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WO2009049492A1 - N-substituted aromatic hydrocarbon aniline and multi-substituted diarylether compounds, the preparation and the use of antitumor thereof - Google Patents

N-substituted aromatic hydrocarbon aniline and multi-substituted diarylether compounds, the preparation and the use of antitumor thereof Download PDF

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Publication number
WO2009049492A1
WO2009049492A1 PCT/CN2008/001700 CN2008001700W WO2009049492A1 WO 2009049492 A1 WO2009049492 A1 WO 2009049492A1 CN 2008001700 W CN2008001700 W CN 2008001700W WO 2009049492 A1 WO2009049492 A1 WO 2009049492A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chloro
compound
substituted
aniline
nitropyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2008/001700
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Lan Xie
Bingjie Qin
Xingtao Tian
Kou-Hsiung Lee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Publication of WO2009049492A1 publication Critical patent/WO2009049492A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/56—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an N-substituted arene aniline/polysubstituted diaryl ether compound having various anticancer activities, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and an antitumor drug thereof Application in . Background technique:
  • Inhibitors targeting cell signaling molecules or targets of neovascularization, anti-metastatic or anti-drug resistant drugs, differentiation inducers, targeted therapy, improving or regulating immune function, and gene therapy have become The focus of research and development of new anticancer drugs.
  • Gefet inib a protein tyrosine kinase inhibitor targeting cell signaling molecules, has been successful and has become the first non-small cell lung cancer drug on the market.
  • the present inventors discovered a series of N-substituted aromatic anilines and polysubstituted diaryl ether compounds by investigating the anticancer activity of small molecule synthetic compounds in vitro in the research process of searching for new anticancer drugs.
  • the cancer cells have strong inhibitory activities and exhibit a certain structure-activity relationship, and accordingly, the inventors conducted intensive studies on the compounds. The anticancer activity of this class of compounds has not been reported.
  • a first aspect of the invention relates to N-substituted arene anilines and polysubstituted diaryl ether compounds having the structure of the following general formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Z is CH or N
  • X is a hormone or hydrogen
  • Y is -0- or - NR,-;
  • R, R 2 , R 3 are each independently H, halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , d- 6 alkyl, C! -6 alkoxy, 0H, -0CH 2 0-, - CF 3 ,, -C00H, -S0 3 H, -C0NH 2 , -C0NHR' or - C00R,;
  • R 2 or R 2 and R 3 may together form -CHCH 2 0-;
  • R an H, d- 4 hydrocarbyl-substituted aromatic ring, a five- or six-membered heteroaryl ring, optionally a d-aliphatic hydrocarbon group containing a double or triple bond, or optionally a double or triple bond Fatty acyl group;
  • R" is a d- 4 hydrocarbon group optionally containing a double bond or a triple bond
  • a second aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I above.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I above and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a fourth aspect of the invention relates to the use of a compound of formula I for the preparation of an anti-tumor drug.
  • hydrocarbyl as used in the present invention includes alkyl, alkenyl and alkynyl groups.
  • Cy.aromatic ring as used in the present invention means a single or fused aromatic ring system having 6 to 10 carbon atoms, including but not limited to phenyl, naphthyl.
  • five- or six-membered heteroaryl ring as used in the present invention means a five- or six-membered aromatic ring system containing at least one hetero atom selected from 0, S or N in the ring system, including but not limited to Pyrrole, pyrazole, furan, thiophene, pyridine, and the like.
  • the present invention relates to N-substituted arene anilines and polysubstituted diaryl ether compounds having the following general formula (I):
  • Z is CH or N; X is! 3 ⁇ 4 prime or hydrogen;
  • Y is -0- or -NR,-;
  • R 2 and R 3 are each independently H, halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , alkyl, C 16 alkoxy, OH, - 0CH 2 0-, -CF 3 , -C00H, -S0 3 H, - C0NH 2 , -C0NHR' or -C00R,;
  • R 2 or R 2 and R 3 may together form - 0CH 2 0-;
  • ⁇ is single-(neighbor, meta, para) or multiple substitution
  • R is an H, d- 4 hydrocarbyl-substituted (.. aromatic ring, five- or six-membered heteroaryl ring, optionally containing a double or triple bond CH. an aliphatic hydrocarbon group, or optionally containing a double or triple bond D—monthly fat ugly base;
  • R" is a hydrocarbon group optionally containing a double bond or a triple bond
  • R 4 is a para substitution.
  • Y is -NH-.
  • RR 3 is each independently halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -CH 3 , -0CH 3 , 0H, -0CH 2 0-, -CF 3 , -C00H, -S0 3 H, -C0NH 2 ;
  • R 2 is H.
  • ⁇ is halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -CH 3 , -0CH 3 , 0H, -0CH 2 0-, -CF 3 , - C00H, -S0 3 H, -C0NH 2 ;
  • R 2 and R 3 are H. According to another preferred embodiment of the present invention, wherein
  • R 2 is halogen, -N0 2 , —CN, —NH 2 , —CH 3 , —0CH 3 , 0H, —0CH 2 0-, —CF 3 , —C00H, —S0 3 H, —CONH 2 ;
  • RR 3 is H.
  • ⁇ and R 3 are each independently halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -CH 3 , - 0CH 3 ,
  • R 2 is H.
  • R 3 is independently halogen, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -CH 3 , - 0CH 3 , 0H, - 0CH 2 0-, -CF 3 , - C00H, -S0 3 H, -C0NH 2 ;
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above for formula I.
  • halogenated benzene or halopyridine substituted by the formula II is reacted with a substituted aniline or a substituted phenolic compound of the formula III under the action of a base to form a compound of the formula I.
  • the coupling reaction can also be carried out under microwave conditions, and the ratio of the base to the reactants is the same as described above, and the reaction is carried out at 150 to 180 ° C for 10 to 30 minutes using DMF or DMS0 as a solvent.
  • the compounds of the invention exhibit potent inhibitory activity in a variety of cancer cell tests. As described below, the compounds showed positive inhibition with the positive control drug [Homoharr ingtonine] in lung cancer cells (A549), breast cancer cells (MCF-7) and nasopharyngeal carcinoma cells (KB). Etopos ide (VP-16) is equivalent or better inhibitory activity. Of particular note is that some of these compounds also show potent inhibitory activity against resistant KB-VIN cells. Therefore, intensive research on the compounds of the present invention is expected to develop new anticancer drugs.
