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WO2009083270A1 - 15,16-methylen-steroid-17,17-lactol-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel - Google Patents

15,16-methylen-steroid-17,17-lactol-derivat, dessen verwendung und das derivat enthaltende arzneimittel Download PDF

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Publication number
WO2009083270A1
WO2009083270A1 PCT/EP2008/011163 EP2008011163W WO2009083270A1 WO 2009083270 A1 WO2009083270 A1 WO 2009083270A1 EP 2008011163 W EP2008011163 W EP 2008011163W WO 2009083270 A1 WO2009083270 A1 WO 2009083270A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methylene
oxidoestra
propenyl
methyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2008/011163
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Klar
Joachim Kuhnke
Rolf Bohlmann
Jan HÜBNER
Sven Ring
Thomas Frenzel
Frederik Menges
Steffen Borden
Hans Peter Muhn
Katja Prelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of WO2009083270A1 publication Critical patent/WO2009083270A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids

Definitions

  • the invention relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives, their use and the derivatives containing drugs with Gestagener effect, for example, for the treatment of pre-, peri- and postmenopausal as well as premenstrual complaints.
  • the literature discloses compounds with gestagenic, antimineralcorticoid, antiandrogenic or antiestrogenic action based on a steroid skeleton which are derived, for example, from 19-nor-androst-4-en-3-one or a derivative thereof (the numbering of the steroid skeleton is for example, Fresenius / Görlitzer 3rd edition 1991 "Organic chemical nomenclature" p. 60 ff.).
  • WO 2006072467 A1 discloses the gestagen-acting compound 6 ⁇ , 7 ⁇ -15 ⁇ , 16 ⁇ -dimethylene-3-oxo-17-pregna-4-ene-21,17 ⁇ -carbolactone (drospirenone), which can be obtained, for example, in an oral contraceptive a preparation for the treatment of postmenopausal complaints.
  • drospirenone due to its relatively low affinity for the progestagen receptor and its comparatively high ovulation inhibitory dose, drospirenone is included in the contraceptive in the relatively high daily dose of 3 mg.
  • drospirenone is also distinguished by the fact that it has, in addition to the gestagenic action, aldosterone antagonist (antimineralcorticoid) and antiandrogenic action. These two properties make drospirenone in its pharmacological profile very similar to the progesterone progesterone, which unlike drospirenone, is not sufficiently orally bioavailable.
  • WO 2006/072467 A1 further proposes an 18-methyl-19-nor-17-pregn-4-ene-21,17-carbolactone and also pharmaceutical preparations containing it which have a higher gestagen content Have potency as drospirenone.
  • US Pat. No. 3,705,179 discloses steroids which have antiandrogenic activity and are useful in the treatment of androgen related diseases.
  • WO 93/13122 A1 discloses 3-methylsulfonylhydrazono and 3-oxyimino steroids with a 15,16-methylene group and their use as antiandrogens.
  • the object of the present invention is to provide compounds which have a strong binding to the gestagen receptor.
  • the compounds should preferably also have an antimineralcorticoid effect as well as a neutral to slightly androgenic effect with regard to the androgen receptor.
  • Another essential aim of the present invention is also to achieve a balanced effect profile with regard to the progestational effect on the antimineralcorticoid effect in such a way that the ratio of the proteus to the antimineralocorticoid effect is lower than in the case of drospirenone.
  • the present invention accordingly relates to 15,16-methylene-steroid-17,17-lactol derivatives having the general chemical formula I,
  • Z is selected from the group comprising oxygen, two hydrogen atoms, NOR 'or NNHSO 2 R', wherein R 'is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or
  • R 4 is selected from the group comprising hydrogen and halogen
  • R 6a , R 6b are each independently selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 2 -C 10 alkynyl, or together form methylene or 1, 2-ethanediyl and
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl, C 3 -C 12 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl and C 2 -C 10 -alkynyl,
  • R 6a , R 7 together form an oxygen atom or a methylene group or are omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 10 alkyl, C 1 -
  • R 18 is selected from the group comprising hydrogen and C 1 -C 3 -alkyl
  • R 22 is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, C 7 -C 20 -aralkyl,
  • the numbering of the C-skeleton of the derivatives according to the invention with the general chemical formulas I and Ia follows in the usual way the numbering of a steroid skeleton, for example described in Fresenius, loc. Cit.
  • the numbering of the radicals indicated in the claims corresponds in an analogous manner to their binding position on the C-skeleton derivatives, as far as R 4 , R 6 , R 7 and R 18 are concerned.
  • the radical R 4 binds to the C 4 position of the derivative according to the invention.
  • OR 'in NOR' and NHSO 2 R 'in NNHSO 2 R' can be syn- or antistatic.
  • Alkyl in R ', R 6a , R 6b and R 7 is to be understood as meaning straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1-10 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl.
  • Alkyl in R 18 is in particular methyl, ethyl, propyl or isopropyl and R 22 is methyl, ethyl, pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neo-pentyl, hexyl.
  • alkyl groups R ', R 6a , R 6b , R 7 , R 18 and R 22 may further be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C 1 -C 4 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 Halogen atoms may be substituted) substituted.
  • alkyl can therefore also be used for hydroxymethylene (HO-CH 2 ), hydroxyethylene (HO-C 2 H 4 ),
  • Alkenyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkenyl groups having 2-10 carbon atoms, such as vinyl, propenyl, butenyl, pentynyl, isobutenyl, isopentenyl.
  • Alkynyl in R 6a , R 6b and R 7 are straight or branched chain alkynyl groups having 2-10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isobutinyl, isopentinyl.
  • alkenyl and alkynyl groups R 6a , R 6a and R 7 may be substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, CrC 3 alkoxy groups, C 6 -C 12 aryl groups (which in turn may be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • Cycloalkyl in R 7 is to be understood as meaning cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the cycloalkyl groups R 7 may be substituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, C 1 - C 10 -alkyl, -C 10 -acyl, C 1 - C 10 acyloxy groups substituted.
  • Aryl in R 'and R 22 is to be understood as meaning substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, for example phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl , thiazolyl, the one or more times by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NH 2, NO 2, N 3, CN, Ci-Ci o alkyl, Ci-Ci O -acyl dC 10 acyloxy groups, may be substituted.
  • aryl is mentioned as a substituent on alkyl, alkenyl or alkynyl, it is in particular aryl groups having 6-12 ring carbon atoms.
  • Aralkyl in R 'and R 22 is to be understood as meaning aralkyl groups which may contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 C atoms, in the ring and 1 to 8, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain.
  • Suitable aralkyl radicals are, for example, benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH 1 O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, NO 2, N 3, CN, Ci-C 20 -alkyl, C 1 -C 20 -acyl, C 20 -acyloxy groups substituted.
  • alkoxy (O-alkyl) is mentioned as a substituent on alkyl, it is alkoxy groups having 1-4 carbon atoms, and as far as alkoxy is mentioned as a substituent on alkenyl and alkynyl, it is alkoxy groups having 1-3 carbon atoms , Alkoxy may in particular be methoxy, ethoxy and propoxy.
  • acyl As far as acyl (CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is acyl groups having 1-10 carbon atoms, and as far as acyl is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyl groups having 1-20 carbon atoms.
  • Acyl may in particular be formyl, acetyl, propionyl and butyryl.
  • acyloxy (O-CO-alkyl) is mentioned as a substituent on cycloalkyl and aryl, it is Acyloxy phenomenon having 1-10 carbon atoms, and, as far as acyloxy is mentioned as a substituent on aralkyl, are acyloxy groups having 1-20 carbon atoms , Acyloxy may in particular be formyloxy, acetyloxy, propionyloxy and butyryloxy.
  • Halogen is fluorine, chlorine or bromine. Among these, chlorine is preferred.
  • Z is selected from the group comprising oxygen, NOR 'and NNHSO 2 R 1 .
  • Z is oxygen
  • R 4 is hydrogen or chlorine.
  • R 6a , R 6b together form 1, 2-ethanediyl or are each hydrogen.
  • R 7 is selected from the group comprising hydrogen, methyl, ethyl and vinyl.
  • R 6a and R 7 together form methylene.
  • R 6a and R 7 are eliminated to form a double bond between C 6 and C 7 .
  • R 18 is hydrogen or methyl.
  • R 22 is hydrogen
  • R 22 is selected from the group comprising methyl, ethyl and isopropyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', in which R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl or C 7 -C 12 -aralkyl,
  • R 4 is hydrogen or halogen
  • R 6a, R 6b are each independently selected from the group comprehensively hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, or together form methylene or 1, 2- Ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, or:
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and
  • R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl and C 2 -C 6 -alkynyl,
  • R 18 is hydrogen or C 1 C 2 -alkyl
  • R 22 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or C 7 -C 12 aralkyl.
  • Z is oxygen or a group NOR ', where R' is hydrogen or C 1 -C 3 -
  • R 4 is hydrogen
  • R 6a , R 6b are each, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl or C 2 -C 4 -alkenyl or together form methylene or 1,2-ethanediyl and R 7 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyi, C 3 C 4 -Cycloalkyl or C 2 -C 4 alkenyl,
  • R 6a , R 7 together form methylene or omitted to form a double bond between C 6 and C 7 and R 6b is selected from the group comprising hydrogen, C r C 3 alkyl and
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 22 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • each of the abovementioned substituents on the steroid skeleton can be present both in an ⁇ and in a ⁇ position.
  • the substituents on the steroid backbone that contain a double bond and in which the double bond on each carbon atom carries at least one non-hydrogen substituent may be both E- and Z-configured.
