[go: up one dir, main page]

WO2009074020A1 - Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations - Google Patents

Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations Download PDF

Info

Publication number
WO2009074020A1
WO2009074020A1 PCT/CN2008/001996 CN2008001996W WO2009074020A1 WO 2009074020 A1 WO2009074020 A1 WO 2009074020A1 CN 2008001996 W CN2008001996 W CN 2008001996W WO 2009074020 A1 WO2009074020 A1 WO 2009074020A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
group
compound
substituted
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2008/001996
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009074020A9 (zh
Inventor
Fajun Nan
Jia Li
Jian Ding
Gang Liu
Chuanming Xie
Zehong Miu
Wanyi Tai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Materia Medica of CAS filed Critical Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority to US12/747,485 priority Critical patent/US8470763B2/en
Priority to EP08858616A priority patent/EP2233467B1/en
Priority to JP2010537237A priority patent/JP4779058B2/ja
Publication of WO2009074020A1 publication Critical patent/WO2009074020A1/zh
Publication of WO2009074020A9 publication Critical patent/WO2009074020A9/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/12—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a class of ⁇ -amino-N-substituted amide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions comprising the same, and to a preparation of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof Use in cancer and/or cancer drugs. Background technique
  • Cancer is a large-scale disease characterized by abnormal cell proliferation and metastasis. It has become one of the serious diseases that endanger human health. According to the World Health Organization, there are 600 million new cancer cases every year. In China, cancer has become the second leading cause of death after cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Bengamides is a natural product of the ocean that has significant anti-tumor activity. Since the compound was isolated from marine sponges in 1986, it has been synthesized by several groups due to its extensive biological activity. Among them, Bengamide B has the most outstanding anti-tumor effect, and it reaches nanomolar level in all human tumor cell activity tests performed in vitro, and significantly inhibits the growth of MDA-MB-435S human breast cancer xenografts in vivo. Due to the poor solubility of the compound, difficulty in synthesis, etc., Novartis conducted a synthetic study of Bengamide analogues in 2001 and found a natural product analog of the solubility of Bengamide B with good solubility and in vitro and in vivo activity: LAF389. Although the compound showed good application prospects at the beginning, it entered in 2001. After clinical research, it was found that there were side effects such as taste disturbance, blurred vision, and no expected therapeutic effects, which could not be further developed.
  • the invention simplifies and modifies Bengamide B and LAF389 to obtain a novel structure of ⁇ -amino-N-substituted amide compound having antitumor and/or cancer activity in vitro and in vivo.
  • a further object of the present invention is to provide the use of the above ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an antitumor drug.
  • the ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound of the present invention has the structure shown in the following I:
  • R 2 is selected from one of the following groups: vinyl C1-C10 alkylene; hydroxy C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkylaminocarbonyl C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkoxycarbonyl C1-C10 alkylene; C1-C10 alkoxy
  • the structural formula is a secondary alkyl group, wherein i is an integer from 1 to 6; the structural formula is
  • a spirolactone type alkylene group wherein m is 0-5, n is 0-4; and the structural formula is
  • a lactone-type mercapto group wherein m is 0-5, n is 0-4, and Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group;
  • R 3 is a C1-C10 alkyl group
  • R 4 is a C1-C5 alkyl group.
  • the alkyl group includes a linear or branched alkyl group; the alkylene group includes a linear or branched alkylene group; and the C1-C10 alkyl group has a 1 ⁇ a linear or branched alkyl group of 10 carbon atoms, a C1-C10 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and, for the same, a term such as a C1-C4 alkyl group Those skilled in the art can understand the meaning based on the above definitions.
  • a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group wherein the substituent of the substituted C1-C4 alkyl group is selected from a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, a C1-C4 alkane Oxycarbonyl, C1-C4 alkoxycarbonylamino, phenyl, decyl, benzofuranyl, benzothialyl, N-fluorenylfluorenyl or 1-benzyloxyindenyl imidazolyl; Specifically, the 1 is thiol, isopropyl, isobutyl, 2-mercaptopropyl or n-butyl, or is tert-butoxy, thiol, 4-(1-benzyl Oxidido) imidazolyl, hydroxy, tert-butoxycarbonyl, aminocarbonyl, 3-indeny
  • R 2 is selected from one of the following groups: an ethyl group C1-C4 alkylene group; a hydroxy C1-C4 alkylene group; a C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl C1-C4 alkylene group; a C3-C6 cycloalkoxy group; Carbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 cycloalkoxy C1-C4 alkylene; benzene a C1-C4 alkyleneoxy C1-C4 alkylene group; a C3-C6 saturated or unsaturated cycloalkylcarbonyloxy C1-C4 alkylene group; a cyclohexylcarbonylamino C1-C4 alkylene group; a C3-C6 ring Alkyl C1-C4 alky
  • n 0-3, n is 0-2, Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group;
  • R 3 is a C1-C4 alkyl group, and is preferably a tert-butyl group or an isopropyl group;
  • R 4 is a C1-C4 alkyl group, and is preferably a decyl group or an isopropyl group.
  • R 3 is tert-butyl or isopropyl
  • R 4 is a decyl group or an isopropyl group
  • the substituent of the substituted C1-C4 alkyl group is selected from a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, a C1-C4 group.
  • R 2 is a vinyl C1-C4 alkylene group;
  • R 2 is a hydroxy C1-C4 alkylene group
  • R 2 is a C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl group C1- C4 alkylene; C3-C6 cycloalkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 Cycloalkoxy C1-C4 alkylene; phenyl C1-C4 alkyleneoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 saturated or unsaturated cycloalkylcarbonyloxy C1-C4 alkylene; cyclohexylcarbonyl Amino C1-C4 alkylene; C3-C6 cycloalkyl C
  • lactone-type mercapto group wherein m is 0-3, n is 0-2, and Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group.
  • the ⁇ -amino-N-substituted amide compound of the present invention can be obtained by the following method:
  • R!, R 3 and R 4 are as defined above;
  • R 2 is the above definition and the structural formula is The spirolactone type alkylene group and all other substituents other than the lactone type fluorenylene group.
  • R 3 being a tert-butyl group
  • 14 and Ri are each independently a fluorenyl group
  • R 2 is or a lactone-type fluorenylene group
  • R 2 is When R 2 N 3 is compound 8; when R 2 is
  • R 2 N 3 is compound 10
  • compound 3a and compound 5 are coupled by a lactone ring-opening reaction to obtain a ketal-protected oxime ester compound 6; then compound 6 is subjected to basic hydrolysis to obtain a ketal-protected acid 7; and then in a toluene solution.
  • Compound 7 and azide compound 8 or 10 are then directly reacted with triphenylphosphine as a medium.
  • an amide ketal compound 9 or 11 is obtained; and the compound 9 or 11 is deprotected to give an ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound me or mf.
  • the compounds 1, 8, 10 and 3 are key intermediates, and among them, the intermediate body 1 has seven types of structures, which are synthesized by the following methods, and the preparation of these intermediates will be specifically described below:
  • the compounds 12, 13, EDCI (N-ethyl-N,-(3-diaminopropyl)carbodiimide hydrochloride), and imidazole are all commercially available products, and n is an integer of 1-4.
  • EDCI N-ethyl-N,-(3-diaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • imidazole is all commercially available products, and n is an integer of 1-4.
  • R 5 is a C1-C4 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group or a phenyl C1-C4 alkylene group, and n is 0 ⁇
  • the aldehyde or ketone 16, and the o-phthalimide-protected silyl ether compound 15 undergo a reductive etherification reaction to obtain a compound 16; the compound 16 is dehydrated with hydrazine hydrate and the amino group is dicarbonic acid Protection with tert-butyl ester, purification by column chromatography gave Boc protected ether compound 17; compound 17 was deprotected and reacted with compound 12 under the action of a base and a condensing agent EDCI to afford intermediate lc.
  • Y is NH or O;
  • R 6 is C3-C6 cycloalkyl or C1-C4 alkyl; and
  • n is an integer of 0-3.
  • Ri is a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, wherein the substituted C1-C4 alkyl group is substituted
  • the group is a C1-C4 alkoxycarbonylamino group; n is an integer from 0 to 5; Y is NH or 0; R, R' are each independently H or a C1-C4 alkyl group; R" is C3-C6 saturated or not Saturated cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl C1-C4 alkylene, adamantyl, phenyl, furyl, phenyl C1-C4 alkylene, C1-C15 alkyl, ethynyl Cl-ClO alkylene Alkyl or azide C1-C15 alkylene.
  • the Boc protected amino acid 12 is amidated with a primary or secondary amine compound 23 in the presence of a base such as imidazole to give compound 24; and then added to the catalyst in a solvent such as dichloromethane.
  • a base such as DMAP (4-diaminopyridine) and the condensing agent EDCI, and the compound 24 are acylated or esterified with the substituted carboxylic acid 25 to give the intermediate le.
  • n is an integer of 1 to 3
  • R 7 is a C1-C15 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group or a phenyl C1-C10 alkylene group.