  • the positive control drug Homoharr ingtonine
  • MCF-7 breast cancer cells
  • KB nasopharyngeal carcinoma cells
  • Etopos ide (VP-16) is equivalent or better inhibitory activity.
  • some of these compounds also show potent inhibitory activity against resistant KB-VIN cells. Therefore, intensive research on the compounds of the present invention is expected to develop new anticancer drugs.
  • the compound of the present invention can be used either in its own form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the conventional salts formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, or inorganic or organic bases.
  • suitable acid addition salts include with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid a salt formed of benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, citric acid or the like.
  • Suitable base addition salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. a salt formed by a diamine, N-methylglucamine, and procaine.
  • the compounds of formula I of the present invention may be combined with conventional pharmaceutical carriers or excipients to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared into a variety of dosage forms according to conventional methods in the art, including However, it is not limited to tablets, gelatine, solutions, suspensions, granules or injections, and the like, and is administered orally or parenterally.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depend on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and the diagnosis and treatment. Subjective judgment of the physician.
  • the preferred dosage is between 0.01 and 100 mg/kg body weight per day.
  • Example 1 hydroxyphenyl)-5-chloro-2,4-dinitroaniline (A1) 1,5-dichloro-2,4-dinitrobenzene (237 mg 1.0 mmol) and m-aminophenol (230 mg, 2.11 awake) Dissolved in DMF (0.5 mL), placed directly in an oil bath of 1201:, stirred for 2 minutes, the reaction solution turned red, then cooled to room temperature, water was added, and the pH was adjusted to 3 with dilute HC1.
  • Example 3 5-Chloro-2,4-dinitro-N-(4,-methoxyphenyl)-aniline (A3) 2,4-Dichloro-1,5-dinitrobenzene ( 0.5 g, 2.11 mmol ) and p-nonylaniline (0.26 g, 2.11 mmol) dissolved in DMSO (5 mL), K 2 C0 3 (0.58 g, 4.22 mmol) and a catalytic amount of metal Cu, under nitrogen , 115 X: Stir for 2 hours.
  • A3 2,4-Dichloro-1,5-dinitrobenzene ( 0.5 g, 2.11 mmol ) and p-nonylaniline (0.26 g, 2.11 mmol) dissolved in DMSO (5 mL), K 2 C0 3 (0.58 g, 4.22 mmol) and a catalytic amount of metal Cu, under nitrogen , 115 X: Stir for 2 hours.
  • Example 4 5-Chloro-2,4-dinitro-indole 4,-nonylphenyl)-aniline (A4) 1, 5-dichloro-2,4-dinitrobenzene (370 ⁇ , 1 Methyl aniline (128 mg, 1.2 mmol) and potassium t-butoxide (224 mg, 2 mmol) were stirred in DMF (3 mL) 40 min. The mixture was poured into water, EtOAc (EtOAc m. .
  • Example 6 5-Chloro-N-(4,-nitrophenyl)-2,4-dinitroaniline (A6) 1, 5-dichloro- 2,4-dinitrobenzene (237 mg, l mmol), p-Nitroaniline (166 mg, 1.2 mmol) and potassium t-butoxide (236 mg, 2.1 mmol) in DMF (3 mL). Work-up with A5 gave the title compound 280 mg, m.
  • Example 19 2-(4,-Methylanilino)-3-nitropyridine (B5)2-bromo-3-nitropyridine (101.5 mg, 0.5 mmol), p-methylaniline (53.5 mg, 0.5 Methyl) and K 2 C0 3 (69 mg, 0.5 mmol) in DMSO (1.5 mL) with N2 protection and external bath. The reaction was carried out for 4 h under C conditions. The reaction was monitored by TLC (ethyl acetate / petroleum ether). The reaction solution was poured into distilled water, and the precipitate was filtered.
  • TLC ethyl acetate / petroleum ether
  • Example 20 2- ( 4 , -cyanoanilino)-3-nitropyridine (B6)2-bromo-3-nitropyridine (203 mg, 1 mmol), 4-cyanoaniline (354 mg, 3 mmol) and potassium tert-butoxide (112 mg, 1 mmol) in t-BuOH (4 ml), reacted for 10 min at 110 ° C under microwave conditions. The reaction was monitored by TLC (ethyl acetate / petroleum ether). dilute HC1 pH was adjusted to acidic, and the precipitated solid was chromatographed crude product was purified by column to give a yellow solid 18 mg, yield:. 7.5%:.
  • the human cancer cells (A549, MCF-7, KB, KB-VIN, etc.) used were placed in a single medium PMI-16 40 containing 10% (v/v) calf serum), and the cells were cultured in a microscope. The morphological characteristics and growth conditions in the liquid were examined. The cells were placed in a 2.5 cm 2 Petri dish, 37. C, cultured in 5% CO 2 humidified air. Cell line sticker Wall growth. The process of sample preparation and dilution and inoculation into the cell fluid should be aseptic. Test samples are usually dissolved in DMS0 and stored at -70 °C. In a 96-well culture plate, each well was placed at different concentrations of the test sample and approximately 5,000-20,000 cells were placed for 72 hours. ED 5 that inhibits cancer cell growth. The value is determined by the SRB (sulforhodamine B) method. The anticancer drugs homoharringtonine and VP16 served as positive controls.
  • A549 lung cancer cells; MCF-7: breast cancer cells; KB: nasopharyngeal carcinoma cells; KB-VIN: drug-resistant nasopharyngeal carcinoma cells.
  • ED 5 The value is an effective dose that inhibits the growth of half of cancer cells, indicating anticancer activity.
