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WO2008139056A1 - Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane - Google Patents

Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane Download PDF

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WO2008139056A1
WO2008139056A1 PCT/FR2008/000471 FR2008000471W WO2008139056A1 WO 2008139056 A1 WO2008139056 A1 WO 2008139056A1 FR 2008000471 W FR2008000471 W FR 2008000471W WO 2008139056 A1 WO2008139056 A1 WO 2008139056A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
preparation
butyl
nitrobenzofuran
nitrophenol
hex
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2008/000471
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Durand
Ousmanne Diouf
Stéphane LEMEUNE
Jean-François MARCOUX
Vivien Henryon
Jérôme MONBRUN
Madeleine Delamare
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Finorga SAS
Original Assignee
Finorga SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Finorga SAS filed Critical Finorga SAS
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Priority to CA002683304A priority patent/CA2683304A1/fr
Priority to US12/594,861 priority patent/US20110009649A1/en
Priority to EP08787910A priority patent/EP2144866A1/fr
Publication of WO2008139056A1 publication Critical patent/WO2008139056A1/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran of formula:
  • Dronedarone and its salts has been described in the European patent application EP 471609. This product is particularly interesting as an anti-arrhythmic agent and has applications in the cardiovascular field and in particular for the prevention of certain types of mortality after myocardial infarction.
  • the preparation of the dronedarone is carried out via 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran.
  • the preparation of 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran is carried out from 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl and involves a reaction using triphenylphosphine to prepare 2-hydroxy-5-nitrobenzyltriphenylphosphonium bromide.
  • triphenylphosphine it was necessary to find an efficient industrial process avoiding the use of 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyl, expensive precursor and to access this intermediate molecule whose preparation generated a large amount of waste, in particular the oxide of triphenylphosphine.
  • WO-A 01/28974 and WO-A 01/29019 disclose a process for preparing 5-nitrobenzofuran from salicylic aldehyde and comprising 4 steps via intermediates such as 2- (2-formyl) -4-acid. -nitrophenoxy) carboxylic acid.
  • intermediates such as 2- (2-formyl) -4-acid. -nitrophenoxy) carboxylic acid.
  • the use of salicylic acid is expensive and the presence of aldehyde functions on the intermediates makes the process sensitive to oxidation.
  • the halogen of 1-halogeno-4-nitrobenzene is advantageously chosen from fluorine or chlorine.
  • Step a) consists of the preparation of 4-nitrophenyl-1-vinylbutyl ether.
  • the reaction step a) of 1-hexen-3-ol on 1-halogeno-4-nitrobenzene is carried out according to known methods which do not affect the rest of the molecule, especially after deprotonation of the alcohol in the presence of a mineral or organic base, in a homogeneous or heterogeneous medium, preferably in the presence of an alkaline hydride (for example sodium hydride), or of an alkaline carbonate (for example the sodium or potassium carbonate).
  • an alkaline hydride for example sodium hydride
  • an alkaline carbonate for example the sodium or potassium carbonate
  • step b) Claisen rearrangement of 4-nitrophenyl-1 vinylbutyl ether in 2- (hex-2-en-1-yl) -4-nitrophenol is carried out by thermal activation or in the presence of catalysts, in particular it is carried out by heating at temperatures above 100 ° C., with or without a solvent .
  • the rearrangement is carried out in the presence of a protic polar solvent (in particular in a hydro-alcoholic medium, for example in an ethanol-water medium), or in the presence of a slightly polar aprotic or apolar aprotic solvent, especially in ethers (for example: di-isopropyl ether or diphenyl ether), in hydrocarbons or halogenated solvents (for example o-dichlorobenzene or trichlorobenzene) or in the presence of a mixture of the abovementioned solvents, at a temperature of between 100 and 260 ° C., and more particularly between 150 and 180 ° C.
  • 2- (hex-2-en-1-yl) -4-nitrophenol of formula (III) is a novel product which is also within the scope of the present invention.
  • step c) of catalytic intramolecular cyclization of 2- (hex-2-en-1-yl) -4-nitrophenol to 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran is carried out from nitrophenol derivative of formula (III) by a catalytic process, in the presence of platinum group metals, preferentially palladium and more particularly palladium salts ", in the presence or absence of an organic or inorganic base and an agent. organic or mineral oxidant (especially in the presence of dissolved oxygen).