  • Groups bound to two adjacent carbon atoms of the skeleton, for example an oxygen atom, methylene or 1,2-ethanediyl, are bonded either in the ⁇ , ⁇ position or in the ⁇ , ⁇ position.
  • derivatives according to the invention in the form of solvates, in particular of hydrates, the compounds according to the invention accordingly containing polar solvents, in particular of water, as structural element of the crystal lattice of the compounds according to the invention.
  • the polar solvent, especially water may be present in a stoichiometric or even unstoichiometric ratio.
  • stoichiometric solvates hydrates, we also speak of hemi, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth salts, and the salts of N-methylglucamine, D-methylglucamine, ethylglucamine, lysine , 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • the physiologically acceptable salts of organic and inorganic acids are suitable, such as of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the compounds or derivatives according to the invention have a good gestagenic activity.
  • some interesting compounds of the invention interact with the mineralocorticoid receptor and are capable of mediating antagonist activity.
  • the compounds of the invention have a neutral to mild androgenic effect on the androgen receptor.
  • Another property of the majority of the compounds is that the bonds of these compounds to the progesterone receptor and to the mineral cortisol Co-receptor are balanced relative to each other, in such a way that in them the ratio of the binding ability to the progesterone receptor to the binding ability to the mineralocorticoid receptor is lower than drospirenone.
  • the antimineralcorticoi- de effect of these compounds is less given given given Gestagener effect than drospirenone. If the dosage of a given compound according to the invention is determined on the basis of its gestagenic action, the antimineralcorticoid effect of this compound is thus lower at this dosage than in drospirenone.
  • Molds are preferred according to the invention where R in compounds Nos. 1-40 denotes hydrogen (H) and in compounds Nos. 41-80 methyl (CH 3 ).
  • the structural formulas denote the respective lactols, while the chemical names represent the tautomeric forms with opened lactol ring.
  • novel compounds of general chemical formulas I and Ia alone or in combination with estrogen, can be used in contraceptive formulations
  • the derivatives according to the invention are therefore particularly suitable for the preparation of a medicament for oral contraception and for the treatment of preoperative, peptic and postmenopausal symptoms, including the use in preparations for hormone replacement therapy (HRT).
  • HRT hormone replacement therapy
  • the derivatives according to the invention are also particularly well suited for the treatment of premenstrual disorders, such as headache, depressive moods, water retention and mastodynia
  • the derivatives according to the invention for the preparation of a medicament with gestagenic, preferably also antiimineralcorticoid and neutral to mildly androgenic action
  • treatment with the derivatives according to the invention preferably takes place on humans, but can also be carried out on related mammalian species, for example on dogs and cats
  • suitable pharmaceutically acceptable additive for example a carrier.
  • the additive is suitable, for example, for parenteral, preferably oral, administration.
  • pharmaceutically acceptable organic or inorganic inert adjunct materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the medicaments can be in solid form, for Example as tablets, dragees, suppositories, capsules, or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for varying the osmotic pressure or buffers. Oily solutions, for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil, are particularly suitable for parenteral administration. To increase solubility, solubilizers, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added. It is also possible to incorporate the derivatives of the invention into a transdermal system and thus to apply them transdermally. For oral administration in particular tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions in question.
  • intravaginal or intrauterine administration can be achieved by physiologically acceptable solutions, e.g. an aqueous or oily solution with or without suitable solubilizers, dispersants or emulsifiers.
  • suitable oils include, for example, peanut oil, cottonseed oil, castor oil or sesame oil. The selection is by no means limited to this.
  • intravaginal or intrauterine administration special systems such as an intravaginal system (eg, vaginal ring, VRS) or an intrauterine system (IUS) may be used, including an active substance of the present invention from a reservoir over an extended period of time (e.g. , 2, 3, 4 or 5 years).
  • MIRENA is taken as a proxy. This is a T-shaped, levonorgestrel-releasing intrauterine system of BAYER SCHERING PHARMA AG.
  • an application via an implanted depot system of an inert carrier material such as a biodegradable polymer or a synthetic Silicone polymer done.
  • These depot systems release the active ingredient over a longer period in a controlled manner (eg 3 months to 3 years) and are implanted subcutaneously.
  • the dosage of the derivatives according to the invention in contraceptive preparations should be 0.01 to 10 mg per day.
  • the daily dose for the treatment of premenstrual disorders is about 0.1 to 20 mg.
  • the gestagenic derivatives according to the invention are preferably administered orally in contraceptive preparations and in the medicaments for the treatment of premenstrual symptoms.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • the above-mentioned dosages relate to oral administration forms.
  • the equivalent dosage equivalent to the above-mentioned oral dosages is released continuously per day from the longer term depot systems described above.
  • a depot formulation for example from an IUS, an amount of 0.005 to 10 mg of a compound of general formula 1 is released daily.
  • the gestagenic and estrogenic active ingredient components are preferably administered orally together in contraceptive preparations.
  • the daily dose is preferably administered once.
  • Suitable estrogens are synthetic estrogens, preferably ethinylestradiol, but also mestranol, as well as natural estrogens, including phytoestrogens.
  • the estrogen is administered in a daily amount that corresponds to the pharmacological effect of 0.01 to 0.04 mg of ethinylestradiol. This amount refers to an oral administration form. If a different route of administration is chosen, a corresponding dosage amount equivalent to the above oral dosage should be used.
  • CEEs Conjugated Equine Estrogens
  • KF competition factor
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg / ml glucose; PAA, # E15-009
  • FCS Biochrom, S0115, lot # 615B
  • penicillin / streptomycin 1 mg / ml G418
  • 0.5 ⁇ g / ml puromycin 1.
  • Reporter cell lines (CHO K1 cells stably transfected with a fusion protein from the PR ligand binding domain and a Gal4 transactivation domain and a reporter construct containing the luciferase under the control of a Gal4-responsive promoter) were grown at a density of 4x10 4 cells per well Well grown in white, 96-well opaque tissue culture plates (PerkinElmer, # P12-106-017) and maintained in culture medium with 3% DCC-FCS (charcoal treated serum, for removal of interfering components contained in the serum). The compounds to be tested were added eight hours later and the cells were incubated with the compounds for 16 hours. The experiments were carried out in triplicate.
  • Reporter cell lines (MDCK cells) expressing the human mineralocorticoid receptor and transiently containing a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone responsive promoter.
  • DMEM EARLE 1 S MEM (PAA, Cat: E15-025) was provided with 100U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-glutamine (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801F)
  • Reporter cell lines (PC3 cells) expressing the androgen receptor and a reporter construct containing luciferase under the control of a steroid hormone-responsive promoter were used
  • RPMI medium without phenol red (PAA, # E15-49), provided with 100 U penicillin / 0.1 mg / ml streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L was used as culture medium -Glutam ⁇ n (PAA, Cat M11-004) and fetal calf serum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) used
  • the isomer mixtures can be separated into the individual compounds by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation takes place in the usual way by a solution of the compounds having the general chemical formulas I and Ia with the equivalent amount or an excess of a base or acid, which is optionally in solution, is added, if appropriate the precipitate is separated off or the solution is worked up in a customary manner.
  • R 6 , R 7 in 5 and 6 together form oxygen or methylene
  • U is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 19 , a C 2 -C 10 -alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which may be straight-chain or branched, where R 19 is a C 1 -C 20 -alkyl radical, R 20 Ci ⁇ o-alkyl radical,
  • X is an NR 21a R 21b group or an alkoxy group OR 23 ,
  • R 21a R 21b are each independently of one another hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or together form a C 4 -C 10 - ⁇ , ⁇ -alkylene group which may be straight-chain or branched, R 23 is a C 1 -C 20 -alkyl radical is.
  • the compounds 2 and 3 in Scheme 1 each carry a double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and another double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • the compounds 7 to 9 in Scheme 1 each carry a double bond between C 4 and C 5 or between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 .
  • the dienol ether bromination of compounds 3, 12 or 17 can be carried out, for example, analogously to the procedure of Steroids 1, 233 (1963).
  • the hydrogen bromide cleavage to form the compounds having the general chemical formulas 4, 13 or 18 is achieved by heating the 6-bromo compound with basic reagents, such as LiBr or Li 2 CO 3 in aprotic solvents, such as dimethylformamide, at temperatures of 50-120 0 C. or by heating the 6-bromo compounds in a solvent such as collidine or lutidine.
  • R4 can, for example, starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18 by epoxidation of the 4,5-double bond with hydrogen peroxide under alkaline conditions and reaction of the resulting epoxides in a suitable solvent with acids having the general chemical formula HR 4 , where R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • R 4 may be a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
  • Compounds in which R 4 has the meaning of bromine can be reacted, for example, with 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid methyl ester in dimethylformamide in the presence of copper (I) iodide to give compounds in which R 4 is fluorine has.
  • halogen starting from a compound having one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16 or 18, by reaction with sulfuryl chloride or sulfuryl bromide in the presence of a suitable base, such as pyridine, with R 4 meaning chlorine or Bromine can be introduced directly.
  • a suitable base such as pyridine
  • Compound 4 is prepared by methenylation of the 6,7-double bond according to known methods, for example with dimethylsulfoxonium methylide (see, for example, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291, US Pat. Chem. Soc., 84, 867 (1962)) into a compound 5 (R 6 , R 7 together form a methylene group) to give a mixture of the ⁇ - and ⁇ -isomers obtained, for example, by chromatography can be separated into the individual isomers.
