines, les tétracyclines, les phénicolés, les fusidanides, ou les quinolones.
Les β-lactamines incluent par exemple l'amoxicilline, l'ampicilline, la pipéracilline, le cefpodoxime, la céfotaxime, le céfopérazone, le céftriaxone, le cefixime, le céfuroxime, et le céfaclor.
La fosfomycine dont le nom chimique est l'acide (2R-c/s)-(3-méthyloxiranyl) phosphonique, a été décrit entre autres par Shogi et al., J. Antibiot. 39, 101 1 (1986) ; par Kahan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 235, 354 (1974); par Glamkowski et al., J. Org. Chem. 35, 3510 (1970), ainsi que dans le brevet US
3,914,231 de la société Merck & Co.
Parmi les polypeptides, on peut citer les polypeptides cycliques tels que notamment la colistine également connue sous le nom de polymyxine E. La colistine est constituée par un mélange complexe de plusieurs composants, en majorité des polypeptides cycliques colistine A et colistine B. Ce polypeptide a été décrit à l'origine dans le brevet japonais JP 52 1546 de 1952, et par M. Barnett et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 23, 552 (1964); par B. Cancho-Grande et al., Chromatagraphia 54, 481 (2001 ); par J. Horton, G. A. Pankey, Med. Clin. North Am. 66, 135 (1982); par M. E. Evans et al, Ann. Pharmacother. 33, 960 (1999); et par J. Li ét al., Int. J. Antimicrob. Ag. 25, 1 1 (2005).
Egalement, on peut citer la bacitracine, un polypeptide cyclique isolé à partir de Bacillus subtilis commercialisé sous le nom de Baciim par la société Pharma-Tek, et décrit dans les brevets US
2,915,432, US 2,498,165, et US 2,828,246, ainsi que par Galardy ét al., Biochemistry 10, 2429 (1971 ) ; par Storm, Ann. N.Y. Acad. Sci. 235, 387 (1974) ; par Craig ét al., "Bacitracin" in G. E. W. Wolstenholme,
C. M. O'Connor, Ciba Foundation Symposium on Amino Acids and Peptides with Antimetabolic Activity
(Little, Brown, Boston, 1958) pp 226-246; et par D. R. Storm, W. A. Toscano, Jr. in Antibiotics vol. 5, pt. 1 ,
F. E. Hahn, Ed. (Springer-Verlag, New York, 1979) pp 1 -17. Des dérivés de la bacitracine peuvent également être utilisés tels que le disalicylate méthylène de bacitracine ou la bacitracine zinc. Parmi les antibiotiques de type glycopeptide, on peut citer la vancomycine, la téicoplanine, la ristocétine, ou l'avorpacine.
La classe des aminoglycosides inclue l'amikacine, la gentamicine, la kanamycine, la néomycine, la nétilmycine, la paromomycine, la streptomycine, et la tobramycine.
Parmi les macrolides, on peut citer l'érythromycine, la spiramycine, l'ansamycine, l'oléandomycine, la carbomycine et la tylosine. Les kétolides comme la télithromycine, peuvent également être utilisés.
Les lincosamides telles que la lincomycine et la clindamycine,
Les tétracyclines dites de première génération telles que par exemple la tétracycline et l'oxytrétacycline, ou de deuxième génération, telles que par exemple la doxycycline et la minocycline peuvent également être utilisées.
La classe des streptogramines comprend la pristinamycine, la quinupristine ou la dalfopristine.
Egalement, les quinolones comprennent les dérivés de l'acide nalidixique, telles que l'enrofloxacine ou la marbofloxaxine peuvent être utilisées.
Parmi les antibiotiques phénicolés, on peut citer le thiamphénicol, le florfénicol, le chloramphénicol, ainsi que leurs dérivés, ou une combinaison de ces composés. Ceux-ci sont bien connus en médecine humaine et vétérinaire. Ces antibiotiques agissent en bloquant la synthèse des protéines des bactéries incluant les mycoplasmes.
