WO2009065922A2

WO2009065922A2 - Organische verbindungen

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Publication number: WO2009065922A2
Application number: PCT/EP2008/065965
Authority: WO
Inventors: Dirk Gottschling; Georg Dahmann; Henri Doods; Annekatrin Heimann; Stephan Georg Mueller; Klaus Rudolf; Gerhard Schaenzle; Dirk Stenkamp
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-11-22
Filing date: 2008-11-21
Publication date: 2009-05-28
Anticipated expiration: 2010-05-22
Also published as: CA2705599A1; JP2011504481A; US20130245009A1; WO2009065922A3; US20120149698A1; EP2225237A2

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln Ia und Ib in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

NEUE VERBINDUNGEN

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln Ia und Ib

in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In den obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib bedeuten in einer ersten Ausführungsform

R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa oder IIb

R² H oder C_1-3-Alkyl, oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IHa oder IHb

(lila) oder ("Hb)

C-R^{1 1} oder N,

T N-R^{1 2} oder O,

R¹-¹ unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C₂-₄-Alkinyl, d_-3-Alkyl-S-, Cyclopropyl, -NH₂, -COOH, -NH-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl,

-NH-C(O)-Ci_-3-Alkyl,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder Ci_-3-Alkyl-O-Gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R¹-² unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) C_1-3-Alkyl,

R¹-³ (a) H,

(b) F, -CN, d-₃-Alkyl, -CO₂-R¹-^{3 1} oder

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,

R¹-³-¹ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl,

R³ (a) H,

(b) Ci_-6-Alkylen-R^J-\ (c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(d) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_5-7-Cycloalkenylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Arylgruppe,

(f) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Heterocyclylgruppe, (g) eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann und zusätzlich mit einem oder zwei Resten R³² substituiert ist, (h) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Heteroarylgruppe, (i) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-¹ (a) H,

(b) eine mit den Resten R^{3 1 1} und R^{3 1 2} substituierte Arylgruppe,

(c) eine mit den Resten R^{3 1 1} und R^{3 1 2} substituierte Heteroarylgruppe,

R³-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d_-3-Alkyl, -O-C(O)-d_-3-Alkyl,

-NR^{3 1 1 1}R³-¹-^{1 2}, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR³-^{1 /l}-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl,

-C(O)-NR³-¹-^1/IR³-¹-¹-², -C(O)-O-R³-¹-^{1 3}, -NR³-¹-¹-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl,

-O-C(O)-NR³-¹-¹-¹R³-¹-¹-², (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-¹ .1.1 H, Ci_-3-Alkyl und

_R3.1 .1.2 H, C_1-3-AIkVl , oder

R³-¹-¹-¹ und R³-¹-¹-² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

»3.1.1.3 H, Ci_-3-Alkyl, - A -

R³-¹-² (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R³² unabhängig voneinander

(a) H, (b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{32 1}R³²²,

-S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR³-^{2 1}-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{32 1}R^{32 2}, -C(O)-O-R^{32 3}, -NR³-^{2 1}-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, -0-C(O)-NR^{32 1}R³-²², (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

>3.2.1 H, Ci_-3-Alkyl und

»3.2.2 H, Ci_-3-Alkyl, oder

R³-²-¹ und R³-²-² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen

Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R³-²-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴ (a) H, (b) Ci_-6-Alkylen-R⁴-¹,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(d) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte C_5-7-Cycloalkenylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe,

(f) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Heterocyclylgruppe, (g) eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist,

(h) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Heteroarylgruppe, (i) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

,4.1 (a) H,

(b) eine mit den Resten R und R substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Heteroarylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{4 1 1 1}R⁴-¹-^{1 2}, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-¹-^1/l-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR⁴-¹-^1/IR⁴-¹-¹-², -C(O)-O-R⁴-¹-^{1 3}, -NR⁴-¹-¹-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl,

-O-C(O)-NR⁴-¹-¹-¹R⁴-¹-¹-²,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴-¹-¹-¹ H, Ci_-3-Alkyl und

R⁴-¹-¹-² H, d-₃-Alkyl, oder

R⁴-¹-¹-¹ _unc| R⁴.^I.^I.² _{zusammen m}jt ς|_erT| Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁴-¹-¹-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R⁴² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{42 1}R⁴²², -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-^{2 1}-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{42 1}R^{42 2}, -C(O)-O-R^{42 3}, -NR⁴-^{2 1}-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, -0-C(O)-NR^{42 1}R⁴-²², (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

»4.2.1 H, Ci_-3-Alkyl und

R⁴-²-² H, d-₃-Alkyl, oder

R⁴-²-¹ und R⁴-²-² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁴-²-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist, (b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3

Resten R⁴⁵ substituiert ist, oder

(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R⁴⁵ substituiert ist,

R⁴³ unabhängig voneinander

(a) H, d-₃-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, Aryl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³ \ d_-3-Alkyl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-₃-Alkyl, -OH, -CN,

(b) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴-³-¹ H, Ci_-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH₂, (d_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N-, C^-Cycloalkyl-, Heterocyclyl, Heteroaryl, Aryl,

R⁴-⁴ (a) H, d-₃-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl oder

R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycloalkyl-, C_5-6-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,

R⁴⁵ unabhängig voneinander (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴⁵²R^{45 3}, -CN, -C(O)-O-R^{45 1}, -C(O)-NR^{45 2}R^{45 3},

(d) Aryl, Heteroaryl,

R⁴-⁵-¹ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴-⁵-² H, d-₃-Alkyl,

R⁴-⁵-³ H, d-₃-Alkyl, oder

R⁴⁵² und R⁴⁵³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,

Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁵ H, d-e-Alkyl, -CH₂-R^{5 1} oder Benzyl, und

R^{5 1} eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus

,1.1 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C₂-₄-Alkinyl, d_-3-Alkyl-S-, -NH₂,

1.2 R unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ und

R¹-³ (a) H,

(b) F, -CN, -CO₂H, -C(O)-O-Ci_-3-Alkyl oder (c) -CF₃ bedeutet,

Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

R unabhängig voneinander

(a) F, CH₃, -OH, -0-CH₃ oder (b) CF₃ und »1.2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeutet,

Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

bedeutet,

Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R¹, R² und R⁵ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe,

(d) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R^3'2 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴ (a) H, (b) Ci-₆-Alkylen-R⁴-¹,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe,

(f) eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist, oder

(g) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Heteroarylgruppe,

R⁴-¹ (a) H, (b) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Phenylgruppe,

(c) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Heteroarylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d_-3-Alkyl, -N R^{4 1 1 1} R^{4 1 1 2}, -S-d_-3-Alkyl,

-NR^4/l-¹-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{4 1 1 1}R⁴-¹-¹-², -C(O)-O-R⁴-¹-^{1 3}, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴-¹-¹-¹ H, C_1-3-Alkyl,

»4.1.1.2 H, Ci_-3-Alkyl, oder

R⁴-¹-¹-¹ _unc| p⁴.ⁱ.ⁱ.² _{zusammen m}jt d_em Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl,