  • Compound 12a is acylated with an amino group of amino alcohol 14 to give compound 24a; then in a solution of benzene in a base such as DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) Upon effect, compound 24a is coupled to a sodium sino-activated alcohol 26 to give the key intermediate lf.
  • the compound 26 is obtained by reacting an alcohol 27 with a diimidazole carbonate in the presence of a base such as KOH in a toluene solution.
  • i is an integer from 1 to 4.
  • compound 28 is esterified to its ethyl ester hydrochloride 29; the hydrochloride is acylated with alanine 12a in the presence of a solvent in the presence of a base to give compound 30 Then, in the presence of a base and a condensing agent EDCI, the compound 30 is further esterified with a cycloalkanecarboxylic acid 25 in a dichloromethane solution to obtain a key intermediate lg.
  • n is an integer from 0-4.
  • compound 34 is treated with a base such as lithium diisopropylamide, followed by the addition of trimethylsilyl silane (TMSC1) to give a silyl ether compound 35 with an ethylenic bond; Oxygen is opened to undergo lactonization reaction to obtain compound 37 (for details, see literature); and then intermediate 10 is obtained by nucleophilic attack of azide compound in a solvent such as N,N-dimercaptophthalamide. .
  • TMSC1 trimethylsilyl silane
  • R 3 is a C1 - C10 alkyl group; and R 4 is a C1 - C5 alkyl group;
  • compound 38 is alkylated with an alkyl iodide compound R 4 I in the presence of silver oxide to give compound 39; then a catalytic amount of p-toluene is added to the aqueous propionic acid solution.
  • the sulfonic acid is selectively removed from the ketal to give the compound 40; the compound 40 is oxidized with sodium periodate in an acetonitrile/water solution to give the aldehyde 41; the compound 41 is dissolved in a tetrahydrofuran/acetonitrile solution, and the intermediate 3 is obtained by a Julia olefination reaction.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula I may be an addition salt of the compound of the present invention with an organic acid or an inorganic acid.
  • an organic acid or an inorganic acid for example, a salt formed with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid or acetic acid, and preferably with hydrochloric acid or sulfonate a salt formed by an acid.
  • the free base of some of the compounds of formula I reacts with hydrochloric acid to form the corresponding hydrochloride salt form, and the free base of the compound of formula I is reacted with hydrazine sulfonic acid to form the corresponding oxime sulfonate salt form.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for antitumor and/or cancer comprising one or more of the above ⁇ -amino-N-substituted amide compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient And may further comprise pharmaceutically acceptable adjuvants such as excipients, disintegrating agents, antioxidants, sweeteners, coating agents and the like.
  • the ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for preparing an antitumor and/or cancer drug, for example, for preparing gastric cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, breast cancer. , drugs for colon cancer, lung cancer or cervical cancer.
  • the anti-tumor compound provided by the invention has simple preparation method and can effectively resist various tumor cells and/or cancer cells, and has a good prospect of drug development.
  • Fig. 1 is a graph showing the growth inhibition effect of human breast cancer MDA-MB-435 cell line on MDA-MB-435 mouse xenografts established under the skin of rats and administered by active compound L538.
  • Fig. 2 is a diagram showing the effect of human breast cancer MDA-MB-435 cell line inoculated on the transplanted MDA-MB-435 mouse transplanted tumor under the skin of the mouse, and the effect of the experimental compound on the tumor growth inhibition after administration of the active compound L538.
  • NMR was measured using a MerCury-Vx 300M instrument manufactured by Varian, NMR calibration: ⁇ 7.26 ppm (CDC1 3 ) 0 reagent was mainly supplied by Shanghai Chemical Reagent Co., Ltd.
  • the product was purified by column chromatography, silica gel (200). - 300 mesh), the silica gel model used in column chromatography is a coarse pore (ZLX-II), produced by Qingdao Ocean Chemical Plant.
  • reaction solution was diluted with an appropriate amount of a solvent, transferred to a separating funnel, washed with water, and then extracted again with an organic solvent, and the organic phases were combined. If necessary, wash with 5% HCl solution and/or saturated NaHC0 3 solution, water and saturated brine. The organic phase was dried over anhydrous anhydrous Na 2 S0 4 or MgS0 4, and concentrated to give the crude product was then filtered, to give the final product was isolated after purification by column chromatography.
  • the compound 2a-1 was placed in a 10 ml single-necked flask, and 3 ml of tetrahydrofuran and sodium isooctanoate (4 mmol) were added and stirred, and the compound 3a (1.2 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the solvent was evaporated to dryness, and the residue was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • the compound 4a-1 was dissolved in a 10 ml single-mouth bottle, and 1.5 ml of tetrahydrofuran and 1.5 ml of hydrochloric acid (1 N) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then a few drops of aqueous ammonia was added thereto under ice bath, and all the solvents were spun and dried. The residue was subjected to column chromatography using chloroform / methanol (yield: about 50:2) to afford the title compound L372.
  • 1d-1 L471a a) EDCI, imidazole, DCM; b) 2N HCl/AcOEt; c) 12a, EDCI, imidazole, DCM.
  • Compound 21a was dissolved in 3 ml of 2N HCl/AcOEt and stirred at room temperature for 1.5 h.
  • the present invention relates to a class of ⁇ -amino-N-substituted amide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions comprising the same, and to a preparation of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof Use in cancer and/or cancer drugs. Background technique
  • Cancer is a large-scale disease characterized by abnormal cell proliferation and metastasis. It has become one of the serious diseases that endanger human health. According to the World Health Organization, there are 600 million new cancer cases every year. In China, cancer has become the second leading cause of death after cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Bengamides is a natural product of the ocean that has significant anti-tumor activity. Since the compound was isolated from marine sponges in 1986, it has been synthesized by several groups due to its extensive biological activity. Among them, Bengamide B has the most outstanding anti-tumor effect, and it reaches nanomolar level in all human tumor cell activity tests performed in vitro, and significantly inhibits the growth of MDA-MB-435S human breast cancer xenografts in vivo. Due to the poor solubility of the compound, difficulty in synthesis, etc., Novartis conducted a synthetic study of Bengamide analogues in 2001 and found a natural product analog of the solubility of Bengamide B with good solubility and in vitro and in vivo activity: LAF389. Although the compound showed good application prospects at the beginning, it entered in 2001. 2
  • the invention simplifies and modifies Bengamide B and LAF389 to obtain a novel structure of ⁇ -amino-N-substituted amide compound having antitumor and/or cancer activity in vitro and in vivo.
  • a further object of the present invention is to provide the use of the above ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an antitumor drug.
  • the ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound of the present invention has the structure shown in the following I:
  • R 2 is selected from one of the following groups: vinyl C1-C10 alkylene; hydroxy C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkylaminocarbonyl C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkoxycarbonyl C1-C10 alkylene; C1-C10 alkoxycarbonyl C1-C10 alkylene; C1-C10 alkoxy C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkoxy C1-C10 alkylene; phenyl C1-C4 alkyleneoxy C1-C10 alkylene; C3-C8 saturated or unsaturated cycloalkylcarbonyloxy C1-C10 alkylene; C3-C8 cycloalkylcarbonylamino C1-C4 alkylene; C3 -C8 cycloalkyl C1-C4 alkylenecarbonyloxy C1-C10 alkylene; adamantylcarbony
  • the structural formula is a secondary alkyl group, wherein i is an integer from 1 to 6; the structural formula is
  • a spirolactone type alkylene group wherein m is 0-5, n is 0-4; and the structural formula is
  • a lactone-type mercapto group wherein m is 0-5, n is 0-4, and Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group;
  • R 3 is a C1-C10 alkyl group
  • R 4 is a C1-C5 alkyl group.
  • the alkyl group includes a linear or branched alkyl group; the alkylene group includes a linear or branched alkylene group; and the C1-C10 alkyl group has a 1 ⁇ a linear or branched alkyl group of 10 carbon atoms, a C1-C10 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and, for the same, a term such as a C1-C4 alkyl group Those skilled in the art can understand the meaning based on the above definitions. Further, all of the stereoisomers which are produced by the substitution of the compound of the present invention at the 1 or R 2 position, including the isomers of the S or R form at the position, respectively, are also included due to the introduction of the band. 4
  • a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group wherein the substituent of the substituted C1-C4 alkyl group is selected from a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, a C1-C4 alkane Oxycarbonyl, C1-C4 alkoxycarbonylamino, phenyl, decyl, benzofuranyl, benzothialyl, N-fluorenylfluorenyl or 1-benzyloxyindenyl imidazolyl; Specifically, the 1 is thiol, isopropyl, isobutyl, 2-mercaptopropyl or n-butyl, or is tert-butoxy, thiol, 4-(1-benzyl Oxidido) imidazolyl, hydroxy, tert-butoxycarbonyl, aminocarbonyl, 3-indeny