Le chloramphénicol dont la désignation chimique est le 2-dichloro-Λ/-[(1 fi^fi^-hydroxy-i - (hydroxyméthyl)-2-(4-nitrophényl)éthyl]acétamide est bien connu en antibiothérapie. Il est également connu sous d'autres désignations telles que le D-f/?réo-Λ/-dichloroacetyl-1 -p-nitrophenyl-2-amino-1 ,3- propanediol; le D(-)-f/?réo-2-dichloroacétamido-1 -p-nitrophenyl-1 ,3-propanediol; ou encore le D-théo-N- (1 ,1 '-dihydroxy-1 -p-nitrophenylisopropyl) dichloro acétamide. Le chloramphénicol a été décrit entre autres par Bartz, J. (Biol. Chem. 172, 445 (1948)); par Gottlieb ét al., (J. Bacteriol. 55, 409 (1948)); par Rebstock et al., (J. Am. Chem. Soc. 71 , 2458 (1949)); et dans les brevets US 2,483,871 ; US 2,483,884; et US2,483,892, et US 2,839,577, et par Hahn in Antibiotics vol. 1 , D. Gottlieb, P. D. Shaw, Eds. (Springer- Verlag, New York, 1967) pp 308-330. On peut citer en tant que dérivés du chloramphénicol, le chloramphénicol pantothénate, le chloramphénicol palmitate, le chloramphénicol arginine succinate, ou le chloramphénicol sodium succinate connu sous le nom de globenicol et kemicetine commercialisés respectivement par les sociétés Yamanouchi et Pharmacia.
Le thiamphénicol est l'analogue méthyl sulfonyl du chloramphénicol. Il correspond au 2,2-dichloro- Λ/-[(1 f?,2/:?)-2-hyclroxy-1 -(hyclroxyméthyl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]éthyl] acétamide, ou il est désigné D- d-f/?réo-2-dichloro acétamido-1 -(4-methylsulfonyl)phényl-1 ,3-propanediol; ou encore dextrosulphénidol. Il est connu sous plusieurs autres dénominations telles que par exemple le thiophénicol ou le dextrosulphénidol, et est décrit entre autres par Cutler et al., (J. Am. Chem. Soc. 74, 5475 (1952)); et dans les brevets US 2,759,927; US 2,759,970; US 2,759,971 ; US 2,759,972; et US 2,759,976.
Le florfénicol est un dérivé fluoré du thiamphénicol. Il est désigné fluorothiamphénicol et il correspond au 2,2-dichloro-Λ/-[(1 S,2R)-1 -(fluorométhyl)-2-hydroxy-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]éthyl] acétamide ou au D-(WéoJ-1 -p-méthylsulfonylphenyl-2-amino-3-fluoro-1 -propanol; et son procédé de préparation est en autres décrit dans les brevets US 5,082,863 ; US 4,235,892 ainsi que dans Budavari
S., Merck Index. An Encyclopedia of Chemicals, drugs, and biologicals, 12th éd. Whitehouse Station, NJ:
Merck Research Laboratories; 1996. p.4146 ; et dans Sams RA. Florfénicol : chemistry; ainsi que D. P. Schumacher ét al., J. Org. Chem. 55, 5291 (1990).
Lorsque les antibiotiques phénicolés des combinaisons selon l'invention se présentent sous forme de sels d'un acide minéral ou organique, il s'agit plus particulièrement de palmitates, de pantothénates, de stéarates, ou de succinates.
Parmi les antibiotiques de la famille des fusidanines, on peut citer l'acide fusidique, les sels et dérivés tels que le fusidate de sodium. L'acide fusidique correspond à la désignation chimique acide (3α,4α,8α,9β,1 1 α,13α,14β,16β,17Z)-16-(acétyloxy)-3,1 1 -dihydroxy-29-nordammara-17(20),24-dièn-21 - oique. Il est commercialisé sous la désignation entre autre fucithalmic ou fucidine par la Société Léo Pharma. Il a été isolé à l'origine à partir du milieu de fermentation de Fusidium coccineum. L'acide fusidique et les procédés de synthèse ont été entre autres décrits par D. Arigoni ét al., Experientia 19, 521 (1963) ; par W. G. Dauben ét al., J. Am. Chem. Soc. 94, 8593 (1972); par M. Tanabe ét al., Tetrahedron
Lett. 17 : 1481 (1977); par W. von Daehne et al., Adv. Appl. Microbiol. 25, 95 (1979); et par D. Dobie, J. Gray, Arch. Dis. Child. 89, 74 (2004).
Tout autre antibiotique ou dérivé peut être utilisé dans les combinaisons selon la présente invention dans la mesure où il permet d'obtenir un effet synergique antibactérien lorsqu'il est utilisé en association avec au moins un alcool aromatique antiseptique naturel d'origine végétale ou en association avec un antiseptique polymère de biguanide. Ceci peut être facilement déterminé par l'homme du métier comme cela est décrit dans les exemples ci-dessous.
