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WO2009053553A1 - Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation - Google Patents

Le solvate de 2-methoxyethanol de rimonabant et son procede de preparation Download PDF

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WO2009053553A1
WO2009053553A1 PCT/FR2008/001162 FR2008001162W WO2009053553A1 WO 2009053553 A1 WO2009053553 A1 WO 2009053553A1 FR 2008001162 W FR2008001162 W FR 2008001162W WO 2009053553 A1 WO2009053553 A1 WO 2009053553A1
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rimonabant
methoxyethanol
solvate
suspension
prepared
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PCT/FR2008/001162
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English (en)
Inventor
Gérard Coquerel
Baptiste Fours
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the subject of the present invention is the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant and its process of preparation.
  • Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide.
  • 2-methoxyethanol solvate of rimonabant is understood to mean any molecular complex based on rimonabant incorporating 2-methoxyethanol in its crystal lattice.
  • said solvate consists of a molecule of rimonabant and a molecule of 2-methoxyethanol (monosolvate).
  • the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant preferentially exists in crystallized form.
  • the present invention relates to the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant.
  • Rimonabant can thus be prepared by desolvation of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to the methods known to those skilled in the art.
  • the desolvation can for example be carried out by drying optionally at reduced pressure. Alternatively, it can also be carried out by drying at elevated temperatures.
  • the process for the preparation of rimonabant, characterized in that the rimonabant is obtained by desolvation of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant constitutes an object of the present invention.
  • the crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved with respect to the powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant or by the crystalline form II of rimonabant.
  • the present invention also relates to the process for obtaining the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant.
  • This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 2-methoxyethanol. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) the rimonabant 2-methoxyethanol solvate thus formed is isolated.
  • the rimonobant dissolved in solution is preferably in form II as described in WO 2003/040105.
  • step a) is carried out at room temperature.
  • the process for preparing the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) heating until solubilization; c) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed.
  • the process for preparing the rimonabant 2-methoxyethanol solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared; b) heating until solubilization; c) cooling; d) isolating the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant thus formed.
  • the heating step is carried out at a temperature of between 30 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the cooling step is performed at a temperature such that crystallization occurs; preferably, the temperature is between 0 ° C. and 30 ° C., preferably at room temperature.
  • the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant formed by the process according to the invention is isolated by filtration.
  • a suspension of rimonabant in 2-methoxyethanol is prepared with a concentration of between 1 and 50%, preferably of 5 to 20%, more preferably of approximately 17%.
  • the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 0 C, preferably at room temperature.
  • the solvate of 2-methoxyethanol rimonabant is characterized by various elements of its physico-chemical analysis.
  • the crystalline form of rimonabant 2-methoxyethanol solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram.
  • TG thermogravimetric analysis
  • Thermogravimetric analysis is carried out for the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant by a thermogravimetric analysis device NETZSCH TG 209; it is operated under a nitrogen atmosphere, at a rate of 2 ° C / minute.
  • the diagram of the TG analysis is shown in FIG.
  • the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant can be analyzed by differential enthalpy analysis (TSC).
  • TSC differential enthalpy analysis
  • the crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant can also be characterized by its infra-red spectrum (I.R.).
  • the crystalline form of the 2-methoxyethanol solvate of rimonabant can also be characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters are determined by single crystal X-ray diffraction. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, computation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
  • the following examples are given by way of non-limiting illustration of the present invention.
  • a suspension of 400 mg of rimonabant in micronized form II is carried out in 2 g of 2-methoxyethanol (ACROS: 99%) at room temperature. After a few seconds of magnetic stirring, a setting in mass occurs.
  • the resulting solid phase is isolated by filtration on sintered glass No. 3.
  • X-ray powder X-ray diffraction (XRPD), thermogravimetric analysis, DSC, as well as the resolution of the crystal structure by X-ray diffraction on single crystals made it possible to determine the nature of this phase. It is a defined compound: rimonabant-2-methoxyethanol stoichiometry 1-1: 2-methoxyethanol solvate.
  • XRPD analysis X-ray powder X-ray diffraction
  • the RX diagram on powder, represented in FIG. 1, (3,000 ° -30,000 °, pitch: 0.040 °, duration: 4 s, temperature 25 ° C.) reveals a new diffraction profile, whose characteristic lines are reported in FIG. following table 1:
  • Heating rate 2 ° C./min
  • a first analysis is carried out at 20 ° to 500 ° C. (FIG. 2).
  • the second loss of mass starting around 280 ° C corresponds to the degradation of rimonabant.

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Abstract

La présente invention concerne le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant et son procédé de préparation.