  • R 2 is selected from one of the following groups: an ethyl group C1-C4 alkylene group; a hydroxy C1-C4 alkylene group; a C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl C1-C4 alkylene group; a C3-C6 cycloalkoxy group; Carbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 cycloalkoxy C1-C4 alkylene; benzene a C1-C4 alkyleneoxy C1-C4 alkylene group; a C3-C6 saturated or unsaturated cycloalkylcarbonyloxy C1-C4 alkylene group; a cyclohexylcarbonylamino C1-C4 alkylene group; a C3-C6 ring Alkyl C1-C4 alky
  • n 0-2; and the structural formula is Lactone type fluorenylene group, wherein m is
  • n 0-3, n is 0-2, Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group;
  • R 3 is a C1-C4 alkyl group, and is preferably a tert-butyl group or an isopropyl group;
  • R 4 is a C1-C4 alkyl group, and is preferably a decyl group or an isopropyl group.
  • R 3 is tert-butyl or isopropyl
  • R 4 is a decyl group or an isopropyl group
  • the substituent of the substituted C1-C4 alkyl group is selected from a C1-C4 alkoxy group, a C1-C4 alkylthio group, a hydroxyl group, an aminocarbonyl group, a C1-C4 group.
  • R 2 is a vinyl C1-C4 alkylene group;
  • R 2 is a hydroxy C1-C4 alkylene group
  • R 2 is a C3-C6 cycloalkylaminocarbonyl group C1- C4 alkylene; C3-C6 cycloalkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxycarbonyl C1-C4 alkylene; C1-C4 alkoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 Cycloalkoxy C1-C4 alkylene; phenyl C1-C4 alkyleneoxy C1-C4 alkylene; C3-C6 saturated or unsaturated cycloalkylcarbonyloxy C1-C4 alkylene; cyclohexylcarbonyl Amino C1-C4 alkylene; C3-C6 cycloalkyl C
  • C1-C4 alkylene structural formula is a secondary alkyl group, wherein i is 3 or 4;
  • lactone-type mercapto group wherein m is 0-3, n is 0-2, and Y is a phenyl group or a C1-C10 alkyl group.
  • the ⁇ -amino-N-substituted amide compound of the present invention can be obtained by the following method:
  • R!, R 3 and R 4 are as defined above;
  • R 2 is the above definition and the structural formula is The spirolactone type alkylene group and all other substituents other than the lactone type fluorenylene group.
  • R 3 being a tert-butyl group
  • 14 and Ri are each independently a fluorenyl group
  • R 2 is or a lactone-type fluorenylene group
  • R 2 is When R 2 N 3 is compound 8; when R 2 is
  • R 2 N 3 is compound 10
  • compound 3a and compound 5 are coupled by a lactone ring-opening reaction to obtain a ketal-protected oxime ester compound 6; then compound 6 is subjected to basic hydrolysis to obtain a ketal-protected acid 7; and then in a toluene solution.
  • Compound 7 and azide compound 8 or 10 are then directly reacted with triphenylphosphine as a medium. 8 is coupled to give the amide ketal compound 9 or 11; the compound 9 or 11 is deprotected to give the ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound me or mf.
  • the compounds 1, 8, 10 and 3 are key intermediates, and among them, the intermediate body 1 has seven types of structures, which are synthesized by the following methods, and the preparation of these intermediates will be specifically described below:
  • the compounds 12, 13, EDCI (N-ethyl-N,-(3-diaminopropyl)carbodiimide hydrochloride), and imidazole are all commercially available products, and n is an integer of 1-4.
  • EDCI N-ethyl-N,-(3-diaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • imidazole is all commercially available products, and n is an integer of 1-4.
  • BiCl 3 triethylsilane, acetonitrile
  • N 2 H 4 H 2 ethanol
  • di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 0), NaHC0 3 , AcOEt/H 2 0; d 2N HC1 /AcOEt; e) 12, EDCI, imidazole, dichloromethane.
  • R 5 is a C1-C4 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group or a phenyl C1-C4 alkylene group, and n is 0 ⁇
  • the aldehyde or ketone 16, and the o-phthalimide-protected silyl ether compound 15 undergo a reductive etherification reaction to obtain a compound 16; the compound 16 is dehydrated with hydrazine hydrate and the amino group is dicarbonic acid Protection with tert-butyl ester, purification by column chromatography gave Boc protected ether compound 17; compound 17 was deprotected and reacted with compound 12 under the action of a base and a condensing agent EDCI to afford intermediate lc.
  • Y is NH or O;
  • R 6 is C3-C6 cycloalkyl or C1-C4 alkyl; and
  • n is an integer of 0-3.
  • Ri is a substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl group, wherein the substituted C1-C4 alkyl group is substituted
  • the group is a C1-C4 alkoxycarbonylamino group; n is an integer from 0 to 5; Y is NH or 0; R, R' are each independently H or a C1-C4 alkyl group; R" is C3-C6 saturated or not Saturated cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl C1-C4 alkylene, adamantyl, phenyl, furyl, phenyl C1-C4 alkylene, C1-C15 alkyl, ethynyl Cl-ClO alkylene Alkyl or azide C1-C15 alkylene.
  • the Boc protected amino acid 12 is amidated with a primary or secondary amine compound 23 in the presence of a base such as imidazole to give compound 24; and then added to the catalyst in a solvent such as dichloromethane.
  • a base such as DMAP (4-diaminopyridine) and the condensing agent EDCI, and the compound 24 are acylated or esterified with the substituted carboxylic acid 25 to give the intermediate le.
  • n is an integer of 1 to 3
  • R 7 is a C1-C15 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group or a phenyl C1-C10 alkylene group.
  • Compound 12a is acylated with an amino group of amino alcohol 14 to give compound 24a; then in a solution of benzene in a base such as DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) Upon effect, compound 24a is coupled to a sodium sino-activated alcohol 26 to give the key intermediate lf.
  • the compound 26 is obtained by reacting an alcohol 27 with a diimidazole carbonate in the presence of a base such as KOH in a solution of benzene.
  • i is an integer from 1 to 4.
  • compound 28 is esterified to its ethyl ester hydrochloride 29; the hydrochloride is acylated with alanine 12a in the presence of a solvent in the presence of a base to give compound 30 Then, in the presence of a base and a condensing agent EDCI, the compound 30 is further esterified with a cycloalkanecarboxylic acid 25 in a dichloromethane solution to obtain a key intermediate lg.
  • m is 0-5, n is 0-4, X is halogen, and Y is phenyl or C1-C10 alkyl; 12 in a tetrahydrofuran solution, using a base such as lithium diisopropylamide to remove the alpha hydrogen atom of the Y-substituted alkyl carboxylic acid compound 31, and then nucleophilic substitution reaction with the olefinic compound at this position to obtain the compound 32; Compound 32 is subjected to iodolactone reaction in the presence of a base and iodine and potassium iodide in a solution of diethyl ether to give compound 33; then, in a solution of hydrazine, hydrazine-dihydrazinamide, compound 33 is nucleophilicly attacked with azide.
  • An important intermediate 8 8.
  • n is an integer from 0-4.
  • compound 34 is treated with a base such as lithium diisopropylamide, followed by the addition of trimethylsilyl silane (TMSC1) to give a silyl ether compound 35 with an ethylenic bond; Oxygen is opened to undergo lactonization reaction to obtain compound 37 (for details, see literature); and then intermediate 10 is obtained by nucleophilic attack of azide compound in a solvent such as N,N-dimercaptophthalamide. .
  • TMSC1 trimethylsilyl silane
  • R 3 is a C1 - C10 alkyl group; and R 4 is a C1 - C5 alkyl group;
  • compound 38 is alkylated with an alkyl iodide compound R 4 I in the presence of silver oxide to give compound 39; then a catalytic amount of p-toluene is added to the aqueous propionic acid solution.
  • the sulfonic acid is selectively removed from the ketal to give the compound 40; the compound 40 is oxidized with sodium periodate in an acetonitrile/water solution to give the aldehyde 41; the compound 41 is dissolved in a tetrahydrofuran/acetonitrile solution, and the intermediate 3 is obtained by a Julia olefination reaction.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula I may be an addition salt of the compound of the present invention with an organic acid or an inorganic acid.
  • an organic acid or an inorganic acid for example, a salt formed with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, succinic acid, tartaric acid, lactic acid or acetic acid, and preferably with hydrochloric acid or sulfonate a salt formed by an acid.
  • the free base of some of the compounds of formula I reacts with hydrochloric acid to form the corresponding hydrochloride salt form, and the free base of the compound of formula I is reacted with hydrazine sulfonic acid to form the corresponding oxime sulfonate salt form.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for antitumor and/or cancer comprising one or more of the above ⁇ -amino-N-substituted amide compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient And may further comprise pharmaceutically acceptable adjuvants such as excipients, disintegrating agents, antioxidants, sweeteners, coating agents and the like.
  • the ⁇ -amino-oxime-substituted amide compound provided by the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for preparing an antitumor and/or cancer drug, for example, for preparing gastric cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, breast cancer. , drugs for colon cancer, lung cancer or cervical cancer.
  • the anti-tumor compound provided by the invention has simple preparation method and can effectively resist various tumor cells and/or cancer cells, and has a good prospect of drug development.
  • Fig. 1 is a graph showing the growth inhibition effect of human breast cancer MDA-MB-435 cell line on MDA-MB-435 mouse xenografts established under the skin of rats and administered by active compound L538.
  • Fig. 2 is a diagram showing the effect of human breast cancer MDA-MB-435 cell line inoculated on the transplanted MDA-MB-435 mouse transplanted tumor under the skin of the mouse, and the effect of the experimental compound on the tumor growth inhibition after administration of the active compound L538.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