  • the reaction is carried out in the presence of a Pd - salt (such as, for example, the halides or the carboxylates, in particular the palladium chloride and palladium acetate) (for example with phosphines or nitriles, preferentially bis (benzonitrile) chloride.
  • a Pd - salt such as, for example, the halides or the carboxylates, in particular the palladium chloride and palladium acetate
  • phosphines or nitriles preferentially bis (benzonitrile) chloride.
  • palladium (II) [PdCl 2 (PhCN) 2 ] or bis (acetonitrile) palladium (II) chloride [PdCl 2 (MeCN) 2 ]) or non-liganded.
  • the base is advantageously chosen from alkaline salts such as alkali metal carbonates or bicarbonates or carboxylates (sodium or potassium carbonate, sodium or potassium bicarbonate for example, sodium acetate for example) or organic bases such as nitrogenous bases (triethylamine for example), and one acts in the presence of an organic oxidizing agent (such as benzoquinone), mineral such as copper salts (copper acetate for example) or in the presence of a gaseous oxidizing agent (dissolved oxygen), in an aprotic or apolar aprotic weak polar organic solvent such as an ether (dioxane, tetrahydrofuran for example) or in an aromatic hydrocarbon (xylene for example) or in an aprotic polar solvent (such as acetonitrile for example) ) or in a mixture of the aforementioned solvents, at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • an organic oxidizing agent such as benzoquinone
  • the catalytic amounts are between 0.1 and 1 equivalent.
  • the reaction is carried out in the presence of bis (benzonitrile) palladium (II) chloride in the presence of an organic oxidizing agent such as benzoquinone, and sodium carbonate.
  • the products obtained according to steps a) to c) can be purified by chromatography.
  • the present invention is particularly interesting because of its Claisen rearrangement and intramolecular cyclization steps, which are particularly selective and lead to high yields.
  • the cyclization of 2- (hex-2-en-1-yl) -4-nitrophenol rapidly and selectively leads to 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran without chromene formation, under mild catalytic conditions.
  • the dronedarone can be obtained from 2- (n-butyl) -5-nitrobenzofuran, for example according to the method described in the European patent application EP 471609.
  • a solution of 1-fluoro-4-nitrobenzene (28.4 mmol) in dimethylformamide (12 ml) at a flow rate of 0.5 ml / min is added at 26 ° C.
  • the addition is accompanied by a slight exotherm (+ 4 ° C).
  • the mixture is maintained for 3 hours 30 minutes at 26 ° C. with stirring.
  • the crude reaction mixture is slowly poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride with stirring; the exotherm is controlled by an ice-water bath (5 ° C) so that the temperature of the mixture does not exceed 30 ° C. Stirring is maintained for another 15 minutes.
  • Example C cyclization with benzofuran (1 equivalent of catalyst)
  • a 50 ml three-necked flask equipped with a magnetic bar, placed on a magnetic stirrer, are successively introduced 100 mg (0.452 mmol) of 2- (hex-2-en-1-yl) -4-nitrophenol, 173 mg.
  • 48 mg (0.452 mmol) of sodium carbonate 49 mg of 1,4-benzoquinone and 30 ml of 1, A-dioxane.
  • Example D cyclization with benzofuran (0.1 equivalent of catalyst) In an 8 ml pillbox equipped with a magnetic bar, placed on a magnetic heating stirrer, 8.7 mg (0.023 mmol) of bis ( benzonitrile) -palladium (II) [PdCl 2 (PhCN) 2 ], 24 mg (0.225 mmol) of sodium carbonate, 25 mg (0.225 mmol) of 1,4-benzoquinone and 4 ml of 1,4-dioxane.

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Abstract

Procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 1-halogéno-4-nitrobenzène, caractérisé en ce que l'on fait agir le 1-hexèn-3-ol, puis soumet le produit à un réarrangement de Claisen, suivi d'une cyclisation intramoléculaire catalytique.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DU 2-(n-BUTYL)-5-NITROBENZOFURANE
La présente invention concerne un procédé de préparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule :
Figure imgf000002_0001
utile notamment comme intermédiaire pour la préparation de la dronedarone ou un de ses sels.