  • Compounds of type 5 can be obtained as described in the examples or analogously to these instructions using analogous reagents described there.
  • X NR 21a R 21b
  • compound 18 can be prepared by reaction with trimethylsulfoxonium iodide using bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, in suitable solvents, such as dimethyl sulfoxide , represent.
  • suitable solvents such as chloroform
  • the 6-methylene compounds can be used to prepare compounds of general chemical formula 18 in which R 6a is methyl and R 6b and R 7 together form an additional bond.
  • the direct preparation of 6-methyl-4,6-dien-3-one derivatives is described (see K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb, Ann., 712 (1983)).
  • R 6b represents an ⁇ -methyl function
  • R 6a , R 6b together form methylene
  • the best results are achieved by transfer hydrogenation (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). If the 6-methylene derivatives 18 are heated in a suitable solvent, such as, for example, ethanol, in the presence of a hydride donor, for example cyclohexene, 6 ⁇ -methyl derivatives are obtained in very good yields. Small amounts of 6 ⁇ -methyl compound can be acid isomerized (Tetrahedron 1619 (1965)).
  • the targeted representation of 6ß-methyl compounds is possible.
  • the 4-en-3-ones such as compound 16, for example, with ethylene glycol, trimethyl orthoformate in dichloromethane in the presence of catalytic amounts of an acid, for example p-toluenesulfonic acid, converted to the corresponding 3-ketals.
  • an acid for example p-toluenesulfonic acid
  • the double bond isomerizes to position C 5 .
  • Selective epoxidation of this 5-double bond is achieved, for example, by using organic peracids, for example of m-chloroperbenzoic acid, in a suitable solvent, such as dichloromethane.
  • the epoxidation can also be carried out with hydrogen peroxide in the presence of, for example, hexachloroacetone or 3-nitrotrifluoroacetophenone.
  • the formed 5,6 ⁇ -epoxides can then be opened axially using appropriate alkyl magnesium halides or alkyl lithium compounds. In this way 5 ⁇ -hydroxy-6 ⁇ -alkyl compounds are obtained.
  • Keto-protecting group can be carried out by treatment under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.) to obtain the 5 ⁇ -hydroxy function.
  • mild acidic conditions acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.
  • Basic elimination of the 5 ⁇ -hydroxy function with, for example, dilute aqueous sodium hydroxide gives the 3-keto-4-ene compounds having a ⁇ -position 6-alkyl group.
  • Alternatively here to give the ketal cleavage under more severe conditions with aqueous hydrochloric acid or with another strong acid) the corresponding 6 ⁇ -alkyl compounds.
  • the introduction of a 7-alkyl, 7-alkenyl or 7-alkynyl group to form compounds with the general chemical formula 14 is carried out by 1,6-addition of a corresponding organometallic compound to the precursor with the general chemical formula 13 under the Influence of copper salts.
  • copper salts Preferred are divalent metals, such as magnesium and zinc, as the counterion, chlorine, bromine and iodine are preferred.
  • Suitable copper salts are monovalent or divalent copper compounds, such as, for example, copper chloride, copper bromide or copper acetate.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane.
  • the compounds 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20 in which Z is an oxygen atom can be obtained by reaction with hydroxylamine hydrochloride, alkyloxyamine hydrochlorides or sulfonylhydrazines in the presence of a tertiary amine
  • Suitable tertiary bases are trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5- en (DBU), with pyridine being preferred.
  • An analogous process is described, for example, in WO 98/24801 A1 for the preparation of corresponding 3-oxyimino derivatives of drospirenone.
  • the 3-oxo group for example, according to the procedure given in DE-A 28 05 490 by reductive cleavage of a thioketal of 3-keto compound on a suitable precursor, such as For example, compounds with one of the general chemical formulas 6, 11, 13, 14, 16, 18 or 20, are removed.
  • spirolactols into compounds having one of the general chemical formulas 3 or 8b takes place, starting from the corresponding 17-hydroxypropenyl compounds 2 or 13, by oxidation.
  • oxidation process for example, the oxidation according to Swern, the oxidation with N-methylmorpholine-N-oxide and catalytic Amounts of tetrabutylammonium peruthenate or by oxidation with manganese dioxide called.
  • the compound 1 in Scheme 2 carries in each case one double bond between C 5 and C 6 or between C 5 and C 10 and a further double bond between C 2 and C 3 or between C 3 and C 4 .
  • Example 1a dienone formation from dienol ether:
  • Example 3 81 mg of the compound shown in Example 3 were reacted, and after work-up and purification 69 mg of the title compound were isolated.
  • 1 H NMR (CD 2 Cl 2 ): ⁇ 0.30-0.45 (1H), 0.79-1, 32 (18H), 1, 38-1, 95 (8H), 2.04 ( 1 H), 2.16-2.36 (4H), 2.45 + 2.56 (1H), 3.96 (1H), 5.66 + 5.69 (1H), 5.73- 5.91 (2H), 6.08 + 6.12 (1H) ppm.
  • Example 5 In analogy to Example 2, 90 mg of the compound shown in Example 5 were reacted, and after work-up and purification, 65 mg of the title compound were isolated.
  • Example 7c 300 mg of the compounds prepared according to Example 7c were reacted, and after work-up, 300 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 7d In analogy to Example 1c, 278 mg of the compounds prepared according to Example 7d were reacted, and after work-up, 347 mg of the title compounds were isolated, which were reacted further without purification.
  • Example 7d (oxidation of 17-OH): 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-estra-5-en-3,17-dione-3-ethylene ketal and 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-estra-5 (10) -en-3, 17 -dione 3-ethylene
  • Example 7e (3-enol ether to ethylene ketal): 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-17 ⁇ -hydroxyestra-5-en-3-one-3-ethylene ketal and 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene-17 ⁇ -hydroxyestra-5 (10) -en-3 -one-3-ethylene
  • intrauterine implantable depot systems made of a biodegradable polymer or a synthetic silicone polymer, consisting of a drug-containing core in appropriate polymer-drug mixing ratio, surrounded by a desired daily release rate ensuring polymer membrane are placed in the uterine lumen of rats ,
  • the female animals are castrated beforehand and pretreated with estradiol for three days.
  • the implants of different length (5-20 mm) and a limited diameter (1.1 to 2 mm) remain in the rat uterus for between 4 and 14 days in order to investigate the local as well as systemic gestagenic effect of the released active substance on the basis of various parameters in different tissues.
  • the following parameters are determined: 1) gestagene local effect on the uterus on the basis of the uterine weight, the histologically detectable epithelium height and the expression of gestagen-regulated marker genes (eg IGFBP-1); 2) gestagenic systemic effect on the mamma on the basis of the expression of gestagen-regulated marker genes (eg RankL), 3) gestagenic systemic effect on the pituitary gland on the basis of the LH level (reduction of the estrogen-induced increased LH level).
  • the compounds of the present invention show a significant gestagenic effect in the uterus which is comparable to a corresponding treatment with a levonorin.

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Abstract

Die Erfindung betrifft (15, 16)-Methylen-steroid-(17, 17)-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel (I) sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia, wobei R4, R6a, R6b, R7, R18, R22 und Z die in Anspruch (1) angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie Arzneimittel, die derartige Derivate enthalten. Die erfindungsgemäßen Derivate weisen eine gestagene und in bevorzugten Fällen zusätzlich eine antimineralkorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung auf.

Description

15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate, deren Verwendung sowie die Derivate enthaltende Arzneimittel mit gestagener Wirkung, beispielsweise zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen sowie von prämenstruellen Beschwer- den.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit gestagener, antimineralkortikoider, antiandroge- ner oder antiestrogener Wirkung auf Basis eines Steroidgerüstes bekannt, welche beispielsweise von 19-Nor-androst-4-en-3-on oder einem Derivat davon abgeleitet sind (die Nummerierung des Steroidgerüstes ist beispielsweise Fresenius/Görlitzer 3.Aufl. 1991 „Organisch-chemische Nomenklatur" S. 60 ff. zu entnehmen).
So offenbart WO 2006072467 A1 die als Gestagen wirkende Verbindung 6ß,7ß-15ß,16ß- Dimethylen-3-oxo-17-pregna-4-en-21 ,17ß-carbolacton (Drospirenon), welche beispiels- weise in einem oralen Kontrazeptivum sowie einem Präparat zur Behandlung postmeno- pausaler Beschwerden verwendet wurde. Aufgrund seiner vergleichsweise geringen Affinität zum Gestagenrezeptor und seiner vergleichsweise hohen Ovulationshemmdosis ist Drospirenon in dem Kontrazeptivum jedoch in der relativ hohen täglichen Dosis von 3 mg enthalten. Drospirenon zeichnet sich darüber hinaus auch dadurch aus, dass es zusätz- lieh zur gestagenen Wirkung über aldosteronantagonistische (antimineralkortikoide) sowie antiandrogene Wirkung verfügt. Diese beiden Eigenschaften machen Drospirenon in seinem pharmakologischen Profil dem natürlichen Gestagen Progesteron sehr ähnlich, welches aber anders als Drospirenon nicht ausreichend oral bioverfügbar ist. Um die zu verabreichende Dosis zu senken, werden in WO 2006/072467 A1 weiter ein 18-Methyl-19- nor-17-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate vorgeschlagen, welche über eine höhere gestagene Potenz als Drospirenon verfügen. Daneben offenbart beispielsweise US-A 3,705,179 Steroide, welche eine antiandrogene Aktivität aufweisen und sich zur Behandlung von Krankheiten eignen, die im Zusammenhang mit Androgenen stehen.