α-氣基 代酰胺化合物、 包含该化合物的药物組合物及其用途 技术领域
本发明涉及一类 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐， 以 及包含该化合物的药物组合物， 本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受 的盐在制备抗肿瘤和 /或癌症药物中的用途。 背景技术
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病， 已经成为严重危害 人类健康的疾病之一， 根据世界卫生组织统计， 全球每年新增癌症病例六百 万。 在中国， 癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。
在肿瘤的化学治疗领域， 科学家长期以来一直在研究能有效对抗各种类 型癌症的抗癌症药物。 但不幸的是， 已开发的抗癌药物在有效杀死癌细胞的 同时常常对正常细胞产生较大毒性， 服用者表现为体重下降、 恶心、 幻觉、 食欲减退等症状。 此外， 已有的肿瘤化学治疗试剂在对抗肿瘤的有效性、 广 谱性方面都不是很理想。 因此， 迫切需要发明能更有效对抗各种类型癌症， 具有高选择性、 高效性的化学治疗试剂。
Bengamides是来自海洋的一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物。自 1986 年该化合物从海洋海绵体中分离出来之后， 由于具有广泛的生物活性， 多个 小组对其进行了合成研究。 其中， Bengamide B的抗肿瘤效果最为突出， 它 在体外进行的所有人肿瘤细胞活性测试中均达到纳摩尔级， 并在体内显著抑 制 MDA-MB-435S 人乳腺癌异种移植物的生长。 由于该化合物存在溶解性 差、合成困难等原因， Novartis于 2001年进行 Bengamide类似物的合成研究， 发现了一种溶解性较好、体内外活性与 Bengamide B相当的该天然产物类似 物： LAF389。 尽管该化合物在初期显示良好的应用前景， 但在 2001年进入 临床研究后， 发现存在味觉紊乱、 视觉模糊等副作用和没有预期的治疗效果 而无法进一步开发。
Figure imgf000004_0001
发明内容
本发明通过对 Bengamide B和 LAF389进行结构简化、 改造， 合成得到一 类结构新颖的具有体内外抗肿瘤和 /或癌症活性的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物。
因此， 本发明的一个目的在于提供一类新颖的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合 物或其药学上可接受的盐， 其可作为抗肿瘤制剂， 从而为寻找抗肿瘤药物的 先导化合物或抗肿瘤药物开辟途径。
本发明的另一目的在于提供上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物的制备方法。 本发明的又一目的在于提供以上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学 上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学上 可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物具有如下 I所示结构：
Figure imgf000004_0002
I
为 Η或者取代或未取代的 C1-C10烷基， 其中所述取代的 C1-C10烷 基的取代基选自 C1-C10烷氧基、 C1-C10烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C10 烷氧基羰基、 C1-C10烷氧基羰基氨基、 芳基、 稠杂芳基或 (1-苯基 C1-4亚烷 氧基亚曱基)咪唑基； R2选自以下基团之一： 乙烯基 C1-C10亚烷基； 羟基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基氨基羰基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8 环烷氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8饱 和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基羰基氨基 C1-C4亚 烷基； C3-C8环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C10亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C1-C15烷基羰氧基 C1-C10亚烷 基； 乙炔基 C1-C10 亚烷基羰氧基 C1-C10 亚烷基； C1-C15 烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C10亚烷 氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基；
结构式为
Figure imgf000005_0001
的次烷基，其中， i为 1-6的整数;结构式为
的螺环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-5， n为 0-4; 和结构式为
Figure imgf000005_0002
内酯型亚曱基， 其中， m为 0-5， n为 0-4， Y为苯基或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C10的烷基；
R4为 C1-C5的烷基。
在本发明中作如下定义， 所述的烷基包括直链或支链的烷基； 所述的亚 烷基包括直链或支链的亚烷基； C1-C10烷基是指具有 1〜10个碳原子的直链 或支链的烷基， C1-C10亚烷基是指具有 1〜10个碳原子的直链或支链的亚烷 基， 同样， 对于 C1-C4烷基等术语， 本领域的技术人员基于上述定义， 可以 理解其含义。 另外， 本发明的化合物， 在 1^或 R2位置取代产生的所有立体 异构体， 包括该位置含有的构型分别为 S或 R的异构体，也包括由于引入带 手性的取代基而产生的其它立体异构体， 因此， 本发明的化合物也涉及其各 种立体异构体。
在本发明优选的实施方案中：
为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取代 基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷氧基羰基氨基、 苯基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻喻基、 N-曱基 吲哚基或 1-苄氧亚曱基咪唑基； 更具体而言， 所述的 1^为曱基、 异丙基、 异丁基、 2-曱基丙基或正丁基， 或者为被叔丁氧基、 曱硫基、 4-(1-苄氧亚曱 基)咪唑基、 羟基、 叔丁氧羰基、 氨基羰基、 3-吲哚基、 苯基或叔丁氧羰基氨 基取代的 C1-C4烷基；
R2选自以下基团之一：乙婦基 C1-C4亚烷基；羟基 C1-C4亚烷基； C3-C6 环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4 烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环 烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基；金刚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰 氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧 基 C1-C4亚烷基； C1 -C15烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷 基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷 氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠
氮基 C1 -C15亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 结构式为
Figure imgf000006_0001
的次烷基， 其中， i为 1-4的整数； 结构式为
Figure imgf000006_0002
的螺环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-3， n为 0-2; 和结构式为
Figure imgf000007_0001
的内酯型亚曱基， 其中， m为
0-3 , n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C4的烷基， 并优选为叔丁基或异丙基；
R4为 C1-C4的烷基， 并优选为曱基或异丙基。
在本发明更优选的实施方案中：
R3为叔丁基或异丙基；
R4为曱基或异丙基； 和
Ri和 R2按如下方式组合：
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰 基或 1-苄氧亚曱基咪唑基时， R2为乙烯基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 3-吲哚基或苯基时， R2为羟基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基为 C1-C4烷氧基羰基氨基时， R2为 C3-C6环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷 基； C3-C6环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4 亚烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4 亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃 基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15 烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 结构式为
Figure imgf000008_0001
的次烷基， 其中， i为 3或 4; 结构式为
Figure imgf000008_0002
的内酯型亚曱基，其中， m为 0-3 , n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10 烷基。
本发明的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物可以通过如下的方法制得:
方法 1 :
Figure imgf000008_0003
a) 2N HCl/AcOEt; b) 异辛酸钠 (NaEH), THF; c) IN HCI/ H20
其中， R!、 R3、 R4定义如上所述； R2为上述定义中除去结构式为
Figure imgf000008_0004
的螺环内酯型亚烷基和结构式为 的内酯型亚曱 基外的所有其它取代基。
在有机溶剂存在下，化合物 1在盐酸的作用下， 脱去 Boc (叔丁氧羰基 ) 保护基， 得到化合物 2; 然后化合物 2再和化合物 3在 NaEH条件下通过内 酯开环反应偶联得化合物 4; 化合物 4在酸的作用下， 脱去缩酮得到 α-氨基 -N-取代酰胺化合物 I
方法 2:
对于 R3为叔丁基， 1 4和 Ri各自独立地为曱基， R2为
Figure imgf000009_0001
或者
Figure imgf000009_0002
的内酯型亚曱基时， 该类 α-氨基 取代酰胺化合物 me (R2
为
Figure imgf000009_0003
)釆用如下的方法合成:
Figure imgf000009_0004
9或 11 me或 mf a) NaEH, THF; b) K2C03,MeOH/H20; c)PPh3，曱苯； d)lN HCl/H20
其中， R2为
Figure imgf000009_0005
时， R2N3为化合物 8; R2为 时，
R2N3为化合物 10;
在有机溶剂存在下， 化合物 3a和化合物 5经内酯开环反应偶连得到缩 酮保护的曱酯化合物 6; 然后化合物 6经碱性水解得到缩酮保护的酸 7; 而 后在曱苯溶液中，化合物 7与叠氮化合物 8或 10再以三苯基膦为媒介发生直 接偶连，得到酰胺缩酮化合物 9或 11;化合物 9或 11脱去缩酮保护后得到 α- 氨基 -Ν-取代酰胺化合物 me或 mf。
在上述的制备方法中， 化合物 1、 8、 10及 3是关键中间体， 其中中间 体 1共有七种类型结构， 通过下述的方法合成， 下面具体地说明这些中间体 的制备：
1、 中间体 1的制备
( 1 ) 中间体 la的制备：
Figure imgf000010_0001
其中， 化合物 12、 13、 EDCI (N-乙基 -N，-(3-二曱氨基丙基）碳二亚胺盐 酸盐）、 咪唑均为市售产品， n为 1-4的整数。 上述化合物 12用二氯曱烷溶解 后， 加入化合物 13、 咪唑， EDCI缩合就得到中间体 la。
( 2 ) 中间体 lb的制备：
OH
Figure imgf000010_0002
14 1b
上述化合物 12、 14和咪唑用 EDCI缩合就得到中间体 lb。
( 3 ) 中间体 lc的制备：
Figure imgf000010_0003
17 18 a) BiCl3， 三乙基硅烷， 乙腈； b) N2H4H20, 乙醇； c) 二碳酸二叔丁酯 ((Boc)20), NaHC03, AcOEt/H20; d) 2N HC1 /AcOEt; e) 12, EDCI, 咪唑， 二 氯曱烷.