La dronedarone ainsi que ses sels a été décrite dans la demande de brevet européen EP 471609. Ce produit est particulièrement intéressant comme agent anti-arythmique et trouve des applications dans le domaine cardiovasculaire et notamment pour la prévention de certains types de mortalité après infarctus du myocarde. Selon la demande de brevet européen EP 471609, la préparation de la dronedarone s'effectue par l'intermédiaire de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane. La préparation du 2-(n-butyl)-5- nitrobenzofurane est mise en œuvre à partir de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle et met en jeu une réaction utilisant la triphénylphosphine pour préparer le bromure de 2-hydroxy-5- nitrobenzyltriphénylphosphonium. Cependant il était nécessaire de trouver un procédé industriel performant évitant l'emploi de 2-hydroxy-5-nitrobromobenzyle, précurseur coûteux et permettant d'accéder à cette molécule intermédiaire dont la préparation générait une grande quantité de déchets, en particulier l'oxyde de triphénylphosphine.
Les brevets WO-A 01/28974 et WO-A 01/29019 décrivent un procédé de préparation de 5- nitrobenzofurane à partir de l'aldéhyde salicylique et comportant 4 étapes via des intermédiaires comme l'acide 2-(2-formyl-4-nitrophénoxy) carboxylique. Cependant, l'emploi de l'acide salicylique est coûteux et la présence de fonctions aldéhyde sur les intermédiaires, rend le procédé sensible à l'oxydation.
Dans le brevet EP-A 1 116 719, une 5-nitro-2(3H)-benzofuranone est mise en œuvre en présence d'acide pentanoïque et d'anhydride pentanoïque pour conduire à la 3-(l- hydroxypentylidène)-5-nitro-2(3H)-benzofuranone puis en milieu acide au 2-(n-butyl)-5- nitrobenzofurane. Un tel procédé utilisant la 5-nitro-2(3H)-benzofuranone comme précurseur est peu économique d'un point de vue industriel.
Le brevet US 6 984 741 décrit la synthèse de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de salicylate de méthyle et de 2-bromohexanoate de méthyle en 7 étapes via l'intermédiaire 2-(n- butyl)-5-nitro-3(2H)-benzofuranone. Ce procédé en 7 étapes est long et peu économique. L'objet de la présente invention concerne l'obtention de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane en 3 étapes à partir de 1 -halogéno-4-nitrobenzène, par réaction avec le l-hexèn-3-ol, suivie d'un réarrangement de Claisen puis d'une cyclisation intramoléculaire catalysée.
Il est maintenant possible d'obtenir le 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par une approche innovante possédant un réel intérêt industriel, du fait de sa sélectivité et des rendements élevés pouvant être obtenus.
Selon l'invention : a) on fait agir le l-hexèn-3-ol sur le 1 -halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, b) le 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther obtenu, de formule
Figure imgf000003_0001
est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(hex-2-èn-l-yl)-4- nitrophénol de formule
Figure imgf000003_0002
puis c) le 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire catalysée par des métaux du groupe du platine, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I).
Selon l'invention l'halogène du 1 -halogéno-4-nitrobenzène est avantageusement choisi parmi le fluor ou le chlore.
L'étape a) consiste en la préparation du 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther. Selon l'invention, l'étape a) de réaction du l-hexèn-3-ol sur le 1 -halogéno-4-nitrobenzène, s'effectue selon les méthodes connues qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment après déprotonation de l'alcool en présence d'une base minérale ou organique, en milieu homogène ou hétérogène, de préférence en présence d'un hydrure alcalin (par exemple l'hydrure de sodium), ou d'un carbonate alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou de potassium). La déprotonation et la réaction avec le 1 -halogéno-4-nitrobenzène, s'effectuent dans un solvant aprotique polaire comme un amide (diméthylformamide par exemple) ou un nitrile, à une température comprise entre 200C et Ia température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, l'étape b) de réarrangement de Claisen du 4-nitrophényl-l - vinylbutyléther en 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol, est réalisée par activation thermique ou en présence de catalyseurs, notamment elle est réalisée par chauffage à des températures supérieures à 100°C, avec ou sans solvant. Le réarrangement est mis en œuvre en présence d'un solvant polaire protique (notamment en milieu hydro-alcoolique, par exemple en milieu éthanol-eau), ou en présence d'un solvant peu polaire aprotique ou apolaire aprotique notamment dans des éthers (par exemple di-isopropyléther ou diphényléther), dans des hydrocarbures ou des solvant halogènes (par exemple l'o-dichlorobenzène ou le trichlorobenzène) ou en présence d'un mélange des solvants précités, à une température comprise entre 100 et 260°C, et plus particulièrement entre 150 et 180°C. Le 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol de formule (III) est un produit nouveau qui entre aussi dans le cadre de la présente invention.