»4.1.1.3 H, C_1-3-Alkyl,

»4.1.2 (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴-² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -NR^{42 1}R⁴²², -S-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-²-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{42 1}R⁴-^{2 2}, -C(O)-O-R⁴²³,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, »4.2.1 H, d-s-Alkyl und

>4.2.2 H, d-s-Alkyl, oder

R^4-2'1 und R^4-2'2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, und der zusätzlich durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, d_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁴-²-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einen Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist, oder

(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R⁴⁵ substituiert ist, R⁴-³ H, d-₃-Alkyl, Phenyl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³ \ Ci_-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-₃-Alkyl, -OH, -CN

R⁴-³-¹ H, Ci_-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH₂, (d_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N-, Heterocyclyl,

R⁴-⁴ (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl oder

R⁴⁵ unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN, -C(O)-O-R^{45 1}, -C(O)-NR^{45 2}R⁴-^{5 3},

(d) Phenyl,

_R4.5.1 H, Ci_-3-Alkyl

_R4.5.2 H, C_1-3-AIkVl und

>4.5.3 H, Ci_-3-Alkyl bedeutet,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R¹, R² und R⁵ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C₃_₆-Cycloalkyl, oder

R^3'2 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴ (a) H,

(b) Ci-₆-Alkylen-R' 4.1 (c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe,

(f) eine C_5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus die zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist,

R⁴-¹ (a) H,

(b) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Phenylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R⁴-^{1 1 3},

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R⁴-¹-¹-³ H, d-s-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -NH₂, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(a) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(b) einen gesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R^4' substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R^4' substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O H S_x H N_x

O /] N /)

O H O S_^ ύ N_x N N N N ^ \\ //

^Ni /J

(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R⁴-⁵ substituiert ist,

R⁴-³ H, d-₃-Alkyl, Phenyl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³-¹, d_-3-Alkyl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-₃-Alkyl, -OH, -CN

R⁴-³-¹ H, Ci_-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH₂, (d_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,

R⁴-⁴ (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl oder

(b) eine d_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycl oa I ky I- oder Heterocyclylgruppe, und

R⁴⁵ unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

(d) Phenyl bedeutet,

Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R¹, R² und R⁵ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

R³ (a) H, (b) Ci_-6-Alkyl,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, oder

(d) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴ (a) H,

(b) Ci_-6-Alkylen-R⁴-¹,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, (d) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte C_5-7-Cycloalkenylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Phenylgruppe,

(f) eine C_5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist, R⁴-¹ (a) H,

(b) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Phenylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R⁴-^{1 1 3},

R⁴-¹-¹-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R⁴-² (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -NH₂,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(a) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(b) einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Pyrrolidinonyl, und der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen mit je einem Rest R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist,

(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl,

Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl,

Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

(d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

und der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

und der an einem Kohlenstoffatom durch einen Rest R⁴³ oder durch zwei Reste R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder

6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte HHeetteerrooaarryyllrreesstt mmiitt 11 ,, 22 ooddeerr 33 RR<esten R⁴⁵ substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O_x H O S_x

N /? N N

\\ //

" N^ //

N

\ ii ! N^

J j

(f) einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Isoindol, Azaindol, Indazol und Benzimidazol, und der an 1 , 2 oder 3 Kohlen- stoffatomen mit einem Rest R 4.5 substituiert ist,

,4.3 H, d-₃-Alkyl, Phenyl, -d-s-Alkylen-R⁴-^{3 1}, Ci_-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-₃-Alkyl, -OH, -CN,

>4.3.1 H, Ci_-3-Alkyl-O-C(O)-, -NH₂, (d_-4-Alkyl)-NH-, (Ci_-4-Alkyl)₂N-, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl,

R⁴-⁴ (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl oder

R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepanyl, und ,4.5 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN,

(d) Phenyl bedeutet,

Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R¹ , R² und R⁵ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten oder vierten Ausführungsform erwähnt definiert sind und

(a) H,

(b) C_1-3-Alkyl,

(c) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

H oder eine Gruppe ausgewählt aus

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib, in denen R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend unter der ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften, sechsten, siebten oder achten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R⁵ H oder d_-3-Alkyl bedeutet,

Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, in der

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

(a) H,

(b) C_1-3-Alkyl,

(c) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und

H oder eine Gruppe ausgewählt aus

R⁵ H oder d_-3-Alkyl bedeutet,

Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln Ia und Ib seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:

deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN

Die vorliegende Beschreibung der Erfindung soll in Übereinstimmung mit den Gesetzmäßigkeiten und Regeln der chemischen Bindungen aufgefasst werden. Die Verbindungen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind jene, die auch chemisch stabil sind.

Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C-_M-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten Ci_-4-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal Ethyl und einmal n-Propyl bedeuten.

Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Beispielsweise wird ein Phenyl-Rest wie folgt dargestellt:

Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.

Unter dem Begriff "d-₃-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-_M-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_1-6-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.

Unter dem Begriff "C_1-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_1-3-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen, Pentylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2-Dimethylpropylen, 1 ,2-Di- methylpropylen, 1 ,3-Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfasst die Definition Propylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Die Definition für C₀-Alkylen bedeutet eine Bindung. Unter dem Begriff "C₂-₆-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C₂-₄-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc..

Unter dem Begriff "C₂-₆-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C₂-₄-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl- 1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..

Unter dem Begriff "C_3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_5-6-Cycloalkyl" werden cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "C_5-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkenylgruppen mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine ungesättigte Bindung enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkenylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Unter dem Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus" werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, stabile 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder 8-, 9-, 10- oder 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die in mindestens einem Ring kein aromatisches Ringsystem bilden und neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoffatome als auch Schwefelatome optional oxidiert sein und Stickstoffatome können quaternisiert sein. Der heterocyclische Ring kann eine oder zwei Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Cyanimino- gruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders beschrieben, können die Heterocyclen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂,

(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(c) d-₆-Alkyl, vorzugsweise Ci_-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,

(e) -O-d-₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,

(f) COOH, COO-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt, sollen jedoch nicht auf diese beschränkt sein: Azetidin, Oxetan, Thietan, Thietandioxid, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran, Dioxalan, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazolidinon, Dihydroimidazolon, Oxazolin, Oxazolidin, Oxazolidinon, Pyrrolidinen, Dihydropyrazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Morpholin, Tetrahydropyridin, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dioxan, Piperazin, Piperidin, Piperazinon, Piperidinon, Pyran, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S-dioxid,

Thiomorpholin, Dihydrooxazin, Morpholindion, Morpholinthion, Perhydrothiazindioxid, ε-Caprolactam, Oxazepanon, Diazepanon, Thiazepanon, Perhydroazepin, Dihydrochinazolinon, Dihydroindol, Dihydroisoindol, Benzoxazolon, Benzimidazolon, Chromanon, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrobenzoxazol, Tetrahydrobenzisoxazol, Tetrahydrobenzthiophen, Tetrahydrothieno-pyridin, Tetrahydrobenzofuran, Tetrahydro- oxazolopyridin, Tetrahydro-isoxazolopyridin.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende Heterocyclen: r— N I — ^υ r— S

-B -B ff S=O

-B

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden monocyclische aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Ary I rest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂,

(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,

(e) -O-d-₃-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,

(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.

Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden stabile fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl ringe verstanden, die in jedem Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:

Furan, Pyrrol, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Furazan, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende fünfgliedrige heterocyclische Aromaten:

_/O S S O_x N_x

< N

N ^ * ^N * \\ ^τ~_*

N

" ^* N -N Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende sechsgliedrige heterocyclische Aromaten:

Als Beispiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:

Indol, Isoindol, Indazol, Indolizin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benztriazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phtalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyridopyrimidin, Pyridopyrazin, Pyridopyridazin, Pyrimidopyrimidin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazolcarbonitril, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazol-carbonitril.

Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende bicyclische Heteroarylringe:

Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) OH, NO₂, CN, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NH₂,

(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,

(d) -SO₂-O-Ci_-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl, (e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,

Bicyclische Heteroarylringe können dabei vorzugsweise im Phenylrest substituiert sein.

Unter dem Begriff "Halogen" werden Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome verstanden.

Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zinkoder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.

Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.

Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen.

Sogenannte Prodrugs von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung. Als Prodrug wird jedes Molekül bezeichnet, das nach Applikation an Säugetieren das aktive Prinzip der allgemeinen Formeln Ia und Ib in-vivo freisetzt. Das Prodrug kann per se keine oder nur geringe pharmakologische Aktivität haben, es setzt allerdings nach Verabreichung in-vivo das aktive Prinzip der allgemeinen Formeln Ia und Ib frei und dieses weist die beschriebene Aktivität auf. Prodrugs für Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können hergestellt werden, indem geeignete funktionelle Gruppen in der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib so modifiziert werden, wie es einem Fachmann in diesem Gebiet bekannt ist. (H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier)

Diese Erfindung umfasst auch jene Metaboliten, die sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib ableiten. Unter Metaboliten versteht man in diesem Zusammenhang solche Verbindungen, die nach Applikation in-vivo aus der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib entstehen. Als Beispiel für Metaboliten werden genannt: - Methylgruppen der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Hydroxymethyl-Gruppen überführt werden. (-CH₃ -> -CH₂OH) Alkoxy-Gruppen der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Hydroxyl-Gruppen überführt werden. (-OR -> -OH) Sekundäre Amine der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden primären Amine überführt werden. (-NR₁R₂ -> -NHR₁ oder

-NHR₂)

Stickstoff-Atome der Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib können in die entsprechenden Stickstoff-Oxide überführt werden. (=N- -> =N⁺-(O^")-)

HERSTELLVERFAHREN

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib

in der R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Einige Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind in den folgenden Syntheseschemata und Beispielen dargestellt.

Die regioisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend erwähnt definiert sind, können analog den voranstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

In einigen Fällen kann die Reihenfolge bei der Durchführung der Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktionen zu vereinfachen oder um unerwünschte Nebenprodukte zu verhindern. Die nachfolgenden Beispiele sind genannt, um die Erfindung vollständig verständlich zu machen. Die Beispiele sollen der Anschaulichkeit der Erfindung dienen und sollen die Erfindung in keinster Weise einschränken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den dargestellten Schemata und spezifischen Beispielen oder entsprechenden Modifikationen davon hergestellt werden. Von diesen Reaktionen können auch Abwandlungen eingesetzt werden, die einem Fachmann bekannt sind, hier aber nicht detailliert beschrieben sind. Die allgemeinen

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erschließen sich einem Fachmann beim Anblick der folgenden Schemata.

Ausgangsverbindungen sind kommerziell verfügbar oder werden gemäß Verfahren hergestellt, die in der Literatur beschrieben sind, in dem Fachgebiet dem Fachmann bekannt sind oder wie sie hierin beschrieben sind. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden. Bei den nachstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-, Amid- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-,Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, te/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, und als Schutzreste für eine Amidgruppe die N-Methoxymethyl- (MOM), N-Benzyloxy- methyl- (BOM), N-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), N-te/f-Butyldimethylsiloxy- methyl, N-te/f-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), N-Triisopropylsilyl- (TIPS), N-Benzyl-, N-4-Methoxybenzyl- (PMB), N-Triphenylmethyl- (Tr), N-te/f-Butoxycarbonyl- (BOC), N-Benzyloxycarbonyl- (Cbz), N-Trimethylsilylethylsulfonyl- (SES) als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe, in Betracht.

Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 100⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10⁰C und 50⁰C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest.es erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly- sators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäure- ethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidations- mittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 50⁰C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart von Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen - 35°C und -25°C. Alternativ kann eine Methoxygruppe auch durch Broensted-Säuren mit oder ohne Lösungsmittel gespalten werden. Bevorzugt ist Pyridin Hydrochlorid bei erhöhten Temperaturen ohne Lösungsmittel.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt vorzugsweise in Trifluoressig- säure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines te/f.-Butyl- oder te/f.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol-Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 50°C.

Die Abspaltung eines Methoxymethyl-Rests kann in Gegenwart einer Säure wie konzentrierter Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan durchgeführt werden. Alternativ kann eine Säure wie Trifluoressigsäure auch ohne Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Abspaltung eines N-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl-Rests kann in Gegenwart von TBAF und 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-Tetrahydro-2(1 /-/)-Pyrimidon durchgeführt werden. Alternativ kann die SEM-Schutzgruppe auch mit einer Säure wie Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Ethanol abgespalten werden.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrest.es erfolgt durch Behandlung mit einer katalyti- schen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(tri- phenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20⁰C und 70°C.

Die folgenden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie voranstehend erwähnt definiert sind, und ihrer Vorstufen haben sich besonders bewährt:

Schema 1 :

(1-1 ) (1-2) (1-3) (1-4)

Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-4), in der R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, ist in Schema 1 gezeigt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (1-1 ), in der R¹ und R² wie voranstehend erwähnt definiert sind, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-2), in der R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, LG eine Austrittsgruppe darstellt und PG eine Schutzgruppe bedeutet, umgesetzt werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Chloride und Bromide, -SO₂CH₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂C₆H₄-CH₃ oder -S-CH₃ (-S-CH₃ erfordert die weitere Umsetzung mit einem organischen Peroxid um in die eigentliche Austrittsgruppe überführt werden zu können) etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chloriden. Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Methoxy-Schutzgruppe.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Hilfsbase in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erfolgen. Die Reaktion wird in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol, XyIoI, Dialkylformamid (besonders bevorzugt Dimethylformamid), cyclische Amide

(besonders bevorzugt N-Methylpyrrolidon), 1 ,4-Dioxan, Acetonitril oder in Lösungsmittelgemischen durchgeführt. Als geeignete Hilfsbasen können tertiäre Amine wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, Alkalimetall-Carbonate wie Kaliumcarbonat oder Natrium- carbonat, Natriumhydrid (NaH) oder Lithiumdiisopropylamid (LDA) verwendet werden. Dabei muss das verwendete inerte Lösungsmittel kompatibel sein mit der verwendeten Base. Bevorzugt wird die Reaktion in N-Methylpyrrolidon, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückfluss des Lösungsmittels in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Hilfsbase durchgeführt. Ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel (1-3), in der R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind und PG eine Schutzgruppe bedeutet, kann durch Etherspaltung eine Verbindung der allgemeinen Formel (1-4), in der R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, wie in Schema 1 gezeigt erfolgen. Ether lassen sich mit Bransted-Säuren oder Lewis-Säuren spalten. Ganz besonders bevorzugt ist die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1-3) mit Pyridin Hydrochlorid ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen.

Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Methoxy-Schutzgruppe.

Schema 2: _LG

(2-1 ) (2-2) (2-3)

Verbindungen der allgemeinen Formel (2-3), in denen R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, LG eine Austrittsgruppe und PG eine Schutzgruppe repräsentiert, können analog Schema 2 synthetisiert werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Chloride und Bromide, -SO₂CH₃, -OSO₂CH₃, -OSO₂C₆H₄-CH₃ oder -S-CH₃ (-S-CH₃ erfordert die weitere Umsetzung mit einem organischen Peroxid um in die eigentliche Austrittsgruppe überführt werden zu können) etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chloriden. Schutzgruppen PG für die Hydroxy-Funktionalität sind dem Fachmann bekannt oder sind in der Literatur (T.W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1999) beschrieben. Ganz besonders bevorzugt ist eine Schützung der Hydroxy- Funktionalität durch eine Methoxy-Schutzgruppe.

Carbonsäuren der allgemeinen Formel (2-1 ), in denen PG ein Schutzgruppe und LG eine Austrittsgruppe repräsentieren, können mit Verbindungen der allgemeinen Formel (2-2), in denen R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu Amiden der allgemeinen Formel (2-3) umgesetzt werden, (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2). Als inerte Lösungsmittel können Dimethyl- formamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethoxyethan, Dichlormethan, Acetonitril oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Geeignete Basen sind besonders Amin-Basen wie z.B. Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin. Als Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy- tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzo- triazol-1-yl)-N,N-N,N-tetramethyl-uronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluor- phosphat (BOP) verwendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von TBTU. Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann auch über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid erfolgen. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperatur- bereich von -20⁰C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Diisopropylethylamin als Base und Dimethylformamid als Lösungsmittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3-3), in denen R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind und R⁵ eine Ci_-6-Alkylgruppe darstellt, können analog Schema 3 synthetisiert werden.

Schema 3:

Alkyl-LG

(3-1 ) (3-2) (3-3)

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (3-1 ), in der R¹, R², R³ und R⁴ wie voranstehend erwähnt definiert sind und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3-2), in der Alkyl eine C-i-β-Alkylgruppe und LG eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt werden. Als Austrittsgruppe LG können Halogenide, bevorzugt Bromide und lodide, -OSO₂CH₃, -OSO₂C₆H₄-CH₃, etc. fungieren, müssen aber nicht auf diese beschränkt sein. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von lodiden. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Methyljod id. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer Hilfsbase in einem Temperaturbereich von 0⁰C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels erfolgen. Als inerte Lösungsmittel können Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Lösungsmittelgemische verwendet werden. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxid. Als geeignete Hilfsbasen können Alkalimetall-Carbonate wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Cäsiumcarbonat verwendet werden. Dabei muss das verwendete inerte Lösungsmittel kompatibel sein mit der verwendeten Base. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Cäsiumcarbonat.

In einigen Fällen kann das Endprodukt weiter derivatisiert werden, z.B. durch Manipulation der Substituenten. Diese Manipulationen können unter anderem diejenigen sein, die dem Fachmann allgemein bekannt sind wie Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Acylierung und Hydrolyse, müssen allerdings nicht auf diese beschränkt sein. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib können ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipoden- paare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomere ebenso wie ihre Gemische.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwen- düng chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.

Die Trennung von unter die allgemeinen Formeln Ia und Ib fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-l-Phenylethylamin, (S)-(-)-l-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter

Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeinen Formeln Ia und Ib fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.

Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.

Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen

SK-N-MC Membranen (~ 20 μg Proteinmenge) werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM ¹²⁵l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert (Assay Puffer: 10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI₂, 1 mM EDTA, pH=7.4). Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene

Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM BIBN4096BS während der Inkubation definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.

Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test K-Werte < 50 μM.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen

SK-N-MC Zellen (-1000 Zellen pro well) werden in Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von CGRP und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz für 30 Minuten inkubiert.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels AlphaScreen cAMP assay kit (Perkin Eimer) bestimmt und die pA₂-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in v/fr-o-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10^"12 bis 10^"4 M.

INDIKATIONSGEBIETE

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnen- brand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verur- sachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.

Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

KOMBINATIONEN

Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT-i_B/i_D-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.

Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT_1B/i_D-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.

Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antago- nisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.

DARREICHUNGSFORMEN

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.

Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß den obigen bevorzugten Ausführungsformen.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib oral verabreicht werden, ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungs- mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Träger- stoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.

Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalations- lösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.

EXPERIMENTELLER TEIL

Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden R_rWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH₃ beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH₃ in Wasser. Verwendete Laufmittelsysteme für DC:

• Laufmittel A: DCM/Cyclohexan/MeOH/NH₄OH = 70/15/15/2 • Laufmittel B: Petrolether/Ethylacetat = 2/1

Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet.

Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern und unter Verwendung der aufgeführten Säulen erhoben:

Verwendete Säulen: (Säulentemperatur: 30 ⁰C; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm)

Zorbax-Säule (Agilent Technologies),

SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm

S2 Waters Sunfire, SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm S3 Agilent Bonus C18; 5 μm, 4.6 x 75 mm

Zorbax-Säule (Agilent Technologies),

S4

SB (Stable Bond) C18; 1.8 μm; 3.0 x 30 mm

Zorbax-Säule (Agilent Technologies),

S5 SB (Stable Bond) C18; 5 μm; 4.6 x 75 mm

S6 Waters Symmetry C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm

S7 Waters XBridge C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm (basische Säule)

Verwendete Lösungsmittel:

- Für die Säulen S1 bis S6 (saure Bedingungen) wurden als Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% Ameisensäure)

- Für die Säule S7 (basische Bedingungen) wurden folgende Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH₄OH)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH₄OH)

(die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)

Gradienten:

Methoden:

Bei präparativen HPLC-Reinigungen erfolgt die Sammlung der Produkte entweder massengesteuert oder über UV-Detektion. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Für präparative HPLC-T rennungen können folgende Säulen verwendet werden:

S8 Agilent Zorbax SB C18, 50 x 150 mm, 5 μm

S9 Agilent Zorbax Stable Bond, 50 x 140 mm, 7 μm

S10 Waters Sunfire C18, 30 x 100 mm, 5 μm

S1 1 Waters Symmetry 50 x 140 mm, 7 μm

S12 Agilent Zorbax Stable Bond C18, 30 x 100 mm, 5 μm, Für die präparative HPLC-T rennung können folgende Lösungsmittelsysteme verwendet werden:

Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% Ameisensäure)

Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.15% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.15% Ameisensäure)

Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.3% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril

Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.3% Ameisensäure) Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.3% Ameisensäure)

- Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH₄OH)

Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH₄OH) (die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.