其中， R5为 C1-C4烷基、 C3-C6环烷基或苯基 C1-C4亚烷基， n为 0 ~
3的整数。
在有机溶剂中，醛或酮 16，与邻苯二曱酰亚胺保护的硅醚化合物 15发生 还原醚化反应得到化合物 16; 将化合物 16用水合肼脱去保护基并将氨基以 二碳酸二叔丁酯保护， 经柱层析纯化后得到 Boc保护的醚化合物 17;化合物 17脱除保护后与化合物 12在碱和缩合剂 EDCI的作用下反应得到中间体 lc。
( 4 ) 中间体 Id的制备： _b
Figure imgf000011_0001
a) EDCI, 咪唑， 二氯曱烷 (DCM); b) 2N HC1 /AcOEt; c) 12, EDCI, 咪唑， DCM
其中， Y为 NH或 O; R6为 C3-C6环烷基或 C1-C4烷基； n为 0-3的整数。
在溶剂中，化合物 19和 20进行酯化或酰化反应得到偶连产物 21 ; 化合 物 21在盐酸作用下脱去 Boc， 得到 21的盐酸盐化合物 22; 化合物 22再和 化合物 12进行酰化反应得到中间体 ld。
( 5 ) 中间体 le的制备： BocHN
Figure imgf000012_0001
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) EDCI， 4-二曱氨基吡啶 (DMAP)， DCM 其中， Ri为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的 取代基为 C1-C4烷氧基羰基氨基； n为 0-5的整数； Y为 NH或 0; R、 R' 分别独立地为 H或 C1-C4烷基； R"为 C3-C6饱和或不饱和环烷基、 C3-C6 环烷基 C1-C4亚烷基、金刚烷基、苯基、呋喃基、苯基 C1-C4亚烷基、 C1-C15 烷基、 乙炔基 Cl-ClO亚烷基或叠氮基 C1-C15亚烷基。
在溶剂如二氯曱烷中， 在碱如咪唑的存在下， Boc保护的氨基酸 12与伯 胺或仲胺化合物 23发生酰胺化反应得到化合物 24; 然后在溶剂如二氯曱烷 中， 加入催化量的碱如 DMAP(4-二曱氨基吡啶)和缩合剂 EDCI, 化合物 24 再与取代的羧酸 25发生酰化或酯化反应， 得到中间体 le。
(6) 中间体 If的制备：
BocHN,
1 b
Figure imgf000012_0002
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) DBU(1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯)， 曱 苯； c) KOH， 曱苯。
其中， n为 1〜3的整数， R7为 C1-C15烷基、 C3-C8的环烷基或苯基 C1-C10 亚烷基。
10 化合物 12a与氨基醇 14的氨基发生酰化反应得到化合物 24a;然后在曱 苯溶液中， 在碱如 DBU(1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯)的作用下，化合物 24a与咪唾基活化的醇 26偶连得到关键中间体 lf。 其中， 化合物 26由醇 27 在曱苯溶液中和碱如 KOH存在下与碳酸二咪唑反应得到。
(7) 中间体 lg的制备
Figure imgf000013_0001
ig
a)乙醇， SOCl2; b) 12a, DCM, 咪唑， EDCI; c) DCM, EDCI, 4-二曱氨基吡啶。
其中， i为 1—4的整数。
在二氯亚砜的乙醇溶液中，化合物 28发生酯化转变为其乙酯盐酸盐 29; 该盐酸盐在溶剂中和碱存在下，用缩合剂与丙氨酸 12a酰化得到化合物 30; 然后在二氯曱烷溶液中，在碱和缩合剂 EDCI存在下，化合物 30再与环烷羧酸 25发生酯化反应得到关键中间体 lg。
2、 中间体 8的制备：
Figure imgf000013_0002
a) 二异丙基胺基锂 (LD A)，四氢呋喃，^ ； b) I2， KI/H20, NaHC03 乙醚； c) NaN3，N，N-二曱基曱酰胺，50 °C。
其中， m为 0-5， n为 0-4， X为卤素， Y为苯基或 C1-C10烷基； 在四氢呋喃溶液中， 用碱如二异丙基氨基锂夺去 Y取代的烷基羧酸化合 物 31的 α位氢原子， 而后在该位置与烯烷基化合物发生亲核取代反应得到 化合物 32; 化合物 32在乙醚溶液中， 在碱和碘及碘化钾存在下， 发生碘代 内酯化反应得到化合物 33 ; 然后在 Ν，Ν-二曱基曱酰胺溶液中， 化合物 33用 叠氮亲核进攻得到了重要中间体 8。
3、 中间体 10的制备
Figure imgf000014_0001
其中， m为 0-5的整数， n为 0-4的整数。
在四氢呋喃溶液中， 化合物 34用一种碱如二异丙基氨基锂处理， 而后 加入三曱基氯硅烷 (TMSC1)得到带有烯键的硅醚化合物 35; 化合物 35亲核 进攻化合物 36的环氧使其开环进而发生内酯化反应， 得到化合物 37 (详细 条件见文献)； 而后在一种溶剂如 N，N-二曱基曱酰胺中， 经叠氮化合物亲核 进攻得到中间体 10。
4、 中间体 3的制备
12
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
41 42
a) R4I/Ag20, DCM; b) C2H5COOH/H20, 对曱苯磺酸； c) NaI04, 乙腈 /水； d) 正丁基锂， 四氢呋喃 /乙腈，然后三曱基氯硅烷， 然后 H20。
其中， R3为 C1 -C10的烷基； R4为 C1 -C5的烷基；
在一种溶剂如二氯曱烷中， 化合物 38在氧化银存在下， 与碘代烷化合 物 R4I发生烷基化反应得到化合物 39; 然后在丙酸水溶液中，加入催化量的 对曱苯磺酸选择性脱除缩酮得到化合物 40; 化合物 40在乙腈 /水溶液中， 用 高碘酸钠氧化得到醛 41； 化合物 41再用四氢呋喃 /乙腈溶液溶解，经 Julia烯 化反应得到中间体 3。
本发明中一些化合物的合成方法参考如下文献：
1、内酯边链化合物 3的制备及化合物 4、 I的通用合成方法见文献 J. Med. Chem , 2001, 44, 3692-3699与 Org. Process. Res. Dev., 2003, 7, 856-865；
2、 化合物 15的合成参见 J. Org. Chem. 1982, 47, 2027-2033；
3、 化合物 17的合成参见 Tetrahedron Letters 2002, 43, 6709-6713；
4、 化合物 18的合成参见 J. Med. Chem. 1989, 32, 859-863;
5、 化合物 37的合成参见 Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966;
6、 化合物 42的合成参见 EMK J. Med. Chem. Chim. Then, 1978, 13, 171;
7、当 R"为叠氮基 CI -CI 5亚烷基时，化合物 25的合成参见 J jw. Chem.
13 Soc. 2007, 129, 2744-2745。
在本发明中， 式 I化合物的药学上可接受的盐可以是本发明的化合物与 有机酸或无机酸的加成盐。 例如与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱磺酸、 柠檬酸、 富 马酸、 马来酸、 苯曱酸、 苯磺酸、 琥珀酸、 酒石酸、 乳酸或乙酸形成的盐， 并优选与盐酸或曱磺酸形成的盐。 例如， 某些式 I化合物的游离碱与盐酸反 应生成对应的盐酸盐形式， 而使式 I化合物的游离碱与曱磺酸反应生成对应 的曱磺酸盐形式。
本发明提供一种抗肿瘤和 /或癌症的药物组合物，该组合物包含本发明上 述 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活 性成分， 并可进一步包含药学上常规的辅剂， 例如赋形剂、 崩解剂、 抗氧化 剂、 甜味剂、 包衣剂等。
本发明提供的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐可用于 制备抗肿瘤和 /或癌症的药物， 例如用于制备治疗胃癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 肝癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌或宫颈癌的药物。
本发明提供的抗肿瘤化合物， 制备方法简单， 能有效对抗各种肿瘤细胞 和 /或癌细胞， 具有艮好的药物开发前景。
附图说明
图 1 为人乳腺癌 MDA-MB-435 细胞株接种于棵鼠皮下建立的 MDA-MB-435棵小鼠移植瘤， 经活性化合物 L538给药后对肿瘤的生长抑制 作用曲线图。
图 2 为人乳腺癌 MDA-MB-435 细胞株接种于棵鼠皮下建立的 MDA-MB-435棵小鼠移植瘤， 经活性化合物 L538给药后对肿瘤的生长抑制 实验治疗作用实体图。
具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述， 但本发明不局限于这些实 施例。
下述实施例中， NMR用 Varian生产的 MerCury-Vx 300M仪器测定， NMR 定标： δΗ 7.26 ppm ( CDC13 )0 试剂主要由上海化学试剂公司提供， 产品纯 化主要用柱色谱法， 硅胶（200 - 300 目）， 柱色谱法所用的硅胶型号为粗孔 ( ZLX - II ), 由青岛海洋化工厂分厂生产。
下述反应中， 所用的常规后处理方法如下：
反应完成后，在反应液中加入适量溶剂稀释，转移至分液漏斗后， 水洗， 相再次用有机溶剂萃取， 合并有机相。 如有需要， 依次使用 5%HC1溶液 和 /或饱和 NaHC03溶液， 水以及饱和食盐水洗涤。 有机相再用无水 Na2S04 或者无水 MgS04干燥， 过滤之后浓缩得到粗产物， 再经柱层析分离纯化之 后得到最终产物。
制备实施例 1
Figure imgf000017_0001
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) 2N HCl/AcOEt; c) 3a， 异辛酸钠， 四氢呋喃； d) IN HC1/ H20
将化合物 12a (2mmol)溶于干燥的 15ml二氯曱烷中， 依次加入化合物 13a (4mmol)， EDCI(3mmol), 咪唾 (3mmol)， 室温下搅拌 12h后处理， 加入 50ml二氯曱烷稀释， 水洗， 饱和食盐水洗， 干燥， 浓缩， 以石油醚 /乙酸乙 脂 （体积比约 3: 1 )柱层析分离得到化合物 la-l(1.2mmol)。 取化合物 la-1于 10ml单口瓶内， 加入 3ml 2N HCl/AcOEt, 室温搅拌反 应 1.5h处理， 浓缩旋干溶剂， 得化合物 2a-l (1.2mmol)。
之后，取化合物 2a-l置于 10ml单口瓶内，加入 3ml 四氢呋喃及异辛酸 钠 (4mmol)搅拌， 加入化合物 3a (1.2mmol)， 室温搅拌 16h后处理。 浓缩旋干 溶剂， 残余物用 AcOEt转移， 萃取， 水洗， 饱和食盐水洗， 干燥， 浓缩， 残 余物以氯仿 /曱醇（体积比约 50:1 )柱层析分离得化合物 4a-l。
取化合物 4a-l溶于一 10ml单口瓶内， 室温下加入 1.5ml 四氢呋喃及 1.5ml 盐酸 (1N)， 室温搅拌 lh后处理， 冰浴下加入几滴氨水中和， 旋干所有 溶剂， 所余残渣用氯仿 /曱醇 （体积比约 50:2 )柱层析分离， 得目标化合物 L372。
釆用与制备实施例 1相同的方法，但釆用下表所列不同的取代氨基酸 (化 合物 12 )替代 Boc保护的丙氨酸 12a， 不同的化合物 13替代化合物 13a, 合成以下表 1中的目标化合物：
表 1
Figure imgf000018_0001
16
Figure imgf000019_0001
17
Figure imgf000020_0001
制备实施例 2
Figure imgf000020_0002
1d-1 L471a a) EDCI, 咪唑， DCM; b) 2N HCl/AcOEt; c) 12a, EDCI, 咪唑， DCM。
将化合物 19a(2mmol)溶于干燥的 10ml 二氯曱烷中， 依次加入化合物
20a(4mmol)， EDCI(3.5mmol), 咪唑 (3.5mmol)， 室温下搅拌 15h， 加入 50ml 二氯曱烷萃取， 水洗， 盐水洗， 干燥， 浓缩， 以石油醚 /乙酸乙脂（体积比约
5: 1 )柱层析分离得到化合物 21a。
化合物 21a 溶于 3ml 2N的 HCl/AcOEt溶液中， 室温下搅拌 1.5h， TLC 跟踪监测直到反应完全， 旋干得化合物 22a。
将 22a(lmmol)溶于 4ml 干燥的 DCM 中， 加入咪唑 （ 1.5mmol )，
EDCI(1.5mmol)及化合物 12a (1.5mmol)， 室温下搅拌 15h， 加入 50ml 二氯 曱烷， 水洗， 盐水洗， 干燥， 浓缩， 以石油醚 /乙酸乙脂 （体积比约 3 : 1 ) 柱层析分离得到化合物 ld-1。 化合物 ld-1按照实施例 1中后续的方法进行操作得到化合物 L471 釆用与制备实施例 2相同的方法， 但釆用下表所列不同的化合物 20替 20a，合成以下表 2中的化合物：
表 2 编号 化合物 20 貝标化合物
L471
Ή NMR (CDC13, 300 MHz)数据 δ 1.03 (s, 9H), 1.45 (d, 3H), 1.90-1.20 (m, 10H), 3.01 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.90-3.79 (m, 5H), 4.01 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.43 (m, 1H) 〉工◦■■■