In WO 93/13122 A1 sind 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide mit einer 15,16-Methylengruppe sowie deren Verwendung als Antiandrogene offenbart.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die über eine starke Bindung an den Gestagenrezeptor verfügen. Außerdem sollen die Verbindungen bevorzugt auch eine antimineralcorticoide Wirkung sowie eine im Hinblick auf den Androgenrezeptor neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweisen. Ein weiteres wesentliches Ziel der vorliegenden Erfindung besteht auch darin, ein ausgewogenes Wirkungsprofil hinsichtlich der gestagenen Wirkung zur antimineralcorticoiden Wirkung dergestalt zu erreichen, dass das Verhältnis der gestagenen zur antimineralcorticoiden Wir- kung geringer ist als bei Drospirenon.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivate gemäß Anspruch 1 , die Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate gemäß Anspruch 14 sowie ein mindestens ein erfindungsgemäßes Derivat enthaltendes Arznei- mittel gemäß Anspruch 16 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate mit der allgemeinen chemischen Formel I,
Figure imgf000005_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
Figure imgf000005_0002
Ia
worin
Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoff- atome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-AIKyI, Aryl oder
C7-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
ferner entweder: R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkYl,
Figure imgf000006_0001
C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und
R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkYl, C3- Ce-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
oder:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC10-Alkyl, C1-
C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl,
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-AIkYl,
R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-AIkYl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
Die Nummerierung des C-Gerüstes der erfindungsgemäßen Derivate mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia folgt in üblicher Weise der Nummerierung eines Steroidgerüstes, beispielsweise beschrieben in Fresenius, a.a.O. Die Nummerierung der in den Ansprüchen angegebenen Reste entspricht in analoger Weise ihrer Bindungsposition am C-Gerüst der Derivate, soweit dies R4, R6, R7 und R18 betrifft. So bindet beispielsweise der Rest R4 an die C4-Position des erfindungsgemäßen Derivats.
Hinsichtlich der zu Z definierten Gruppen binden die Gruppen NOR' und NNHSO2R' jeweils mit einer Doppelbindung über N an das C-Gerüst des Derivats gemäß =NOR' bzw. =NNH-SO2R'. OR' in NOR' und NHSO2R' in NNHSO2R' können syn- oder antiständig stehen.
Unter Alkyl in R', R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu- tyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl. Unter Alkyl in R18 ist insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl und unter R22 Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, zu verstehen. Die Alkylgruppen R', R6a, R6b, R7, R18 und R22 können ferner perfluoriert oder durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, d-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein. Insbesondere kann Alkyl daher auch für Hydroxymethylen (HO-CH2), Hydroxyethylen (HO-C2H4),
Hydroxypropylen (HO-C3H6) und Hydroxybutylen (HO-C4H8) sowie deren Isomere stehen.
Unter Alkenyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2- 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pente- nyl, Isobutenyl, Isopentenyl.
Unter Alkinyl in R6a, R6b und R7 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit 2-10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isobutinyl, Isopentinyl.
Die Alkenyl- und Alkinylgruppen R6a, R6a und R7 können durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, CrC3-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die wiederum durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können) substituiert sein.
Unter Cycloalkyl in R7 sind Cycloalkylgruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Cycloalkylgruppen R7 können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, C1- C10-Alkyl, CrC10-ACyI, C1-C10-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Unter Aryl in R' und R22 sind substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder hetero- cyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen zu verstehen, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NH2, NO2, N3, CN, Ci-CiO-Alkyl, Ci-CiO-Acyl, d-C10-Acyloxy-Gruppen, substituiert sein können. Soweit ansonsten Aryl als Substituent an Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich insbesondere um Arylgruppen mit 6-12 Ringkohlenstoffatomen. Unter Aralkyl in R' und R22 sind Aralkylgruppen zu verstehen, die im Ring bis zu 14 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6 bis 10 C-Atome, und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten können. Als Aralkylreste kommen beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl in Betracht. Die Ringe können einfach oder mehrfach durch Halogen, OH1 O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, NO2, N3, CN, Ci-C20-AIkVl, C1-C20-ACyI, Ci-C20-Acyloxy-Gruppen substituiert sein.
Soweit Alkoxy (O-Alkyl) als Substituent an Alkyl erwähnt wird, handelt es sich um Al- koxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und, soweit Alkoxy als Substituent an Alkenyl und Alkinyl erwähnt wird, handelt es sich um Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen. Alkoxy kann insbesondere Methoxy, Ethoxy und Propoxy sein.
Soweit Acyl (CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyl als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyl kann insbesondere Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl sein.
Soweit Acyloxy (O-CO-Alkyl) als Substituent an Cycloalkyl und Aryl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, und, soweit Acyloxy als Substituent an Aralkyl erwähnt wird, handelt es sich um Acyloxygruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Acyloxy kann insbesondere Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy sein.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist Z ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR' und NNHSO2R1.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht Z für Sauerstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R4 Wasserstoff oder Chlor. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl oder sind jeweils Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R7ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bilden R6a und R7 gemeinsam Methylen.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung entfallen R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R18 Wasserstoff oder Methyl.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 Wasserstoff.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R22 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
Bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R1 Wasserstoff, d-C6-Alkyl, Aryl oder C7-C12-Aralkyl ist,
R4 Wasserstoff oder Halogen ist,
und entweder:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfas- send Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C6-A^yI, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Al- kinyl ist, oder:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und
R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-AIlCyI, C2-C6- Alkenyl und C2-C6-Alkinyl,
R18 Wasserstoff oder C1C2-Alkyl ist,
R22 Wasserstoff, C1-C3-AIkyI oder C7-C12-Aralkyl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I oder der allgemeinen chemischen Formel Ia, worin
Z Sauerstoff oder eine Gruppe NOR' ist, worin R' Wasserstoff oder Ci-C3-
Alkyl ist, R4 Wasserstoff ist,
und entweder:
R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C3-Alkyl oder C2-C4-Al- kenyl sind oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 Wasserstoff, C1-C4-AlkyI, C3-C4-Cycloalkyl oder C2-C4-Alkenyl ist,
oder:
R6a, R7 gemeinsam Methylen bilden oder unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC3-Alkyl und
C2-C4-Alkenyl,
R18 Wasserstoff oder Methyl ist,
R22 Wasserstoff oder C1-C3-AlkyI ist.
Hiermit werden ausdrücklich alle möglichen Stereoisomere sowie Isomerengemische, einschließlich Racemate, der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia ausdrücklich mit einbezogen. Jeder der genannten Substituenten am Steroid- Grundgerüst kann sowohl in einer α- als auch in einer ß-Stellung vorliegen. Außerdem können auch die Substituenten am Steroid-Grundgerüst, die eine Doppelbindung enthalten und in denen die Doppelbindung an jedem Kohlenstoffatom mindestens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, trägt, sowohl E- als auch Z-konfiguriert vorliegen. An zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Gerüstes gebundene Gruppen, beispielsweise ein Sauerstoffatom, Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl werden entweder in α,α-Stellung oder in ß,ß-Stellung gebunden.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch alle Kristallmodifikationen der Verbindung mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia.
Ausdrücklich mit einbezogen sind auch erfindungsgemäße Derivate in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Das polare Lösungsmittel, insbesondere Wasser, kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze, sowie die Salze von N-Methyl-glukamin, D-Methyl-glukamin, Ethyl- glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris- hydroxy-methyl-aminomethan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol. Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organi- scher und anorganischer Säuren geeignet, wie von Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure u.a.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Derivate eine gute gestagene Wirkung aufweisen. Außerdem interagieren einige interessante erfindungsge- mäße Verbindungen mit dem Mineralcorticoidrezeptor und sind in der Lage, eine antagonistische Wirkung zu vermitteln. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Androgen rezeptor eine neutrale bis leicht androgene Wirkung auf. Eine weitere Eigenschaft der überwiegenden Anzahl der Verbindungen besteht darin, dass die Bindungen dieser Verbindungen an den Progesteronrezeptor und an den Mineralcorti- coidrezeptor relativ zueinander ausgewogen sind, und zwar dergestalt, dass bei ihnen das Verhältnis der Bindungsfähigkeit zum Progesteronrezeptor zur Bindungsfähigkeit zum Mineralcorticoidrezeptor geringer ist als bei Drospirenon. Somit ist die antimineralcorticoi- de Wirkung dieser Verbindungen bei gegebener gestagener Wirkung geringer als bei Drospirenon. Wird die Dosierung einer gegebenen erfindungsgemäßen Verbindung aufgrund von deren gestagener Wirkung festgelegt, so ist die antimineralcorticoide Wirkung dieser Verbindung bei dieser Dosierung somit geringer als bei Drospirenon.
Die nachstehend genannten Verbindungen, die unter den jeweiligen Strukturformeln mit einer Nummerierung Nr. 1-80 versehen sind, sowie die daraus ableitbaren tautomeren
Formen sind erfindungsgemäß bevorzugt Dabei bezeichnet R in den Verbindungen Nr. 1- 40 Wasserstoff (H) und in den Verbindungen Nr. 41-80 Methyl (CH3). Die Strukturformeln bezeichnen die jeweiligen Lactole, wahrend die chemischen Bezeichnungen die tautomeren Formen mit geöffnetem Lactolring wiedergeben.