In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift

AcOH Essigsäure

BOC te/f.-Butyloxycarbonyl

CDI 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol

Cyc Cyclohexan

DC Dünnschichtchromatographie

DCM Dichlormethan

DIPE Diisopropylether

DIPEA Diisopropylethylamin

DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid dppf 1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen d. Th. der Theorie

El Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq Äquivalent ESI Electron Spray Ionisation (bei MS)

EtOAc Essigsäureethylester

EtOH Ethanol

E-Wasser entionisiertes Wasser h Stunde(n) HCl Chlorwasserstoff

HPLC High Performance Liquid Chromatography

HPLC-MS HPLC gekoppelte Massenspektrometrie i.vac. in vacuo (im Vakuum) konz. konzentriert M molar mmol Millimol mL Milliliter μL Mikroliter

MeOH Methanol MS Massenspektrometrie

MW Molekulargewicht [g/mol]

NaOAc Natriumacetat

NaOH Natriumhydroxid

NH₄OH Ammoniumhydroxid (wässrige Ammoniak-Lösung, 30%) NMP Λ/-Methylpyrrolidon

PE Petrolether quant. quantitativ

R_f Retentionsfaktor (bei DC)

R₁ Retentionszeit (bei HPLC) RT Raumtemperatur

TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-tetrafluoroborat

TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran ULTS Umluft-T rockenschrank

XantPhos 4,5-Bis(Diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen

XPhos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Intermediat 1 : (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-2,3-dihvdroindol-1-yl)-methanon

Zu 0.500 g (2.67 mmol) 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäure, 0.366 g (2.67 mmol) 5-Fluor- indolin und 0.421 ml_ (3.00 mmol) Triethylamin in 10.0 ml_ DMF wurde bei RT 0.965 g (3.00 mmol) TBTU hinzugegeben. Der Ansatz wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 0.700 g (86% d. Th.)

ESI-MS: m/z = 307 / 309 (M+H)⁺ (Cl)

Rt(HPLC): 1.60 min (Methode C)

Intermediat 2: 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdro-1 /-/-indol

Stufe 1 : 1 -Acetyl-5-fluor-1 ,3-dihvdroindol-2-on

Bei 170⁰C wurden 3.0 g (20 mmol) 5-Fluorindolinon in 10 mL (98 mmol) Acetanhydrid für 3 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Ansatz auf 200 mL Eiswasser gegossen, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit 100 mL Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde aus Wasser und Ethanol umkristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und i.vac. getrocknet. Ausbeute: 2.4 g (63 % d.Th.)

ESI-MS: m/z = 192 (M+H)⁺

Rt(HPLC): 1.2 min (Methode C)

Stufe 2: 1 -Acetyl-5-fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydroindol-2-on

Bei 0⁰C bis 5 ⁰C wurde unter einer Argonatmosphäre zu 2.40 g (12.4 mmol) 1-Acetyl-5- fluor-1 ,3-dihydroindol-2-on in 30 ml_ DMF portionsweise 1.14 g (26.0 mmol) Natriumhydrid

(55% in Mineralöl) zugegeben und 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 1.91 mL (31.0 mmol) Methyliodid zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde auf Wasser gegossen und die ausgefallene Substanz abgesaugt. Der Feststoff wurde mit Wasser nachgewaschen und i.vac. getrocknet.

Ausbeute: 2.1 g (76 % d.Th.)

ESI-MS: m/z = 222 (M+H)⁺ R₁(HPLC): 1.48 min (Methode C)

Stufe 3: 5-Fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydroindol-2-on

2.10 g (9.49 mmol) 1-Acetyl-5-fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-dihydro-indol-2-on in 20 mL Isopropanol wurden mit 50 mL einer wässrigen 6M HCI-Lösung 1 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Isopropanol i.vac. entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Eis gekühlt. Die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der Feststoff wurde i.vac. getrocknet. Ausbeute: 1.40 g (82 % d.Th.) ESI-MS: m/z = 180 (M+H)⁺

Rt(HPLC): 1.14 min (Methode C)

Stufe 4: 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdro-1 /-/-indol

Unter einer Argonatmosphäre wurde zu 1.40 g (7.81 mmol) 5-Fluor-3,3-dimethyl-1 ,3-di- hydroindol-2-on in 50 mL THF eine Lösung aus 9.30 ml_ (9.30 mmol) einer 1 M Lösung Lithiumaluminiumhydrid in THF und 10 mL THF langsam zugetropft. Anschließend wurde der Reaktionsansatz für 1 h auf 70⁰C erwärmt. Nach dem Erkalten wurden 2 mL Wasser hinzugefügt. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde i.vac. entfernt. Ausbeute: 1.30 g (quant) ESI-MS: m/z = 166 (M+H)⁺

Rt(HPLC): 0.75 min (Methode C)

Intermediat 3: (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihvdroindol-1-yl)-methanon

Diese Verbindung wurde analog zu (2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)-(5-fluor-2,3-dihydro- indol-1-yl)-methanon aus 0.500 g (2.67 mmol) 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäure, 0.439 g

(2.66 mmol) 5-Fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1 /-/-indol und 0.421 mL (3.00 mmol)

Triethylamin in 10.0 mL DMF erhalten.

Ausbeute: 0.600 g (67% d. Th.)

ESI-MS: m/z = 335 / 337 (M+H)⁺ (Cl) R₁(HPLC): 1.73 min (Methode C)

Intermediat 4: 1 '/-/-Spirorpiperidin-4,2'-chinazolinl-4'(3'/-/)-on

wurde wie in der internationalen Patentanmeldung WO 2003/104236 beschrieben dargestellt.

Ausbeute: 5.20 g (97% d. Th.) ESI-MS: m/z = 218 (M+H)⁺ Rf : 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH₄OH = 70:15:15:2)

Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1 ) zur Umsetzung von 2-Chlor-6-methoxypyridin- Derivaten mit Amin-Derivaten:

1.0 eq eines Amins wird mit 1.0 eq eines 2-Chlor-6-methoxypyridin-Derivats und 3.0 eq Kaliumcarbonat in NMP (0.41 mmol Amin/mL) bei 130 ⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf RT wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und i.vac. eingeengt.