Lorsque l'antiseptique est sélectionné parmi les alcools aromatiques naturels d'origine végétale dans les compositions synergiques selon l'invention, celles-ci comprennent alors l'association de ces alcools avec un antibiotique tel qu'une β-lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide antibiotique, la bacitracine, un polypeptide antibiotique, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tétracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone, et de préférence choisi parmi les phénicolés. Alternativement, lorsque l'antiseptique choisi est un polymère de biguanide tel que le polymère d'hexaméthylène biguanide, ce dernier est utilisé en association avec au moins un antibiotique tel qu'une β-lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide antibiotique, la bacitracine, un polypeptide antibiotique, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tétracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone.
Comme cela a été indiqué précédemment, les compositions selon l'invention ont un effet antibactérien à large spectre contre les bactéries à Gram" et/ou Gram+ et également sur les bactéries pathogènes dépourvues de paroi telles que les mycoplasmes. Elles sont entre autres particulièrement efficaces pour la destruction des bactéries à Gram" à savoir les Enterobacteriaceae, telles que les bactéries appartenant aux genres Salmonella, Shigella, et Escherichia, ainsi que Pasteurellaceae, telles que Pasteurella, et également Haemophilus, Actinobacillus, et mycoplasmes pathogènes, et ceci sans recroissance des germes. Ces compositions peuvent en outre s'avérer efficaces contre certaines bactéries antibiorésistantes. Par ailleurs, il a été découvert que ces compositions, du fait de leur activité antibactérienne synergique, sont particulièrement efficaces à titre curatif et/ou à titre préventif chez des sujets animaux non humains infectés et/ou présentant un risque de contamination par une de ces bactéries et/ou mycoplasmes, ainsi que les symptômes des infections respiratoires et digestives.
De préférence, les agents actifs utilisés dans les associations synergiques selon l'invention sont d'une part un antibiotique phénicolé et un alcool aromatique naturel d'origine végétale, tels que le florfénicol et le thymol, et d'autre part le polymère d'hexaméthylène biguanide et l'acide fusidique ou toutes autres associations du polymère d'hexaméthylène biguanide avec un antibiotique tel qu'une β- lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide antibiotique, la bacitracine, un polypeptide antibiotique, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tétracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone.
Selon un mode de réalisation préférentiel, les compositions selon la présente invention comprennent des combinaisons synergiques d'au moins un antiseptique choisi parmi un alcool aromatique naturel d'origine végétale ou un polymère de biguanide et au moins un antibiotique phénicolé. De façon encore plus préférentielle, l'antibiotique phénicolé est le florfénicol.
Ceux-ci sont présents en quantités efficaces pour obtenir un effet antibactérien synergique in vivo. Les quantités des agents actifs peuvent facilement être déterminées par l'homme du métier. Par quantité efficace, on entend une quantité des composés ou de la composition selon l'invention, suffisante pour permettre le contrôle et/ou la destruction des agents bactériens pathogènes précités, par un effet antibactérien synergique au niveau de l'appareil respiratoire et/ou digestif des sujets animaux non humains traités. Une telle quantité est susceptible de varier selon les agents pathogènes, les animaux à traiter, les conditions d'élevage, le mode d'administration du produit et le stade des infections. Ces quantités peuvent facilement être déterminées par des essais systématiques sur la base des exemples ci-dessous à la portée de l'homme du métier.
Les compositions vétérinaires antibactériennes selon l'invention peuvent comprendre en plus des combinaisons synergiques précitées, un solvant physiologiquement acceptable et/ou un excipient également physiologiquement acceptable. D'une manière générale, ces compositions sont également appelées médicaments.
Par physiologiquement acceptable, on entend un solvant ou un excipient qui ne soit pas nocif pour les animaux destinés à recevoir la composition selon l'invention.
A titre d'exemples, on peut citer les solvants organiques tels que la N-2-méthylpyrrolidone, le 2- pyrrolidone, la N,5-diméthyl-2-pyrrolidone, la 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-éthyl-2-pyrrolidone, la 1 - pyrrolidone, le diéthylène glycol monoéthyl éther (commercialisé sous le nom de Transcutol®), le diméthylacétamide (DMAC), le polyéthylène glycol, le propylène glycol, la glycérine, l'eau, le benzoate de benzyl, l'alcool isopropylique, les xylènes, ou une combinaison de ces solvants.
Les compositions antibactériennes selon l'invention peuvent en outre contenir de nombreux autres ingrédients tels que, par exemple, des arômes, des colloïdes protecteurs, des adhésifs, des épaississants, des agents thixotropes, des agents de pénétration, des stabilisants, des séquestrants, des antioxydants, des agents solubilisants, des agents fluidifiants, des agents complexants, des agents de conservation, ou des agents tampons. Plus généralement, les matières actives peuvent être combinées à tous les additifs solides ou liquides correspondant aux techniques habituelles de la mise en formulation.