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Aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia allein oder in Kombination mit Estrogen in Arz- neimitteln zur Kontrazeption verwendet werden
Die erfindungsgemaßeπ Derivate eignen sich daher insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von pra-, peπ- und postmeno- pausalen Beschwerden, einschließlich der Verwendung in Präparaten für die Hormon- Substitutionstherapie (HRT)
Wegen ihres gunstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemaßen Derivate außerdem besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressiver Verstimmungen, Wasserretention und Mastodynie
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels mit gestagener, bevorzugt auch antimineralcorticoider und neutraler bis leicht androgener Wirkung
Eine Behandlung mit den erfindungsgemaßen Derivaten findet bevorzugt am Menschen statt, kann aber auch an verwandten Saugetierspezies, wie beispielsweise an Hund und Katze, durchgeführt werden Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Derivate als Arzneimittel werden diese mit mindestens einem geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff, beispielsweise Trägerstoff, kombiniert. Der Zusatzstoff ist beispielsweise für die parenterale, vorzugsweise orale, Applikation geeignet. Es handelt sich dabei um pharmazeutisch geeignete orga- nische oder anorganische inerte Zusatzmaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalky- lenglykole usw. Die Arzneimittel können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Derivate in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Als Applikationswege kommen weiterhin beispielsweise eine intravaginale oder intrauteri- ne Gabe in Frage. Diese kann durch physiologisch verträgliche Lösungen, wie z.B. einer wässrigen oder öligen Lösung mit oder ohne geeigneten Löslichkeitsvermittler, Dispersionsmittel oder Emulgatoren erfolgen. Als geeignete Öle kommen beispielsweise Erdnuss- öl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl oder Sesamöl in Frage. Die Auswahl ist damit keineswegs darauf beschränkt. Für die intravaginale oder intrauterine Gabe können spezielle Systeme wie ein intravaginales System (z.B. Vaginalring, VRS) oder ein intrauterines System (IUS) verwendet werden, die eine aktive Substanz der vorliegenden Erfindung aus einem Reservoir auch über eine längere Zeit (z. B. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Jahre) freisetzen.
® Als Beispiel für ein intrauterines System sei stellvertretenderweise MIRENA angeführt. Hierbei handelt es sich um ein T-förmiges, Levonorgestrel freisetzendes intrauterines Sy- tem der BAYER SCHERING PHARMA AG.
Weiterhin kann eine Applikation über ein implantiertes Depotsystem aus einem inerten Trägermaterial wie z.B. einem biologisch abbaubaren Polymer oder einem synthetischen Silikon-Polymer erfolgen. Diese Depotsysteme setzten den Wirkstoff kontrolliert über einen längeren Zeitraum frei (z.B. 3 Monate bis 3 Jahre) und werden subkutan implantiert.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Derivate in Kontrazeptionspräparaten soll 0,01 bis 10 mg pro Tag betragen. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 0,1 bis 20 mg. Die erfindungsgemäßen gestagenen Derivate werden in Kontrazeptionspräparaten sowie in den Arzneimitteln zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden vorzugsweise oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht. Die vorstehend genannten Dosierungen beziehen sich auf orale Verabrei- chungsformen.
Bei Verwendung einer Depotformulierung wird die entsprechende, zu den vorstehend genannten oralen Dosierungen equivalente Dosierung kontinuierlich pro Tag aus den längerfristig eingesetzten oben beschriebenen Depotsystemen freigesetzt. Aus einer Depotformulierung, zum Beispiel aus einem IUS, wird täglich eine Menge von 0,005 bis 10 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 freigesetzt.
Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabreicht.
Als Estrogene kommen synthetische Estrogene, vorzugsweise Ethinylestradiol, aber auch Mestranol, sowie natürliche Estrogene, einschließlich Phytoestrogene, in Betracht.
Das Estrogen wird in einer täglichen Menge verabreicht, die der pharmakologischen Wir- kung von 0,01 bis 0,04 mg Ethinylestradiol entspricht. Diese Menge bezieht sich auf eine orale Verabreichungsform. Wird eine anderer Verabreichungsweg gewählt ist eine entsprechende, zur vorstehend genannten oralen Dosierung equivalente Dosierungsmenge zu verwenden.
Als Estrogene in den Arzneimitteln zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden sowie für die Hormon-Substitutionstherapie kommen in erster Linie natürliche Estrogene zur Anwendung, vor allem das Estradiol, aber auch die Ester von Estradiol, beispielsweise Estradiolvalerat, oder auch konjugierte Estrogene (CEEs = Conjugated Equine Estrogens). Die gestagene, antimineralcorticoide und androgene bzw. antiandrogene Wirkung der erfindungsgemaßen Verbindungen wurde mit den folgenden Methoden untersucht:
1. Progesteronrezeptor-Bindungstest:
Unter Verwendung von Cytosol aus Progesteronrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5) wurde die kompetitiive Bindefähigkeit an den Progesteronrezeptor ermittelt über die Fähigkeit, 3H-Progesteron als Bezugssubstanz vom Rezeptor zu verdrängen. Verfügt eine Verbindung über eine Progesteron entsprechende Affinität, entspricht das dem Kompeti- tionsfaktor (KF) von 1. KF-Werte größer als 1 zeichnen sich durch eine geringere, KF- Werte kleiner als 1 durch eine höhere Affinität zum Progesteronrezeptor aus.
2. Mineralocorticoidrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Mineralocorticoidrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H-Aldosteron.
3. Androgenrezeptor-Bindungstest:
Der Test erfolgte analog zu 1., mit folgenden Modifikationen: Zum Einsatz kam Cytosol aus Androgenrezeptor-exprimierenden Insektenzellen (Hi5), die Bezugssubstanz war 3H- Testosteron.
Die Ergebnisse der Bindungstests sowie das Verhältnis der Kompetitionsfaktoren KF(PR) und KR(MR) sind in Tabelle 1 wiedergegeben, wobei zum Vergleich Rezeptorbindungswerte auch von Drospirenon als Bezugssubstanz A angegeben sind.
4. Bestimmung der gestagenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: 4500 mg/ml Glukose; PAA, #E15-009) mit 10% FCS (Biochrom, S0115, Charge #615B), 4 mM L-Glutamin, 1 % Penicillin/Strepto- mycin, 1 mg/ml G418 und 0,5 μg/ml Puromycin verwendet.
Reporter-Zelllinien (CHO K1 Zellen stabil transfiziert mit einem Fusionsprotein aus der PR-Ligandenbindungsdomäne und einer Gal4-Transaktivierungsdomäne sowie einem Reporterkonstrukt, das die Luciferase unter der Kontrolle eines Gal4-responsiven Promotors enthielt) wurden in einer Dichte von 4 x 104 Zellen pro Vertiefung in weißen, undurchsichtigen Gewebekulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen angezüchtet (PerkinElmer, #P12-106-017) und in Kultivierungsmedium mit 3 % DCC-FCS (Aktivkohle behandeltes Serum, zur Entfernung im Serum enthaltener störender Komponenten) gehalten. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden acht Stunden später zugegeben, und die Zellen wurden mit den Verbindungen 16 Stunden lang inkubiert. Die Versuche wurden dreifach ausgeführt. Am Ende der Inkubation wurde das Effektor enthaltende Medium entfernt und durch Lysis-Puffer ersetzt. Nachdem Luciferase-Assay-Substrat (Promega, #E1501) zu- gegeben worden war, wurden die Platten mit den 96 Vertiefungen dann in ein Mikroplat- ten-Luminometer (Pherastar, BMG labtech) eingeführt, und die Lumineszenz wurde gemessen. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer Software zur Berechnung von Dosis-Wirkungsbeziehungen ausgewertet. In Tabelle 2 sind Versuchsergebnisse und zum Vergleich entsprechende Ergebnisse von Drospirenon als Bezugssubstanz A wiederge- geben.
5. Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests:
Die Bestimmung der antimineralocorticoiden Aktivität der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests.
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen: Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (MDCK Zellen), die den humanen Mineralocorticoidrezeptor exprimieren, sowie tran- sient ein Reporterkonstrukt enthalten, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroid- hormon-responsiven Promoters enthält.
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium DMEM EARLE1S MEM (PAA, Cat: E15-025) versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomycin (PAA, Cat P11-010), 4mM L-Glutamin (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F) verwendet
Zur Bestimmung der antimineralocorticoiden Wirksamkeit wurde den Zellen 1 nM Aldoste- ron (SIGMA A-6628, Lot 22H4033) zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine mineralcorticoid- antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))
6 Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung mithilfe von Transaktivierungstests
Die Bestimmung der androgenen / antiandrogenen Wirkung der Testsubstanzen erfolgte analog zu den oben beschriebenen Transaktivierungstests
Folgende Modifikationen wurden vorgenommen Hier kamen Reporterzelllinien zum Einsatz (PC3 Zellen), die den Androgenrezeptor expπmieren, sowie ein Reporterkonstrukt, das Luciferase unter der Kontrolle eines steroidhormon-responsiven Promoters enthalt
Zur Kultivierung der für den Assay verwendeten Zellen wurde als Kultivierungsmedium RPMI Medium ohne Phenolrot (PAA, #E15-49), versehen mit 100U Penicillin / 0,1 mg/ml Streptomy- cin (PAA, Cat P11-010), 4 mM L-Glutamιn (PAA, Cat M11-004) sowie foetalem Kalberserum (BIO Witthaker, Cat DE14-801 F), verwendet
Zur Bestimmung der antiandrogenen Wirksamkeit wurde den Zellen 0,05 nM R1881 zugesetzt, um eine fastmaximale Stimulation des Reportergens zu erreichen Eine Inhibition des Effektes zeigte eine androgen-antagonistische Wirkung der Substanzen an (Tabelle 2, zum Vergleich entsprechende Werte für Drospirenon (A))
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen hier nicht beschrieben ist, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die einzelnen Verbindungen aufgetrennt werden Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln I und Ia mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die sich gegebenenfalls in Lösung befindet, versetzt, gegebenenfalls den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel I werden, ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 1 (Schema 2), nach den in Schema 1 angegebenen Verfahren dargestellt, worin worin R4, R6a, R6b, R7, R18, R22 und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und worin
R6, R7 in 5 und 6 gemeinsam Sauerstoff oder Methylen bilden,
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, ist, wobei R19 für einen C1-C20-Alkylrest steht, R20 ein Ci^o-Alkylrest ist,
X eine NR21aR21b-Gruppe oder eine Alkoxygruppe OR23 ist,
R21a R21b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C10-Alkyl sind oder gemeinsam eine C4-C10-α,ω-Alkylengruppe bilden, die geradkettig oder verzweigt sein kann, R23 ein C1-C20-Alkylrest ist.