Nach dieser AAV können folgende Verbindungen erhalten werden:

Struktur (Produkt) Amin-Derivat Chlorpyridin-Derivat

Intermediat

Name des Produkts

1 -(4-(5-Fluorindolin-1 -carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)-1 Η-spiro- [piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'/-/)-on

1-(4-(5-Fluor-3,3-dimethylindolin-1-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-yl)- 1 '/-/-spiro[piperidin-4,4'-chinazolin]-2'(3'/-/)-on

5-(4-(5-Fluorindolin-1-carbonyl)-6-methoxypyridin-2-ylamino)-1 ,3- dihydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-2'(17-/)-on

lntermediat 9:

Spirorpiperidin-4,4'-Pyridor2,3-diπ ,3loxazinl-2'(1 'H)-on Hydrochlorid

Stufe 1 : (θ-Chlor-pyridin^-vD-carbaminsäure-tert-butylester

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 17.36 g (0.14 mol) 6-Chlor-pyridin-2-ylamin und 300 ml_ (0.30 mol) einer 1 Molaren Natriumhexamethyldisilazidlösung in THF in 200 ml_ THF eine Lösung aus 32.74 g (0.15 mol) BOC Anhydrid in 100 ml_ THF bei RT zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt und im Anschluß eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 1 N wässriger Salzsäurelösung verrührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde nochmals mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 300 ml_ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus EtOH umkristallisiert, der Feststoff abgesaugt und im TS bei 50⁰C über Nacht getrocknet. Ausbeute: 29.20 g (95% d. Th.) ESI-MS: m/z = 228 (M+)

Rt(HPLC): 1.70 min (Methode C) Stufe 2: Benzyl 7'-chlor-2'-oxo-1 ',2'-dihvdrospiro[piperidin-4,4'-pyπdo[2,3d1- [1 ,31oxazin1-1 -carboxylat

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 26 ml_ (173.39 mmol) N, N, N, N-

Tetramethylenethylendiamin in 180 mL THF auf -20 ⁰C gekühlt und mit 70 ml_ (175 mmol) einer 2.5 Molaren Butyllithiumlösung innerhalb von 10 min versetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde der Reaktionsansatz auf -78°C gekühlt und bei dieser Temperatur wurden 17.84 g (78.00 mmol) (6-Chlor-pyridin-2-yl)-carbaminsäure-tert-butylester in 120 ml_ THF innerhalb von 20 min zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde 2.5 h bei -78°C nachgerührt und anschließend mit 27.22 g (1 16.70 mmol) Z-Piperidon in 60 ml_ THF innerhalb von 10 min versetzt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78°C wurde der Reaktionsansatz zunächst auf RT erwärmt und dann 18 h bei 40⁰C gerührt. Dann wurde durch Zutropfen von 150 ml_ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung der Reaktionsansatz zersetzt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz mehrmals mit DCM extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit PE/EtOAc 1/1 verrieben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit PE/ETOAc 1/1 gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16.40 g (54% d. Th.) ESI-MS: m/z = 388 (M+H)⁺

Rt(HPLC): 1.57 min (Methode C)

Stufe 3: Spirorpiperidin-4,4'-pyridor2,3-diπ ,3loxazinl-2'(1 'H)-on Hvdrochlorid

16.40 g (0.04 mol) Benzyl 7'-chlor-2'-oxo-1 ',2'-dihydrospiro[piperidin-4,4'-pyrido[2,3d]- [1 ,3]oxazin]-1 -carboxylat und 2.00 g Palladium(Pd/C 10%) in 500 ml_ EtOH wurden 6 h bei RT in einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Dann wurden 1 g Palladium (Pd/C 10%) zusätzlich zugefügt und weitere 3 h bei RT in einer Wasserstoff-Atmosphäre hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOH verrieben, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit EtOH nachgewaschen und im TS bei 50⁰C 3 h getrocknet. Ausbeute: 5.40 g (50% d. Th.) ESI-MS: m/z = 220 (M+H)⁺

Rt(HPLC): 0.90 min (Methode C)

Intermediat 10: (4-Chlor-6-methoxy-pyridin-2-yl)-(5-fluor-2,3-dihvdro-indol-1-yl)-methanon

550 mg (2.93 mmol) 4-Chlor-6-methoxy-pyridin-2-carbonsäure, 411 mg (3.00 mmol) 5-Fluorindolin, 1.06 g (3.30 mmol) TBTU und 927 μL (6.60 mmol) Triethylamin in 5.00 mL DMF wurden 3 h bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mittels HPLC aufgereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt.

Ausbeute: 450 mg (50% d. Th.)

ESI-MS: m/z = 307 / 309 (M+H)⁺ (Cl)

Rt(HPLC): 1.7 min (Methode C)

Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 (AAV 1 ) lassen sich 1.0 eq eines Amins mit 1.0 eq eines Chlor-methoxypyridin-Derivats und 3.0 eq Kaliumcarbonat in NMP (0.41 mmol Amin/mL) bei 130 ⁰C umsetzen. Nach Beendigung der Reaktion und Abkühlen des Reaktionsgemisches auf RT wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und i.vac. eingeengt.

Struktur (Produkt) Amin-Derivat Chlorpyridin-Derivat

Intermediat

Name des Produkts

Herstellung der Endverbindungen:

Allgemeine Arbeitsvorschrift 2 (AAV 2) zur Überführung von 6-Methoxypyridin-Derivaten in die korrespondierenden Pyridone:

Ein gut gerührtes Gemisch aus 1.0 eq eines 6-Methoxypyridin-Derivats und 20 eq

Pyridinhydrochlorid wird 7 min mit dem Heißluftfön in der Schmelze gehalten. Nach dem

Abkühlen der Reaktion wird der Ansatz in DMF aufgenommen und mittels präparativer

HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.

Nach dieser AAV können folgende Pyridone erhalten werden:

Allgemeine Arbeitsvorschrift 3 (AAV3) zur Überführung von Pyridonen in die korrespondierenden /V-Methyl-Pyridone:

1.0 eq eines Pyridons wird in DMSO bei RT vorgelegt (0.22 mmol/mL). Dazu werden 2.45 eq Cäsiumcarbonat gegeben und 15 min grührt. Dann wird eine Lösung aus 1.0 eq Methyliodid in DMSO zugegeben und 2h bei RT gerührt. Es werden nochmals 0.5 eq Methyliodid zugegeben und weitere 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert.

Nach dieser AAV können folgende Λ/-Methyl-Pyridone erhalten werden:

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formeln Ia und Ib enthalten:

Beispiel I

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg

Milchzucker 20.0 mg

Hartgelatinekapseln 50.0 mg

71.0 mg

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalative erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel Il

Inhalationslösung für Respimat^® mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg

Benzalkoniumchlorid 0.002 mg

Dinatriumedetat 0.0075 mg

Wasser gereinigt ad 15.0 μl

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat^®- Kartuschen abgefüllt.

Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

1 Fläschchen enthält:

Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g

Benzalkoniumchlorid 0.002 g

Wasser gereinigt ad 20.0 ml

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.

Beispiel IV

Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung:

1 Hub enthalt:

Wirkstoff 1 .0 mg

Lecithin 0 .1 % Treibgas ad 50 .0 μl

Herstellungsverfahren

Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.

Beispiel V

Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

Wirkstoff 1.0 mg

Natriumchlorid 0.9 mg

Benzalkoniumchlorid 0.025 mg

Dinatriumedetat 0.05 mg

Wasser gereinigt ad 0.1 ml

Herstellungsverfahren:

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.