Comme exemples d'antioxydants, on peut citer sans limitation, le métabisulfite de sodium, le formaldéhyde sulfoxylate de sodium, l'acétate de vitamine E, la vitamine C, la vitamine B12, ou une combinaison de ces agents. On peut citer comme agents solubilisants sans limitation, la polypyrrolidone réticulée telle que le povidone C-15 (ayant 15 monomères), l'oxyde de magnésium, l'oxyde de calcium, ou une combinaison de ces agents.
Comme exemples d'agents fluidifiants, on peut citer les fluidifiants spécifiques aux mucosités du tractus respiratoire tel que la bromhexine. Comme exemples d'agents de conservation on peut citer, sans limitation, l'alcool benzylique, les parabènes, tels que le méthyl-, éthyl-, propyl-, ou butylparabène, le chlorobutanol, le benzoate de sodium, l'acide benzoique, le chlorure de myristyl-gamma-picolinium, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzethonium, le chlorure de cétylpyridinium, le chlorocrésol, le crésol, l'acide déhydroacétique, le phénol, l'alcool phényléthylique, le benzoate de potassium, le sorbate de potassium, le propionate de sodium, l'acide sorbique, ou des combinaisons de ces agents.
Les proportions et la nature des différents éléments entrant dans les compositions vétérinaires selon l'invention sont déterminées en fonction du mode d'administration choisi et sont régies par les pratiques standards bien connues de l'homme du métier spécialisé dans la galénique des produits pharmaceutiques et vétérinaires. Les compositions à usage vétérinaire pourront être utilisées sous les différentes formes galéniques appropriées pour l'administration chez l'animal. Les modes d'administration et formes galéniques utilisés de préférence permettent aux associations d'avoir une action au niveau de l'arbre respiratoire des voies supérieures et/ou des parties profondes de l'appareil respiratoire qui peuvent être infectées par des mycoplasmes pathogènes. Egalement, ces associations peuvent être administrées de préférence de sorte à avoir une action au niveau du tube digestif et/ou par absorption systémique.
Les compositions vétérinaires selon l'invention peuvent être administrées par exemple par voie orale, en particulier par absorption buccale ou nasale, ou par nébulisation directe ou indirecte. Tous autres modes d'administration susceptibles d'atteindre les voies aériennes supérieures, la partie supérieure du tube digestif, ou le tube digestif des animaux peuvent être utilisés selon les cas de figures. Alternativement, les compositions peuvent être administrées par voie parentérale, par une injection intramusculaire, sous-cutanée ou intra-péritonéale. La présente invention concerne l'obtention d'un médicament contenant au moins deux principes actifs en association synergique, un antiseptique et un antibiotique, tels que précédemment décrits ou sous forme d'une composition vétérinaire en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles. Ces compositions peuvent se présenter sous forme liquide, solide, semi-solide, ou sous forme d'aérosols. Des compositions liquides sont par exemple des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops ou des élixirs. De telles compositions liquides comprennent un diluant inerte tel que l'eau, l'éthanol, le glycérol, des huiles végétales ou l'huile de paraffine. Elles peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon la présente invention peuvent également être mélangées aux aliments pour animaux ou diluées dans l'eau de boisson avec une quantité suffisante d'au moins deux des principes actifs des combinaisons précédemment décrites. Elles peuvent alors se présenter sous forme de poudres hydrosolubles à mélanger à l'alimentation ou sous forme de solutions liquides concentrées diluables dans l'eau de boisson des animaux. Les compositions antibactériennes vétérinaires liquides conservent un aspect homogène et limpide sans dégradation ni formation de précipité pendant plusieurs mois.
Elles comprennent au moins un antibiotique en association avec au moins un antiseptique et un solvant organique, tels que précédemment décrits. Selon un mode de réalisation préféré, les compositions sont également miscibles dans l'eau et peuvent donc être diluées dans l'eau de boisson des animaux et conservent un aspect homogène et stable avant ingestion par les animaux. Ces compositions buvables peuvent comprendre par exemple des quantités thérapeutiquement efficaces de florfénicol et de thymol en solution dans le solvant organique et plus précisément de solvant polaire aprotique, tel que les solvants de type pyrrolidone, choisi parmi le 2-pyrrolidone, le N-méthyl-2-pyrrolidone, le Nτ-5-diméthyl-2- pyrrolidone, le 3,3-diméthyl-2-pyrrolidone, la N-éthyl-2-pyrrolidone, et la 1 -pyrrolidone, le diméthylacétamide (DMAC), le diméthyl sulfoxide (DMSO), ou l'acétate d'éthyle, un agent de solubilisation tel que le glycérol ricinoléate en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60%, de préférence d'environ 25%, en poids par rapport au poids total de la composition, et éventuellement un cosolvant, tel que les macrogols ou PEG à chaines légères (PEG200, PEG300, ou PEG400) en une proportion comprise entre 0 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition De préférence, ces compositions comprennent une quantité efficace de florfénicol et de thymol, une proportion de solvant polaire aprotique tel que précédemment décrit, comprise entre 0 et 50%, et du glycérol ricinoléate, en tant qu'agent de solubilisation, en une proportion comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60% et de préférence d'environ 25% en poids par rapport au poids total de la composition.