Die Verbindungen 2 und 3 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.
Die Verbindungen 7 bis 9 in Schema 1 tragen jeweils eine Doppelbindung zwischen C4 und C5 oder zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10.
Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass bei den Beschreibungen der syntheti- sehen Transformationen immer vorausgesetzt wird, dass gegebenenfalls am Steroidgerüst vorhandene sonstige funktionelle Gruppen in geeigneter Form geschützt sind.
Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung unter Bildung von Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 erfolgt über Bromierung der jeweiligen 3,5- Dienolether 3, 12 oder 17 sowie anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe z. B. J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).
Die Dienoletherbromierung der Verbindungen 3, 12 oder 17 kann beispielsweise analog der Vorschrift aus Steroids 1 , 233 (1963) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung unter Bildung der Verbindungen mit den allgemeinen chemischen Formeln 4, 13 oder 18 gelingt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Reagenzien, wie beispielsweise LiBr oder Li2CO3 in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 50-1200C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in einem Lösungsmittel, wie Collidin oder Lutidin, erhitzt werden.
Die Einführung eines Substituenten R4 kann zum Beispiel, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18 durch Epo- xidierung der 4,5-Doppelbindung mit Wasserstoffperoxid unter alkalischen Bedingungen und Umsetzung der entstandenen Epoxide in einem geeigneten Lösungsmittel mit Säuren mit der allgemeinen chemischen Formel H-R4 erfolgen, wobei R4 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein kann. Verbindungen, in denen R4 die Bedeutung von Brom besitztm lassen sich beispielsweise mit 2,2-Difluor-2-(fluorsulfo- nyl)essigsäuremethylester in Dimethylformamid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid zu Verbindungen umsetzen, in denen R4 die Bedeutung Fluor besitzt. Alternativ kann Halogen, ausgehend von einer Verbindung mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16 oder 18, durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid oder Sulfurylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Pyridin, mit R4 in der Bedeutung Chlor oder Brom direkt eingeführt werden.
Verbindung 4 wird durch Methenylierung der 6,7-Doppelbindung nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit Dimethylsulfoxoniummethylid (siehe z. B. DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291 ,029; J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)) in eine Verbindung 5 (R6, R7 gemeinsam eine Methylengruppe) umgewandelt, wobei ein Gemisch der α- und ß-lsomeren erhalten wird, das beispielsweise durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt werden kann. Verbindungen vom Typ 5 können, wie in den Beispielen beschrieben oder analog zu diesen Vorschriften, unter Verwendung analoger zu den dort beschriebenen Reagenzien erhalten werden.
Die Synthese der spirocyclischen Verbindung 18 (R6a, R6b bilden gemeinsam 1 ,2-
Ethandiyl) geht von den Verbindungen 11 oder 14 aus, welche zunächst in ein 3-Amino- 3,5-dien-Derivat 15 (X= NR21aR21b) überführt werden. Durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung wird das 6-Hydroxymethylen-Derivat 16 (R6 = Hydroxymethylen) erhalten. Nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesy- lat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 durch Umsetzung mit Trimethyl- sulfoxoniumiodid unter Verwendung von Basen, wie etwa Alkalihydroxiden, Alkalialkohola- ten, in geeigneten Lösemitteln, wie etwa Dimethylsulfoxid, darstellen.
Zur Einführung einer 6-Methylengruppe kann Verbindung 16 (R6 = Hydroxymethylen) mit zum Beispiel Salzsäure in Dioxan/Wasser dehydratisiert werden. Auch nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe, wie etwa ein Mesylat, Tosylat oder auch Benzoat, lässt sich Verbindung 18 (R6a, R6b gemeinsam Methylen) erzeugen (siehe DE-A 34 02 329, EP-A. 0 150 157, US-A 4,584,288; J. Med. Chem. 34, 2464 (1991)).
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von 6-Methylenverbindungen 18 besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone, wie Verbindung 16 (R6 = Wasserstoff), mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Chloroform (siehe z. B. K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)).
Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen mit der allgemeinen chemischen Formel 18, in denen R6a gleich Methyl ist und R6b und R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.
Hierzu kann man beispielsweise ein in Tetrahedron 21 , 1619 (1965) beschriebenes Verfahren anwenden, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle-Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehan- delt wurde, erzielt werden. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.
Alternativ kann die Verbindung 17 (X= OR23) als Vorstufe verwendet werden. Die direkte Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-Derivaten ist beschrieben (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).
Verbindungen 18, in denen R6b eine α-Methylfunktion darstellt, können unter geeigneten Bedingungen aus den 6-Methylenverbindungen (18: R6a, R6b gemeinsam Methylen) durch Hydrierung dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo- Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Erhitzt man die 6-Methylenderivate 18 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie beispielsweise Cyclohexen, so werden 6α-Methylderivate in sehr guten Ausbeuten erhalten. Geringe Anteile an 6ß-Methylverbindung können sauer isomerisiert werden (Tetrahedron 1619 (1965)).
Auch die gezielte Darstellung von 6ß-Methylverbindungen ist möglich. Hierfür werden die 4-En-3-one, wie etwa Verbindung 16, zum Beispiel mit Ethylenglykol, Trimethylor- thoformiat in Dichlormethan in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, zu den entsprechenden 3-Ketalen umgesetzt. Während dieser Keta- lisierung isomerisiert die Doppelbindung in die Position C5. Eine selektive Epoxidierung dieser 5-Doppelbindung gelingt beispielsweise durch Verwendung organischer Persäuren, zum Beispiel von m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan. Alternativ hierzu kann die Epoxidierung auch mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart beispielsweise von Hexachloraceton oder 3-Nitrotrifluoracetophenon erfolgen. Die gebildeten 5,6α-Epoxide können dann unter Verwendung entsprechender Alkyl- magnesiumhalogenide oder Alkyllithiumverbindungen axial geöffnet werden. Auf diese Weise werden 5α- Hydroxy-6ß-Alkylverbindungen erhalten. Die Spaltung der 3-
Ketoschutzgruppe kann unter Erhalt der 5α-Hydroxyfunktion durch Behandeln unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4n Salzsäure bei 00C) erfolgen. Basische Eliminierung der 5α-Hydroxyfunktion mit zum Beispiel verdünnter wässriger Natronlauge ergibt die 3-Keto-4-en-Verbindungen mit einer ß-ständigen 6-Alkylgruppe. Alternativ hier- zu ergibt die Ketalspaltung unter drastischeren Bedingungen (mit wässriger Salzsäure oder mit einer anderen starken Säure) die entsprechenden 6α-Alkylverbindungen.
Die Einführung einer 7-Alkyl-, 7-Alkenyl- oder 7-Alkinylgruppe unter Bildung von Verbin- düngen mit der allgemeinen chemischen Formel 14 erfolgt durch 1 ,6-Addition einer entsprechenden metallorganischen Verbindung an die Vorstufe mit der allgemeinen chemischen Formel 13 unter der Einwirkung von Kupfersalzen. Bevorzugt sind zweiwertige Metalle, wie Magnesium und Zink, als Gegenion sind Chlor, Brom und lod bevorzugt. Als Kupfersalze eignen sich ein- oder zweiwertige Kupferverbindungen, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid oder Kupferacetat. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dichlormethan.
Die erhaltenen Verbindungen 6, 11 , 13, 14, 16, 18 oder 20, in denen Z für ein Sauerstoffatom steht, können durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid, Alkyloxy- aminhydrochloriden oder Sulfonylhydrazinen in Gegenwart eines tertiären Amins bei
Temperaturen zwischen -20 und +40°C in ihre entprechenden E/Z-konfigurierten Oxime oder Sulfonylhydrazone überführt werden (allgemeine Formel I mit Z in der Bedeutung von NOR', NNHSO2R')). Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1 ,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist. Ein analoges Verfahren ist beispielsweise in WO 98/24801 A1 für die Herstellung entsprechender 3- Oxyimino-Derivate des Drospirenons beschrieben.
Zur Herstellung eines Endprodukts mit der allgemeinen chemischen Formel I mit Z in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann die 3-Oxogruppe beispielsweise nach der in DE-A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung eines Thioketals der 3-Ketoverbindung auf einer geeigneten Vorstufe, wie beispielsweise von Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 6, 11, 13, 14, 16, 18 oder 20, entfernt werden.