Beispiel VI

Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 5 mg

Glucose 250 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg

Glykofurol 250 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Beispiel VII

Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml

Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg

Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄ 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na₂HPO₄ ^*2H₂O 2 mg

Natriumchlorid 180 mg

Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg

Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml

Herstellung: Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.

Lösungsmittel für Lyophilisat:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg

Mannit 200 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml

Herstellung:

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.

Beispiel IX Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 20 mg

Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Povidon K 25 18 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässrigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.

Beispiel X Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung

Wirksubstanz 20 mg

Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg

Herstellung: Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.

Beispiel Xl Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 50 mg

Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Herstellung:

Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.

Beispiel XII

Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_

Zusammensetzung:

Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml

Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib

in der

R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formel IIa oder IIb

R² H oder Ci_-3-Alkyl, oder

C-R^{1 1} oder N,

N-R¹-* oder O,

R unabhängig voneinander (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d_-3-Alkyl, -C(O)-O-d_-3-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C₂-₄-Alkinyl, d_-3-Alkyl-S-, Cyclopropyl, -NH₂, -COOH, -NH-C(O)-O-d_-3-Alkyl, -NH-C(O)-Ci_-3-Alkyl,

R^{1 2} unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) C_1-3-Alkyl,

_R1.3 (a) H.

(b) F, -CN, Ci_-3-Alkyl, -CO₂-R^{1 3 1} oder

R¹-³-¹ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl,

R³ (a) H,

(b) d-₆-Alkylen-R^{3 1},

(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Arylgruppe, (f) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Heterocyclylgruppe,

(g) eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann und zusätzlich mit einem oder zwei Resten R³² substituiert ist,

(h) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte Heteroarylgruppe,

(i) eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-¹ (a) H,

(b) ein ee mmiitt ddeenn RReesstteenn F R^{3 1 1} und R^{3 1 2} substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R^{3 1 1} und R^{3 1 2} substituierte Heteroarylgruppe, R³-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{3 1 1 1}R³-¹-^{1 2}, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR³-^{1 /l}-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR³-¹-^1/IR³-¹-¹-², -C(O)-O-R³-¹-^{1 3}, -NR³-¹-¹-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl,

-O-C(O)-NR³-¹-¹-¹R³-¹-¹-²,

R³-¹-¹-¹ H, d-s-Alkyl und

»3.1.1.2 H, d-s-Alkyl, oder

R³-¹-¹-¹ _unc| p³.ⁱ.ⁱ.² _{zusammen m}jt d_em Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R³-¹-¹-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R³-¹-² (a) H,

R³-² unabhängig voneinander (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{32 1}R³²², -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR³-²-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{32 1}R³-^{2 2}, -C(O)-O-R^{32 3}, -NR³-²-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, -0-C(O)-NR^{32 1}R³-²-², (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³-²-¹ H, d-₃-Alkyl und

R³-²-² H, d-s-Alkyl, oder

R^3-2'1 und R^3-2'2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl,

R³-²-³ H, d-₃-Alkyl,

R⁴ (a) H,

(b) Ci-₆-Alkylen-R⁴-¹,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe,

(f) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Heterocyclylgruppe,

(g) eine C_5-7-Cycloalkylgruppe, die mit einem Aryl- oder Heteroarylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist,

R⁴-¹ (a) H,

(b) einee mmiitt ddeenn RReesstteenn R F ^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Arylgruppe, (c) eine mit den Resten R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Heteroarylgruppe,

I^{4 1 1} (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-d_-3-Alkyl, -O-C(O)-d_-3-Alkyl, -NR^{4 1 1 1}R⁴-¹-^{1 2}, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-^{1 /l}-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR⁴-¹-^1/IR⁴-¹-¹-², -C(O)-O-R⁴-¹-^{1 3}, -NR⁴-¹-¹-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-NR⁴-¹-¹-¹R⁴-¹-¹-²,

R⁴-¹ .1.1 H, Ci_-3-Alkyl und

_R4.1 .1.2 H, C_1-3-AIkVl , oder

R⁴-¹-¹-¹ und R⁴-¹-¹-² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

»4.1.1.3 H, C_1-3-Alkyl,

»4.1.2 (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴-² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -NR^{42 1}R⁴²², -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-²-¹-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{42 1}R⁴-^{2 2}, -C(O)-O-R^{42 3},

-NR⁴-²-¹-C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, -0-C(O)-NR^{42 1}R⁴-²-²,

(c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R⁴-²-¹ H, d-₃-Alkyl und

R⁴-²-² H, d-₃-Alkyl, oder

R^4"2"1 und R^4"2"2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, d_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁴-²-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind: (a) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem

Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist, (b) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatom mit je einem Rest R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist, (c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem

Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist, (d) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem Phenylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Phenylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist, (e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist, oder (f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R⁴-⁵ substituiert ist,

R⁴³ unabhängig voneinander (a) H, d-s-Alkyl, C₂-₆-Alkinyl, Aryl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³ \ Ci_-3-Alkyl-O-C(O)-,

HO-C(O)-, F, -O-d-s-Alkyl, -OH, -CN,

R⁴-⁴ (a) H, d-₃-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl oder (b) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R⁴⁵ unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -S(O)_m-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴⁵²R^{45 3}, -CN, -C(O)-O-R⁴-^{5 1}, -C(O)-NR^{45 2}R⁴-^{5 3},

(d) Aryl, Heteroaryl,

R⁴-⁵-¹ H, Ci_-3-Alkyl, R⁴-⁵-² H, Ci_-3-Alkyl, »4.5.3 H, d-s-Alkyl, oder

R⁴⁵² und R⁴⁵³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellen, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, wobei der Rest zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, d_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

R⁵ H, d-e-Alkyl, -CH₂-R^{5 1} oder Benzyl, und

R^{5 1} eine Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, bedeuten

2. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R³,

R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

R^1'1 unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci_-3-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Ci_-3-Alkyl-S-, -NH₂,

R^1-2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ und

R¹-³ (a) H, (b) F, -CN, -CO₂H, -C(O)-O-Ci_-3-Alkyl oder

(c) -CF₃ bedeutet,

3. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R³, R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

R »1.1 unabhängig voneinander

(a) F, CH₃, -OH, -0-CH₃ oder (b) CF₃ und

R^1'2 unabhängig voneinander

(a) H oder

(b) CH₃ bedeutet,

4. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R³,

R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind und

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder

bedeutet,

5. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R¹, R² und R⁵ wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und

R³ (a) H, (b) Ci-6-Alkyl,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

R³² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl,

(a) H,

(b) Ci-₆-Alkylen-R⁴-¹, (c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe,

(g) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Heteroarylgruppe,

,4.1 (a) H,

(b) eine durch die Reste R und R substituierte Phenylgruppe, (c) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Heteroarylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -N R^{4 1 1 1} R^{4 1 1 2}, -S-Ci_-3-Alkyl,

-NR⁴-¹-^1/l-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{4 1 1 1}R⁴-¹-¹-², -C(O)-O-R⁴-¹-^{1 3}, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