  • the test results of partial anticancer activity of the compounds of the present invention are shown in Table 1. Compounds of formula I and their anticancer activity data
  • NA no inhibitory activity

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Description

N-取代芳烃苯胺 /多取代二芳基醚类化合物，
其制备方法及抗肿瘤应用 技术领域：
本发明涉及具有多种抗癌活性的 N-取代芳烃苯胺 /多取代二 芳基醚类化合物或其可药用盐、 其制备方法、 含有所述化合物的 药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术：
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病。 根据世界 卫生组织报告， 全世界 50亿人口中， 每年新发病例约 900万例， 因肿瘤而死亡者达 700万人， 且每年还有增加的趋势。 在恶性肿 瘤的三大疗法（手术、 化疗、 放疗） 中， 药物治疗占有重要地位。 近年来随着分子生物学的发展和人们对癌症的发生、 发展的分子 水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒性药 物转向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物。 以细胞信号转 导分子为靶点或新生血管为靶点的抑制剂、 抗转移或抗耐药性的 药物、 分化诱导剂、 导向治疗、 提高或调节机体免疫功能以及基 因治疗等多种途径成为研发新型抗癌药物的关注点。 其中以细胞 信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 ( Gefet inib )已获得了成功，成为上市的第一个非小细胞肺癌的 药物。
尽管现在临床常用的抗肿瘤药物约 60 多种， 但对危害人类 生命健康最严重的、 占恶性肿瘤 90%以上的实体瘤的治疗未能达 到满意的效果。 因此继续寻找新的高效低毒的抗肿瘤药物仍是药 物研究领域的热点。 发明内容
本发明人在寻找抗癌新药的研究过程中， 通过对小分子合成 化合物的体外多细胞株的抗癌活性普筛，发现了系列 N-取代芳烃 苯胺和多取代二芳基醚类化合物对多种癌细胞均有强烈的抑制活 性， 并呈现出一定的构效关系， 据此， 本发明人对该类化合物进 行了深入研究。 有关该类化合物的抗癌活性未曾见报导。
因此， 本发明的第一个方面涉及具有下列通式 （ I ) 结构的 N-取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物或其可药用盐：
Figure imgf000004_0001
其中，
Z为 CH或 N;
X为 素或氢；
Y为 -0-或- NR，-；
R, , R2 , R3各自独立地为 H、 卤素、 -N02、 -CN、 -NH2、 d-6烷 基、 C!— 6烷氧基、 0H、 -0CH20-、 -CF3,、 -C00H、 -S03H、 -C0NH2、 -C0NHR' 或- C00R，；
或者， 和 R2或 R2和 R3可以一起形成 -0CH20-;
R4 为 -CN、 -N02 , -CH=CH2、 -C≡CH、 -CH3、 d-6烷基、 d— 6烷氧 基、 卤素、 - NH2、 -0H、 -C00H、 - S03H、 -C≡CR" 或- CH-CHR" ， 且 R4为单-（邻、 间、 对位）或多取代；
R，为 H、 d-4烃基取代的 芳环、 五元或六元杂芳环， 任选 含有双键或三键的 d— 脂肪烃基， 或任选含有双键或三键的 脂肪酰基；
R" 为任选含有双键或三键的 d-4烃基；
条件是， 不包括以下化合物：
5-氯 -2， 4-二硝基 - （4，-甲基苯基） -苯胺
5-氯 -2， 4 -二硝基- N- ( 4，-甲氧基苯基） -苯胺；和
6-氯 -2- ( N-苯胺基） -3-硝基吡啶。 本发明的第二个方面涉及上述式 I化合物的制备方法。
本发明的第三个方面涉及包含上述式 I化合物以及一或多种 药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的第四个方面涉及所述式 I化合物用于制备抗肿瘤药 物的用途。
本发明中所采用的术语 "烃基" 包括烷基、 烯基和炔基。 本发明中所采用的术语 "Cw。芳环" 是指含有 6- 10个碳原子 的单一或稠合芳香环系， 其包括但不限于苯基、 萘基。
本发明中所釆用的术语 "五元或六元杂芳环" 是指环系中含 有至少一个选自 0， S或 N的杂原子的五元或六元芳香环系，其包 括但不限于吡咯、 吡唑、 呋喃、 噻吩、 吡啶等。
根据本发明的一个实施方式， 本发明涉及具有下列通式 （I ) 的 N-取代芳烃苯胺类和多取代二芳基醚类化合物：
Figure imgf000005_0001
其中，
Z为 CH或 N; X为! ¾素或氢；
Y为 -0-或 -NR，-;
R2 , R3各自独立地为 H、 卤素、 - N02、 -CN、 -NH2、 烷 基、 C1 6烷氧基、 OH, - 0CH20-、 -CF3，、 - C00H、 -S03H、 - C0NH2、 -C0NHR' 或 -C00R，；
或者， 和 R2或 R2和 R3可以一起形成- 0CH20-;
R4 为 -CN、 -N02 , -CH=CH2、 -C≡CH、 -CH3、 d— 6烷基、 （^6烷氧 基、 素、 -NH2、 -0H、 -C00H、 - S03H、 -C≡CR" 或 -CH=CHR" ， 且
^为单-（邻、 间、 对位）或多取代；
R，为 H、 d-4烃基取代的（ ,。芳环、 五元或六元杂芳环， 任选 含有双键或三键的 CH。 脂肪烃基， 或任选含有双键或三键的 d— 月旨肪醜基；
R" 为任选含有双键或三键的 烃基；
条件是， 不包括以下化合物：
5-氯 -2， 4-二硝基 -Λ^ (4，-甲基苯基） -苯胺
5 -氯- 2， 4-二硝基 -Ν- ( 4，-甲氧基苯基） -苯胺；和
6 -氯 -2- ( Ν-苯胺基） - 3-硝基吡啶。 根据本发明的一个优选实施方式， 其中 Ζ为 CH。
根据本发明的另一个优选实施方式， 其中∑为 1^。
根据本发明的另一个优选实施方式， 其中 R4为对位取代。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中 Y为- NH -。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中，
R R3 各自独立地为卤素、 -N02、 -CN、 - NH2、 -CH3 , -0CH3、 0H、 -0CH20-、 -CF3、 -C00H、 -S03H、 -C0NH2;
R2为 H。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中，
！^为卤素、 -N02、 -CN、 - NH2、 - CH3、 -0CH3、 0H、 -0CH20-、 - CF3、 - C00H、 - S03H、 -C0NH2;
R2和 R3为 H。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中，
