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WO2009046581A1 - Procédé de résolution d'acide (6r,s)-5-formyltetrahydrofolique et sa salification - Google Patents

Procédé de résolution d'acide (6r,s)-5-formyltetrahydrofolique et sa salification Download PDF

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Publication number
WO2009046581A1
WO2009046581A1 PCT/CN2007/003074 CN2007003074W WO2009046581A1 WO 2009046581 A1 WO2009046581 A1 WO 2009046581A1 CN 2007003074 W CN2007003074 W CN 2007003074W WO 2009046581 A1 WO2009046581 A1 WO 2009046581A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cho
thf
tetrahydrofolate
formyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2007/003074
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Xin Chen
Yicheng Mei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Rally Biochemical Inc
Original Assignee
Nanjing Rally Biochemical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Rally Biochemical Inc filed Critical Nanjing Rally Biochemical Inc
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Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic pharmaceutical chemistry, and in particular to a method for the resolution of an organic drug (6R,S)-5-formyl-tetrahydrofolate and its salt formation.
  • (6S)-5-formyl-tetrahydrofolate chemical name N-5-formyl (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolate, ie (6S)-5-CHO-THF, abbreviation (6S)-leucovorin, a configuration that occurs naturally (eg, in the liver).
  • 6S calcium salt structure is as follows -
  • the commercially available drug leucovorin is a calcium salt of folinic acid in the (6R, S) configuration
  • medical research has shown that: chemically synthesized diastereomer (6R, S)-colate is used in the treatment of cancer. It is half of natural (6S)-folate, but the toxicity is twice.
  • 6R, S chemically synthesized diastereomer
  • the object of the present invention is to establish a simple and industrially suitable process for the preparation of (6S 5-CHO-THF ⁇ Ca).
  • the (6R,S)-CHO-THF ⁇ Ca aqueous solution can be salted with R-(+)-a-phenethylamine to precipitate the corresponding (6R)-CHO-THF ⁇ ⁇ -(+)- ⁇ - Phenylethylamine salt, removed by filtration.
  • Add cyclohexane to the filtrate and adjust the pH to 3 ⁇ 4 with hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid: water 1: 1), add cyclohexane, separate the organic layer (cyclohexane), and distill off the cyclohexane after vacuum distillation.
  • An aqueous calcium chloride solution was isolated by ethanol to obtain a (6S)-5-CHO-THF calcium salt.
  • organic base is used as a resolving agent as an optical isomer of (+) or N-ethyl-2-aminomethylpyrrole.
  • the organic solvent for extracting (6S)-5-CHO-THF is toluene, ethyl acetate, or cyclohexane, preferably cyclohexane.
  • the alcohol which is isolated from the (6S)-5-CHO-THF salt may also be methanol, ethanol, isopropanol or ethylene glycol, preferably ethanol.
  • (6S)-5-CHO-THF calcium, magnesium or sodium salt can also be prepared by using Ca(OH) 2 , Mg 2 Cl, dilute NaOH solution.
  • the drug for treating Alzheimer's disease (6S)-5-methyl-tetrahydrofolate (6S-5-MTHF ⁇ Ca) can be prepared. .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(6R，S)-5-甲酰 -四氢叶酸的拆分及其成盐的方法
发明领域
本发明涉及有机药物化学领域， 具体而涉及到一种有机药物 (6R,S)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法。
背景技术
(6S)-5-甲酰 -四氢叶酸， 化学名称为 N-5-甲酰基 (6S)-5，6，7，8-四氢 叶酸， 即 (6S)-5-CHO-THF， 简称 (6S)-亚叶酸， 是天然存在 (例如肝中) 的构型。 其钙盐结构式如下-
Figure imgf000002_0001
目前， 市场上供应的药物亚叶酸钙全是 (6R,S)构型的亚叶酸的钙 盐， 医药学研究表明： 化学合成的非对映体 (6R，S)-亚叶酸钙在治疗癌 症中是天然 (6S)-亚叶酸钙的一半,而毒性却是二倍。（RM.Sirotanketal., Biochemical Pharmacology 28,2993-2997, 1979;C.Temple etal.,Cancer Treatment Reports 65， 1117- 1119, 1981 )。
因此， 在合成 (6R,S)-5-CHO-THF-Ca时， 拆分获得与天然的活性 物质一致的 (6S)-5-CHO-THF及其盐的十分必要的。
为 了 从（6R，S)-5-CHO-THF 拆分得 到 (6S)-5-CHO-THF ， Hans.R.Muller等人 (U.S. 5,010,194,1991)在 (6R，S)-5-CHO-THF盐水溶 液中加入无机酸或有机酸的水溶液或碱金属， 碱土金属盐或铵盐后， 由 占优势 的 非对 映 体（6R)-5-CHO-THF 盐组 成相 应 的 (6R)-5-CHO-THF盐， 将析出的相应的 (6R)-5-CHO-THF盐过滤除去， 再用离析方法将滤液中 的（6S 5-CHO-THF 盐得到固体 (6S)-5-CHO-THF盐。 而该专利中提到的 "铵盐"仅为： 吡咯垸鐺， 哌啶鎗和吗啉鎿盐。
发明内容
本发明的目的是确立一种制备 (6S 5-CHO-THF · Ca 的简单的和 适于工业上使用的方法。
令人惊奇地发现： 向 (6R，S) -CHO-THF · Ca水溶液中加入有机碱 S-(-)-a-苯乙胺，. 析出相应的 (6S)-CHO-THF · S-(-)-a-苯乙胺盐沉淀， 将该盐溶于环己烷用盐酸 (浓盐酸:水 = 1 :1)调 pH到 3〜4,加入有机 溶剂环己垸。 分取有机层 (环己垸）， 减压蒸去环己垸， 加入氯化钙水 溶液，乙醇离析,得到 (6S)-5-CHO-THF钙盐。
另外也可以用 R-(+)-a-苯乙胺将 (6R,S) -CHO-THF · Ca水溶液成 盐， 析出相应的 (6R)-CHO-THF · Ε -(+)-α-苯乙胺盐， 过滤除去。 在滤 液中加入环己垸用盐酸 (浓盐酸：水 = 1： 1 )调 pH到 3〜4，加入环己垸， 分取有机层 (环己烷)， 减压蒸去环己垸， 加入氯化钙水溶液， 用乙醇 离析， 得到 (6S)-5-CHO-THF钙盐。
进一步地， 有机碱作为拆分剂还有 (+)或 的 N-乙基- 2-氨甲基吡 咯垸二个的光学异构体。 提取 (6S)-5-CHO-THF的有机溶剂是甲苯， 乙酸乙酯， 或环己烷， 优选环己烷。
离析 (6S)-5-CHO-THF盐的醇类也可以使用甲醇， 乙醇， 异丙醇， 或乙二醇， 优选乙醇。
同样的方法， 用 Ca(OH)2，Mg2Cl,稀 NaOH溶液也可以制成相应的 (6S)-5-CHO-THF钙， 镁或钠盐。
本发明以 (6S)-5-CHO-THF * Ca经还原反应后， 即可制备治疗老 年痴呆症的药物 (6S)-5-甲基 -四氢叶酸钙 (6S-5-MTHF · Ca)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。 应该理解的是,本发明 实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制, 在本发明的构思提前下对本发明制备方法的简单改进都属于对本发 明要求保护的范围。 除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。 实施例一
在反应瓶中加入（6R，S)-5-CHO-THF · Ca 102.3g(0.2mol) , 水 300ml, S-(-)-a-苯乙胺 28.0g(0.2mol)，加热至 70°C， 使全溶， 冷至 10°C， 有结晶析出， 过滤得到 (6S)-5-CHO-THF · S-(-)-a-苯乙胺盐粗 品， 用 50%乙醇重结晶。
将上述 6S · S- (-) -a-苯乙胺盐溶于 300ml水中， 再加入 200ml环 己烷， 用 18%盐酸调 pH至 3〜4， 分取环己垸层， 减压蒸去环己烷， 将浓缩液加入氯化钙水溶液，加入活性炭过滤，冷至 10°C，加入 200ml 乙醇离析，得到较纯的 (6S)-5-CHO-THF -Ca,得量 45.2g，收率 44.2%， [a]20 D=-15.0。(C=l，H2O)，纯度 (HPLC) 98.5%。 实施例二
实验操作同实施例一， 以氢氧化钙的水悬浮液代替氯化钙水溶 液， 得到（6S)-5-CHO-THF · Ca， 得量 45.5g， 收率 44.5 %， [a]20 D=-15.1°(C=1.82,H2O)，纯度 (HPLC) 98.5%。
实施例三
在反应瓶中加入 (6R,S)-5-CHO-THF · Ca 102.3g(0.2mol) , 水 300ml, R-(+)-a-苯乙胺 28.0g(0.2mol)，加热至 70 °C，使全溶，冷至 10°C， 有结晶析出， 过滤除去生成的 (6R)-5-CHO-THF · R-(+)-a-苯乙胺盐。 将滤液用用 18%盐酸调 pH至 3〜4， 加入到 300ml环己烷中， 分取 环己烷层，减压蒸去环己垸，将浓缩液加入氯化钙水溶液，冷至 10°C， 加入 200ml乙醇离析，得到较纯的 (6S)-5-CHO-THF -Ca,得量 43.6g， 收率 42.6%， [a]2。D=-14.9。(01，H20)，纯度 (HPLC) 98.5%。