Selon l'invention, l'étape c) de cyclisation intramoléculaire catalytique du 2-(hex-2-èn-l-yl)- 4-nitrophénol en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane s'effectue à partir du dérivé de nitrophénol de formule (III) par un procédé catalytique, en présence de métaux du groupe du platine, préférentiellement le palladium et plus particulièrement les sels de palladium", en présence ou non d'une base organique ou minérale et d'un agent oxydant organique ou minéral (notamment en présence d'oxygène dissous).
Plus particulièrement, on opère en présence d'un sel de Pd" (comme notamment les halogénures ou les carboxylates notamment le chlorure et l'acétate de palladium) ligandé (par exemple avec des phosphines ou des nitriles, préférentiellement le chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdCl2(PhCN)2] ou le chlorure de bis(acetonitrile)- palladium(II) [PdCl2(MeCN)2]) ou non ligandé.
Le cas échéant, la base est avantageusement choisie parmi les sels alcalins comme les carbonates ou bicarbonates ou les carboxylates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium, bicarbonate de sodium ou de potassium par exemple, acétate de sodium par exemple) ou les bases organiques comme les bases azotées (triéthylamine par exemple), et l'on agit en présence d'un agent oxydant organique (comme la benzoquinone), minéral comme des sels de cuivre (acétate de cuivre par exemple) ou en présence d'un agent oxydant gazeux (oxygène dissous), dans un solvant organique peu polaire aprotique ou apolaire aprotique tel qu'un éther (dioxane, tétrahydrofuranne par exemple) ou dans un hydrocarbure aromatique (xylène par exemple) ou dans un solvant polaire aprotique (comme l'acétonitrile par exemple) ou dans un mélange des solvants précités, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
De préférence les quantités catalytiques sont comprises entre 0,1 et 1 équivalent. De préférence on opère en présence de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) en présence d'un agent oxydant organique tel que la benzoquinone, et de carbonate de sodium.
Les produits obtenus selon les étapes a) à c) peuvent être purifiés par chromatographie.
La présente invention est particulièrement intéressante du fait de ses étapes de réarrangement de Claisen et de cyclisation intramoléculaire, particulièrement sélectives et conduisant à des rendements élevés. Notamment, la cyclisation du 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol conduit rapidement et sélectivement au 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane sans formation de chromène, dans des conditions catalytiques douces.
La dronedarone peut être obtenue à partir du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane par exemple selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 471609.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention Exemple A : Préparation du 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther
Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement l'hydrure de sodium (46,8 mmol) et le diméthylformamide anhydre (60 ml) (suspension grise).
On ajoute goutte à goutte (1 ,5 ml/min) une solution de l-hexèn-3-ol (42,5 mmol) dans le diméthylformamide anhydre (60 ml) placée dans une ampoule de coulée de 100 ml. L'exothermie de la réaction est contrôlée par un bain d'eau froide (200C) de façon que la température du mélange n'excède pas 300C. On maintient 2 heures 20 mn à 26°C sous agitation (le dégagement gazeux cesse après 1 heure de réaction).
On ajoute, à 26°C, une solution de 1 -fluoro-4-nitrobenzène (28,4 mmol) dans le diméthylformamide (12 ml), avec un débit de 0,5 ml/min. L'addition s'accompagne d'une légère exothermie (+4°C). Le mélange est maintenu 3 heures 30 minutes à 26°C, sous agitation. Le mélange brut réactionnel est lentement versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium sous agitation ; l'exothermie est contrôlée par un bain d'eau glacée (5°C) de façon que la température du mélange n'excède pas 30°C. L'agitation est maintenue 15 minutes supplémentaires.
On effectue une extraction par 5 x 150 ml d'éther diéthylique, puis sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à l'évaporateur rotatif.
7,94 g de 4-nitrophényl-l -vinylbutyléther brut sous foπne d'une huile orangée sont ainsi obtenus :
• Taux de conversion du ] -fluoro-4-nitrobenzène = 100%. On effectue la purification par chromatographie sur gel de silice 40-63 μm (150 g), gradient heptane/AcOEt 100/0 (500 ml) -> 95/5 (1 litre), en recueillant les fractions : Rf = 0,63 (Heptane/AcOEt 75/25) puis en concentrant à sec.