Die Bildung von Spirolactolen zu Verbindungen mit einer der allgemeinen chemischen Formeln 3 oder 8b erfolgt, ausgehend von den entsprechenden 17-Hydroxypropenyl- verbindungen 2 oder 13, durch Oxidation. Als Oxidationsverfahren seien beispielsweise die Oxidation nach Swern, die Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-oxid und katalytischen Mengen an Tetrabutylammoniumperruthenat oder durch Oxidation mit Braunstein genannt.
Schema 1
1 (Schema 2)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Schema 1 (Fortsetzung:
Figure imgf000039_0001
10 11 12
Figure imgf000039_0002
Die Verbindung 1 in Schema 2 trägt jeweils eine Doppelbindung zwischen C5 und C6 oder zwischen C5 und C10 sowie eine weitere Doppelbindung zwischen C2 und C3 oder zwischen C3 und C4.
Schema 2
Figure imgf000040_0001
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne diese auf die angeführten Beispiele einzugrenzen:
Beispiel 1 (17-Spirolactolisierung mit Braunstein):
17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
Die Lösung von 3,07 g der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung in 140 ml Di- chlormethan wurde portionsweise mit 6 g Braunstein versetzt und ca. 15 Stunden lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen und Chromatographie wurden 1 ,63 g der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (CDCI3): δ= 0,50 (1 H), 0,83-0,98 (1 H), 0,90+0,98 (3H), 1 ,06-1 ,87 (10H), 1 ,99 (1H), 2,19-2,59 (5,5H), 2,76 (0,5H), 5,80 (1H)1 5,84 (1H), 6,00 (0,5 H), 6,12-6,18 (1,5H), 6,26 (1 H), 6,48 (1H) ppm.
Beispiel 1a (Dienonbildung aus Dienolether):
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4,6-dien-
3-on
Die Lösung von 10,4 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 125 ml Dimethyl- formamid wurde bei 3°C mit 1 ,03 g Natriumacetat, 10 ml Wasser und portionsweise mit insgesamt 4,23 g Dibromhydantoin versetzt. Nach 30 Minuten wurde mit 3,91 g Lithium- bromid, 3,42 g Lithiumcarbonat versetzt und 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 1000C erhitzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 6,35 g der Titelverbindung.
Beispiel 1 b (Lindlarhydrierung):
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3 , 5-d ien
Die Lösung von 75 g der nach Beispiel 1 c dargestellten Verbindung in 1 ,5 I Tetrahydrofu- ran wurde mit 100 ml Pyridin, 5 g Palladium auf Bariumsulfat versetzt und bei einer Atmosphäre Wasserstoff hydriert. Die Lösung wurde über Celite filtriert, und nach Einengen wurden 75,7 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 1c (Hydroxypropinaddition):
17α(Z)-(3'-hydroxypropin-1 '-yl)-3-methoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß- hydroxyestra-3,5-dien Die Lösung von 83 ml 2-Propin-1-ol in 1 I Tetrahydrofuran wurde bei -78°C mit 1 I einer 2,5 molaren Lösung von Buthyllithium in Hexan versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung von 90 g 3-Methoxy-18-methyl-15ß,16ß-methylen-estra-3,5-dien-17-on in 0,5 I Tetrahydrofuran zugetropft, auf 23°C erwärmen gelassen und noch 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte, eiskalte Ammoniumchloridlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt. Isoliert wurden 90,3 g der Titelverbindung.
Beispiel 2:
17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,6,20(Z)-trien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
Die Lösung von 860 mg der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 70 ml Isopropa- nol wurde mit 62 mg p-Toluolsulfonsäure Pyridiniumsalz versetzt und 3 Stunden lang bei 75°C gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt, und isoliert wurden 733 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,42 (1 H), 0,89+0,95 (3H), 0,86-0,97 (1 H), 1 ,04-1 ,28 (8H), 1 ,16+1 ,21 (3H), 1 ,38-1 ,56 (3H), 1 ,64-1 ,85 (3H), 1 ,97 (1 H), 2,17-2,49 (5H), 3,96 (1 H), 5,67+5,71 (1 H), 5,79+5,91 (1 H), 6,09 (1 H), 6,26 (1 H), 6,49 (1 H) ppm.
Beispiel 3 (1 ,6-Addition):
17ß-Hydroxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol (A) und 17ß-Hydroxy-7ß, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α- pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-Lactol (B)
Zu der auf -300C gekühlten Suspension von 15 mg Kupfer-(I)-chlorid in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 0,64 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tet- rahydrofuran getropft, und die Lösung wurde noch 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde auf -25°C gekühlt und zu 300 mg der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 12 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Minuten wurde de Lösung auf 1 N Salzsäure gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 108 mg der Titelverbindung A neben einem noch verunreinigten Gemisch, das Anteile der Titelverbindung B enthielt. 1H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,43 (1H), 0,82-1 ,34 (12H), 1 ,41-1 ,92 (7H), 2,00-2,11 (2H), 2,18-2,68 (6H), 5,79-6,20 (4H) ppm.
Beispiel 4:
17ß-lsopropoxy-7α, 18-dimethyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-
21-carbaldehyd γ-Lactol
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 81 mg der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 69 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,30-0,45 (1 H), 0,79-1 ,32 (18H), 1 ,38-1 ,95 (8H), 2,04 (1 H), 2,16- 2,36 (4H), 2,45+2,56 (1 H), 3,96 (1 H), 5,66+5,69 (1H), 5,73-5,91 (2H), 6,08+6,12 (1 H) ppm.
Beispiel 5:
17ß-Hydroxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
In Analogie zu Beispiel 1 wurden 250 mg der nach Beispiel 5a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 123 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,41 (1 H)1 0,80-1 ,36 (11 H)1 1 ,41-1 ,87 (7H), 2,03-2,69 (7H), 5,69-6,26 (4H) ppm.
Beispiel 5a:
17α(Z)-(3'-hydroxypropen-1 '-yl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
Die Suspension von 5,0 g der nach Beispiel 1 b dargestellten Verbindung in 30 ml Aceton und 30 ml Wasser wurde mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Oxalsäure versetzt, 30 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, und 5 Stunden lang wurde bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlö- sung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 4,26 g der Titelverbindung.
Beispiel 6:
17ß-lsopropoxy-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 - carbaldehyd γ-Lactol
In Analogie zu Beispiel 2 wurden 90 mg der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 65 mg der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (CD2CI2): δ= 0,34 (1 H), 0,78-1 ,32 (16H), 1 ,39-1 ,86 (7H), 2,01-2,42 (6H), 2,53 (1H), 3,96 (1 H), 5,65+5,69 (1 H), 5,78+5,90 (2H), 6,10 (1H) ppm.
Beispiel 7:
17ß-Hydroxy-15α, 16α-methylen-19-nor-17α-pregna-4,20(Z)-dien-3-on-21 -carbaldehyd γ-
Lactol
In Analogie zu Beispiel 1 wurden 58 mg der nach Beispiel 7a dargestellten Verbindung umgesetzt, und nach Aufarbeitung und Reinigung wurden 28 mg der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (CDCI3): δ= 0,59-0,84 (3H), 0,95-1 ,85 (14H), 2,09-2,61 (7H), 5,78-6,22 (4H) ppm.
Beispiel 7a (3-Ketalspaltung):
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-4-en-3-on
Die Lösung von 300 mg der nach Beispiel 7b dargestellten Verbindungen in 15 ml Aceton wurde mit 0,83 ml einer 4N Salzsäure versetzt und 1 Stunde lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mehrfach mit E- thylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 135 mg der Titelverbindung. Beispiel 7b:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropen-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal
In Analogie zu Beispiel 1 b wurden 300 mg der nach Beispiel 7c dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 300 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 7c:
17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra-5-en-3-on-3- ethylenketal und 17α(Z)-(3'-Hydroxypropin-1 '-yl)-15α, 16α-methylen-17ß-hydroxyestra- 5(10)-en-3-on-3-ethylenketal
In Analogie zu Beispiel 1c wurden 278 mg der nach Beispiel 7d dargestellten Verbindungen umgesetzt, und nach Aufarbeitung wurden 347 mg der Titelverbindungen isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurden.
Beispiel 7d (Oxidation von 17-OH): 15α, 16α-Methylen-estra-5-en-3, 17-dion-3-ethylenketal und 15α, 16α-methylen-estra- 5(10)-en-3, 17-dion-3-ethylenketal
Die Lösung von 1,06 g der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindungen in 32 ml Di- chlormethan wurde mit einer Spatelspitze Molekularsieb 4Ä, 700 mg N-Methylmorpholino- N-oxid, 90 mg Tetrabutylammoniumperruthenat versetzt und bei 23°C ca. 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 878 mg der Titelverbindungen.
Beispiel 7e (3-Enolether zu Ethylenketal): 15α, 16α-Methylen-17α-hydroxyestra-5-en-3-on-3-ethylenketal und 15α, 16α-Methylen- 17α-hydroxyestra-5(10)-en-3-on-3-ethylenketal
Die Lösung von 500 mg der nach Beispiel 7f dargestellten Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran wurde mit 10 ml Ethylenglykol, 4,4 mg p-Toluolsulfonsäure Hydrat versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbo- natlösung gegossen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt. Isoliert wurden 359 mg der Titelverbindung.