L472-4 Ή NMR (CDCI3, 300 MHz)数据 δ 1.03 (s, 9H), 1.45 (d, 3H), 1.90-1.20 (m, 10H), 3.05 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.90 (d, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.21 (br, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.20 (d, 1H) 。 1
L418
Ή NMR (CDCI3, 300 MHz)数据 δ 1.03 (s, 9H), 1.30 (t, 3H), 1.45 (d, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.00 (q, 2H), 4.25-4.15 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.42 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (d, 1H)
Figure imgf000021_0001
a)BiCl3,Et3SiH,CH3CN; b) N2H4 H20, 乙醇； c)Boc20，NaHC03， AcOEt/H20; d) 2N HC1 /AcOEt; e) 12a, EDCI, 咪唑， DCM.
在 N2保护下， 将化合物 15a ( 3mmol )溶于 10ml 乙腈中， 0°C下加入 丙酮 16，a (6mmol) , Et3SiH (4.5mmol)， 然后分批小心加入催化量的 BiCl3 (20mg), 体系变成黑色， 0°C下搅拌 lOmin后升至室温， TLC检测反应直到 完全。 加入饱和 NH4C1水溶液淬灭反应。 过滤， 旋去乙腈， AcOEt萃取， 饱 和食盐水洗， 干燥浓缩， 以石油醚 /乙酸乙酯 （体积比 10/1 )柱层析分离得 到化合物 16a。
化合物 16a溶于 10ml乙醇中， 加入的 Ν2Η4·Η20 (9mmol)， 升温至 80°C 反应 3h， 体系出现大量白色固体， 冷却至室温， 加入浓盐酸酸化至 pH = l ~ 2,室温搅拌 lh，过滤，浓缩，加入 15mlH20和 15mlAcOEt， NaHC03(6mmol), Boc20(6mmol)，室温搅拌过夜， 次日加入 AcOEt萃取分液， 饱和食盐水洗， 干燥， 浓缩， 以石油醚 /乙酸乙酯 （体积比 10/1 )柱层析分离， 得到化合物 17a。
然后将化合物 17a ( lmmol ) 溶于 2ml 2NHCl/AcOEt中， 室温搅拌 2h 直到反应完全， 旋干溶剂得到化合物 18a。
将 18a溶于干燥的 5ml 二氯曱烷中， 加入咪唑 (1.5mmol)， 化合物 12a (1.5mmol)， EDCI, 室温搅拌过夜， 次日加入 30ml二氯曱烷， 水洗， 饱和食 盐水洗， 干燥， 浓缩， 以石油醚 /乙酸乙酯 （体积比 5/1 )柱层析分离得化合 物 lc-l。
化合物 lc-1按照实施例 1 中后续的方法进行操作得到化合物 L418c。 釆用与制备实施例 3相同的方法， 但釆用下表所列不同的化合物 16，替 代 16，a， 不同的化合物 15替代化合物 15a， 合成以下表 3中的化合物：
20 表 3
Figure imgf000023_0001
制备实施例 4
21
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
L486d 1e-1
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) EDCI, DMAP, DCM.
N2保护下，将化合物 12a (2mmol)和 23a (2mmol)溶于 10ml二氯曱烷中， 再加入 EDCI(3mmol)， 咪唾 (3mmol)， 室温下搅拌过夜， 次日 TLC检测反应 完全。 加入 30ml二氯曱烷， 用二氯曱烷萃取， 饱和食盐水洗， 干燥， 浓缩， 以氯仿 /曱醇（体积比约 50： 1 )柱层析分离得到化合物 24a-l；
将 24a-l(lmmol)溶于 10ml 二氯曱烷中， 加入羧酸 25a (lmmol), EDCI (1.5mmol)， DMAP (催化量 0.05mmol)， 室温下搅拌过夜， 次日 TLC检测反 应完全， 加入 40ml二氯曱烷， 用二氯曱烷萃取， 饱和食盐水洗， 干燥浓缩， 以石油醚 /乙酸乙酯 （体积比 3/1 )柱层析分离得到化合物 le-1;
化合物 le-1按照实例 1 中后续的方法进行操作得到化合物 L486d。 釆用与制备实施例 4相同的方法， 但釆用下表所列不同的化合物 12替 代 12a， 不同的化合物 23替代化合物 23a， 不同的化合物 25替代化合物 25a， 合成以下表 4中的化合物：
表 4
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
23
Figure imgf000026_0001
24
Figure imgf000027_0001
25
Figure imgf000028_0001
制备实施例 5
26 1
α-氣基 代酰胺化合物、 包含该化合物的药物組合物及其用途 技术领域
本发明涉及一类 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐， 以 及包含该化合物的药物组合物， 本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受 的盐在制备抗肿瘤和 /或癌症药物中的用途。 背景技术
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病， 已经成为严重危害 人类健康的疾病之一， 根据世界卫生组织统计， 全球每年新增癌症病例六百 万。 在中国， 癌症已经成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。
在肿瘤的化学治疗领域， 科学家长期以来一直在研究能有效对抗各种类 型癌症的抗癌症药物。 但不幸的是， 已开发的抗癌药物在有效杀死癌细胞的 同时常常对正常细胞产生较大毒性， 服用者表现为体重下降、 恶心、 幻觉、 食欲减退等症状。 此外， 已有的肿瘤化学治疗试剂在对抗肿瘤的有效性、 广 谱性方面都不是很理想。 因此， 迫切需要发明能更有效对抗各种类型癌症， 具有高选择性、 高效性的化学治疗试剂。
Bengamides是来自海洋的一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物。自 1986 年该化合物从海洋海绵体中分离出来之后， 由于具有广泛的生物活性， 多个 小组对其进行了合成研究。 其中， Bengamide B的抗肿瘤效果最为突出， 它 在体外进行的所有人肿瘤细胞活性测试中均达到纳摩尔级， 并在体内显著抑 制 MDA-MB-435S 人乳腺癌异种移植物的生长。 由于该化合物存在溶解性 差、合成困难等原因， Novartis于 2001年进行 Bengamide类似物的合成研究， 发现了一种溶解性较好、体内外活性与 Bengamide B相当的该天然产物类似 物： LAF389。 尽管该化合物在初期显示良好的应用前景， 但在 2001年进入 2
临床研究后， 发现存在味觉紊乱、 视觉模糊等副作用和没有预期的治疗效果 而无法进一步开发。
Figure imgf000030_0001
发明内容
本发明通过对 Bengamide B和 LAF389进行结构简化、 改造， 合成得到一 类结构新颖的具有体内外抗肿瘤和 /或癌症活性的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物。
因此， 本发明的一个目的在于提供一类新颖的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合 物或其药学上可接受的盐， 其可作为抗肿瘤制剂， 从而为寻找抗肿瘤药物的 先导化合物或抗肿瘤药物开辟途径。
本发明的另一目的在于提供上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物的制备方法。 本发明的又一目的在于提供以上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学 上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供上述 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学上 可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物具有如下 I所示结构：
Figure imgf000030_0002
I
为 Η或者取代或未取代的 C1-C10烷基， 其中所述取代的 C1-C10烷 基的取代基选自 C1-C10烷氧基、 C1-C10烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C10 烷氧基羰基、 C1-C10烷氧基羰基氨基、 芳基、 稠杂芳基或 (1-苯基 C1-4亚烷 氧基亚曱基)咪唑基； 3
R2选自以下基团之一： 乙烯基 C1-C10亚烷基； 羟基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基氨基羰基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8 环烷氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8饱 和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基羰基氨基 C1-C4亚 烷基； C3-C8环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C10亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C1-C15烷基羰氧基 C1-C10亚烷 基； 乙炔基 C1-C10 亚烷基羰氧基 C1-C10 亚烷基； C1-C15 烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C10亚烷 氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基；
结构式为
Figure imgf000031_0001
的次烷基，其中， i为 1-6的整数;结构式为
的螺环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-5， n为 0-4; 和结构式为
Figure imgf000031_0002
内酯型亚曱基， 其中， m为 0-5， n为 0-4， Y为苯基或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C10的烷基；
R4为 C1-C5的烷基。
在本发明中作如下定义， 所述的烷基包括直链或支链的烷基； 所述的亚 烷基包括直链或支链的亚烷基； C1-C10烷基是指具有 1〜10个碳原子的直链 或支链的烷基， C1-C10亚烷基是指具有 1〜10个碳原子的直链或支链的亚烷 基， 同样， 对于 C1-C4烷基等术语， 本领域的技术人员基于上述定义， 可以 理解其含义。 另外， 本发明的化合物， 在 1^或 R2位置取代产生的所有立体 异构体， 包括该位置含有的构型分别为 S或 R的异构体，也包括由于引入带 4
手性的取代基而产生的其它立体异构体， 因此， 本发明的化合物也涉及其各 种立体异构体。
在本发明优选的实施方案中：
为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取代 基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷氧基羰基氨基、 苯基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻喻基、 N-曱基 吲哚基或 1-苄氧亚曱基咪唑基； 更具体而言， 所述的 1^为曱基、 异丙基、 异丁基、 2-曱基丙基或正丁基， 或者为被叔丁氧基、 曱硫基、 4-(1-苄氧亚曱 基)咪唑基、 羟基、 叔丁氧羰基、 氨基羰基、 3-吲哚基、 苯基或叔丁氧羰基氨 基取代的 C1-C4烷基；
R2选自以下基团之一：乙婦基 C1-C4亚烷基；羟基 C1-C4亚烷基； C3-C6 环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4 烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环 烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基；金刚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰 氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧 基 C1-C4亚烷基； C1 -C15烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷 基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷 氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠
氮基 C1 -C15亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 结构式为
Figure imgf000032_0001
的次烷基， 其中， i为 1-4的整数； 结构式为
Figure imgf000032_0002
的螺环内酯型亚烷基， 其中， 5
m为 0-3， n为 0-2; 和结构式为
Figure imgf000033_0001