R2为卤素、 -N02、 — CN、 -NH2、 — CH3、 -0CH3、 0H、 -0CH20-、 -CF3、 - C00H、 -S03H、 -C0NH2;
R R3为 H。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中，
^和 R3各自独立地为卤素、 -N02、 - CN、 -NH2、 -CH3 , - 0CH3、
0H、 -0CH20-、 -CF3、 - C00H、 -S03H、 -C0NH2;
R2为 H。 根据本发明的另一个优选实施方式， 其中，
R3为独立地为卤素、- N02、 - CN、 -NH2、 -CH3 , - 0CH3、 0H、 - 0CH20-、 -CF3、 - C00H、 -S03H、 -C0NH2;
！^和 112为 H;
或者， 和 R2或 R2和 R3—起形成 -0CH20-。 本发明更优选下列化合物：
N- ( zz 羟基苯基 ) -5-氯 -2， 4-二硝基苯胺；
5-氯- （4，-氛基苯基） -2， 4-二硝基苯胺；
5-氯 -2， 4-二硝基 -N- (4，-曱氧基苯基） -苯胺；
5 -氯 -N- ( 4，-硝基苯基） -2， 4-二硝基苯胺； 5 -氯- N- (4，-氰基苯基) -2-硝基苯胺；
5 -氯 -N- (4，-氛基苯基) -3-硝基苯胺；
4，-氰基苯氧基 -5-氯 -2， 4-二硝基苯醚；
( 4，-澳 -2，， 6，-二甲苯氧基） -5-氯- 2， 4-二硝基苯醚；
( 4，-氰基 -2，， 6，-二甲苯氧基） -5-氯 -2， 4-二硝基苯醚;
5- ( 4，-氰基苯氧基） -2-硝基苯醚；
4- (4，-氰基苯氧基）硝基苯醚；
2- (4，-氰基苯氧基）硝基苯；
6-氯 -2- (4，-甲氧基苯胺基） -3-硝基吡啶；
6 -氯- 2- (4，-氰基苯胺基） -3-硝基吡啶；
2- (4，-甲基苯胺基） -3-硝基吡啶；
2- (4，-氰基苯胺基） -3-硝基吡啶；和
6 -氯 -2- (2，， 4，， 6，-三曱基苯胺基） -3-硝基吡啶。 本发明式 I化合物可通过以下反应路线制备得到：
Figure imgf000008_0001
W = CI, Br, I Y= NH2或 OH X =卤素或氢
X=卤素或氢 Y = H O NR'
Z = C,N Z = C,N
其中 R2， R3和 R4的定义同上式 I所述。
在碱的作用下， 使式 II 取代的卤代苯或卤代吡啶与式 III 取代苯胺或取代酚类化合物反应， 生成式 I化合物。
更具体地说， 在叔丁醇钾、 氢化钠、 三乙胺、 吡啶、 N， N- 二曱胺基吡啶，或碳酸鉀 代亚铜存在下，使带有硝基取代的卤 代苯或 ¾代吡啶（式 II )与取代苯胺或取代酚类化合物（式 III ) 在 DMF、 乙腈、 THF或 DMSO溶剂中， 室温或 130。C以下， 5分钟 —24小时， 反应物 Π/Ι Π投料摩尔比为 1: 1. 1 - 1: 2。
该偶合反应也可在微波条件下进行， 碱和反应物投料量比例 同上所述， 以 DMF或 DMS0为溶剂， 在 150-180°C下反应 10-30 分钟。
本发明化合物在多种癌细胞试猃中显示出强抑制活性。 如下 文所述， 化合物在肺癌细胞（A549 ) ， 乳腺癌细胞（MCF- 7 )和鼻 咽癌细胞（KB )的抑制活性试验中显示出与阳性对照药物 [高三尖 杉酯 ( Homoharr ingtonine ) 和依托泊苷 ( Etopos ide, VP-16 ) ] 相当或更好的抑制活性。 特别值得注意的是其中一些化合物对具 有耐药性的 KB-VIN细胞也显示出很强的抑制活性。 因此，对本发 明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗癌药物。
本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐或溶剂化物的 形式使用。 式 I化合物的可药用盐包括与药学上可接受的无机酸 或有机酸、 或者无机碱或有机碱形成的常规盐。 合适的酸加成盐 的例子包括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马 酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 富马酸、 曱苯磺酸、 甲磺酸、 萘- 2-磺酸、 苯磺 酸、 羟基萘甲酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 合适的碱 加成盐的例子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N， -二苄 基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N-甲基葡 糖胺和普鲁卡因等形成的盐。 本文中涉及到本发明化合物时， 包 括式 I化合物及其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明， 本发明式 I化合物可与常规药用载体或赋形剂 组成药物组合物。 该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。 本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型， 包括 但不限于片剂、 胶袭、 溶液、 悬浮液、 颗粒剂或注射剂等， 经口 服或非肠道途径给药。
另外需要指出， 本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多 因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度以及诊 治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0.01 ~100 mg/kg 体重 / 天。 具体实施方式
下面的实施例用于进一步说明本发明， 但其不意味着本发明 仅限于此。 实施例 1: 羟基苯基） -5-氯 -2， 4-二硝基苯胺（A1 ) 将 1， 5-二氯- 2， 4-二硝基苯（ 237 mg 1.0 mmol)和间氨基苯 酚（ 230 mg, 2.11 醒 ol)溶于 DMF ( 0.5 mL )后直接放置 1201：的 油浴内， 搅拌 2分钟， 反应液变成红色即冷却至室温， 加入水水， 稀 HC1调 pH为 3。 过滤出固体， 粗品用硅胶板分离， 展开剂： 石 油醚 /乙酸乙酯， 得到标题化合物 208 mg， 红色固体， 产率 67%。 Ή NMR (DMS0) δ ppm 6.77 ( 1H, s， ArH-2' )， 6.78 ( 1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-4' )， 6.81 ( 1H, t, J = 8.4 Hz, ArH-5' )，
7.04 ( 1H, s, ArH-6 ), 7.31 ( 1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-6' ),