Description

LE SOLVATE DE 2-M ETH OXYETHAN O L DE RIMONABANT ET SON PROCEDE DE PREPARATION.
La présente invention a pour objet le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant et son procédé de préparation.
Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5- (4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide.
Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses.
Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 2-méthoxyéthanol dans son réseau cristallin.
Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule de 2-méthoxyéthanol (monosolvate).
Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant.
Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 2-méthoxyéthanol est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. Le rimonabant peut ainsi être préparé par désolvatation du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant selon les méthodes connues de l'homme du métier.
La désolvatation peut par exemple être réalisée par séchage éventuellement à pression réduite. Alternativement, elle peut également être réalisée par séchage à des températures élevées. Le procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant constitue un objet de la présente invention. Ainsi, la forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline II du rimonabant.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol, b) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
Le rimonobant mis en solution est préférentiellement sous forme II telle que décrite dans WO 2003/040105.
Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante.
De manière particulière, le procédé de préparation du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
De manière plus particulière, le procédé de préparation du solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
De préférence, l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 300C et la température d'ébullition du solvant.
De préférence, l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise ; de préférence, la température est comprise entre 00C et 3O0C, de préférence à température ambiante.
Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol, avec une concentration comprise entre 1 et 50%, de préférence de 5 à 20%, plus préférentiellement environ 17%.
Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C, préférentiellement à température ambiante.
Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique.
La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, λ = 1.54178Â . Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant :
TABLEAU 1 :
Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant
Figure imgf000004_0001
Le diffractogramme correspondant au solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant est reproduit dans la figure 1. Teneur en 2-méthoxyéthanol :
L'analyse TG (thermogravimétrique) permet de confirmer la stoechiométrie 1-1 du solvate de 2-méthoxyéthanol. L'analyse thermogravimétrique est réalisée pour le solvate de 2- méthoxyéthanol de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique NETZSCH TG 209; on opère sous atmosphère d'azote, à vitesse de 2°C/minute. Le diagramme de l'analyse TG est représenté à la figure 2.
Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut être analysé par analyse enthalpique différentielle (TSC).
La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infra-rouge (I. R.).
La forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant. Une suspension de 400 mg de rimonabant sous forme II micronisée est réalisée dans 2 g de 2-méthoxyéthanol (ACROS : 99%) à température ambiante. Après quelques secondes d'agitation magnétique, une prise en masse se produit. La phase solide résultante est isolée par filtration sur verre fritte n°3. Une analyse par diffraction des rayons X sur poudre (XRPD), thermogravimétrique, DSC, ainsi que la résolution de la structure cristalline par diffraction des rayons X sur monocristal ont permis de déterminer la nature de cette phase. Il s'agit d'un composé défini : rimonabant-2-méthoxyéthanol de stœchiométrie 1-1 : solvate de 2-méthoxyéthanol. a) Analyse XRPD
Le diagramme de diffraction des rayons X est enregistré sur un diffractomètre Siemens D5005 (Cu Kα,λ = 1 ,54178 A). Le Diagramme RX sur poudre, représenté à la figure 1, (3.000°-30.000° ; pas : 0.040° ; durée : 4 s ; température 25°C) fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant :
Figure imgf000006_0001
b) Analyse thermogravimétrique :
LL''aannaallyyssee tthheerrmmooggrraavviimméétrique permet de confirmer la stœchiométrie (1-1) du solvate de 2-méthoxyéthanol.
Appareil : NETZSCH TG 209
Vitesse de chauffe : 2°C/min Une première analyse est effectuée de 20 à 500°C (figure 2). La perte de masse de 14% peut être associée à un phénomène de désolvatation car elle correspond à la stœchiométrie d'un monosolvate de 2-méthoxyéthanol (Δm/m théorique = 14,1 %). En revanche la deuxième perte de masse commençant autour de 280°C correspond à la dégradation du rimonabant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant.
2. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de 2-méthoxyéthanol de rimonabant.
3. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant selon la revendication 1 ou 2 sous forme cristalline.
4. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé par les raies du diffractogramme de rayons X sur poudre décrites ci- après :
Figure imgf000007_0001
5. Procédé de préparation du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol, b) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 tel que l'étape a) est réalisée à température ambiante.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, tel que la suspension préparée présente une concentration comprise entre 1 et 50% en rimonobant.
8. Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 comprenant les étapes suivantes : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 2-méthoxyéthanol ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant ainsi formé.
10. Procédé selon la revendication 8 ou 9 tel que l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 30°C et la température d'ébullition du solvant.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10 tel que l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise.
12. Procédé selon la revendication 9, 10 ou 11 , tel que le refroidissement est effectué à température ambiante.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12 tel que le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant formé est isolé par filtration.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 13 tel que le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 400C.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 14 tel que le rimonabant mis en suspension dans l'étape a) est sous forme II.
16. Le solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 13.
17. Procédé de préparation du rimonabant caractérisé en ce que le rimonabant est obtenu par désolvatation du solvate de 2-méthoxyéthanol de rimonabant selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 16.
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