Claims

权 利 要 求 书
1 . 一种拆分 (6R,S)-5-甲酰-四氢叶酸盐的方法， 其中使用光学活性有 机碱作为拆分剂， 使之成盐，过滤，酸化，用有机溶剂提取，加入 CaCl2 或 Ca(OH)2，Mg2Cl，NaOH水溶液浓縮，生成 (6S)-5-甲酰-四氢叶酸盐，用 醇类离析结晶。
2. 根据权利要求 1的方法， 制备 (6R，S)-5-甲酰-四氢叶酸有机盐的拆 分剂是 R-(+)-a-苯乙胺或 S-(-)-a-苯乙胺； 或 (+)N-乙基 -2-氨甲基吡咯 烷或 (-) N-乙基 -2-氨甲基吡咯垸。
3.根据权利要求 1的方法， 提取 (6S)-5-甲酰 -四氢叶酸的有机溶剂是： 环己垸， 甲苯， 或醋酸乙酯。
4. 根据权利要求 1的方法， （6S)-5-甲酰-四氢叶酸可以分别与 CaCl2， Ca(OH)2,Mg2Cl,或 NaOH水溶液成相应的盐。
5. 根据权利要求 1的方法， 离析 (6S)-5-甲酰-四氢叶酸盐的醇类可以 使用乙醇， 甲醇， 异丙醇， 或乙二醇。
PCT/CN2007/003074 2007-10-11 2007-10-29 Procédé de résolution d'acide (6r,s)-5-formyltetrahydrofolique et sa salification Ceased WO2009046581A1 (fr)

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