8.90 ( 1H， s， ArH-3 ), 9.83 ( 1H， s， OH ), 10.04 ( 1H， s， NH )0 实施例 2: 5-氯-^ ( 4，-氰基苯基） -2， 4-二硝基苯胺（ A2 ) 2， 4 -二氯 -1， 5-二硝基苯（ 1.2 g， 5 mmol )和对腈苯胺 ( 0.59 g， 5 mmol ) 溶于 N，N-二曱基曱酰胺（ DMF, 10 mL) 。 置于水水 浴中分批加入叔丁醇钾（1.4 g， 12.5 腿 ol ) ， 然后室温搅拌 45 分钟。 将反应液倒入冰水中， 稀 HC1调 pH值至中性。 将析出固体 滤出， 水洗， 干燥， 粗品用硅胶柱分离 （乙酸乙酯 /石油醚）得到 标题化合物 （1.44g， 90% ) ， 淡黄色固体。 ^ NMI CDCIJ δ ppm， 7.41 (1H, s， ArH-6)， 7.57 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 8.90 (1H, s， ArH-3), 10.07 (1H, s， NH)。 实施例 3: 5-氯 -2， 4-二硝基 -N-(4，-甲氧基苯基） -苯胺（A3) 将 2， 4-二氯 -1， 5-二硝基苯（ 0.5 g, 2.11 mmol )和对曱氧 基苯胺（ 0.26 g， 2.11 mmol ) 溶于 DMSO ( 5 mL ) 中， 加入 K2C03 (0.58 g， 4.22 mmol)和催化量的金属 Cu， 氮气保护下， 115 X： 搅拌 2小时。 倒入冰水中， 滤出固体， 水洗数次， 干燥后粗品用 硅胶柱分离（石油醚 /乙酸乙酯洗脱）得到标题化合物， 其为红褐 色固体， 0.68 g, 收率 67%。 ^NMR (CDC13) δ ppm 3.88 (3H, s， 0CH3)， 7.02 (1H， s， ArH-6), 7.03 (2H， d, J = 8.96 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 7.21 (2H， d， J = 8.96 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 9.07 (1H， s， ArH-3), 9.73 (1H, s, NH)。 实施例 4: 5-氯 -2， 4-二硝基 -Λ 4，-曱基苯基）-苯胺（A4) 1， 5-二氯-2，4-二硝基苯（370^， 1 mmol), 对曱基苯胺（128 mg， 1.2 mmol)和叔丁醇钾 ( 224 mg， 2mmol)在 DMF ( 3 mL ) 中 室温搅拌 40分钟。倒入水中， 调 pH=5， 过滤得粗品， 用 PTLC (石 油醚 /乙酸乙酯）分离得到标题化合物，其为淡黄色固体， 258 mg， 产率 84°/。。 'HNMR (CDCls) δ ppm 52.43 (3H， s， CH3)， 7.12 (1H， s， ArH-6), 7.17 (2H， d, J - 8.4 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 7.32 (2H， d, J = 8.4 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 9.08 ( 1H， s， ArH-3) ， 9.79 (1H, s， NH) 实施例 5: 5-氯 -N- ( 4， -甲氧基苯基） -1，2，4-苯三胺（A5 ) 将化合物 A4 ( 128 mg, 0.4 mmol) 溶于 2· 5 mL THF, 将六水 氯化镍（ 28.3 mg, 0.12 mmol)的曱醇 （ 1 mL ) 溶液加入 THF溶液 中。 该混合物用水浴冷却、 搅拌， 分批加入硼氢化钠 （75.6 mg, 2 mmol) , 水浴下继续搅拌 15分钟。 反应液倒入冰水中， 调节 pH 约为 5， 室温搅拌片刻， 滤出固体， 干燥后粗品用硅胶板分离（氯 仿 /甲醇）得到标题化合物， 其为浅褐色固体， 20 mg， 产率 19%。 l NMR (CDC13) δ ppm 3.78 (3H, s， 0CH3) 5.81 (1H， s， ArH-3) , 6.18 (1H, s， ArH-6), 6.71 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ）。 实施例 6: 5-氯- N- ( 4，-硝基苯基） -2， 4-二硝基苯胺（ A6 ) 1， 5-二氯- 2， 4-二硝基苯（ 237 mg， l mmol)、对硝基苯胺（166 mg, 1.2 mmol)和叔丁醇钾 ( 236 mg, 2.1 mmol)在 DMF ( 3 mL ) 中， 室温搅拌 30分钟。 后处理同 A5, 得到标题化合物， 其为淡 黄色产物 280 mg， 产率 83%, 熔点 140-141 。 ^ NMR (DMS0) δ ppm 7.55 (1H， s, ArH-6), 7.60 (2H， d， J = 9.0 Hz, ArH-2' ， 6， ), 8.29 (2H, d, J = 9.0 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 8.90 (1H， s， ArH-3), 10.19 (1H， s， NH)。 实施例 7: 5-氯 -N- (4，-氰基苯基） -2-硝基苯胺（ A7 )
2， 4-二氯硝基苯（ 576 mg, 3mmol)、 对氰基苯胺（ 425 mg, 3.6 mmol)和叔丁醇钾（ 672 mg, 6 mmol) 在 4 mL DMF中， 室温 搅拌 20小时， ， 后处理同 A5, 得到标题化合物， 其为红黄色固 体， 583 mg， 产率 71%。 熔点 123Ό; ^ NMR ( DMS0 ) δ ppm 7.17 (1H, d， J = 9.2 Hz, ArH-4) , 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 7.45 (1H， s， ArH-6), 7, 79 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ), 8.14 (1H， d, J = 9.2 Hz, ArH-3), 9.48 (1H, s， NH)。 实施例 8: 5-氯 -N- (4，-氰基苯基） -3-硝基苯胺（ A8 )
3， 5-二氯硝基苯（ 192 mg， 1 mmol)和对氣基苯胺（118 mg， 1 mmol)和叔丁醇钾（224 mg， 2mmol)在 DMF ( 3 mL) 中， 室温搅拌 20小时， 得到标题化合物， 其为红黄色固体， 223 mg， 产率 82%。
NMR (CDC13) δ ppm 6.25 (1H, s， ArH-6), 6.78 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 7.55 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ), 7.83 (1H， s， ArH-2), 8.02 (1H, s， ArH-4) 0 实施例 9: 4，-氰基苯氧基- 5-氯 -2， 4-二硝基苯醚（A9 ) 1， 5-二氯- 2， 4-二硝基苯（ 237 mg, 1 mmol)、 对氰基苯酴（143mg， 1.2 mmol)和碳酸钾 （276 mg， 2 mmol)在 DMS0 ( 2 mL )中， 192 V 下微波反应 10分钟。 反应液倒入水中， 搅拌 10分钟， 乙醚提取， 有机相依次用 10%氢氧化钠溶液、 水和饱和盐水液洗涤， 无水硫 酸钠干燥。 减压除去溶剂后， 得到标题化合物， 其为红色固体， 312 mg，产率 97%。 NMR (DMS0) δ 5.98 (1H， s， ArH-6), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3' , 5' ), 8.73 (1H， s, ArH-3)。 实施例 10: ( 4，-溴- 2，， 6，-二曱苯氧基） -5-氯- 2， 4-二硝基 苯醚 ( A10)