On obtient ainsi 5,85 g de 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther purifié, sous forme d'huile jaune- orangé :
• Rendement isolé = 93%
• Titre > 95% (estimé par RMN 1H).
RMN 1H 250 MHz (CDCl3), δ en ppm : : 0,96 (3H, t, CU2CH3), 1,47 (2H, m, CH2CH3), 1 ,74 (2H, m, CHCH2CH2), 4,71 (IH, td, 0-CHCH2), 5,23 (IH, m, HC=CHCH-O), 5,28 (IH, m, HC=CHCH-O), 5,82 (IH, m, C=CHCH-O), 6,94 (2H, d, O-C=CHαr), 8,15 (2Η, d, O2N- C=CHflr).
Exemple B : préparation du 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans)
Dans un réacteur en inox de 25 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement 2,0 g de 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther (9,04mmoles) et 2v d'un mélange EtOΗ/Η2O (70/30) (2,8 ml / 1 ,2 ml).
L'ensemble est chauffé à 180°C sous agitation (pression autogène : 9 bars). Après 3 heures de réaction, le mélange réactionnel est refroidi à 26°C. Le mélange brut est concentré à sec au moyen d'un évaporateur rotatif.
On obtient 1,64 g de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) brut sous forme d'une huile brun foncé :
• Taux de conversion du 4-nitrophényl-l-vinylbutyléther = 100% (CCM et HPLC)
• Rendement isolé = 82%.
On effectue la purification sur gel de silice 40-63 μm (85 g), gradient heptane/AcOEt 90/10 (200 ml) -» 80/20 (300 ml) -> 70/30 (500 ml), en recueillant les fractions : Rf=O,33 (Heptane/AcOEt 75/25) puis en concentrant à sec.
On obtient ainsi 1 ,52g de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) sous forme d'un solide beige :
• Rendement isolé en 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol (cis et trans) = 78%
• Titre > 95% (estimé par RMN 1H) ' PF = SS5I-OO^0C.
RMN 1H 250 MHz (CDCl3), δ en ppm : 0,91 (3H, t, CH3), 1 ,42 (2H, m, CH2CH3), 2,05 (2H, m, =CHCH2CH2), 3,42 (2H, d, CarCH2CH=), 5,65 (2H, m, -HC=CH-), 6,22 (I H5 s, -OH), 6,89 (1 Η, d, O-C=CΗar), 8,05 (2H, m, O2N-C=CHαrCHar, O2N-C=CHαrCq).
Exemple C : cyclisation en benzofurane (1 équivalent de catalyseur) Dans un tricol de 50 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique, sont introduits successivement 100 mg (0,452 mmoles) de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol, 173 mg (0,452 mmoles) de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdCl2(PhCN)2], 48 mg (0,452 mmoles) de carbonate de sodium, 49 mg de 1 ,4-benzoquinone et 30 ml de 1 ,A- dioxane.
Le mélange est agité puis chauffé à 80°C durant 3 heures. Le mélange est alors filtré, concentré à sec, puis repris par 2 ml de dioxane et additionné de 1 ml d'eau désionisée et extrait par 4 x 5 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec (précipitation de PdO). Le résidu est repris par le minimum de toluène (solution orangée, présence de solide noir).
On effectue la purification par chromatographie sur gel de silice 15-25 μm (8 g), toluène pur (100 ml), en recueillant les fractions : Rf=0,76 (toluène 100%) puis en concentrant à sec.
On obtient 50 mg de 2-butyl-nitrobenzofurane sous forme d'une huile légèrement jaune.