的内酯型亚曱基， 其中， m为
0-3 , n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10烷基；
R3为 C1-C4的烷基， 并优选为叔丁基或异丙基；
R4为 C1-C4的烷基， 并优选为曱基或异丙基。
在本发明更优选的实施方案中：
R3为叔丁基或异丙基；
R4为曱基或异丙基； 和
Ri和 R2按如下方式组合：
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰 基或 1-苄氧亚曱基咪唑基时， R2为乙烯基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 3-吲哚基或苯基时， R2为羟基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基为 C1-C4烷氧基羰基氨基时， R2为 C3-C6环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷 基； C3-C6环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4 亚烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4 亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃 基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15 烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 6
C1-C4亚烷基； 结构式为
Figure imgf000034_0001
的次烷基， 其中， i为 3或 4; 结构式为
Figure imgf000034_0002
的内酯型亚曱基，其中， m为 0-3 , n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10 烷基。
本发明的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物可以通过如下的方法制得:
方法 1 :
Figure imgf000034_0003
a) 2N HCl/AcOEt; b) 异辛酸钠 (NaEH), THF; c) IN HCI/ H20
其中， R!、 R3、 R4定义如上所述； R2为上述定义中除去结构式为
Figure imgf000034_0004
的螺环内酯型亚烷基和结构式为 的内酯型亚曱 基外的所有其它取代基。
在有机溶剂存在下，化合物 1在盐酸的作用下， 脱去 Boc (叔丁氧羰基 ) 保护基， 得到化合物 2; 然后化合物 2再和化合物 3在 NaEH条件下通过内 酯开环反应偶联得化合物 4; 化合物 4在酸的作用下， 脱去缩酮得到 α-氨基 7
-N-取代酰胺化合物 I
方法 2:
对于 R3为叔丁基， 1 4和 Ri各自独立地为曱基， R2为
Figure imgf000035_0001
或者
Figure imgf000035_0002
的内酯型亚曱基时， 该类 α-氨基 取代酰胺化合物 me (R2
为
Figure imgf000035_0003
)釆用如下的方法合成:
Figure imgf000035_0004
9或 11 me或 mf a) NaEH, THF; b) K2C03,MeOH/H20; c)PPh3，曱苯； d)lN HCl/H20
其中， R2为
Figure imgf000035_0005
时， R2N3为化合物 8; R2为 时，
R2N3为化合物 10;
在有机溶剂存在下， 化合物 3a和化合物 5经内酯开环反应偶连得到缩 酮保护的曱酯化合物 6; 然后化合物 6经碱性水解得到缩酮保护的酸 7; 而 后在曱苯溶液中，化合物 7与叠氮化合物 8或 10再以三苯基膦为媒介发生直 8 接偶连，得到酰胺缩酮化合物 9或 11;化合物 9或 11脱去缩酮保护后得到 α- 氨基 -Ν-取代酰胺化合物 me或 mf。
在上述的制备方法中， 化合物 1、 8、 10及 3是关键中间体， 其中中间 体 1共有七种类型结构， 通过下述的方法合成， 下面具体地说明这些中间体 的制备：
1、 中间体 1的制备
( 1 ) 中间体 la的制备：
Figure imgf000036_0001
其中， 化合物 12、 13、 EDCI (N-乙基 -N，-(3-二曱氨基丙基）碳二亚胺盐 酸盐）、 咪唑均为市售产品， n为 1-4的整数。 上述化合物 12用二氯曱烷溶解 后， 加入化合物 13、 咪唑， EDCI缩合就得到中间体 la。
( 2 ) 中间体 lb的制备：
OH
Figure imgf000036_0002
14 1b
上述化合物 12、 14和咪唑用 EDCI缩合就得到中间体 lb。
( 3 ) 中间体 lc的制备：
Figure imgf000036_0003
17 18 9
a) BiCl3， 三乙基硅烷， 乙腈； b) N2H4H20, 乙醇； c) 二碳酸二叔丁酯 ((Boc)20), NaHC03, AcOEt/H20; d) 2N HC1 /AcOEt; e) 12, EDCI, 咪唑， 二 氯曱烷.
其中， R5为 C1-C4烷基、 C3-C6环烷基或苯基 C1-C4亚烷基， n为 0 ~
3的整数。
在有机溶剂中，醛或酮 16，与邻苯二曱酰亚胺保护的硅醚化合物 15发生 还原醚化反应得到化合物 16; 将化合物 16用水合肼脱去保护基并将氨基以 二碳酸二叔丁酯保护， 经柱层析纯化后得到 Boc保护的醚化合物 17;化合物 17脱除保护后与化合物 12在碱和缩合剂 EDCI的作用下反应得到中间体 lc。
( 4 ) 中间体 Id的制备： _b
Figure imgf000037_0001
a) EDCI, 咪唑， 二氯曱烷 (DCM); b) 2N HC1 /AcOEt; c) 12, EDCI, 咪唑， DCM
其中， Y为 NH或 O; R6为 C3-C6环烷基或 C1-C4烷基； n为 0-3的整数。
在溶剂中，化合物 19和 20进行酯化或酰化反应得到偶连产物 21 ; 化合 物 21在盐酸作用下脱去 Boc， 得到 21的盐酸盐化合物 22; 化合物 22再和 化合物 12进行酰化反应得到中间体 ld。
( 5 ) 中间体 le的制备： 10
Figure imgf000038_0001
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) EDCI， 4-二曱氨基吡啶 (DMAP)， DCM 其中， Ri为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的 取代基为 C1-C4烷氧基羰基氨基； n为 0-5的整数； Y为 NH或 0; R、 R' 分别独立地为 H或 C1-C4烷基； R"为 C3-C6饱和或不饱和环烷基、 C3-C6 环烷基 C1-C4亚烷基、金刚烷基、苯基、呋喃基、苯基 C1-C4亚烷基、 C1-C15 烷基、 乙炔基 Cl-ClO亚烷基或叠氮基 C1-C15亚烷基。
在溶剂如二氯曱烷中， 在碱如咪唑的存在下， Boc保护的氨基酸 12与伯 胺或仲胺化合物 23发生酰胺化反应得到化合物 24; 然后在溶剂如二氯曱烷 中， 加入催化量的碱如 DMAP(4-二曱氨基吡啶)和缩合剂 EDCI, 化合物 24 再与取代的羧酸 25发生酰化或酯化反应， 得到中间体 le。
(6) 中间体 If的制备：
BocHN,
1 b
Figure imgf000038_0002
a) EDCI, 咪唑， DCM; b) DBU(1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯)， 曱 苯； c) KOH， 曱苯。
其中， n为 1〜3的整数， R7为 C1-C15烷基、 C3-C8的环烷基或苯基 C1-C10 亚烷基。
10 1 1
化合物 12a与氨基醇 14的氨基发生酰化反应得到化合物 24a;然后在曱 苯溶液中， 在碱如 DBU(1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯)的作用下，化合物 24a与咪唾基活化的醇 26偶连得到关键中间体 lf。 其中， 化合物 26由醇 27 在曱苯溶液中和碱如 KOH存在下与碳酸二咪唑反应得到。
(7) 中间体 lg的制备
Figure imgf000039_0001
ig
a)乙醇， SOCl2; b) 12a, DCM, 咪唑， EDCI; c) DCM, EDCI, 4-二曱氨基吡啶。
其中， i为 1—4的整数。
在二氯亚砜的乙醇溶液中，化合物 28发生酯化转变为其乙酯盐酸盐 29; 该盐酸盐在溶剂中和碱存在下，用缩合剂与丙氨酸 12a酰化得到化合物 30; 然后在二氯曱烷溶液中，在碱和缩合剂 EDCI存在下，化合物 30再与环烷羧酸 25发生酯化反应得到关键中间体 lg。
2、 中间体 8的制备：
Figure imgf000039_0002
a) 二异丙基胺基锂 (LD A)，四氢呋喃，^ ； b) I2， KI/H20, NaHC03 乙醚； c) NaN3，N，N-二曱基曱酰胺，50 °C。
其中， m为 0-5， n为 0-4， X为卤素， Y为苯基或 C1-C10烷基； 12 在四氢呋喃溶液中， 用碱如二异丙基氨基锂夺去 Y取代的烷基羧酸化合 物 31的 α位氢原子， 而后在该位置与烯烷基化合物发生亲核取代反应得到 化合物 32; 化合物 32在乙醚溶液中， 在碱和碘及碘化钾存在下， 发生碘代 内酯化反应得到化合物 33 ; 然后在 Ν，Ν-二曱基曱酰胺溶液中， 化合物 33用 叠氮亲核进攻得到了重要中间体 8。
3、 中间体 10的制备
Figure imgf000040_0001
其中， m为 0-5的整数， n为 0-4的整数。
在四氢呋喃溶液中， 化合物 34用一种碱如二异丙基氨基锂处理， 而后 加入三曱基氯硅烷 (TMSC1)得到带有烯键的硅醚化合物 35; 化合物 35亲核 进攻化合物 36的环氧使其开环进而发生内酯化反应， 得到化合物 37 (详细 条件见文献)； 而后在一种溶剂如 N，N-二曱基曱酰胺中， 经叠氮化合物亲核 进攻得到中间体 10。
4、 中间体 3的制备
12 13
Figure imgf000041_0001
41 42
a) R4I/Ag20, DCM; b) C2H5COOH/H20, 对曱苯磺酸； c) NaI04, 乙腈 /水； d) 正丁基锂， 四氢呋喃 /乙腈，然后三曱基氯硅烷， 然后 H20。
其中， R3为 C1 -C10的烷基； R4为 C1 -C5的烷基；
在一种溶剂如二氯曱烷中， 化合物 38在氧化银存在下， 与碘代烷化合 物 R4I发生烷基化反应得到化合物 39; 然后在丙酸水溶液中，加入催化量的 对曱苯磺酸选择性脱除缩酮得到化合物 40; 化合物 40在乙腈 /水溶液中， 用 高碘酸钠氧化得到醛 41； 化合物 41再用四氢呋喃 /乙腈溶液溶解，经 Julia烯 化反应得到中间体 3。
本发明中一些化合物的合成方法参考如下文献：
1、内酯边链化合物 3的制备及化合物 4、 I的通用合成方法见文献 J. Med. Chem , 2001, 44, 3692-3699与 Org. Process. Res. Dev., 2003, 7, 856-865；
2、 化合物 15的合成参见 J. Org. Chem. 1982, 47, 2027-2033；
3、 化合物 17的合成参见 Tetrahedron Letters 2002, 43, 6709-6713；
4、 化合物 18的合成参见 J. Med. Chem. 1989, 32, 859-863;
5、 化合物 37的合成参见 Tetrahedron, 2004, 60, 8957-8966;
6、 化合物 42的合成参见 EMK J. Med. Chem. Chim. Then, 1978, 13, 171;
7、当 R"为叠氮基 CI -CI 5亚烷基时，化合物 25的合成参见 J jw. Chem.
13 14
Soc. 2007, 129, 2744-2745。
在本发明中， 式 I化合物的药学上可接受的盐可以是本发明的化合物与 有机酸或无机酸的加成盐。 例如与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱磺酸、 柠檬酸、 富 马酸、 马来酸、 苯曱酸、 苯磺酸、 琥珀酸、 酒石酸、 乳酸或乙酸形成的盐， 并优选与盐酸或曱磺酸形成的盐。 例如， 某些式 I化合物的游离碱与盐酸反 应生成对应的盐酸盐形式， 而使式 I化合物的游离碱与曱磺酸反应生成对应 的曱磺酸盐形式。
本发明提供一种抗肿瘤和 /或癌症的药物组合物，该组合物包含本发明上 述 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活 性成分， 并可进一步包含药学上常规的辅剂， 例如赋形剂、 崩解剂、 抗氧化 剂、 甜味剂、 包衣剂等。
本发明提供的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐可用于 制备抗肿瘤和 /或癌症的药物， 例如用于制备治疗胃癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 肝癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌或宫颈癌的药物。
本发明提供的抗肿瘤化合物， 制备方法简单， 能有效对抗各种肿瘤细胞 和 /或癌细胞， 具有艮好的药物开发前景。
附图说明
图 1 为人乳腺癌 MDA-MB-435 细胞株接种于棵鼠皮下建立的 MDA-MB-435棵小鼠移植瘤， 经活性化合物 L538给药后对肿瘤的生长抑制 作用曲线图。
图 2 为人乳腺癌 MDA-MB-435 细胞株接种于棵鼠皮下建立的 MDA-MB-435棵小鼠移植瘤， 经活性化合物 L538给药后对肿瘤的生长抑制 实验治疗作用实体图。
具体实施方式