Elles peuvent également comprendre un arôme permettant de masquer le goût par exemple de certains antiseptiques notamment des alcools aromatiques naturels d'origine végétale, et ainsi d'accroître l'appétence des compositions vétérinaires sous forme buvable.
Selon un autre mode de réalisation préféré, les compositions selon l'invention peuvent également prendre la forme d'aérosols. Les composés actifs des combinaisons synergiques sont alors dissous ou dispersés à l'aide de solvants inertes sous la forme de solutions sous pression qui lorsqu'elles sont pulvérisées donnent des aérosols qui conviennent particulièrement bien pour traiter les infections respiratoires. Les compositions sont ainsi pulvérisées ou nébulisées directement sur les animaux et viennent tapisser, après inhalation, les muqueuses des voies aériennes supérieures des animaux, telles que les muqueuses nasales, intranasales, et/ou buccales. Les compositions destinées à l'usage sous forme d'aérosols liquides peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les aérosols peuvent être également des aérosols secs destinés à être directement inhalés, dans lesquels le principe actif finement divisé est associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble comme par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.
Des compositions solides sont par exemple des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Des compositions semi-solides sont par exemple des pâtes ou des gels. De telles compositions solides ou semi-solides comprennent un véhicule inerte tel que par exemple l'amidon, la cellulose, le saccharose, le lactose ou la silice. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Alternativement, les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous une forme appropriée pour une administration parentérale. Celles-ci peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions, et comprennent au moins un agent diluant physiologiquement acceptable tel que par exemple, l'eau, une solution saline, du dextrose, un agent solubilisant, tel que par exemple le polyéthylène glycol, ou le polypropylène glycol, ou d'autres diluants classiques connus de l'homme du métier. De telles compositions sont généralement stériles. La stérilisation peut se faire de plusieurs manières, par exemple par filtration ionisante, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Les compositions antibactériennes vétérinaires telles que précédemment décrites peuvent être utilisées pour le traitement de sujets animaux non humains atteints d'infections respiratoires et/ou digestives. Ceux-ci peuvent être par exemple, des animaux d'élevage ou des animaux de compagnie, tels que par exemple, les bovins, les ovins, les caprins, les porcs, les lapins, les volailles, les chevaux, les camélidés, les chiens et les chats.
Les compositions selon l'invention comprennent alors des doses thérapeutiquement efficaces d'au moins un alcool aromatique antiseptique naturel d'origine végétale ou un antiseptique polymère de biguanide avec au moins un antibiotique tel que précédemment décrit afin d'obtenir un effet de synergie local au niveau de l'appareil respiratoire et/ou digestif selon la voie d'administration.
Les compositions peuvent comprendre en outre un agent thérapeutique, un agent antiparasitaire, un agent antiviral, un agent anti-inflammatoire, agent anthelminthique, un composé NSAID, ou un antibiotique de type macrolide, tel que les avermectines et les milbemycines, incluant l'ivermectine, la doramectine, la milbemycine D, la moxidectine, la selamectine, l'abamectine, et l'eprinomectine. De préférence, l'agent thérapeutique est un fluidifiant bronchique tel que la bromhexine.
De préférence, les compositions selon l'invention comprennent des quantités efficaces de florfénicol, de thymol et de bromhexine, une proportion de solvant polaire aprotique comprise entre 20 et
50% en poids par rapport au poids total de la composition ainsi qu'une proportion de glycérol ricinoléate en tant qu'agent de solubilisation , comprise entre 20 et 80%, ou entre 20 et 60% en poids par rapport au poids total de la composition.
D'une manière générale, en thérapeutique animale, le vétérinaire ou l'éleveur peut déterminer la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids de l'animal, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter, étant entendu que la dose convenable pour produire un effet peut varier dans d'assez larges limites. L'invention concerne également l'utilisation des compositions synergiques telles que précédemment décrites pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des infections respiratoires et/ou digestives, en particulier celles causées par les Enterobacteriaceae, telles que les bactéries appartenant aux genres Salmonella, Shigella, et Escherichia, ainsi que par les Pasteurellaceae, telles que Pasteurella, et également Haemophilus, Actinobacillus, et les mycoplasmes, desdits sujets animaux non humains.