Beispiel 7f (Birch):3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-2,5(10)-dien
597 ml Ammoniak wurden bei -75°C mit 9,91 g Lithium versetzt, und innerhalb von 1 Stunde wurde die Lösung von 24,6 g der nach Beispiel 7g dargestellten Verbindung in 1 ,2 I Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde mit 720 ml Ethanol versetzt, nach 1 Stunde auf -500C erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde mit 600 ml Wasser versetzt, auf 23°C erwärmen gelassen, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Na- triumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug wurden 27,1 g der Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 7g (Simmons Smith): 3-Methoxy-15α, 16α-methylen-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien
Eine Suspension aus 1 ,5 g Kupfer(II)acetat in 900 ml Diethylether wurde mit 86,6 g Zinkstaub versetzt und 10 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde die Suspension mit 11 ,7 ml Diiodmethan versetzt und weitere 30 Minuten lang unter Rück- fluss erhitzt. Die Lösung von 37,6 g der nach Beispiel 7h dargestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran sowie über insgesamt 40 Stunden verteilt insgesamt weitere 35 ml Diiodmethan wurden zugegeben. Das erkaltete Gemisch wurde über Celite filtriert, das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 24,6 g der Titelverbindung. Beispiel 7h (Benzoatverseifung):
3-Methoxy-17α-hydroxyestra-1 ,3,5(10)115-tetraen
Die Lösung von 96,3 g der nach Beispiel 7i dargestellten Verbindung in 1 ,1 I Methanol wurde mit 75,5 g Kaliumcarbonat versetzt und bei 500C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, mit Wasser versetzt, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 46 g der Titelverbindung.
Beispiel 7i (Mitsunobu):
4-Nitro-benzoesäure 3-Methoxy-estra-1 ,3,5(10),15-tetraen-17-yl ester
Die Lösung von 43,9 g 3-Methoxy-17ß-hydroxyestra-1 , 3,5(10), 15-tetraen in 1 ,6 I Tetra- hydrofuran wurde mit 121 g Triphenylphosphin, 27,1 g 4-Nitrobenzoesäure, 30,9 ml Azo- dicarbonsäurediisopropylester versetzt und bei 23°C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt, mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde in 1 ,2 I Aceton aufgenommen, unter Kühlung mit 80 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und nach 20 Minuten unter Kühlung in 600 ml einer halbkonzentrierten Natriumthiosulfatlösung eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Lö- sungsmittelabzug erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation gereinigt. Isoliert wurden 52,5 g der Titelverbindung.
Beispiel 8
Inerte, intrauterin implantierbare Depotsysteme aus einem biologisch abbaubaren PoIy- mer bzw. einem synthetischen Silikon-Polymer, bestehend aus einem wirkstoffhaltigen Kern in entsprechendem Polymer-Wirkstoff-Mischungsverhältnis, umgeben von einer die gewünschte tägliche Freisetzungsrate gewährleistenden Polymermembran, werden in das Uteruslumen von Ratten verbracht. Die weiblichen Tiere werden vorher kastriert und mit Estradiol über drei Tage vorbehandelt. Die Implantate von unterschiedlicher Länge (5-20 mm) und einem begrenzten Durchmesser (1.1 bis 2 mm) verbleiben zwischen 4 und 14 Tage im Rattenuterus, um die lokale wie sy-stemische gestagene Wirkung des freigesetzten Wirkstoffes anhand verschiedener Parameter in unterschiedlichen Gewebe zu untersuchen. Folgende Parameter werden ermittelt: 1) gestagene lokale Wirkung am Uterus anhand des Uterusgewichts, der histologisch erfassbaren Epithelhöhe und der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. IGFBP-1); 2) gestagene systemische Wirkung an der Mamma anhand der Expression gestagenregulierter Markergene (z.B. RankL), 3) gestagene systemische Wirkung an der Hypophyse anhand des LH-Spiegels (Absenkung des estrogen-induziert erhöhten LH-Spiegels). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen signifikanten gestagenen Effekt im Uterus der vergleichbar mit einer entsprechenden Behandlung mit einem Levonor-
® gestrel enthaltenden Depotsystems wie MIRENA ist.
Figure imgf000049_0001
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Claims

Patentansprüche:
1. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Dehvat mit der allgemeinen chemischen Formel I
Figure imgf000055_0001
sowie deren tautomere Formen mit der allgemeinen chemischen Formel Ia,
Figure imgf000055_0002
Ia
worin
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, zwei Wasserstoffatome, NOR' oder NNHSO2R', worin R' Wasserstoff, C1-C10-AIkYl1 Aryl oder C7-C20-Aralkyl ist, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und Halogen,
ferner entweder: R6a, R6b jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-AIkVl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, oder gemeinsam Methylen oder 1 ,2-Ethandiyl bilden und R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C10-Alkyl,
C3-C6-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl,
oder:
R6a, R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bilden o- der unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen und R6b ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Ci-Cκ>-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-Ci0-Alkinyl,
R18 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff und C1-C3-
Alkyl, R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, C1-C6-A^yI,
Aryl und C7-C20-Aralkyl,
sowie deren Solvate, Hydrate, Stereoisomere und Salze.
2. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Sauerstoff, NOR1 und NNHSO2R'.
3. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z für Sauerstoff steht.
4. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff oder Chlor ist.
5. 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6a, R6b gemeinsam 1 ,2-Ethandiyl bilden oder jeweils Wasserstoff sind.
6. 15, 16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Vinyl.
7. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 gemeinsam Methylen bilden.
8. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R6a und R7 unter Bildung einer Doppelbindung zwischen C6 und C7 entfallen.
9. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R18 Wasserstoff oder Methyl ist.
10. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- sprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 Wasserstoff ist.
11. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R22 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Methyl, Ethyl und Isopropyl.
12. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus der Gruppe
- 17a-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15a,16a-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-
4-en-3-on
- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on - 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α-Ethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Ethyl-15B, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6α-Hydroxymethylen-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-31- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 6ß,7ß; 15α, 16α-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 6α,7α;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7a-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-
15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ßl16ß-bismethylen-7α-(3>-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß; 15ß, 16ß-bismethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-
3'-oxidoestra-4,6-dien
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 17α-(3'-Hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15B116ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-
17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6,6-( 1,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α.16α-methylen-7α-(3'-hydroxy-i '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α; 15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on
- 17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyI-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy-
1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α,16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- hydroxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-7α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy-
1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß.16ß-bismethylen-18-methyl-7α-(3'-hydroxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-hydroxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien.
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-
4-en-3-on
- 7ß-Methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7ß-Methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7ß-Ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7α-Vinyl- 15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 7ß-Vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on - 7α-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6-Methylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-Hydroxymethylen-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-Hydroxymethylen-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 6α,7α;15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on - 6ß,7ß; 15ß, 16ß-Bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4- en-3-on
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on - 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien-3- on
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-methyl-15ß>16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1'- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-
15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-
15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α,16α-bismethylen17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15ß, 16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß,16ß-bismethylen-17α-(3'-methoxy-r- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α-methylen-17ß- 3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß-methylen-17ß-
3'-oxidoestra-4,6-dien
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4-en-3-on
- 7α, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß, 18-Dimethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß, 18-Dimethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7ß-Ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7α-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 7α-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-
17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 7ß-Cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß- 3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6-Methylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6α-hydroxymethylen-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß-hydroxymethylen-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on
- 6,6-(1 ,2-Ethandiyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '- propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en-3-on - 6α,7α;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß,7ß;15α, 16α-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6α,7α; 15ß, 16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 6ß,7ß;15ß,16ß-Bismethylen-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'- oxidoestra-4-en-3-on
- 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on - 17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra- 4,6-dien-3-on
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß,18-bismethyl-15α,16α-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß, 18-bismethyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'-methoxy- 1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-ethyl-18-methyl-15ß,16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-ethyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-vinyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15α, 16α-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7α-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-7ß-cyclopropyl-18-methyl-15ß, 16ß-methylen-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-18-methyl-6-methylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)- 15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1'-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß-hydroxymethylen-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß,16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15α, 16α-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6,6-(1 ,2-ethandiyl)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18- methyl-15ß, 16ß-methylen-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α; 15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15α, 16α-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6α,7α;15ß,16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-6ß,7ß;15ß, 16ß-bismethylen-18-methyl-17α-(3'- methoxy-1 '-propenyl)-17ß-3'-oxidoestra-4-en
- (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15α, 16α- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien - (E/Z)-3-(Hydroxyimino)-17α-(3'-methoxy-1 '-propenyl)-18-methyl-15ß, 16ß- methylen-17ß-3'-oxidoestra-4,6-dien
13. 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol-Derivat nach einem der vorstehenden An- Sprüche zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
14. Verwendung der 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivate nach einem der Ansprüche 1 - 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Kontrazeption und zur Behandlung von prä-, peri- und postmenopausalen Beschwerden.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel gestagene, antimineralcorticoide und neutrale bis leicht androgene Wirkung aufweist.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17, 17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 13 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoff.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend außerdem mindestens ein Estrogen.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Ethinylestradiol ist.
19. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen Estradiolvalerat ist.
20. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Estrogen ein natürliches Estrogen ist.
21. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen Estradiol ist.
22. Arzneimittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das natürliche Estrogen ein konjugiertes Estrogen ist.
23. Verwendung des 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 - 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur intrauterinen Anwendung.
24. Verwendung nach Anspruch 23 zur Herstellung eines intrauterinen Systems (I- US).
25. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 15,16-Methylen-steroid-17,17-Lactol- Derivat nach einem der Ansprüche 1 - 11 sowie mindestens einen geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen Träferstoff, dadurch gekennzeichnet, dass es zur intrauterinen Anwendung hergerichtet ist.
26. Arzneimittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es ein intrauteri- nes System ist.
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