将 1， 5-二氯 -2， 4 -二硝基苯（ 250 mg, 1.05 mmol)和 2， 6-二 甲基 -4-溴苯酚（ 250 mg, 1.2 mmol)溶于 DMF ( 3 mL ) 中， 加入 碳酸钾（180 mg, 1.3 mmol) , 180^微波反应 10分钟。 反应液 倒入水中， 滤出固体， 水洗， 干燥后粗产物用硅胶柱分离 （石油 醚 /乙酸乙酯）得到标题化合物，其为黄色固体， 260 mg，产率 65%。
!H NMR (CDC ) 6ppm2.15 (6H, s, 2 χ CH3) , 5.85 (1Η， s, ArH-6) , 7.31 (2Η, s， ArH - 3， ， 5， ）， 8, 79 (1H， s, ArH-3) 实施例 11: (4，-氰基-2，，6，-二甲苯氧基） -5-氯 -2， 4-二硝 基苯醚（All)
1， 5-二氯 -2， 4 -二硝基苯（ 71 mg, 0, 3 mmol)和 2， 6-二甲基 - 4-氰基苯酚（59mg， 0.4 mmol), 无水碳酸钾（83mg， 0.6 mmol) 在 3 mL DMF中， 温度 180 , 微波反应 10分钟。 后处理同前， 得到标题化合物，其为黄色固体， 73 mg, 产率 70%。 'HNMR (CDC13) δ ppm 2.17 (6H, s， 2xCH3)， 5.88 (1H， s, ArH-6), 7.45 (2H， s， ArH-3' ， 5， ）， 8.79 (1H， s， ArH-3)„ 实施例 12: 5- (4，-氰基苯氧基） -2-硝基苯醚（A12)
5-氯- 2 -硝基苯胺 ( 172.5 mg, 1 mmol)和对氰基苯酚（ 143 mg， 1.2mmol)， 1801C微波反应 10分淡黄色固体， 产率 71%。 JH NMR (CDCI3) δ ppm 6.16 (2H， s， NH2)， 6.33 (1H， d, J = 2.4 Hz, ArH-6), 6.36 (2H， dd, Jl - 9.2 & 2· 4 Hz, ArH-4) , 7.15 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3' ， 5， ）， 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH-3)。 实施例 13: 4- (4，-氰基苯氧基）硝基苯醚（A13)
方法同实施例 12。釆用 158 mg (1 mmol) 对氯硝基苯 和 143 mg (1.2 mmol) 对氰基苯酚， 得到标题化合物， 其为浅黄色固体， 130 mg，产率 54%。 NMR (CDC13) δ ppm 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz, ArH-2' ， 6， ）， 7.15 (2H， d， J = 9.2 Hz, ArH-3, 5)， 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz, ArH-3， ， 5， ）， 8.28 (2H， d, J = 9.2 Hz, ArH-2, 6) 。 实施例 14: 2- ( 4，-氰基苯氧基 )硝基苯（ A14 )
方法同实施例 12。 釆用邻氯硝基苯（158 mg， 1 腿 ol)和对 氰基苯酚（143mg， 1.2mmol)微波反应， 得到标题化合物， 其为 白色固体， 130 mg，产率 54%。 ^ NMR (CDC13) δ ppm 7.04 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-2' ， 6， ), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH-3)， 7.40 (1H, t, J = 8.4 Hz, ArH-4) , 7.65 (3H， m, ArH-5, ArH-3' ， 5， ）， 8.04 (1H, d， J = 8.4 Hz, ArH-6)。 实施例 15: 6-氯- 2- ( N-苯胺基） -3-硝基吡啶（ Bl )
2, 6-二氯 -3-硝基吡啶 ( 553.3 mg, 2.867 mmol )、苯胺 (266.6 mg, 286.7 mg) 和 NaHC03 ( 240.8 mg， 2, 867 mmol )在无水乙醇 ( 15 mL) 中室温搅拌 40 h, 大量红色固体析出。 向反应液中加 入 1N的 HC1调节 pH至 3左右。 固体被过滤、 蒸馏水洗涤， 干燥 后得到标题化合物， 其为红色固体， 629.5 mg， 产率： 87.6%。 TLC (乙酸乙酯 /石油醚）显示单一点 HNMR (CDC13) δ ppm 6.81 (1H d, J = 8.4 Hz, H-5), 7.21 (1H， t, J = 8.0 Hz, H-4' )， 7.42 (2H， t, J = 8.0 Hz, H-3' ， 5， ）， 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2， ，6， ） ， 8.47 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4) , 10.28 (1H, bs， NH)。 实施例 16: 6-氯 -2- (4，-甲氧基苯胺基） - 3-硝基吡啶（B2) 2, 6-二氯 -3-硝基吡啶（ 193 mg, 1匪 ol )、对氨基苯甲醚（ 123 mg, 1 mmol ) 和 NaHC03 ( 84 mg, 1 mmol )在无水乙醇 （10 mL) 中， 室温搅拌 4天， 得到标题化合物， 其为红色固体， 212 mg, 产率： 75.7%0 Ή NMR (CDC13) δ 3.84 (3H, s， 0CH3) , 6.75 (1H, d, J = 8.8 Hz, H-5) , 6.95 (2H， d, J = 8.8 Hz, H-3' ，5， ）， 7.53 (2H， d, J = 8.8 Hz, H-2， ，6， ), 8. 5 (1H， d, J = 8.8 Hz, H-4) , 10.17 (1H， bs， NH)。 实施例 17: 6-氯 -2- (4，-氰基苯胺基） -3-硝基吡啶（B3) 2, 6-二氯 -3-硝基吡啶（ 193 mg, 1薩 ol ) 、 对氰基苯胺（ 354 mg, 3 mmol ) 和 Na2C03 ( 168 mg, 2 mmol )在叔丁醇 ( 10 mL) 中， N2保护下回流 2天。 TLC (乙酸乙酯 /石油醚）显示仍有原料。 粗 产物用制备色傳分离， 得到标题化合物， 其为黄色固体， 85 mg, 产率 31%。 !H NMR (CDC13) δ ppm 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5)， 7.70 (2H， d, J = 8.8 Hz, H-3' ，5， ）， 7.86 (2H, d， J = 8.8 Hz, H-2' ，6， ）， 8.53 (1H， d, J = 8.4 Hz, H-4) , 10.47 (1H， bs， NH)。 实施例 18: 6-氯- 2- (2，， 4，， 6，-三甲基苯胺基） -3-硝基吡 啶（ B4 )