En outre, la présente invention a pour objet un kit à usage vétérinaire comprenant les agents actifs de la composition synergique telle que précédemment décrite en doses thérapeutiquement efficaces. Le kit selon l'invention peut également présenter une fiche d'instructions concernant le mode opératoire et le mode d'administration de l'association des agents actifs. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention destinées au traitement des infections respiratoires e/ou digestives chez un certain nombre de sujets animaux non humains. EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation d'une composition antibactérienne selon l'invention
Un exemple de composition antibactérienne selon la présente invention comprend du florfénicol en tant qu'antibiotique phénicolé en association avec un alcool aromatique naturel d'origine végétale tel que le thymol cristallisé. Pour tester cette combinaison antibactérienne, une solution mère de thymol est préparée par dissolution dans 40% d'éthanol et 60% d'eau. Les solutions qui sont préparées à partir de cette solution mère sont diluées au minimum au 1/10 dans du bouillon Mueller-Hinton pour la détermination in vitro de l'activité antibactérienne.
Le florfénicol étant également insoluble dans l'eau, est formulé dans une solution mère contenant 10% de méthanol et 90% d'eau. Les solutions ainsi obtenues à partir des solutions mères sont diluées au minimum au 1/10 dans du bouillon Mueller-Hinton.
Exemple 2 : Test de mise en évidence d'un effet antibactérien synergique
La mise en évidence ou la confirmation d'un effet antibactérien synergique peut être réalisée en mettant en contact dans un tube une suspension bactérienne calibrée à 106 CFU/ml dans du bouillon nutritif avec des concentrations différentes et prédéfinies de la combinaison florfénicol et thymol. Des prélèvements sont ensuite réalisés immédiatement après le contact (TO), puis après 1 h, 3 h, 6h et 24h d'incubation à
37O SOUS agitation légère. Les prélèvements sont dilués de manière à permettre le dénombrement des germes viables par repiquage sur milieu nutritif gélose. Le nombre total de germes survivants est exprimé en logio de CFU/ml.
Les limites de détection sont en log10 de CFU/ml : 2,3 en limite basse et 9,3 en limite haute. Au bout de 24 heures, une augmentation de 3 log10 correspond normalement à la croissance de la culture témoin. En comparant les résultats des essais et en retranchant le log obtenu à TO à celui du log obtenu dans l'essai après 24h, tous résultats inférieurs à 3 correspondent à un effet inhibiteur incomplet du produit testé sur la croissance des germes. Cet effet est plus ou moins marqué et il devient bactériostatique lorsque la valeur passe de 3 à +/- 1 . Lorsque la valeur calculée atteint -3, l'effet est franchement bactéricide. La totalité du protocole peut être ainsi appliquée à plusieurs antibiotiques phénicolés ou autres antibiotiques tels que précédemment cités et à plusieurs antiseptiques de type alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou polymères de biguanide, à des concentrations différentes, et/ou à plusieurs types de souches bactériennes sérotypées ou non.
Exemple 3 : Mise en évidence de l'effet synergique de l'association florfénicol et thymol
L'activité antibactérienne du florfénicol et du thymol seuls, puis de l'association thymol/florfénicol a été testée sur plusieurs souches et des résultats consistants ont été observés quelque soit la souche testée. Les résultats obtenus avec E.coli άe sérotype O78K80 et Eco// non typable n° 05208 d'origine aviaire sont représentés respectivement dans les Tableaux 1 et 2 suivants. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) du florfénicol et du thymol vis-à-vis à'E. co// sont respectivement de 8 μg/ml et 256 μg/ml. Florfénicol Les concentrations de l'ordre de Vi fois la CMI à 4 fois la CMI de florfénicol n'ont pas une forte activité bactéricide vis-à-vis des germes testés (Figures 1 et 8). En effet, pour une concentration de 4 fois la CMI, la population bactérienne est abaissée de seulement 2 log10 après 24 h de contact (Figure 1 ). Thymol
Les concentrations inférieures ou égales à 128 μg/ml de thymol n'ont pas d'activité sur les bactéries testées (concentrations sub-inhibitrices).