»4.1.1.1 H, Ci_-3-Alkyl, R⁴-¹-¹-² H, d-3-Alkyl, oder

p⁴.ⁱ.ⁱ.ⁱ _unc| p⁴.ⁱ.ⁱ.² _{zusammen m}jt ς|_erT| Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest ausgewählt aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl,

R⁴-¹-¹-³ H, d-s-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -CN, -O-Ci_-3-Alkyl, -NR^{42 1}R⁴²², -S-Ci_-3-Alkyl, -NR⁴-^{2 1}-C(O)-Ci_-3-Alkyl, -C(O)-NR^{42 1}R^{42 2}, -C(O)-O-R⁴²³, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

_R4.2.1 H, Ci_-3-Alkyl und

_R4.2.2 H, C_1-3-AIkVl , oder

R^4-2'1 und R⁴²² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, auch einen Rest darstellt, der ausgewählt ist aus Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl und Azetidinyl, und der zusätzlich durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus F, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -OCF₃, Ci_-3-Alkyl und CF₃ substituiert sein kann,

»4.2.3 H, Ci_-3-Alkyl, R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einen Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3

Resten R⁴⁵ substituiert ist, oder

(f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R⁴-⁵ substituiert ist,

R⁴-⁴ (a) H, d-s-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl oder

(b) eine d_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycloalkyl-, C₅-₆-Cycloalkenyl- oder Heterocyclylgruppe,

R⁴⁵ unabhängig voneinander (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN, -C(O)-O-R^{45 1}, -C(O)-NR^{45 2}R⁴-^{5 3},

(d) Phenyl,

R⁴-⁵-¹ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴-⁵-² H, Ci_-3-Alkyl und

>4.5.3 H, Ci_-3-Alkyl bedeutet,

6. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R¹, R² und R⁵ wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und

R³ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_3-6-Cycloalkyl, oder

R³-² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

(a) H,

(b) Ci-₆-Alkylen-R⁴-¹,

(c) eine mit einem oder zwei Resten R substituierte C3_6-Cycloalkylgruppe,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Arylgruppe, (f) eine C_5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus die zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist,

R⁴-¹-¹ (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R⁴-^{1 1 3},

R⁴-¹-¹-³ H, Ci_-3-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -NH₂, -O-C(O)-Ci_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(e) einen einfach ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

H O_x S S_x N

\\ I N-V ^- N

O_x H O S_x

N /? N N

\\ //

" N^ //

N

\ ii ! N^

J j (f) einen Heteroarylrest, der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit jeweils einem Rest R⁴-⁵ substituiert ist,

R⁴-³ H, d-₃-Alkyl, Phenyl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³ \ Ci_-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci-₃-Alkyl, -OH, -CN

R⁴-⁴ (a) H, d-₃-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl oder

R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppe, und

R⁴⁵ unabhängig voneinander

(a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN,

(d) Phenyl bedeutet,

7. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R¹, R² und R⁵ wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und

R³ (a) H,

(b) C_1-6-Alkyl, (c) eine mit einem oder zwei Resten R³² substituierte C_3-6-Cycloalkylgruppe, oder

R³² unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl,

R⁴ (a) H,

(b) Ci_-6-Alkylen-R⁴-¹,

(e) eine mit einem oder zwei Resten R⁴² substituierte Phenylgruppe,

(f) eine C_5-6-Cycloalkylgruppe, die mit einem Phenyl-, Thiazolyl- oder Thienylrest kondensiert sein kann, wobei der so gebildete Bicyclus zusätzlich mit einem oder zwei Resten R⁴² substituiert ist,

R⁴-¹ (a) H,

(b) eine durch die Reste R^{4 1 1} und R^{4 1 2} substituierte Phenylgruppe,

R⁴-¹-¹ (a) H, (b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -CN, -C(O)-O-R⁴-^{1 1 3},

R⁴-¹-¹-³ H, d-₃-Alkyl,

R⁴-¹-² (a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, (c) eine Ci_-3-Alkyl- oder -O-Ci_-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder

R⁴-² (a) H,

(b) Halogen, d_-3-Alkyl, -OH, -O-d_-3-Alkyl, -CN, -NH₂,

R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:

(c) einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, und der an einem

Kohlenstoffatom mit einem Rest R⁴³ oder mit zwei Resten R⁴³ und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest kondensiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidinyl, Piperidinonyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinonyl, Azepanyl, Diazepanyl, Diazepanonyl und Oxazepanyl, wobei der ankondensierte Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist,

und der an einem Kohlenstoffatom durch einen Rest R⁴³ oder durch zwei Reste R^4'3 und R⁴⁴ substituiert ist und zusätzlich mit einem 5- oder

6-gliedrigen Heteroarylrest kondensiert ist, wobei der ankondensierte Heteroarylrest mit 1 , 2 oder 3 Resten R⁴⁵ substituiert ist und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

O_x H S_x H

N_x

VJ _/ / N ^Nx /) vJ

H O_x S_x S,

N

" //

O_x H O S,

N , N N N N N

\\ //

" J

^N_x - N_x f \ 1 1 J V ^ J (f) einen Heteroarylrest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indol, Isoindol, Azaindol, Indazol und Benzimidazol, und der an 1 , 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem Rest R⁴⁵ substituiert ist,

R⁴-³ H, d-s-Alkyl, Phenyl, -Ci_-3-Alkylen-R⁴-³ \ Ci_-3-AIkYl-O-C(O)-, HO-C(O)-, F, -O-Ci_-3-Alkyl, -OH, -CN,

R⁴-⁴ (a) H, Ci_-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl oder

R⁴³ und R⁴⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, auch eine C_3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Heterocyclylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepanyl, und

R⁴⁵ unabhängig voneinander

(a) H,

(b) Halogen, C_1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci_-3-Alkyl, -NH₂, -CN,

(d) Phenyl bedeutet,

8. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R¹, R² und R⁵ wie in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 definiert sind und (a) H,

(b) Ci-3-Alkyl,

R⁴ H oder eine Gruppe ausgewählt aus

bedeutet,

9. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in denen R¹, R², R³ und R⁴ wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 definiert sind und

H oder d_-3-Alkyl bedeutet,

10. Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 , in der

R¹ eine Gruppe ausgewählt aus

H oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus

R³ (a) H,

(b) C_1-3-Alkyl,

R⁴ H oder eine Gruppe ausgewählt aus

R⁵ H oder d_-3-Alkyl bedeutet,

1 1. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib gemäß Anspruch 1 :

Nr. Struktur

12. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 12 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- und Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen.

15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulärer Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingter Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermischer und strahlenbedingter Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündlicher Erkrankungen, z.B. entzündlicher Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogener Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlicher Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronischer Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierter Neuropathien, HlV-induzierter Neuropathien, postherpetischer Neuropathien durch Gewebetrauma induzierter Neuropathien, trigeminaler Neuralgien, temporomandibulärer Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszeraler Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome, zur lindernden Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen oder zur präventiven oder akut-therapeutischen Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.

17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.