2， 6-二氯 -3-硝基吡啶（ 193 mg, 1 mmol ) 、 2,4, 6 -三甲基苯 胺（ 0.5 mL, 3.56 mmol )和 K2C03 ( 276 mg， 2 mmol )在 i^uOH (4 mL) 中， 在微波条件下 反应 30 min, 反应液呈深褐 色。 TLC (乙酸乙酯 /石油醚）显示有新点生成。 反应液中加入 1 N 的 HC1调 pH值 4-5， 析出黄色固体。 过滤、 水洗得粗产物， 制备 色谱分离后，得到标题化合物，其为红色固体，123 mg,产率 42.2%, 熔点 123-124.7 ^ HNMR (CDC13) δ ppm 2.07 (6H， s, 2 x CH3-2， , 6， ) , 2.27 (3H， s， CH3-4' )， 6.85 (1H， d, J = 8.4 Hz, H-5)， 6.95 (2H, s， H-3' ， H-5' ) , 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-4) , 9.75 (1H， brs, NH)。 实施例 19: 2- ( 4， -甲基苯胺基） -3-硝基吡啶（ B5 ) 2 -溴- 3-硝基吡啶（101.5 mg， 0.5mmol)、对甲基苯胺（53.5 mg， 0.5 mmol ) 和 K2C03 ( 69 mg， 0.5 mmol )在 DMSO ( 1.5 mL ) 中， N2保护、 外浴为 110。C条件下反应 4 h。 TLC (乙酸乙酯 /石 油醚）监测反应完全。 将反应液倒入蒸镏水中， 过滤出沉淀。 用 丙酮溶解所得固体， TLC板分离得产物 47 mg, 红色固体， 产率 40.0%, 熔点： 176-177° (：。 JH NMR (CDC13) δ ppm 10.04 (1H， br s, NH); 8.46-8.53 (2H， m， H-4, H-6) ; 7.49 (2H， d, J = 8.4 Hz, H-2，， H-6'); 7.21 (2H， d, J = 8.4 Hz, H-3', H-5，）； 6.80 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, H-5) ; 2, 36 (3H, s， CH3)。 实施例 20: 2- ( 4， -氰基苯胺基） -3-硝基吡啶（ B6 ) 2 -溴- 3 -硝基吡啶 ( 203 mg, 1 mmol ) 、 4 -氰基苯胺 ( 354 mg, 3 mmol )和特丁醇钾 ( 112 mg, 1 mmol )在 t-BuOH ( 4 ml ) 中， 微波条件下 110°C， 反应 10 min。 TLC (乙酸乙酯 /石油醚）监测 反应完全。 将反应液倒入冰水中， 用稀 HC1调节 pH至偏酸性， 析 出固体。 粗品经柱层析分离纯化得黄色固体 18 mg， 产率： 7.5%。 :H NMR (CDC13) δρρπι 10.37 (1H， br s， NH)， 8.58 (2H， m, H-4, H-6) , 7.90 (2H， d, J = 8.4 Hz, H-3', H-5，）， 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2，， H-6')， 7.00 (1H， dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, H-5)。 实施例 21. 抑制癌细胞生长试验
所用的人体癌细胞（ A549, MCF-7, KB, KB-VIN等）被置于 单一培养基 PMI-1640 含 10% (v/v) 小牛血清） 中， 用显微镜 对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。 细胞置于 2.5 cm2的培养皿中， 37。C， 含 5%C02潮湿空气中培养。 细胞系贴 壁生长。 样品配制和稀释及将其接种于细胞液中的过程应为无菌 操作。 测试样品通常用 DMS0溶解， - 70 °C保存。 在 96孔培养板 中，每个孔置于不同浓度的测试样品和约 5000-20000个细胞，放 置 72小时。抑制癌细胞生长的 ED5。值由 SRB( sulforhodamine B ) 方法确定。 抗癌药物高三尖杉酯碱和 VP16作为阳性对照。
A549 : 肺癌细胞； MCF- 7 : 乳腺癌细胞； KB: 鼻咽癌细胞； KB-VIN: 有抗药性的鼻咽癌细胞。 ED5。值为抑制半数癌细胞生长 的有效剂量， 表示抗癌活性。 本发明涉及的化合物的部分抗癌活 性测试结果见表 1。 式 I化合物及其抗癌活性数据
Figure imgf000018_0001
EDso g/mL
化合物 Ri R2 R3 X Y A549 MCF7 KB KBVIN
A1 N02 H N02 fl-OH CI NH 5. 41 1. 22 0. 76 0. 83
A2 N02 H N02 ^-CN CI NH 1. 13 0. 38 0. 77 0. 098
A3 N02 H NO2 H)CH3 CI NH 3. 45 2. 37 1. 08 1. 67
A4 N02 H NO2 ^CH3 CI NH 9. 57 3. 94 1. 82 1. 92
A5 NH2 H NH2 p-ocn3 CI NH 7. 09 7. 69
A6 Ν02 H N02 CI NH 0. 87 0. 71 6. 76 5. 61
A7 Ν02 H H CI NH NA NA NA NA
A8 Η N02 H p-CN CI NH 8. 36 8. 35 9. 21 7. 33
A9 Ν02 H N02 CI 0 0. 98 0. 76 0. 59 0. 49
B1 Ν02 H H H CI NH 5. 96 3. 46 5. 19 4. 41
B2 Ν02 H H p-OC , CI NH 3. 78 3. 24 2. 01 0. 67
B3 Ν02 H H ^-CN CI NH 1. 68 3. 25 0. 75 0. 58
B4 Ν02 H H 0, p- t T i - C I NH 1. 45 2. 22 3. 61 0. 74
Figure imgf000018_0002
高三尖杉酯碱 0. 014 0. 021 0. 002 0. 28 依托泊苷， VP-16 5. 88 NA 8. 33 NA 说明： A549 : 肺癌细胞； MCF-7 : 乳腺癌细胞； KB: 鼻咽癌细胞; B-VIN: 有抗药性的鼻咽癌细胞。 抑制半数癌细胞生长的有效剂 量 （ED5。）表示抗癌活性。 NA: 无抑制活性

Claims

权 利 要 求
1. 式 I的 N-取代芳烃苯胺类或多取代二芳基醚类化合物或其 可药用盐：
Figure imgf000020_0001
其中，
Z为 CH或 N;
为¾素或氢；
Y为- 0-或 -NR，-；
R, , R2 , R3各自独立地为 H、 卤素、 - N02、 -CN、 -NH2、 d-6烷 基、 d— 6烷氧基、 0H、 -0CH20-、 -CF3、 -C00H、 - S03H、 - C0NH2、 -C0NHR' 或- C00R，；
或者， 和 R2或 R2和 R3可以一起形成 -0CH20-;
为 -CN、 - N02、 -CH=CH2、 -C≡CH、 d— 6烷基、 d—6烷氧基、 -CF3、 卤素、 -NH2、 -OH , - C00H、 - S03H、 -C≡CR" 或- CH=CHR" ， 且 R4 为单-（邻、 间、 对位）或多取代；