Les concentrations de 150 et 170 μg/ml de thymol commencent à provoquer une activité bactériostatique. Une concentration de 200 μg/ml exerce une activité bactéricide jusqu'à 6 h de contact mais sans empêcher une recroissance à 24 h. Une concentration de 225 μg/ml représente la première concentration bactéricide dès 1 h de contact et sans recroissance à 24 h (Figure 2). L'association florfénicol + thymol
Les associations de florfénicol à une concentration égale à la CMI (en l'occurrence de 8 μg/ml en ce qui concerne les 2 souches testées dans le cadre de cet exemple) et de thymol à des concentrations de 150 à 200 μg/ml sont synergiques avec un effet bactéricide à 24 h (Figures 3 à 4, 9 et 10). La Figure 5 montre encore un effet bactéricide synergique, mais cet effet résulte alors surtout de l'utilisation d'une concentration élevée en thymol (200 μg/ml) qui l'emporte sur celle du florfénicol. Au-delà de 200 μg/ml de thymol, l'effet bactéricide et non synergique est assuré uniquement par la concentration très élevée du thymol.
Les associations en florfénicol équivalentes à 2 fois la CMI et 4 fois la CMI de florfénicol avec des concentrations sub-inhibitrices de thymol (de 8 à 128 μg/ml) ne sont pas synergiques (Figures 6 et 7). Tableau 1 : Cinétiques de bactéricidie du florfénicol seul ou du thymol seul, et de l'association thymol et florfénicol vis-à-vis ά'E.coliάe sérotype O78K80 d'origine aviaire
Figure imgf000015_0001
Tableau 2: Cinétique de bactéricidie du florfénicol ou du thymol seul et des associations florfénicol et thymol vis-à-vis d'E.co// non typable n° 05208 d'origine aviaire
Figure imgf000016_0001
Exemple 4 : Mise en évidence de l'effet synergique de l'association acide fusidique et polymère d'hexaméthylène biguanide
L'activité antibactérienne de l'acide fusidique seul et du polymère d'hexaméthylène biguanide (PHMB) seul, puis de l'association acide fusidique/ polymère d'hexaméthylène biguanide a été testée sur la souche de Staphylocoque doré (ATCC 29213). Un exemple de composition antibactérienne selon la présente invention comprend de l'acide fusidique en tant qu'antibactérien en association avec un polymère artificiel tel que le PHMB. Pour tester cette combinaison antibactérienne, une solution mère d'acide fusidique est préparée par dissolution dans 10% de soude et 90% d'eau. Les solutions qui sont préparées à partir de cette solution mère sont diluées au minimum au 1/10 dans du bouillon Mueller-Hinton pour la détermination in vitro de l'activité antibactérienne.
Le PHMB soluble dans l'eau, est formulé dans une solution mère contenant 100% d'eau. Les solutions ainsi obtenues à partir des solutions mères sont diluées au minimum au 1/10 dans du bouillon Mueller- Hinton. La mise en évidence ou la confirmation d'un effet antibactérien synergique peut être réalisée en mettant en contact dans un tube une suspension bactérienne calibrée à 106 CFU/ml dans du bouillon nutritif avec des concentrations différentes et prédéfinies de la combinaison acide fusidique et PHMB. Des prélèvements sont ensuite réalisés immédiatement après le contact (TO), puis après 1 h, 3 h, 6h et 24h d'incubation à 37°C sous agitation légère. Les prélèvements sont dilués de manière à permettre le dénombrement des germes viables par repiquage sur milieu nutritif gélose. Le nombre total de germes survivants est exprimé en log10 de CFU/ml. Les limites de détection sont en log10 de CFU/ml : 2,3 en limite basse et 9,3 en limite haute. Au bout de 24 h, une augmentation de 3 log10 correspond normalement à la croissance de la culture témoin. En comparant les résultats des essais et en retranchant le log obtenu à TO à celui du log obtenu dans l'essai après 24 h, tous les résultats inférieurs à 3 correspondent à un effet inhibiteur incomplet du produit testé sur la croissance des germes. Cet effet est plus ou moins marqué et il devient bactériostatique lorsque la valeur passe de 3 à +/- 1 . Lorsque la valeur calculée atteint -3, l'effet est franchement bactéricide. La totalité du protocole peut être ainsi appliquée à plusieurs antibiotiques de familles différentes et au PHMB, à des concentrations différentes, et/ou à plusieurs types de souches bactériennes sérotypées ou non.