Claims

权 利 要 求
1、一类具有如下结构式 I所示结构的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药 学上可接受的盐：
Figure imgf000043_0001
为 Η或者取代或未取代的 C1-C10烷基， 其中所述取代的 C1-C10烷 基的取代基选自 C1-C10烷氧基、 C1-C10烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C10 烷氧基羰基、 C1-C10烷氧基羰基氨基、 芳基、 稠杂芳基或 (1-苯基 C1-4亚烷 氧基亚曱基)咪唑基；
R2选自以下基团之一： 乙烯基 C1-C10亚烷基； 羟基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基氨基羰基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基羰基 C1-C10亚烷基； C1-C10烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8 环烷氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8饱 和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷基羰基氨基 C1-C4亚 烷基； C3-C8环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C10亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基； C1-C15烷基羰氧基 C1-C10亚烷 基； 乙炔基 C1-C10 亚烷基羰氧基 C1-C10 亚烷基； C1-C15 烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 苯基 C1-C10亚烷 氧基羰氧基 C1-C10亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 C1-C10亚烷基；
结构式为
Figure imgf000043_0002
的次烷基， 其中， i为 1 -6的整数;结构式为 的螺环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-5， n为 0-4; 和结构式为
Figure imgf000044_0001
的 内酯型亚曱基， 其中， m为 0-5， n为 0-4， Y为苯基或 C1-C10烷基；
为 C1-C10的烷基；
R4为 C1-C5的烷基；
当与 Ri相连的碳原子为手性碳原子和 /或 R2取代基包含手性碳原子时， 所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物可以为光学纯的立体异构体或其混合物。
2、根据权利要求 1所述的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征是， 所述的 R3为 C1-C4的烷基， 所述的 R4为 C1-C4的烷基。
3、根据权利要求 2所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征是， 所述的 R3为叔丁基或异丙基， 所述的 R4为曱基或异丙基。
4、 根据权利要求 1-3中任一项所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药 学上可接受的盐， 其特征是， 所述的 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其 中所述取代的 C1-C4烷基的取代基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、羟基、 氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰基、 C1-C4烷氧基羰基氨基、 苯基、 吲哚基、 苯 并呋喃基、 苯并噻喻基、 N-曱基吲哚基或 1-苄氧亚曱基咪唾基。
5、根据权利要求 4所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征是， 所述的 1^为曱基、异丙基、异丁基、 2-曱基丙基或正丁基， 或者为被叔丁氧基、 曱硫基、 4-(1-苄氧亚曱基)咪唑基、 羟基、 叔丁氧羰基、 氨基羰基、 3-吲哚基、 苯基或叔丁氧羰基氨基取代的 C1-C4烷基。
6、 根据权利要求 1-3中任一项所述的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物或其药 学上可接受的盐， 其特征是， 所述的 R2选自以下基团之一： 乙婦基 C1-C4 亚烷基； 羟基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷基； C3-C6 环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧 基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基；苯基 C1-C4亚烷氧基 C1-C4 亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 金刚烷基 羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃基羰氧基 C1-C4亚 烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷基羰氧基 C1-C4 亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基 羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 结构式
Figure imgf000045_0001
的次烷基， 其中， i为 1-4的整数； 结构式为 环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-3， n为 0-2; 和结构式为
Figure imgf000045_0002
酯型亚曱基， 其中， m为 0-3， n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10烷基。
7、根据权利要求 4或 6所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可 接受的盐， 其特征是， R3为叔丁基或异丙基；
R4为曱基或异丙基； 和
Ri和 R2按如下方式组合：
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4烷硫基、 羟基、 氨基羰基、 C1-C4烷氧基羰 基或 1-苄氧亚曱基咪唑基时， R2为乙烯基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基选自 3-吲哚基或苯基时， R2为羟基 C1-C4亚烷基； 或者
当 为取代或未取代的 C1-C4烷基， 其中所述取代的 C1-C4烷基的取 代基为 C1-C4烷氧基羰基氨基时， R2为 C3-C6环烷基氨基羰基 C1-C4亚烷 基； C3-C6环烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基羰基 C1-C4亚烷基； C1-C4烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4 亚烷氧基 C1-C4亚烷基； C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 环己基羰基氨基 C1-C4亚烷基； C3-C6环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4 亚烷基； 金刚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基羰氧基 C1-C4亚烷基； 呋喃 基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C4亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15 烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； 乙炔基 C1-C10亚烷基羰氧基 C1-C4亚烷基； C1-C15烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； C3-C8环烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基 C1-C4亚烷基； 叠氮基 C1-C15亚烷基羰氧基
C1-C4亚烷基； 结构式为
Figure imgf000046_0001
的次烷基， 其中， i为 3或 4; 结构式为 的螺环内酯型亚烷基， 其中， m为 0-3， n为 0-2; 和结构式为
Figure imgf000046_0002
的内酯型亚曱基，其中， m为 0-3， n为 0-2， Y为苯基或 C1-C10 烷基。
8、根据权利要求 7所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学上可接受 的盐， 其特征是， 所述的 α-氨基 -Ν-取代酰胺化合物为如下化合物之一：
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0004
44
Figure imgf000047_0001
45
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
物与盐酸、 硫酸、 磷酸、 曱磺酸、 柠檬酸、 富马酸、 马来酸、 苯曱酸、 苯磺 酸、 琥珀酸、 酒石酸、 乳酸或乙酸形成的盐。
13、 权利要求 1-9 中任一项所述的 α-氨基 -N-取代酰胺化合物或其药学 上可接受的盐在制备治疗胃癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 肝癌、 乳腺癌、 结肠癌、 肺癌或宫颈癌药物中的用途。
48
PCT/CN2008/001996 2007-12-11 2008-12-11 Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations Ceased WO2009074020A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/747,485 US8470763B2 (en) 2007-12-11 2008-12-11 Alpha-amino-N-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
EP08858616A EP2233467B1 (en) 2007-12-11 2008-12-11 Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
JP2010537237A JP4779058B2 (ja) 2007-12-11 2008-12-11 α−アミノ基−Ｎ−置換アミド化合物、該化合物を含む薬剤組成物及びその用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007101720796A CN101456824B (zh) 2007-12-11 2007-12-11 α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途
CN2007101720796 2007-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009074020A1 true WO2009074020A1 (fr) 2009-06-18
WO2009074020A9 WO2009074020A9 (zh) 2010-06-03

Family

ID=40755230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/001996 Ceased WO2009074020A1 (fr) 2007-12-11 2008-12-11 Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8470763B2 (zh)
EP (1) EP2233467B1 (zh)
JP (1) JP4779058B2 (zh)
CN (1) CN101456824B (zh)
WO (1) WO2009074020A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9211333B2 (en) 2012-06-05 2015-12-15 Hong Kong Baptist University Anti-cancer agents synthesized based on miliusane compounds
CN104151161B (zh) * 2014-08-12 2016-04-13 苏州维泰生物技术有限公司 一种2-（2-烯丙基）戊烯-4-酸甲酯的制备方法
CN105037192B (zh) * 2015-06-25 2017-05-31 西安嘉宏能源化工科技有限公司 一步法辛烷值促进剂对甲酰胺基苯烷基醚合成方法
CN109627231B (zh) * 2018-12-12 2020-08-18 上海交通大学 手性1,3-二氧杂环己烷类化合物的制备方法及应用
CN112851749A (zh) * 2019-11-12 2021-05-28 中国科学院上海药物研究所 α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014574A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents
WO2006056696A2 (fr) * 2004-11-29 2006-06-01 Aventis Pharma S.A. 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
CN101092384A (zh) * 2006-06-22 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类α－氨基－N－取代酰胺化合物、其组合物及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014574A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-17 Novartis Ag Substituted lactams and their use as anti-cancer agents
WO2006056696A2 (fr) * 2004-11-29 2006-06-01 Aventis Pharma S.A. 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
CN101092384A (zh) * 2006-06-22 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类α－氨基－N－取代酰胺化合物、其组合物及用途

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUR J MED. CHEM. CHIM. THER, vol. 13, 1978, pages 171
J AM. CHEM. SOC., vol. 129, 2007, pages 2744 - 2745
J MED. CHEM., vol. 32, 1989, pages 859 - 863
J ORG. CHEM., vol. 47, 1982, pages 2027 - 2033
J. MED. CHEM, vol. 44, 2001, pages 3692 - 3699
ORG. PROCESS. RES. DEV., vol. 7, 2003, pages 856 - 865
See also references of EP2233467A4 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, 2002, pages 6709 - 6713
TETRAHEDRON, vol. 60, 2004, pages 8957 - 8966

Also Published As

Publication number Publication date
EP2233467A4 (en) 2011-07-13
US8470763B2 (en) 2013-06-25
JP2011506351A (ja) 2011-03-03
CN101456824B (zh) 2013-04-17
CN101456824A (zh) 2009-06-17
US20110021624A1 (en) 2011-01-27
JP4779058B2 (ja) 2011-09-21
WO2009074020A9 (zh) 2010-06-03
EP2233467B1 (en) 2012-09-19
EP2233467A1 (en) 2010-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114292272A (zh) 一种核苷类化合物及其用途
ES2429013T3 (es) Procedimientos e intermedios para la preparación de un inhibidor macrocíclico de la proteasa de VHC
JP2017527589A (ja) 新規なアミノアルキルベンゾチアゼピン誘導体及びその用途
EP2539321A1 (en) Saxagliptin intermediates, saxagliptin polymorphs, and processes for preparation thereof
KR20170131508A (ko) 레디파스비르 및 이의 유도체의 제조방법 및 레디파스비르를 제조하기 위한 중간체 화합물
WO2009074020A1 (fr) Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations
CN114478690A (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法
WO2005005372A1 (ja) 抗ｈｃｖ作用を有する化合物およびその製法
CN102617434A (zh) 一锅法制备维达列汀
JP2017508775A (ja) ナトリウム（２ｓ，５ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを調製する方法
WO2020108415A1 (zh) 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法
CN103304478B (zh) 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法
CN101402573A (zh) 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用
EP3986400B1 (en) Processes and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds
CN103709101B (zh) 一类renieramycin G的合成中间体及其制备方法
WO1994010185A1 (fr) Derive d'erythromycine
JP5704763B2 (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
WO2016020403A1 (en) Preparation of a benzoic acid derivative and its use for the preparation of suvorexant
CN104292146A (zh) 特拉匹韦中间体及其制备方法
CN105237549A (zh) 一种西罗莫司40－醚衍生物的合成方法
CN102659787B (zh) 氟代多羟基吡咯里西啶及其制备方法与应用
WO2020022892A1 (en) Tubulysin derivatives and methods for preparing the same
JP4097287B2 (ja) ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、それらの調製法およびそれらの用途
JP3823668B2 (ja) スフィンゴミエリン類縁体およびその製法
CN111592531A (zh) 福瑞塞替的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08858616

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010537237

Country of ref document: JP

Ref document number: 2008858616

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12747485

Country of ref document: US