• Rendement isolé en 2-butyl-nitrobenzofurane = 50% • Titre > 90% (estimé par RMN1H)
RMN 1H, 250 MHz, (CDCl3), δ en ppm : 0,97 (3H, t, CH3), 1,43 (2H, m, CH2CH2CH3), 1 ,75 (2H, m, CHlCH2CHT), 2,81 (2H, t, C=C(O)CH;CH2), 6,51 (IH, s, O-C=CH-Car), 7,45 (1Η, d, O-C=CHar-Q, 8,14 (1Η, dd, O2N-C=CHαrCΗar), 8,39 (IH, d, O2N-C=CHOrCq)
Exemple D : cyclisation en benzofurane (0, 1 équivalent de catalyseur) Dans un pilulier de 8 ml, équipé d'un barreau aimanté, placé sur un agitateur magnétique chauffant, sont introduits 8,7 mg (0,023 mmol) de chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdCl2(PhCN)2], 24 mg (0,225 mmol) de carbonate de sodium, 25 mg (0,225 mmole) de 1 ,4- benzoquinone et 4 ml de 1 ,4-dioxane. Le mélange est agité puis chauffé à 60°C : mélange A Une solution de 50 mg (0,225 mmol) de 2-(hex-2-èn-l-yl)-4-nitrophénol dans 1 ml de 1,4- dioxane est ajoutée en 1 heure sur le mélange A.
L'ensemble est maintenu 1 heure à 60°C sous agitation après fin de l'ajout.
• Rendement chimique en 2-butyl-nitrobenzofurane = 85% (dosé par HPLC)
• Taux de conversion = 99% (dosé par HPLC).

Claims

REVENDICATIONS
1. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de l-fluoro-4- nitrobenzène, caractérisé en ce que l'on fait agir le l-hexèn-3-ol, puis soumet le produit à un réarrangement de Claisen, suivi d'une cyclisation intramoléculaire catalysée.
2. Un procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que : a) on fait agir le l-hexèn-3-ol sur le 1 -halogéno-4-nitrobenzène après déprotonation de l'alcool en milieu basique, b) le 4-nitrophenyl- 1 -vinylbutylether de formule :
Figure imgf000008_0001
est soumis à un réarrangement de Claisen pour donner le 2-(hex-2-èn-l-yI)-4- nitrophénol de formule :
Figure imgf000008_0002
puis c) le 2-(hex-2-èn-l -yl)-4-nitrophénol est soumis à une cyclisation intramoléculaire catalysée par des métaux du groupe du platine, en 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane de formule (I).
3. Un procédé de préparation selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la réaction du l -hexèn-3-ol sur le l-fluoro-4-nitrobenzène, ou sur le l -chloro-4- nitrobenzène, s'effectue en présence d'une base minérale ou organique, choisie parmi un hydrure alcalin ou un carbonate alcalin.
4. Un procédé de préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le réarrangement de Claisen est réalisé par chauffage à des températures supérieures à 100°C, avec ou sans solvant.
5. Un procédé de préparation selon la revendication 4. caractérisé en ce que le réarrangement de Claisen est réalisé en présence d'un solvant choisi parmi un mélange hydro-alcoolique, un éther, un hydrocarbure ou un solvant halogène ou en présence d'un mélange de ces solvants, à des températures comprises entre 100 et 2600C.
6. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 2-(hex-2-èn-l - yl)-4-nitrophénol, selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la cyclisation intramoléculaire est catalysée par le palladium
7. Un procédé de préparation de 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane à partir de 2-(hex-2-èn-l- yl)-4-nitrophénol, selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on effectue une cyclisation intramoléculaire catalytique, en présence ou non d'une base organique ou minérale et d'un agent oxydant organique ou minéral.
8. Un procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la cyclisation intramoléculaire catalytique s'effectue en présence d'un sel de Pd".
9. Un procédé de préparation selon la revendication 8, caractérisé en ce que le sel de Pd11 est choisi parmi les halogénures ou les carboxylates de palladium ligandé avec des phosphines ou des nitriles ou non ligandé.
10. Un procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que le sel de Pd" est choisi parmi le chlorure ou l'acétate de palladium ligandé ou non ligandé, de préférence le chlorure de bis(benzonitrile)-palladium(II) [PdCl2(PhCN)2], ou le chlorure de bis(acetonitrile)-palladium(II) [PdCl2(MeCN)2].
1 1. Un procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi parmi la benzoquinone, des sels de cuivre ou un oxydant gazeux.
12. Un procédé de préparation selon la revendication 7, caractérisé en ce que la base est choisie parmi les sels alcalins ou les bases organiques.
13. Un procédé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que les sels alcalins ou les bases organiques sont choisis parmi les carbonates ou les bicarbonates ou les carboxylates alcalins ou parmi les bases azotées.
14. Le 2-(hex-2-èn-l -yl)-4-nitrophénol de formule :
(III)
Figure imgf000009_0001
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