La Figure 1 1 montre que l'acide fusidique a une activité bactériostatique contre Staphylococcus aureus à des concentrations de 0,125 μg/ml jusqu'à des concentrations de 8 μg/ml. Le polymère d'hexaméthylène biguanide présente par contre une activité bactéricide dite concentration dépendante vis-à-vis de Staphylococcus aureus. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3 et la Figure 12 avec des concentrations testées allant de 0,125 à 8 μg/ml de PHMB. Ces résultats montrent que la concentration de 8 μg/ml de PHMB est la concentration bactéricide minimale de PHMB qui permet d'obtenir un effet bactéricide après 6 heures de contact avec Staphylococcus aureus, cet effet étant maintenu pendant 24h. Tableau 3 : Dénombrement bactérien après mise en contact de différentes concentrations de PHMB avec la souche de Staphylococcus aureus ATCC 29213
Figure imgf000017_0001
La Figure 13 ainsi que le Tableau 4 mettent en évidence l'effet de synergie de l'acide fusidique à une concentration de 0,125 μg/ml en association avec différentes concentrations de PHMB allant de 0,125 à 8 μg/ml. Ces résultats montrent que des concentrations d'acide fusidique et de PHMB respectivement de 0,125 μg/ml et de 1 μg/ml sont les concentrations minimales pour obtenir une activité synergique bactéricide sur Staphylococcus aureus. Tableau 4 : Dénombrement bactérien après mise en contact d'une combinaison comprenant différentes concentrations de PHMB et 0,125 μg/ml d'acide fusidique avec la souche Staphylococcus aureus ATCC 29213
Figure imgf000018_0001
Comme le montre les résultats du Tableau 4, la concentration d'acide fusidique peut être fortement diminuée jusqu'à 0,125 μg/ml. Par ailleurs, cette association est particulièrement efficace pour empêcher la survie bactérienne qui persiste généralement 24h après traitement avec l'acide fusidique seul, quelque soit la concentration appliquée.
La Figure 14 et le Tableau 5 montrent l'activité antibiotique de l'acide fusidique à une concentration de 0,125 μg/ml seul ou en association avec du PHMB à une concentration de 1 μg/ml ou de 2 μg/ml. Tableau 5: Dénombrement bactérien après mise en contact avec 0,125 μg/ml d'acide fusidique et 1 μg/ml de PHMB seuls ou associés
Figure imgf000018_0002

Claims

REVENDICATIONS
1 . Une composition synergique antibactérienne caractérisée en ce qu'elle comprend un antiseptique sélectionné parmi les alcools aromatiques naturels d'origine végétale ou les polymères de biguanide en association avec au moins un antibiotique.
2. Une composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'antiseptique est un alcool aromatique naturel d'origine végétale et l'antibiotique est un antibiotique phénicolé.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent antibiotique phénicolé est choisi parmi le florfénicol, le thiamphénicol, le chloramphénicol et dérivés, et l'alcool aromatique antiseptique naturel d'origine végétale est choisi parmi le thymol, le carvacrol, l'eugénol, le gaïacol, et les dérivés.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent antibiotique phénicolé est le florfénicol et l'alcool aromatique antiseptique naturel d'origine végétale est le thymol.
5. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que l'antibiotique est choisi parmi une β-lactamine, la fosfomycine, un glycopeptide, la bacitracine, un polypeptide, un aminoglycoside, un macrolide, une lincosamide, une streptogramine, une tetracycline, un phénicolé, un fusidanine, ou une quinolone et l'antiseptique est un polymère de biguanide.
6. Composition selon la revendication 1 ou 5, caractérisée en ce que l'antiseptique polymère du biguanide est le polymère d'hexaméthylène biguanide.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament vétérinaire.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament bactéricide à large spectre contre les bactéries pathogènes.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que composition vétérinaire pour le traitement de sujets animaux non humains atteints d'une infection respiratoire et/ou digestive.
11 . Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie orale, buccale, nasale, parentérale ou par vaporisation directe ou indirecte.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme liquide, solide, semi solide, ou sous forme d'aérosol.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution liquide miscible dans l'eau.
14. Composition buvable antibactérienne comprenant la composition telle que définie dans la revendication 13 sous forme diluée dans l'eau de boisson avec ou sans addition d'un arôme.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent thérapeutique, un fluidifiant bronchique de préférence la bromhexine, un agent anti-inflammatoire, un composé NSAID, un agent antiparasitaire ou un agent antiviral.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutique efficace de florfénicol, de thymol, et de bromhexine.
17. Utilisation d'une composition synergique antibactérienne telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un médicament vétérinaire destiné au traitement de sujets animaux non humains atteints d'une infection respiratoire et/ou digestive.
18. Un kit à usage vétérinaire comprenant une composition synergique antibactérienne telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 16 en doses thérapeutiquement efficaces pour obtenir un effet synergique.
19. Kit selon l'une quelconque des revendications 18, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une fiche d'instructions concernant le mode opératoire et le mode d'administration de la composition.
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