R，为 H、 烃基取代的 C6-i。芳环、 五元或六元杂芳环， 任选 含有双键或三键的 脂肪烃基， 或任选含有双键或三键的 脂肪酰基；
R" 为任选含有双键或三键的 d-4烃基；
条件是， 不包括以下化合物：
5 -氯- 2， 4-二硝基 (4，-曱基苯基） -苯胺
5-氯- 2， 4-二硝基 -N- ( 4，-曱氧基苯基） -苯胺；和 6 -氯 -2- ( N-苯胺基） -3-硝基吡啶
2. 权利要求 1的化合物， 其中， R4为对位取代
3. 权利要求 1的化合物， 其中， Y为 -NH -。
4. 权利要求 1的化合物， 其中
1^和 R3 各自独立地为卤素、 -N02、 -CN> -NH2、 - CH3、 - OCH
0H、 - 0CH20-、 - CF3、 -C00H、 - S03H、 -C0NH2;
112为 H。 权利要求 1的化合物， 其中，
为卤素、 -N02、 - CN、 -NH2、 -CH3、 - 0CH3、 0H、 - 0CH20-、
Figure imgf000021_0001
-C00H、 -S03H、 -C0NH2;
R2和 R3为 H。
6. 权利要求 1的化合物， 其中，
1^和1 3各自独立地为卤素、 -N02、 -CN、 - NH2、 -CH3、 -0CH3、 0H、 - 0CH20-、 - CF3、 - C00H、 - S03H、 -C0NH2;
R2为 H。
7. 权利要求 1的化合物， 选自：
N- ( ^羟基苯基） -5-氯 -2， 4-二硝基苯胺；
5 -氯 ( 4，-氰基苯基） -2， 4-二硝基苯胺；
5 -氯- 2 , 4-二硝基 -N- (4，-甲氧基苯基) -苯胺；
5 -氯- N- ( 4，-硝基苯基） -2, 4-二硝基苯胺；
5-氯- N- (4，-氦基苯基） -2-硝基苯胺； 5-氯- N- (4，-氰基苯基) -3-硝基苯胺；
4， -氰基苯氧基 -5-氯- 2， 4-二硝基苯醚；
( 4，-溴 -2，， 6，-二曱苯氧基） -5 -氯 -2， 4-二硝基苯醚；
( 4，-氰基 -2，， 6， -二甲苯氧基） -5-氯 -2， 4-二硝基苯醚；
5- (4，-氦基苯氧基） -2-硝基苯醚；
4- (4，-氰基苯氧基）硝基苯醚；
2- (4，-氰基苯氧基）硝基苯；
6-氯 -2- ( 4，-甲氧基苯胺基） -3-硝基吡啶；
6-氯 -2- (4，-氰基苯胺基） -3-硝基吡啶；
2- ( 4，-甲基苯胺基） -3-硝基吡啶；
2- ( 4，-氰基苯胺基） -3-硝基吡啶；和
6 -氯 -2- (2，， 4，， 6，-三曱基苯胺基） -3-硝基吡啶。
8. 药物组合物， 其包含权利要求 1-7 任一项所述的化合物 或其可药用盐以及一种或多种药用栽体或赋形剂。
9. 权利要求 1 - 7任一项所述的化合物的制备方法：
Figure imgf000022_0001
W = CI, Br, I Y= NH2或 OH X =卤素或氢
X =卤素或氢 Υ= ΝΗ, Ο, N '
Z = C, N Z = C, Ν
其中 Ri， R2， R3和 R4的定义同上式 I所述，
在碱的作用下， 使式 II取代的卤代苯或 代吡啶与式 III 取代苯胺或取代酚类化合物反应， 生成式 I化合物。
10.不包含权利要求 1中所述排除条件的权利要求 1 - 7任一项所 述的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2826474A4 (en) * 2012-03-14 2015-04-08 Sinochem Corp USE OF SUBSTITUTED DIPHENYLAMINE COMPOUNDS FOR THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS WITH ANTITUMOR EFFECT

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102827072B (zh) * 2011-06-17 2014-08-06 中国中化股份有限公司 一种取代硝基苯胺类化合物及其应用
CN103301103B (zh) * 2012-03-14 2015-07-15 中国中化股份有限公司 含氰基二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
CN103301096B (zh) * 2012-03-14 2015-05-06 中国中化股份有限公司 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
SI3417851T1 (sl) * 2013-09-09 2020-11-30 Peloton Therapeutics, Inc. Aril etri in njihova uporaba
CN105287460B (zh) * 2014-07-21 2019-03-22 沈阳化工研究院有限公司 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
CN105267214B (zh) * 2014-07-21 2019-04-30 沈阳化工研究院有限公司 N-杂芳基苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038738A1 (ja) * 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
CN1878769A (zh) * 2003-09-11 2006-12-13 凯米亚公司 细胞因子抑制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1878769A (zh) * 2003-09-11 2006-12-13 凯米亚公司 细胞因子抑制剂
WO2006038738A1 (ja) * 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, vol. 25, no. 5, pages 681 - 708 *
BENZIMIDAZOLE SERIES, vol. ., no. . *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1927, Columbus, Ohio, US; abstract no. 21:21900, MODROW E ET AL: "Benzimidazole series" *
CHEMICAL ABSTRACTS, 1975, Columbus, Ohio, US; abstract no. 83:108362, WINKELMANN E ET AL: "Chemotherapeutically active nitro compounds. 1. Nitroanilines" *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2826474A4 (en) * 2012-03-14 2015-04-08 Sinochem Corp USE OF SUBSTITUTED DIPHENYLAMINE COMPOUNDS FOR THE MANUFACTURE OF MEDICAMENTS WITH ANTITUMOR EFFECT

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